专利名称：加巴喷丁的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种加巴喷丁的制备方法，该方法以3，3-亚戊基丁内酰胺为起始原料。
背景技术：
加巴喷丁，化学名1-(氨甲基)环己基乙酸，属抗癫痫药物，并常用于治疗神经病理性疼痛和抗焦虑症。在美国专利US4024175中Satzinger等人首次进行了报道。
现有加巴喷丁的制备方法有诸多文献报道，其主要途径由不同的起始原料合成加巴喷丁盐酸盐，经过离子交换树脂或在溶液里中和、沉淀去除盐酸，经后处理制得加巴喷丁。
美国专利US4024175和US4087544中分别公开了一种加巴喷丁的制备方法，由1，1-环己基二乙酸单甲酯与叠氮钠在三乙胺丙酮溶液中经Curtius反应和由1，1-环己基乙二酸单酰胺与溴素和氢氧化钠形成的次溴酸钠在碱性水溶液中经Hofmann反应，再用盐酸酸化得到加巴喷丁盐酸盐，于水溶液中经阴离子交换树脂去除盐酸，再从乙醇/乙醚混合溶剂中经后处理得到加巴喷丁，但无纯度和收率的报道。专利WO0234709中公开了由次氯酸钠代替次溴酸钠进行Hofmann反应，合成加巴喷丁盐酸盐，经阴离子交换树脂处理得到加巴喷丁的方法，收率80％，仍无纯度报道。在专利EP414263、US5091567、US5319135和WO9914184中分别报道了制备加巴喷丁盐酸盐的一种重要中间体3，3-亚戊基丁内酰胺，3，3-亚戊基丁内酰胺经盐酸水解，得加巴喷丁盐酸盐，再用离子交换树脂得到加巴喷丁。收率以中间体3，3-亚戊基丁内酰胺计为41％-74％。美国专利US4894476、US4960931、US6528682中对离子交换的溶剂及条件作了相应改进，并有关键参数如纯度和氯离子含量的报道。
上述专利的制备方法存在的缺点是离子交换过程使用大量的水作溶剂。加巴喷丁在水中溶解度较大，后处理须蒸馏大部分水再结晶，在生产过程中，蒸馏水的过程需严格控制温度低于45℃，难度大，能耗高，主要原因是在蒸馏过程加巴喷丁可能环合转化为毒性高的3，3-亚戊基丁内酰胺(LD50＝300mg/kg，大大高于加巴喷丁的LD50＞8000mg/kg)(美国专利US6054482)，同时操作中使用醚类和醇类混合溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、异丙醚结晶，造成溶剂再利用过程中的困难和安全问题。所以离子交换法存在操作不易控制，设备投资大，生产周期长，收率低等问题，难以实现规模化生产。
为解决离子交换法在生产中存在的缺点，在美国专利US6576790中公开了一种方法，将加巴喷丁盐酸盐溶解于水中，优选氢氧化钠调pH＝7.14(为加巴喷丁的等电点)，经高压通过多孔膜除去无机盐，该法要求特殊设备。美国专利US6518456中公开了类似的等电点沉淀法，后处理使用醇和醚类溶剂，操作十分繁杂，收率偏低。
中国发明专利ZL 200310108375.1中公开了加巴喷丁盐酸盐溶解于水中，优选碳酸盐或碳酸氢盐调pH＝7.2～7.5，低于50℃蒸馏水份，经醇类溶剂重复多次溶解、过滤和蒸馏除去无机盐的方法。但是该方法由于水中含有一定量的二氧化碳，在蒸馏过程中易冲料，难以操作，多次蒸馏过程中易产生毒性杂质3，3-亚戊基丁内酰胺，因此，产品中毒性杂质和氯离子含量不易控制，也没有关键参数如毒性杂质和氯离子含量的报道，且操作过程复杂，不适合工业化生产。
中国发明专利申请200510049346.1的公开说明书公开了一种加巴喷丁的制备方法，该方法采用醇钠盐或醇钾盐调pH值虽然免去了反复溶解、过滤和蒸馏的过程，但却增加了生产成本。
发明内容
本发明提供了一种药用级加巴喷丁简便、实用、收率高、易于工业化生产的制备方法，解决了现有技术中存在的工艺过程复杂，生产周期长，设备要求和能耗高，使用醇类与醚类混合溶剂，成品中毒性杂质3，3-亚戊基丁内酰胺和氯离子含量难以控制，收率低，成本高等一系列问题。
本发明所述的加巴喷丁的制备方法是以3，3-亚戊基丁内酰胺为起始原料，反应步骤包括(1)3，3-亚戊基丁内酰胺与一定浓度的无机酸水溶液混合后升温进行水解反应，反应1～15小时后，将反应体系冷却到-10～20℃使反应生成的加巴喷丁盐结晶析出，过滤，得到加巴喷丁盐和母液。
反应式 所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸，优选为盐酸。在反应式中以盐酸为例。无机酸质量百分比浓度为5～30％。
此步反应中3，3-亚戊基丁内酰胺与无机酸摩尔比为1∶2～15，优选1∶5～10。
所述水解反应的温度为50～120℃，优选80～110℃。所述加巴喷丁盐的结晶析出的温度优选-5～10℃。
所述的母液可以根据实际生产投料取出一部分母液(A)补加高浓度的无机酸至一定浓度套用下一批次的水解反应，剩余的未参加套用的母液(B)用来通过反应回收原料3，3-亚戊基丁内酰胺。
(2)将加巴喷丁盐加入纯化水中，于-5～40℃加入碱的水溶液，调至pH＝3～7，溶解澄清，加入活性炭和硅藻土脱色并吸附少量残留的3，3-亚戊基丁内酰胺，过滤掉活性炭和硅藻土后，滤液重新用碱的水溶液调pH＝8～8.5，冷却至-10～10℃使加巴喷丁水合物析出，过滤后用少量冰水洗涤滤饼，得到加巴喷丁水合物和母液(C)。
反应式 所述的碱为NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3或NH3·H2O.优选KOH或NaOH，更优选NaOH。
所述的加巴喷丁盐与纯化水的重量比为1∶0.5～5，优选1∶1～3。
所得的加巴喷丁水合物为白色晶体。
(3)将加巴喷丁水合物与醇或醇、水混合物混合，于0～50℃搅拌混合1～5小时，加巴喷丁水合物转化成加巴喷丁，再冷却至-10～30℃使加巴喷丁析出，过滤后用少量冷醇溶剂洗涤滤饼，得加巴喷丁和母液(D)，加巴喷丁于40～45℃干燥。母液(D)中含有可回收的醇，采用精馏等通用方法回收醇后残余部分为母液(E)。
反应式 所述的醇为C1～C4醇，可以是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇或其混合物，优选甲醇、乙醇、异丙醇，更优选乙醇。
加巴喷丁水合物与醇溶剂重量比为1∶1～10，优选1∶1.5～3。加巴喷丁水合物与水的重量比为1∶0.1～1。加巴喷丁水合物转化成加巴喷丁的温度优选20～40℃。
此步反应生成的加巴喷丁为针状晶体，无须进一步提纯就可以达到药用级标准。
依本发明所述方法制备得到的加巴喷丁按照USP-NF描述的方法检测，其纯度＞99.8％，毒性物质3，3-亚戊基丁内酰胺＜0.03％或未检出(要求控制＜0.1％)，氯离子含量为20～80ppm(要求控制＜100ppm)，按照ICH指南做半年加速和一年常期稳定性实验，未发现毒性物质3，3-亚戊基丁内酰胺增加，符合药用级要求。
本发明所述的加巴喷丁制备方法，与现有技术比较有明显优点步骤(1)中的母液(A)可连续套用，提高了产物的分离收率和设备的利用率。
步骤(1)～(3)中所述的母液(B)、母液(C)和母液(E)经过合并后，加入氢氧化钠，调pH＝8～14，升温回流反应1～5小时，冷却至-10～10℃，过滤，得类白色3，3-亚戊基丁内酰胺。
反应式
3，3-亚戊基丁内酰胺的回收也大大提高了总的反应收率，降低了成本。
步骤(2)由加巴喷丁盐转化为加巴喷丁水合物过程中，通过第一次调节pH值为3～7，加入一定比例的活性炭和硅藻土脱色并吸附，产物外观改善，同时吸附去除残留的毒性物质3，3-亚戊基丁内酰胺。结晶过程pH＝8～8.5与公开报道的pH＝7.1～7.8(如专利US6518456)比较，收率明显提高，杂质降低。
步骤(2)～(3)中，由加巴喷丁盐转化成加巴喷丁的操作过程低于45℃，避免了容易生成毒性杂质的蒸馏操作，产物质量易于控制，能耗低，易操作。
工艺过程溶剂的选择绿色，环保和安全。收率高，以3，3-亚戊基丁内酰胺计，收率＞91％，原料回收再利用工艺简单。
本发明所述的制备方法对现有技术有较大改进，解决了现有技术中加巴喷丁制备中存在的工艺过程复杂，生产周期长，成本高等问题，并且更适于工业化生产。
具体实施例方式
实施例中提及的盐酸和氢氧化钠溶液的浓度都是质量百分比浓度实施例1 加巴喷丁盐酸盐的制备于2000毫升反应瓶中，加入167克3，3-亚戊基丁内酰胺，900克31％的浓盐酸和200毫升纯化水，搅拌，升温回流反应5小时，反应液冷却至-5～5℃，过滤，得到白色晶体加巴喷丁盐酸盐湿品，相当于干品206.5克(结晶水由Karl-Fisher法测定并扣除)，收率91.1％，纯度98.5％，3，3-亚戊基丁内酰胺含量0.8％。母液盐酸水溶液浓度约为15～18％。一部分母液(A)补加36％浓盐酸套用下一批次，剩余母液(B)回收3，3-亚戊基丁内酰胺。
实施例2 加巴喷丁盐酸盐的制备于2000毫升反应瓶中，加入167克3，3-亚戊基丁内酰胺，900克实施例1中含盐酸的母液(A)，补加300克36％浓盐酸。搅拌，升温回流反应5小时，反应液冷却至-5～5℃，过滤，得到白色晶体加巴喷丁盐酸盐湿品，相当于干品216克(结晶水由Karl-Fisher法测定并扣除)，收率95.3％，纯度98.6％，杂质3，3-亚戊基丁内酰胺含量0.75％。
实施例3 加巴喷丁水合物的制备于2000毫升反应瓶中，加入300毫升纯化水，实施例1的湿品加巴喷丁盐酸盐(相当于干品206克)，搅拌均匀，于15～25℃滴加30％氢氧化钠，调pH＝4～6，溶解，加入1.5克活性炭和0.5克硅藻土，搅拌0.5小时，过滤，滤液于0～10℃用30％氢氧化钠水溶液调pH＝8.0～8.5，白色晶体析出，继续冷却至0～5℃，过滤，少量冰水洗涤，得加巴喷丁水合物湿品，相当于干品160克，收率85.2％，纯度99.5％，杂质3，3-亚戊基丁内酰胺含量＜0.1％。分离后的母液(C)用于回收3，3-亚戊基丁内酰胺。
实施例4 加巴喷丁的制备于1000毫升反应瓶中，加入300毫升95％乙醇和湿品加巴喷丁水合物(相当于干品160克)，于30～40℃搅拌2小时，冷却至-5～5℃，抽滤，于40～50℃干燥，得到白色晶体加巴喷丁137.6克，收率95.0％，纯度99.9％，杂质3，3-亚戊基丁内酰胺未检出，CL-含量50ppm。
剩余的母液(D)中含有可回收的醇，采用精馏等通用方法回收后残余部分为母液(E)。
实施例5 3，3-亚戊基丁内酰胺回收于2000毫升反应瓶中，加入实施例1中的母液(B)，实施例3中的母液(C)，实施例4中的母液(E)，加入30％氢氧化钠，调至pH＝10～14，搅拌，升温至100～105℃回流反应2小时，将回流切换成蒸馏，蒸出水300～400升水，冷却至0～5℃，过滤，少量冰水洗涤，真空干燥，得白色固体3，3-亚戊基丁内酰胺32.5克，以投入3，3-亚戊基丁内酰胺量计，回收率19％，熔点89～91℃，纯度99.5％，可直接用于作为起始原料。
对加巴喷丁进行稳定性测试，结果如下1.加速稳定性研究加速稳定性研究按照ICH指南中规定的温度40±2℃和相对湿度75±5％进行。
加速稳定性研究对三个连续放行批进行研究，每批六包样品，每包10g，按仿市售包装的形式包装密封于双层聚乙烯塑料袋内，放于纸板桶内，按下列条件贮存，并按规定的时间和项目进行检验。
测试条件温度40±2℃，相对湿度75±5％检验间隔间时0，1，2，3和6个月研究总时间6个月，结果如表1表1加速稳定性研究数据
注√表明外观没有发生变化结论检验结果表明，该产品在加速条件下40℃RH75％仿市售包装存放6个月没有显著的变化，所以可以认为依本发明所述方法制备得到的加巴喷丁在加速条件下是稳定的。
2.加巴喷丁长期稳定性研究长期稳定性研究按照ICH指南中规定的温度25±2℃和相对湿度60±5％进行。
长期稳定性研究对三个连续放行批进行研究，每批12包样品，每包10g，按仿市售包装的形式包装密封于双层聚乙烯塑料袋内，放于纸板桶内，按下列条件贮存，并按规定的时间和项目进行检验。
测试条件温度25±2℃相对湿度60±5％检验间隔间时0、3、6、9、12、18、24、36和48个月研究总时间48个月结果如表2表2 长期稳定性研究数据
注√表明外观没有发生变化结论检验结果表明，该产品在加速条件下25℃RH60％仿市售包装存放12个月没有显著的变化，所以可以认为依本发明所述方法制备得到的加巴喷丁在长期条件下是稳定的，长期试验仍在继续进行。
权利要求
1.一种加巴喷丁的制备方法，以3，3-亚戊基丁内酰胺为起始原料，包括以下反应步骤(1)3，3-亚戊基丁内酰胺与无机酸水溶液混合在50～120℃温度下进行水解反应，经冷却、过滤得到加巴喷丁盐，部分酸性滤液返回水解反应套用；(2)将加巴喷丁盐加入纯化水中，在-5～40℃温度下，用碱的水溶液调至pH＝3～7，溶解澄清，加入活性炭和硅藻土脱色并吸附少量残留的3，3-亚戊基丁内酰胺，过滤掉活性炭和硅藻土后，再用碱的水溶液调至pH＝8～8.5，冷却至-10～20℃使加巴喷丁水合物析出并过滤；(3)将加巴喷丁水合物与醇或醇、水混合物低于50℃下混合，反应完成后冷却使加巴喷丁析出，过滤后干燥。
2.如权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的无机酸为盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸。
3.如权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于步骤(1)所述的无机酸质量百分比浓度为5～30％。
4.如权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于步骤(1)中3，3-亚戊基丁内酰胺与无机酸摩尔比为1∶2～15。
5.如权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的碱为NaOH、KOH、NaHCO3、Na2CO3或NH3·H2O。
6.如权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的加巴喷丁盐与纯化水的重量比为1∶0.5～5。
7.如权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于步骤(2)所述的活性炭与硅藻土的重量比为1∶0.1～5。
8.如权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的醇为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇或其混合物。
9.如权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于步骤(3)所述的加巴喷丁水合物与醇重量比为1∶1～5。
10.如权利要求1所述的加巴喷丁的制备方法，其特征在于将步骤(1)～(3)中的滤液或回收醇类溶剂后残余的水溶液合并，用氢氧化钠调pH值为8～14下、温度为60～120℃下进行环合反应，经后处理回收得到原料3，3-亚戊基丁内酰胺。
全文摘要
本发明公开了一种加巴喷丁的制备方法，以3，3－亚戊基丁内酰胺为起始原料经过水解成加巴喷丁盐后再转化成加巴喷丁水合物，最后在醇溶剂中析出加巴喷丁。本发明通过中和过程中采用活性炭和硅藻土脱色并吸附少量残留的3，3－亚戊基丁内酰胺和析出加巴喷丁水合物控制pH为8～8.5，以及母液回收、套用等改进使本发明方法的收率比现有方法明显提高，具有产物质量易于控制，反应和分离溶剂体系的选择绿色，环保和安全。生产过程操作方便，周期短，能耗低，适合于工业化生产。
文档编号C07C229/28GK1896050SQ200610051909
公开日2007年1月17日 申请日期2006年6月12日 优先权日2006年6月12日
发明者刘田春, 黄有明, 范伟荣 申请人:浙江手心医药化学品有限公司