专利名称：一种头孢噻呋的制备方法
技术领域：
本发明涉及兽药制备技术领域，主要提出的是一种头孢噻呋的制备方法。
背景技术：
大量人用抗生素不加研究与科学的验证，即用于动物养殖，以致病原菌耐 药性日趋增强，使药效迅速下降，药物使用寿命縮短，迫使人们不得不一而再 的加大抗生素的使用浓度或放弃曾经有过很好效果的抗生素品种；畜禽养殖 滥用及不规范用药的存在，所带来的畜产品药物残留问题，对人们健康直接构 成了威胁，引发人们所关注的"食品安全"问题。国际上对动物保健品的选用 已趋向推崇使用广谱、高效、低残、低毒性的动物专用药物，我国兽药研发 投入少，产品结构不尽合理，人畜共用药仍占主导地位，急需加快调 整产品结构的步伐，开发动物专用高效、低毒、低残留新兽药用于畜禽养 殖与畜产品生产。
发明内容
为了使头孢噻呋更好的进行工业化大生产，本发明的目的是提供一种头 孢噻呋(Ceftiofur)的制备方法，解决了中间体和产品的变色及降解问题； 选用合适的催化剂提高反应收率；釆用合适的干燥方法提高产品的质量，更 好的为畜牧业提供高效低毒的新兽药。
为了实现上述发明目的，本发明采用如下技术方案
一种头孢噻呋制备的制备方法，即[6R- [6ci .7P (Z)]] -7- [[2-氨 基-(4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]-3- [[(2-呋喃羰基)硫代]甲基] -8-氧代-5-硫杂-l氮杂双环[4， 2， 0]辛_2-烯-2-甲酸时，以硫氨化钠和糠酰 氯为原料在碱性条件下反应得到硫代呋喃甲酸，用甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙 酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂萃取后，在水溶液中，pH值在8-11，在25-75
"C之间反应。然后再与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)縮合，与AE活性酯反应后，
再用甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲垸等有机溶剂溶解，加活性 炭或硅藻土搅拌常温脱色，钛棒过滤器过滤，滴加至2-5"C的纯化水中，搅拌， 过滤，滤饼加碳酸钠适量溶解，冷冻干燥即得。 其化学反应过程如下
<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>反应(1)以硫氢化钠和糠酰氯在碱性条件下反应得到硫代呋喃甲酸，此 步反应所用原料均为国产原料，使得产品成本大大降低。具有市场竞争优势。 萃取可选用甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，可提 高产成品的纯度，是含量由60%提高到95%以上，产成品收率达到60%以上。 优选溶剂为乙酸乙酯。反应在pH值在8-11之间，优选pH值在9-10之间， 反应温度在25-75t:之间，优选在45-55*€之间。
反应(2)硫代呋喃甲酸与发酵生产的头孢菌素C经裂解得7-氨基头孢烷 酸(7-ACA)縮合得头孢呋酸。
反应(3)头孢呋酸与AE活性酯反应后得到的产物再用甲酸乙酯、乙酸乙 酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂溶解，加活性炭或硅藻土搅拌常温脱 色，钛棒过滤器过滤，滴加至2-5t:的纯化水中，搅拌，过滤，滤饼加碳酸钠 适量溶解，冷冻干燥即得髙纯度的头孢噻呋。有机溶剂优选为丙酮或二氯甲 烷，吸附脱色优选活性炭，冷冻干燥在保证产品收率稳定的状况下，提高了 产品质量；本方法制备的头孢噻呋总收率达60%以上，有效含量达98%以上。 由于采用了如上所述的技术方案，本发明具有如下积极效果
该头孢噻呋作为第三代头孢类半合成动物专用抗生素，具有几个方面
的药理、药效学特质①抗菌广谱性、极强的抗菌活性；②速效兼长 效；③不易产生耐药性；④极高的安全性；⑤极低微的残留量。我国也 有其生产的能力，工艺条件上，我们有了新的发现，更好的了解决中 间体和产品的变色及降解问题；选用合适的催化剂提高反应收率；采用冷冻 干燥的方法提高了产品的质量。
具体实施方式
一
取19.2g硫氢化钠加入198g纯化水中搅拌全溶，滴加糖酰氯，滴加40% 氢氧化钠溶液，保持PH值9-10,然后用磷酸调PH-4-5。保持1小时后，加 氢氧化钠液调pH=8-9，用乙酸乙酯萃取两次，水层加入7-ACA30g反应，冷却， 甩滤，水洗，丙酮洗涤，常温干燥，得头孢呋酸35.2g:加二氯甲垸1000ml、 头孢呋酸35. 2g， AE活性酯40g，滴加三乙胺36g，保持5-10'C反应4小时，用 纯化水萃取，合并水层，加入活性炭5g，搅拌0.5小时，甩滤，滤液用10%盐 酸溶液调ra值4-5，甩滤得头孢噻呋35. 8g。(总收率62.1%,有效含量98. 3%)。
具体实施方式
二
取40g硫氢化钠加入400g纯化水中搅拌全溶，滴加糖酰氯，滴加40%氯 氧化钠溶液，保持PH值9-10，然后用磷酸调PH=4-5。保持1小时后，加氢 氧化钠液调pH-8-9，用乙酸乙酯萃取两次，水层加入7-ACA62g反应，冷却， 甩滤，水洗，丙酮洗涤，常温干燥，得头孢呋酸71.1g;加二氯甲垸1000ml、 头孢呋酸71. lg， AE活性酯80g，滴加三乙胺72g，保持5-10'C反应3小时,用 纯化水萃取，合并水层，加入活性炭8g，搅拌1小时，甩滤，滤液用10%盐酸 溶液调PH值4-5,甩滤得头孢噻呋73. 3g。(总收率61. 5%，有效含量98.9%)。
具体实施方式
三
取40g硫氢化钠加入400g纯化水中搅拌全溶，滴加糖酰氯，滴加40%氢 氧化钠溶液，保持PH值9-10,然后用磷酸调PH=4-5。保持1小时后，加氢
氧化钠液调P^8-9，用二氯甲烷萃取两次，水层加入61g 7-ACA,反应，甩滤, 水洗，氯仿洗涤，常温干燥，得头孢呋酸72.6g;加二氯甲烷500g、头孢呋 酸72. 6g， AE活性酯80g，滴加三乙胺72g，保持5-10'C反应3. 5小时，用纯化 水萃取，合并水层，加入活性炭10g，搅拌1小时，甩滤，滤液用10%盐酸溶 液调PH值4-5，甩滤得头孢噻呋75. 0g。(总收率63.9%,有效含量99.3%)。
权利要求
1、一种头孢噻呋制备的制备方法，即[6R-[6α·7β(Z)]]-7-[[2-氨基-(4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]-3-[[(2-呋喃羰基)硫代]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸，其特征在于以硫氢化钠和糠酰氯为原料，在碱性条件下反应得到硫代呋喃甲酸，用甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂萃取后，在水溶液中，pH值在8-11，在25-75℃之间反应。然后再与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)缩合，与AE活性酯反应后，再用甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂溶解，加活性炭或硅藻土搅拌常温脱色，钛棒过滤器过滤，滴加至2-5℃的纯化水中，搅拌，过滤，滤饼加碳酸钠适量溶解，冷冻干燥即得；其化学反应过程如下反应(1)反应(2)反应(3)反应(1)以硫氢化钠和糠酰氯在碱性条件下反应得到硫代呋喃甲酸，此步反应所用原料均为国产原料，使得产品成本大大降低。具有市场竞争优势。萃取可选用甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂，可提高产成品的纯度，是含量由60％提高到95％以上，产成品收率达到60％以上；优选溶剂为乙酸乙酯；反应在pH值在8-11之间，优选pH值在9-10之间，反应温度在25-75℃之间，优选在45-55℃之间，反应(2)硫代呋喃甲酸与发酵生产的头孢菌素C经裂解得7-氨基头孢烷酸(7-ACA)缩合得头孢呋酸；反应(3)头孢呋酸与AE活性酯反应后得到的产物再用甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂溶解，加活性炭或硅藻土搅拌常温脱色，钛棒过滤器过滤，滴加至2-5℃的纯化水中，搅拌，过滤，滤饼加碳酸钠适量溶解，冷冻干燥即得高纯度的头孢噻呋。有机溶剂优选为丙酮或二氯甲烷，吸附脱色优选活性炭，冷冻干燥在保证产品收率稳定的状况下，提高了产品质量；本方法制备的头孢噻呋总收率达60％以上，有效含量达98％以上。
2、根据权利要求1所述的头孢噻呋制备的制备方法，其特征在于实施时， 取19.2g硫氢化钠加入198g纯化水中搅拌全溶，滴加糖酰氯，滴加40%氢氧化钠 溶液，保持ra值9-10，然后用磷酸调PH=4-5。保持1小时后，加氢氧化钠液调 PH=8"9，用乙酸乙酯萃取两次，水层加入7-ACA30g反应，冷却，甩滤，水洗，丙 酮洗涤，常温干燥，得头孢呋酸35.2g;加二氯甲烷1000ml、头孢呋酸35. 2g, AE 活性酯40g,滴加三乙胺36g,保持5-10iC反应4小时，用纯化水萃取，合并水层， 加入活性炭5g，搅拌0.5小时，甩滤，滤液用10%盐酸溶液调PH值4-5，甩滤得 头孢噻呋35.8g，(总收率62.1%，有效含量98.3%)。
3、 根据权利要求1所述的头孢噻呋制备的制备方法，其特征在于实施时， 取40g硫氢化钠加入400g纯化水中搅拌全溶，滴加糖酰氯，滴加40%氢氧化钠 溶液，保持PH值9-10，然后用磷酸调PH哨-5。保持1小时后，加氢氧化钠液调 pH=8-9，用乙酸乙酯萃取两次，水层加入7-ACA62g反应，冷却，甩滤，水洗， 丙酮洗涤，常温干燥，得头孢呋酸71.1g;加二氯甲烷1000ml、头孢呋酸71.1g,AE 活性酯80g，滴加三乙胺72g，保持5-10"C反应3小时,用纯化水萃取，合并水层，加 入活性炭8g，搅拌1小时，甩滤，滤液用10Q/。盐酸溶液调PH值4-5，甩滤得头孢 噻呋73,3g，(总收率61.5%，有效含量98.9%)。
4、 根据权利要求1所述的头孢噻呋制备的制备方法，其特征在于实施时， 取40g硫氢化钠加入400g纯化水中搅拌全溶，滴加糖酰氯，滴加40%氢氧化钠 溶液，保持PH值9-10，然后用磷酸调PH4-5;保持1小时后，加氢氧化钠液调 PH=8-9,用二氯甲烷萃取两次，水层加入61g7-ACA，反应，甩滤，水洗，氯仿洗 涤，常温干燥，得头孢呋酸72,6g;加二氯甲垸500g、头孢呋酸72.6g，AE活性酯 80&滴加三乙胺72g，保持5-10'C反应3.5小时，用纯化水萃取，合并水层，加入活 性炭10g,搅拌1小时，甩滤,滤液用10y。盐酸溶液调PH值4-5，甩滤得头孢噻呋 75.0g，(总收率63.9%，有效含量99.3%)。
全文摘要
一种头孢噻呋的制备方法，以硫氢化钠和糠酰氯为原料，在碱性条件下反应得到硫代呋喃甲酸，用甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂萃取后，在水溶液中，pH值在8-11，在25-75℃之间反应。然后再与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)缩合，与AE活性酯反应后，再用甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有机溶剂溶解，加活性炭或硅藻土搅拌常温脱色，钛棒过滤器过滤，滴加至2-5℃的纯化水中，搅拌，过滤，滤饼加碳酸钠适量溶解，冷冻干燥即得。
文档编号C07D501/00GK101108855SQ20061004842
公开日2008年1月23日 申请日期2006年7月18日 优先权日2006年7月18日
发明者刘兴金, 吕锁群, 张晓会, 张玉粉, 张许科, 李兴国, 杨会鲜 申请人:洛阳普莱柯生物工程有限公司