专利名称：一种合成s－(3)－羟基四氢呋喃的方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的合成方法，尤其是涉及一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法。
背景技术：
S-(3)-羟基四氢呋喃是生物活性分子的合成中间体，其结构如下 S-(3)-羟基四氢呋喃S-(3)-羟基四氢呋喃是抗艾滋病药物Amprenavir和Fosamprenavir的关键合成中间体。已经报道的有工业应用价值的合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法主要用两种1)以4-氯-3-(S)-羟基丁酸酯5为起始原料，经还原形成氯代二醇6，再脱氯化氢即可生成高收率、高纯度的S-(3)-羟基四氢呋喃(US 6359155号专利)。合成路线如下 2)以L-苹果酸为原料，经酯化、还原、环合三步反应合成S-(3)-羟基四氢呋喃(J.Org.Chem.1983，482767-2769.) 方法1的合成路线条件较温和，其局限在于起始原料较贵。与方法1相比方法2的优点是起始原料较为便宜，但该路线采用了易燃易爆、不易保存、价格昂贵的氢化铝锂，而且所用的溶剂为无水无氧的四氢呋喃，这对工业生产极为不利。最主要的是该路线还用到索式提取器，难以进行大规模的工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于针对上述2种合成方法所存在的缺点，提供一种采用LiCl/硼氢化物/低级醇还原体系还原二酯成醇，免除易燃易爆、不易保存、价格昂贵的氢化铝锂的使用，适合工业化生产应用的合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法。
本发明的合成路线如下 反应条件(1)SOCl2，MeOH，reflux，(2)LiCl/硼氢化物/低级醇，(3)PTSA.180-220℃。
具体反应过程如下1)甲醇和二氯亚砜于-15～0℃下混合，加入固体L-苹果酸1，升至室温至固体溶解。再加热回流结束反应，加碱调节pH值至7～8，萃取，干燥，过滤减压浓缩，得淡黄色液体L-苹果酸二甲酯2。
2)L-苹果酸二甲酯2在LiCl/硼氢化物/低级醇还原体系下反应生成丁三醇3，反应结束后先将固体过滤除去，然后加酸将固体无机物沉淀。
3)丁三醇3在对甲苯磺酸(PTSA)的催化下高温环合生成S-(3)-羟基四氢呋喃，反应温度为180～220℃。
在步骤1)中，升至室温继续搅拌2～4h至固体溶解，再加热回流1～2h结束反应。
在步骤2)中，所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠，所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，所述的酸为无机酸，如盐酸，硫酸，硝酸等。
本发明提供的合成路线的突出特点在于用一种新的还原体系还原L-苹果酸二酯成1，2，4-丁三醇，免除了易燃易爆、不易保存、价格昂贵的氢化铝锂的使用。后处理采用无机酸，无需索式提取器，可用于大规模工业化生产。所用原料易得，价格低廉，适合于工业生产的应用。
具体实施例方式
下面通过实例对本发明作进一步的说明。
实施例1制备L-苹果酸二甲酯2取30g L-苹果酸(0.224mol)溶于90ml甲醇中，冷却至-10℃，搅拌下滴加39ml二氯亚砜(0.55mol)，1.5h滴加完。室温下搅拌4h，再加热回流1h停止反应。减压浓缩，加入125ml 20％的碳酸钠溶液，调节pH＝7。用乙酸乙酯萃取3次，每次100ml。合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到无色油状液体33.68g，产率93％。
制备丁三醇332.4g L-苹果酸二甲酯(0.2mol)溶于100ml甲醇中，加入8.48g硼氢化钾(0.16mol)和17g氯化锂(0.4mol)，加热回流。以后每20min补加4.24g硼氢化钾(0.08mol)，共加5次。加毕继续回流3h，TLC检测无原料点，停止反应。将大量的固体先过滤除去，滤液用硫酸调节PH值至3，将析出的固体再次过滤除去，减压浓缩。将所得到的固液混合物再用20ml乙酸乙酯和20ml乙醇稀释、搅拌、过滤。滤液减压浓缩得21g黄色粘稠状液体。
制备S-(3)-羟基四氢呋喃4将上一步所得粗品加入一水合对甲苯磺酸2g(0.01mol)，加热溶解并继续升温至200℃。减压分馏(87℃/22mmHg)，收集黄色油状液体7.6g，两步产率43％。
实施例2制备L-苹果酸二甲酯2同实施例1。
制备丁三醇332.4g L-苹果酸二甲酯(0.2mol)溶于100ml乙醇中，加入5.92g硼氢化钠(0.16mol)和17g氯化锂(0.4mol)，加热回流。以后每40min补加2.96g硼氢化钠(0.08mol)，共加5次。加毕继续回流2h，TLC检测无原料点，停止反应。将大量的固体先过滤除去，滤液用硫酸调节pH值至2-3，将析出的固体再次过滤除去，减压浓缩。将所得到的固液混合物再用20ml乙酸乙酯和20ml乙醇稀释、搅拌、过滤。滤液减压浓缩得19g黄色粘稠状液体。
制备S-(3)-羟基四氢呋喃4将上一步所得粗品加入一水合对甲苯磺酸2g(0.01mol)，加热溶解并继续升温至180℃。减压分馏(87℃/22mmHg)，收集黄色油状液体6.9g，两步产率39％。
实施例3制备L-苹果酸二甲酯2同实施例1。
制备丁三醇332.4g L-苹果酸二甲酯(0.2mol)溶于150ml异丙醇中，加入8.48g硼氢化钾(0.16mol)和17g氯化锂(0.4mol)，加热回流。以后每20min补加4.24g硼氢化钾(0.08mol)，共加5次。加毕继续回流3h，TLC检测无原料点，停止反应。将大量的固体先过滤除去，滤液用硝酸调节PH值至3，将析出的固体再次过滤除去，减压浓缩。将所得到的固液混合物再用20ml乙酸乙酯和20ml乙醇稀释、搅拌、过滤。滤液减压浓缩得16g黄色粘稠状液体。
制备S-(3)-羟基四氢呋喃4将上一步所得粗品加入一水合对甲苯磺酸2g(0.01mol)，加热溶解并继续升温至220℃。减压分馏(87℃/22mmHg)，收集黄色油状液体5.5g，两步产率31％。
权利要求
1.一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于其步骤如下1)甲醇和二氯亚砜于-15～0℃下混合，加入固体L-苹果酸1，升至室温至固体溶解。再加热回流结束反应，加碱调节pH值至7～8，萃取，干燥，过滤减压浓缩，得淡黄色液体L-苹果酸二甲酯2；2)L-苹果酸二甲酯2在LiCl/硼氢化物/低级醇还原体系下反应生成丁三醇3，反应结束后先将固体过滤除去，然后加酸将固体无机物沉淀；3)丁三醇3在对甲苯磺酸(PTSA)的催化下高温环合生成S-(3)-羟基四氢呋喃，反应温度为180～220℃。
2.如权利要求1所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于在步骤1)中，升至室温继续搅拌2～4h至固体溶解，再加热回流1～2h结束反应。
3.如权利要求1所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于步骤2)中所述的硼氢化物为硼氢化钾或硼氢化钠。
4.如权利要求1所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于步骤2)中所述的低级醇为甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。
5.如权利要求1所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于步骤2)中所述的酸为无机酸。
6.如权利要求5所述的一种合成S-(3)-羟基四氢呋喃的方法，其特征在于所述的无机酸为盐酸，硫酸或硝酸。
全文摘要
一种合成S－(3)－羟基四氢呋喃的方法，尤其是涉及一种合成S－(3)－羟基四氢呋喃的方法。将甲醇和二氯亚砜混合，加入固体L－苹果酸1，升至室温至固体溶解。再加热回流加碱调节pH 7～8，萃取干燥过滤减压浓缩得L－苹果酸二甲酯2。L－苹果酸二甲酯2在LiCl/硼氢化物/低级醇还原体系下反应生成丁三醇3，反应后将固体过滤除去后加酸将固体无机物沉淀。丁三醇3在对甲苯磺酸(PTSA)的催化下高温环合生成S－(3)－羟基四氢呋喃。用一种新的还原体系还原L－苹果酸二酯成1，2，4－丁三醇，免除易燃易爆、不易保存、价格昂贵的氢化铝锂的使用。后处理采用无机酸，无需索式提取器，适于规模化生产。原料易得价廉。
文档编号C07D307/20GK1887880SQ20061003659
公开日2007年1月3日 申请日期2006年7月20日 优先权日2006年7月20日
发明者郑剑峰, 苏贞夏, 靳立人 申请人:厦门大学