专利名称：一种新的扎鲁司特重要中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及3-甲氧基-4-[(l-甲基-5-硝基-l/f』引哚-3-基)甲基]苯甲酸d C4烷基酯的制备，该类化合物可以用来制备白三烯拮抗剂药物扎鲁司特。
背景技术：
扎鲁司特是一个白三烯受体拮抗剂类药物，适应症是哮喘的预防和长期治 疗。随着工业化进程的的不断发展，人类的生活环境也发生不断的变化。空气 质量的下降，再加上数以亿计的吸烟人群，我国大城市哮喘患者的数量也在不 断的增加。哮喘被世界医学界认为四大顽症之一，被列为十大死亡原因之最。 因此开发扎鲁司特将会带来较好的经济效益和社会效益,其化学结构式如下式
所示
扎鲁司特
式(I )所示化合物为合成扎鲁司特的重要中间体。专利EP199543中报道了合 成化合物(I )的常规方法，如下式所示
(A) (I)
该方法通过中间体A和5-硝基吲哚在催化剂氧化银存在下，进行对接合成式 (I)所示化合物。文献报道的反应收率仅为45%，该反应难以反应完全，且后处 理采用层析的方法，导致产品纯化较为困难。而且使用较为昂贵的催化剂氧化银，
成本较高。
WO0246153中报道了将上述反应的催化剂改为溴化锌，合成化合物(I)，后 处理时将化合物(I )用氢氧化钠水解成中间体(B)，将产物和原料分离来纯化产品<formula>formula see original document page 5</formula>
(B)
该方法文献报道的收率为60%，而实际操作重复的收率仅为30%左右，而 且操作复杂、繁琐，成本高。
基于扎鲁司特的药学价值及良好的市场前景，寻找一种能以良好收率且可控 性强的合成式(I )化合物的有效方法是势在必行的。
发明内容
本发明的目的是提供一种收率良好、可控性强的扎鲁司特重要中间体的制备 方法。
本专利提供合式(I)所示化合物，的制备方法。<formula>formula see original document page 5</formula>
(I )
该化合物的制备方法包括将5-硝基吲哚，在路易斯酸催化剂存在下，在有 机溶剂体系下，与式(II )化合物反应生成式(III)化合物。然后用所得的式(III) 化合物，在还原剂存在下将分子中的羰基还原成亚甲基，经分离得式(I )化合物。<formula>formula see original document page 5</formula>
5-硝基吲哚 (II) (III)
其中，R代表d C4的烷基，优选甲基或乙基。X代表卤素原子，如C1或 Br，优选C1。
本发明还提供一种是以化合物的制备方法，其中所述路易斯酸选自氯化铝、 漠化铝、氯化锌、三氟化硼、氯化锡、四氯化钛、氯化铁或其混合物，优选三氯 化铝。
本发明还提供一种是以化合物的制备方法其中所述5-硝基吲哚与式(n)化合物摩尔比例为1:1 1:3，优选摩尔比例为1:1 1:U;路易斯酸的量为式(II)化 合物摩尔量的1 10倍，优选摩尔比例为1:4 1:6。
本发明还提供一种是以化合物的制备方法其中所述5-硝基吲哚与式(II)化 合物反应生成式(III)化合物的反应温度为-10 50'C，优选20~35°C。反应溶剂 为一种或一种以上选自卤代烃或非卤代烃组成的溶剂，优选二氯甲烷或氯仿为溶 剂。
本发明还提供一种是以化合物的制备方法其中所述还原剂为羰基还原为亚甲 基的常用催化剂，如水合肼、Zn-Hg/HCl等。
本发明还提供一种是以化合物的制备方法，其中所述还原剂的量为式(III) 化合物摩尔量的1~4倍。
本发明还提供一种是以化合物的制备方法，其中所述反应的温度为反应温度为50~250°C，优选180 200°C，所述使用的溶剂为高沸点的多元醇，可选自乙二醇、二縮乙二醇、三縮乙二醇或其组成的混合溶剂。
本发明的特征是，各步反应的收率较高，可控性强，产品的成本较低。
具体实施例方式
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例l
氮气保护下，将16.2克5-硝基H引哚加入到100毫升二氯甲烷中，加入无水三 氯化铝50克。降温至-5 0。C，滴加70毫升二氯甲烷和25.1克4-羰酰氯-3-甲氧 基苯甲酸甲酯。滴加完毕，升至室温搅拌反应过夜。将反应液缓慢到入冰水中， 搅拌0.5小时。分出有机相，用3X30毫升5X碳酸氢钠洗涤，有机相用无水硫酸 钠干燥。抽滤，滤液减压蒸去溶剂，加入50ml异丙醚搅拌析晶，过滤得到黄色
固体产品31.8g，收率90%。 实施例2
将上述得到的3-甲氧基-4-(5-硝基-l/f-吲哚-3-羰基)苯甲酸甲酯(式ni) 17.7 克与70毫升二缩乙二醇混合，加入8.4克氢氧化钾和10毫升85%水合肼，加热 回流1.5小时，除去冷凝管，让水分蒸出反应液。待反应瓶中的温度升至195'C时， 再装上冷凝管，继续加热回流5小时。冷却至室温，将反应液倒入倒300毫升冰 水中，搅拌0.5小时。抽滤，得到淡黄色固体产品".4g，收率85%。
附图
为化合物(I )的化学结构式示意图。
权利要求
1.式(I)化合物的制备方法其中R代表C1～C4烷基。其特征为将5-硝基吲哚，在路易斯酸存在下，在有机溶剂体系下，与式(II)化合物反应生成式(III)化合物。然后用所得的式(III)化合物，在还原剂存在下将分子中羰基还原成亚甲基，经分离得式(I)化合物。其中，R定义如上，X代表卤素原子，如Cl或Br。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中所述路易斯酸选自氯化铝、溴化铝、氯化锌、 三氟化硼、氯化锡、四氯化钛、氯化铁或其混合物。
3. 根据权利要求2所述的方法，5-硝基H引哚与式UI)化合物摩尔比例为l:l l:3， 优选摩尔比例为1:1 1:1.1;路易斯酸的量为式(II)化合物摩尔量的1 10倍， 优选摩尔比例为1:4 1:6。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中5-硝基B引哚与式(II )化合物反应生成式(III) 化合物的反应温度为-10 5(TC，优选20 35'C。
5. 根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述有机溶剂是一种或一种以上选 自卤代烃或非卤代烃组成的溶剂。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中所述还原剂为羰基还原为亚甲基的常用催化 剂，如水合肼、Zn-Hg/HCl等。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述还原剂的量为式(III)化合物摩尔量的 1~4倍。
8. 根据权利要求6所述的方法，其中反应的温度为反应温度为50~250'C,优选 180 200°C,
9. 根据权利要求6 8任一项所述的方法，其中使用溶剂为高沸点的多元醇，可选 自乙二醇、二縮乙二醇、三缩乙二醇或其组成的混合溶剂。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物3-甲氧基-4-[(5-硝基-1H-吲哚-3-基)甲基]苯甲酸C<sub>1</sub>～C<sub>4</sub>烷基酯的制备方法，该化合物是制备白三烯拮抗剂药物扎鲁司特的重要中间体。
文档编号C07D209/18GK101104601SQ20061003657
公开日2008年1月16日 申请日期2006年7月14日 优先权日2006年7月14日
发明者杨利民 申请人:海南盛科生命科学研究院