专利名称：热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法
技术领域：
本发明涉及到热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，特别是工业化生产热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的方法。
背景技术：
本发明涉及到盐酸文拉法辛的结晶物，本发明中盐酸文拉法辛是作为已知化合物出现的，其化学名称是1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环己醇盐酸盐。盐酸文拉法辛具有以下的结构式 盐酸文拉法辛是一种抗抑郁药。欧洲专利EP 0112669及J.Med.Chem.1990年，第33卷，第2899页公开了盐酸文拉法辛的制备方法。在上述专利和出版物中所提及的方法能制备具有215至217℃熔点的盐酸文拉法辛结晶物，在这里被称为C型晶。
PCT申请WO 02/46140公开了一种比C型晶具有更高热力学稳定性的盐酸文拉法辛结晶物，在这里被称为B型晶，并给出了其制备方法。中国专利申请01818375.1同样给出了B型晶的制备方法。
PCT申请WO 02/46140在其实施例1-5给出了B型晶的制备，该方法以1，4-二氧六环为结晶溶剂，回流下溶解、冷却过滤即得B型晶；中国专利申请01818375.1在其实施例3和5给出了B型晶的制备，其中3例中采用将盐酸文拉法辛和异丙醇混合平衡三天然后过滤的方法，5例同样采用异丙醇作为结晶溶剂但需要加入晶种。
这里所说的B型晶其X-射线粉末衍射图谱中以角度2θ表示的特征峰在大约为6.7，10.0，10.2，13.2，13.4，15.3，15.5，18.1，19.7，20.2，21.5，21.7，22.6，25.4，27.1，28.1，31.0，31.4，32.1，34.1，35.0，41.2，42.0±0.2的位置。
上述专利中提及到制备B型晶的方法是理想的，因为其制备出的B型晶能确保盐酸文拉法辛制剂产品符合严格的药物需求和规范。同样，上述专利中提及到制备B型晶的方法存在如下的缺陷1.操作周期长。PCT申请WO 02/46140实施例给出的方法操作周期在24小时以上，中国专利申请01818375.1实施例3给出的方法操作周期需要72小时。
2.收率低。PCT申请WO 02/46140实施例给出的方法收率最高为82％。
3.操作繁杂。其中中国专利申请01818375.1实施例5给出的方法需要加入晶种。
4.环境不友好。PCT申请WO 02/46140实施例1-4给出的方法用到了1，4-二氧六环这种ICH限制使用的1类溶剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的方制备方法，以解决现有技术中存在的盐酸文拉法辛B型晶的周期长，收率低等技术缺陷。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案将盐酸文拉法辛回流下溶解于一种极性溶剂，加入另外一种中等或弱极性的溶剂，冷却、过滤分离得盐酸文拉法辛B型晶。所说的盐酸文拉法辛可以由本领域普通技术人员公知的方法由对甲氧基苯乙腈和环己酮缩合，然后还原、甲基化并成盐而制备得到。
优选地，本发明热力学稳定的文法拉辛的制备方法包括以下步骤A.将盐酸文拉法辛回流下溶解于一种极性溶剂，加入另外一种中等或弱极性的溶剂；B.将步骤A所得溶液在10-50℃下搅拌2-24小时；C.将步骤B所得混合物溶液冷却到-5-10℃，搅拌0-10小时；D.过滤，干燥得盐酸文拉法辛B型晶。
所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、乙腈、异丙醇、二甲基甲酰胺、或由选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺中的两种或两种以上溶剂组成的混合溶剂。优选选自乙醇或甲醇或其组合，最优选为甲醇。
所述的中等或弱极性溶剂选自正丁醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二异丙醚、丁酸乙酯、或由选自正丁醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二异丙醚、丁酸乙酯中、石油醚、烃类溶剂的两种或两种以上组成的混合溶剂。优选为二异丙醚或乙酸乙酯或其组合。最优选为乙酸乙酯。
所述的盐酸文拉法辛、极性溶剂、中等或弱极性溶剂是按照以下的重量比添加的盐酸文拉法辛∶极性溶剂∶中等或弱极性溶剂＝1∶(0.4～8)∶(1～20)，优选为1∶1.2∶16。
步骤A所述的中等或弱极性溶剂可以在盐酸文拉法辛和极性溶剂加入后立即加入；也可以在盐酸文拉法辛和极性溶剂加入后先加入总量的20～40％回流搅拌片刻、冷却至一定温度再加入余下的量；也可以在盐酸文拉法辛和极性溶剂加入后冷却至一定温度全部一次性加入。最优选为，在盐酸文拉法辛和极性溶剂加入后先加入总量的20～40％回流搅拌片刻、冷却至一定温度再加入余下的量。
步骤B所述的温度最优选为25℃；搅拌最优选为8小时。
步骤C所述的温度最优选为0℃；所述的搅拌时间最优选为2小时。
本发明具有如下的显著技术效果化学物质在采用溶剂结晶、分离干燥后往往还带有一定量的结晶溶剂。这种残余的结晶溶剂的比例被称为有机溶媒残留量。传统工艺制备盐酸文拉法辛B型晶往往包裹过多的有机溶媒，并在干燥过程中不容易除去。本发明的方法制备B型晶经检测只有一种残留溶媒，并且含量远低于ICH规定的要求。本发明的方法与现有技术相比操作周期短，12个小时左右即可完成。本发明操作简便无须额外添加晶种即可完成对B型晶的制备。收率在92％以上，现有技术制备B型晶的收率最高在80％左右。同时本发明的方法所制备的盐酸文拉法辛B型晶HPLC含量在99.9以上。本发明的方法适合于工业化生产。
附图的简要描述
图1是PCT申请WO 02/46140中关于盐酸文拉法辛B型晶特征性X-射线粉末衍射2是本发明所制备盐酸文拉法辛B型晶特征性X-射线粉末衍射图
具体实施例方式
实施例1将30.0kg盐酸文拉法辛和36kg甲醇投入反应釜，升温搅拌至回流溶解，在回流状态下滴加180kg乙酸乙酯，回流搅拌半小时，降温至33℃，滴加余下的300kg乙酸乙酯，滴毕20℃搅拌8小时，再冷到0℃搅拌2小时，过滤，干燥得盐酸文拉法辛B型晶27.8kg，收率92.7％。
实施例2将30.0kg盐酸文拉法辛和36kg乙醇投入反应釜，升温搅拌至回流溶解，在回流状态下滴加180kg二异丙醚，回流搅拌半小时，降温至33℃，滴加余下的300kg二异丙醚，滴毕20℃搅拌8小时，再冷到0℃搅拌2小时，过滤，干燥得盐酸文拉法辛B型晶27.5kg，收率91.7％。
实施例3将30.0kg盐酸文拉法辛和36kg甲醇投入反应釜，升温搅拌至回流溶解，冷却至33℃，加入480kg乙酸乙酯，滴毕20℃搅拌8小时，再冷到0℃搅拌2小时，过滤，干燥得盐酸文拉法辛B型晶28.4kg，收率94.7％。
实施例4晶型确认方法X-射线粉末衍射法(PXRD)岛津PXRD 600型X-射线粉末衍射仪X-射线管 铜靶阳极单色仪 正比计数器功率40千伏，30毫安扫描速度2°/分钟 步长0.05°将实施例1～3得到的产品去样，在采用上述方法进行测试与标准图谱比较特征峰的位置表明，实施例1～3所得产品均为盐酸文拉法辛B型晶。
以上对本发明所提供的盐酸文拉法辛B型晶的制备方法进行了详细介绍，说明书中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式
及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。
权利要求
1.一种热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤A.将盐酸文拉法辛回流下溶解于一种极性溶剂，加入另外一种中等或弱极性的溶剂；B.将步骤A所得溶液在10-50℃下搅拌2-24小时；C.将步骤B所得混合物溶液冷却到-5-10℃，搅拌0-10小时；D.过滤，干燥得盐酸文拉法辛B型晶。
2.如权利要求1所述的热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、丙醇、乙腈、异丙醇、二甲基甲酰胺、或由选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺中的两种或两种以上溶剂组成的混合溶剂。
3.如权利要求1所述的热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，所述的中等或弱极性溶剂选自正丁醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二异丙醚、丁酸乙酯、或由选自正丁醇、甲乙酮、乙酸乙酯、二异丙醚、丁酸乙酯中、石油醚、烃类溶剂的两种或两种以上组成的混合溶剂。
4.如权利要求1-3任一所述的热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂为乙醇或甲醇或其组合，所述的中等或弱极性溶剂为二异丙醚或乙酸乙酯或其组合。
5.如权利要求1-3任一所述的热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，盐酸文拉法辛、极性溶剂、中等或弱极性溶剂是按照以下的重量比添加的盐酸文拉法辛∶极性溶剂∶中等或弱极性溶剂＝1∶(0.4～8)∶(1～20)。
6.如权利要求1-3任一所述的热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，盐酸文拉法辛、极性溶剂、中等或弱极性溶剂是按照以下的重量比添加的盐酸文拉法辛∶极性溶剂∶中等或弱极性溶剂＝1∶1.2∶16。
7.如权利要求6所述的热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，步骤B中的温度为25℃，步骤C的温度为0℃。
8.如权利要求7所述的热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，步骤B的搅拌时间8小时，步骤C的搅拌时间是2小时。
9.如权利要求1所述的热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，步骤A的中等或弱极性溶剂可以在盐酸文拉法辛和极性溶剂加入后立即加入，或者在盐酸文拉法辛和极性溶剂加入后先加入少量回流搅拌片刻、冷却至一定温度再加入余下的量，或者也可以在盐酸文拉法辛和极性溶剂加入后冷却至一定温度全部一次性加入。
10.如权利要求1所述的热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，其特征在于，在盐酸文拉法辛和极性溶剂加入后先加入总量20～40％的中等或弱弱极性溶剂回流搅拌片刻、冷却至一定温度再加入余下的量。
全文摘要
本发明涉及制药领域，尤其涉及热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法。本发明所要解决的技术问题是提供一种热力学稳定的盐酸文拉法辛结晶物的制备方法，以解决现有技术中存在的盐酸文拉法辛B型晶的周期长，收率低等技术缺陷。本发明的技术方案是将盐酸文拉法辛回流下溶解于一种极性溶剂，加入另外一种中等或弱极性的溶剂，冷却、过滤分离得盐酸文拉法辛B型晶。本发明的方法制备的B型晶残留溶媒低，与现有技术相比操作周期短，收率高达92％以上，本发明的方法适合于工业化生产。
文档编号C07C217/74GK1927814SQ20061005447
公开日2007年3月14日 申请日期2006年7月24日 优先权日2006年7月24日
发明者孟文学, 龙道兵, 程秀华, 邹鑫 申请人:重庆凯林制药有限公司