专利名称：制备(2rs,3rs)－3－(2－乙氧基苯氧基)－2－羟基－1－(4－硝基苯甲酰氧基)－3－苯 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体涉及制备瑞波西汀的中间体(2RS，3RS)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法。
背景技术：
甲磺酸瑞波西汀为一种新型治疗抑郁症有效而不良反应少的理想药物。甲磺酸瑞波西汀是有效的去甲肾上腺素的重摄取抑制剂(NARI)，而对5-羟色胺(5-HT)或多巴胺(DA)的重摄取没有明显效应，是第一个应用于临床的NARI类药物，疗效与三环类抗抑郁药(TCAs)和选择性5-HT再摄取抑制(SSRIs)相同，甚至超过SSRIs。
在文献Tetrahedron Vol-41，No.7.PP 1393～1399，1985中对瑞波西汀的中间体(2RS，3RS)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的合成进行了描述，其中吡啶既为缚酸剂又为反应溶剂，鉴于在后处理中洗掉吡啶需要大量的酸，体积过大对使用设备要求就高，造成浪费；而且吡啶价格较贵，从原材料成本考虑，减少吡啶用量可以降低成本；另外，吡啶和C4以下的卤代烃或四氢呋喃相比，虽然同属二类溶剂，但吡啶不易除去，可能会影响到药物的有机溶剂残余量；因为吡啶难以处理，所以吡啶的环保性也相当差，从这个角度来讲，也需要减少吡啶的用量。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术中合成(2RS，3RS)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的缺陷，提供一种操作简单，不需要特殊设备，所得到产品纯度高，适合工业化生产的合成路线。
通过一系列的条件摸索，我们以C4以下的卤代烃或四氢呋喃做溶剂代替吡啶，既降低了成本又加强了环保，获得了符合质量标准的(2RS，3RS)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷。
本发明的目的是提供一种制备瑞波西汀的中间体(2RS，3RS)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法，其特征在于，以式I和4-硝基苯甲酰氯为原料，以C4以下的卤代烃或四氢呋喃为溶剂，以吡啶为缚酸剂，进行反应得到化合物II， 吡啶同原料I的投料的摩尔比为1∶1～5∶1；优选2.4∶1～2.6∶1。
所述的C4以下的卤代烷为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、溴乙烷、二溴甲烷、氯丙烷、1，2-二氯丙烷或1，3-二氯丙烷等；优选二氯甲烷。
反应温度为-30℃～15℃；优选为-20℃～-15℃。
由于本发明以C4以下的卤代烃或四氢呋喃做溶剂代替吡啶，因此既降低了成本又加强了环保，后处理使用的酸体积减少了16.5倍，若以1973年美国制定的车间空气中化学物质阈限值比照，二氯甲烷为500ppm，而吡啶为5ppm，可见其毒性相差百倍。本发明合成方法不需要特殊设备，所得到产品化学纯度高，因此本发明提供的方法非常适合工业化生产。用此方法得到的产物纯度、含量均符合质量标准。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
在反应瓶中倒入I 50g(0.17mol)溶于新蒸吡啶17ml(0.210mol)和400ml二氯甲烷的溶液，通N2搅拌冷却，于-15℃左右滴加4-硝基苯甲酰氯32.2g(0.17mol)溶于新蒸吡啶17ml(0.210mol)和400ml二氯甲烷的溶液，共滴加1.5小时，再保温搅拌1小时后倒入由4N盐酸5L和冰3.2Kg混合的大桶中，搅拌，用乙酸乙酯分多次萃取，有机相分别依次用饱和碳酸钠液，饱和氯化钠液洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋转减压浓缩去乙酸乙酯后得黄绿色固体，用异丙醚∶乙酸乙酯(12∶1)的溶液重结晶后得II 50.4g，收率66.4％，m.p.91～94℃。
实施例2在反应瓶中倒入I 50g(0.17mol)溶于新蒸吡啶7ml(0.087mol)和400ml四氢呋喃的溶液，通N2搅拌冷却，于0℃左右滴加4-硝基苯甲酰氯32.2g(0.17mol)溶于新蒸吡啶7ml(0.087mol)和400ml四氢呋喃的溶液，共滴加2小时，再保温搅拌1小时后倒入由4N盐酸3L和冰3.2Kg混合的大桶中，搅拌，用乙酸乙酯分多次萃取，有机相分别依次用饱和碳酸钠液，饱和氯化钠液洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋转减压浓缩去乙酸乙酯后得黄绿色固体，用异丙醚∶乙酸乙酯(12∶1)的溶液重结晶后得II 26.2g，收率34.5％，m.p.93～94℃。
实施例3在反应瓶中倒入I 50g(0.17mol)溶于新蒸吡啶34ml(0.420mol)和300ml氯仿的溶液，通N2搅拌冷却，于15℃左右滴加4-硝基苯甲酰氯32.2g(0.17mol)溶于新蒸吡啶34ml(0.420mol)和300ml氯仿的溶液，共滴加1.5小时，再保温搅拌1小时后倒入由4N盐酸8L和冰3.2Kg混合的大桶中，搅拌，用乙酸乙酯分多次萃取，有机相分别依次用饱和碳酸钠液，饱和氯化钠液洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋转减压浓缩去乙酸乙酯后得黄绿色固体，用异丙醚∶乙酸乙酯(12∶1)的溶液重结晶后得II 38.7g，收率51.0％，m.p.92～93℃。
实施例4
在反应瓶中倒入I 50g(0.17mol)溶于新蒸吡啶20ml(0.247mol)和350ml溴乙烷的溶液，通N2搅拌冷却，于-30℃左右滴加4-硝基苯甲酰氯32.2g(0.17mol)溶于新蒸吡啶20ml(0.247mol)和350ml溴乙烷的溶液，共滴加2小时，再保温搅拌1小时后倒入由4N盐酸5L和冰3.2Kg混合的大桶中，搅拌，用乙酸乙酯分多次萃取，有机相分别依次用饱和碳酸钠液，饱和氯化钠液洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋转减压浓缩去乙酸乙酯后得黄绿色固体，用异丙醚∶乙酸乙酯(12∶1)的溶液重结晶后得II 52.8g，收率69.5％，m.p.92～94℃。
权利要求
1.制备(2RS，3RS)-3-(2-乙氧基苯氧基)-2-羟基-1-(4-硝基苯甲酰氧基)-3-苯基丙烷的方法，其特征在于，以式I和4-硝基苯甲酰氯为原料，以C4以下的卤代烃或四氢呋喃为溶剂，以吡啶为缚酸剂，进行反应得到化合物II
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，吡啶同原料I的投料的摩尔比为1∶1～5∶1。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，吡啶同原料I的投料的摩尔比为2.4∶1～2.6∶1。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的C4以下的卤代烃选自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二溴乙烷、1，2-二溴乙烷、氯丙烷、1，2-二氯丙烷或1，3-二氯丙烷。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的C4以下的卤代烃为二氯甲烷。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为-30℃～15℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的反应温度为-20℃～-15℃。
全文摘要
本发明公开了一种制备瑞波西汀的中间体(2RS，3RS)－3－(2－乙氧基苯氧基)－2－羟基－1－(4－硝基苯甲酰氧基)－3－苯基丙烷的方法，该方法是以式I和4－硝基苯甲酰氯为原料，以C4以下的卤代烃或四氢呋喃为溶剂，以吡啶为缚酸剂，进行反应得到化合物II。本发明的方法操作简单，不需要特殊设备，适合工业化生产。
文档编号C07C201/00GK1887852SQ200610088359
公开日2007年1月3日 申请日期2006年7月13日 优先权日2006年7月13日
发明者袁哲东, 王强, 苏振乾, 辛钟 申请人:南京新港医药有限公司, 上海医药工业研究院