专利名称：一种6,7－二氢藁本内酯和烷叉基苯酞的合成方法
技术领域：
本发明涉及一些香料和医药中间体合成的新方法，确切的讲涉及的是苯酞类的一些化合物的合成方法。
背景技术：
(3Z)-3-正丁烯-4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1-3(氢)-酮(6，7-二氢藁本内酯)、(3z)-正丁烯基苯酞和3-正丁基苯酞(芹菜甲素)等都具有良好的气味在肥皂和果汁中添加适量的苯酞类化合物会产生令人愉快的香味。它们早已成为常被采用的香料。此外，这一类化合物还具有良好的药理活性作用，例如正丁烯基苯酞内酯具有抗胆碱作用，是当归解痉的成分，具有很强的抑制子宫收缩作用，亦可对动物气管平滑肌具有显著的松弛作用，故还有平喘作用。将丁烯基苯酞进一步在钯碳催化下氢化得到的正丁基酞内酯为芹菜甲素，同样也具有良好的药理作用。
通常合成此类化合物最简便的方法是用羧酸衍生物和烷基的金属化合物反应得到，参见S.B.Li et al，Syn.Commun.，23，2909，(1993)。但是在这一反应中双烷基化产物难以避免。为了得到单烷基化产物现有技术多是将羧酸衍生物先转化成酰氯或者是把它们变成锂盐，再将其与其它的金属烷基化合物或者用烷基锂反应得到，反应过程复杂，成本较高。尤其在合成6，7-二氢藁本内酯的前体原料时，参见S.B.Li et al，Syn.Commun.，23，2051，(1993)，是用Brich还原反应，具体是用邻苯二甲酸酐在液氨中，是在低温下进行的，另外要用到金属钠做为还原剂，操作较为危险和困难，尤其是在放大量合成时，反应难以控制，产率不高并且操作复杂。而在用丁基锂的烷基化反应中，使用了成本较高的丁基锂，又在极低的温度下反应，需要较大的制冷量，消耗能源，设备复杂，而且往往对环境产生一定程度的影响；另外，二烷基化的副产物难以避免，又增加了分离的难度。
发明内容
本发明提供了一种利用双键异构化的反应合成1-环己烯-1，2-二酸酐的方法；本发明又提供了一种在卤化亚铜催化下，格氏试剂对酸酐的选择性烷基化方法。这些方法可以克服现有技术的不足，大大简化了1-环己烯-1，2-二酸酐合成的步骤，反应较现有技术操作简单，制备成本更低；也简化了对1-环己烯-1，2-二酸酐和邻苯二甲酸酐的烷基化方法，降低了合成难度，降低了合成成本。
本发明是用易得的4-环己烯-1，2-二酸酐在钯催化剂催化下，加热使双键发生重排得到了1-环己烯-1，2-二酸酐的。
本发明的4-环己烯-1，2-二酸酐双键异构化反应中，用的钯催化剂是3～10％的钯/碳催化剂或者1～3％钯/氧化铝催化剂。
本发明的4-环己烯-1，2-二酸酐双键异构化反应中，反应的温度是在80～250℃下进行的。反应的温度越高，反应的时间就越短。
本发明的4-环己烯-1，2-二酸酐双键异构化反应中，是按底物和催化剂的量5∶1～30∶1加入底物的。加入的催化剂的量越多，反应的时间就越短。
本发明的格氏试剂对1-环己烯-1，2-二酸酐和邻苯二甲酸酐的选择性烷基化反应是在有卤化亚铜催化条件下进行反应。
在本发明的格氏试剂对1-环己烯-1，2-二酸酐和邻苯二甲酸酐的选择性烷基化反应中，所使用的卤化亚铜以碘化亚铜效果为最好。
本发明的1-环己烯-1，2-二酸酐和邻苯二甲酸酐的选择性烷基化反应中，先将碘化亚铜溶于四氢呋喃中，再按底物∶催化剂等于10∶1～110∶1的量将其加入底物中，所加入反应的格氏试剂量为底物量的1～2倍摩尔，反应时在惰性气体保护下，逐渐加入格氏试剂。
本发明的格氏试剂的烷基部分是正丁基、正丙基或乙基，即C2H5、C3H7或C4H9的烷基。产物是以正溴丁烷的格氏试剂为反应物定义的。
以1-环己烯-1，2-二酸酐为反应的底物时，格氏试剂为底物的1至2倍量时，可以得到较高的反应产率；格氏试剂和底物等摩尔时，反应时间过长(提高反应温度缩短可反应时间)。实验表明，当本发明使用的格氏试剂用量为底物的2倍摩尔量时，可以得到较高的反应产率和好的选择性。
以邻苯二甲酸酐为反应的底物时，格氏试剂为底物的1至2倍量时，可以得到较高的反应产率。实验表明，当本发明使用的格氏试剂用量为底物的2倍摩尔量时，可以得到较高的反应产率和好的选择性。
本发明的方法容易操作，反应是在常温下进行。而缓慢地滴加格氏试剂有利于反应热的移去，使反应容易控制。本发明的方法适合于工业放大，且所用原料易得，合成成本也较低，采用本发明的方法其成本较现有技术要低的多。
具体实施例方式在所进行过的本发明的实验中，用4-环己烯-1，2-二酸酐加入一定量的钯催化剂，在80～220℃反应，待反应结束时，过滤催化剂得到了纯的1-环己烯-1，2-二酸酐。
在所进行过的本发明的实验中所采用的格氏试剂的烷基部分是正丁基或正丙基。在相关的各实验中底物分别使用了包括1-环己烯-1，2-二酸酐和邻苯二甲酸酐作为底物，而催化剂分别采用了溴化亚铜、氯化亚铜，以及碘化亚铜，均得到预想的产物，并有理想的收率。以下提供本发明的一些最佳实施例例一6，7-二氢藁本内酯的合成a1-环己烯-1，2-二酸酐的合成本发明是将0.066摩尔即10克4-环己烯-1，2-二酸酐和0.5克的钯碳(3％)的混合固体物加热到130℃搅拌十二个小时，将产物用氯仿溶解，过滤除去钯碳，蒸出溶剂，得到白色蜡片状晶体9.9克。
b烷基化反应将0.05摩尔即7.60克的1-环己烯-1，2-二酸酐和0.1克碘化亚铜溶于无水四氢呋喃中，氩气保护，常温，搅拌下滴加0.1摩尔(用2.4克金属镁和13.7g的溴代正丁烷在60ml无水乙醚中制成的溶液)的烷基格氏试剂，滴加格氏试剂约半小时，反应5-6个小时，加入稀盐酸2mol/L溶液40ml淬灭反应，25ml×3乙醚萃取，饱和碳酸氢钠的水溶液25ml洗涤乙醚萃取液3-5次，饱和食盐水溶液洗涤1-2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得粗产物，将粗产物溶于苯中，加入少许对甲苯磺酸回流脱水两个小时，冷却后碳酸钾的饱和溶液迅速洗涤2-3次，饱和碳酸氢钠的水溶液洗涤3-5次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂得到产品(3Z)-3-丁烯基4，5，6，7-四氢异苯并呋喃-1-3(氢)-酮8.9克。产率93％。进行TCL及光谱分析符合预定结构。
例二丁烯基苯酞的合成将0.05摩尔即7.4克的邻苯二甲酸酐和催化量的0.1克(小于2％)CuI溶于50ml无水四氢呋喃中，氩气保护，常温搅拌下滴加0.1摩尔(用2.4克金属镁和13.7g的溴代正丁烷在60ml无水乙醚中制成的溶液)的烷基格氏试剂，滴加格氏试剂约半小时，反应12-15个小时，加入稀盐酸2mol/L溶液20ml淬灭反应，25ml×3乙醚萃取，饱和碳酸氢钠的水溶液25ml洗涤乙醚萃取液3-5次，饱和食盐水溶液洗涤1-2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得粗产物，将粗产物溶于苯中，加入少许对甲苯磺酸回流脱水两个小时，冷却后无水碳酸钾的饱和溶液迅速洗涤2-3次，饱和碳酸氢钠的水溶液洗涤3-5次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到产品3-丁烯异苯并呋喃-1-3(氢)-酮8.93克，产率为95％。进行TCL及光谱分析符合预定结构。
例三丙烯基苯酞的合成将0.05摩尔即7.4克的邻苯二甲酸酐和催化量的0.1克(小于2％)CuI溶于50ml无水四氢呋喃中，氩气保护，常温搅拌下滴加0.1摩尔(用2.4克金属镁和12.3g的溴代正丙烷在60ml无水乙醚中制成的溶液)的烷基格氏试剂，滴加格氏试剂约半小时，反应12-14个小时，加入稀盐酸2mol/L溶液20ml淬灭反应，25ml×3乙醚萃取，饱和碳酸氢钠的水溶液25ml洗涤乙醚萃取液3-5次，饱和食盐水溶液洗涤1-2次，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂得粗产物，将粗产物溶于苯中，加入少许对甲苯磺酸回流脱水两个小时，冷却后无水碳酸钾的饱和溶液迅速洗涤2-3次，饱和碳酸氢钠的水溶液洗涤3-5次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得到产品3-丙烯异苯并呋喃-1-3(氢)-酮8.3克，产率为95％。进行TCL及光谱分析符合预定结构。
权利要求
1.一种合成1-环己烯-1，2-二酸酐的方法，其特征是用易得的4-环己烯-1，2-二酸酐，在催化剂的作用下，利用加热使双键异构化的反应合成得到1-环己烯-1，2-二酸酐。
2.根据权利要求1所述的催化剂催化下，利用加热使双键异构化的反应合成得到1-环己烯-1，2-二酸酐，其特征为催化剂是3～10％的钯/碳催化剂或者1～3％钯/氧化铝催化剂等钯的催化剂。
3.根据权利要求1所述的催化剂催化下，利用加热使双键异构化的反应合成得到1-环己烯-1，2-二酸酐，其特征为加热的温度是在80～250℃进行的。
4.根据权利要求1所述的催化剂催化下，利用加热使双键异构化的反应合成得到1-环己烯-1，2-二酸酐，其特征为加入的催化剂的量是按底物和催化剂的量5∶1～50∶1加入底物的。
5.一种合成6，7-二氢藁本内酯和烷叉基苯酞方法。其特征是用1-环己烯-1，2-二酸酐或者用邻苯二甲酸酐为底物，烷基的格氏试剂在催化量的碘化亚铜作用下，选择性的单烷基加成，方便的、高产率的得到了6，7-二氢藁本内酯和烷叉基苯酞化合物。
6.根据权利要求5酸酐的格氏试剂烷基化反应中，其特征为格氏试剂是C3H7或C4H9的烷基的溴、氯和碘化物和镁制备的。
7.根据权利要求5酸酐的格氏试剂烷基化反应中，其特征为格氏试剂的用量是底物的1至2倍量。
8.根据权利要求5酸酐的格氏试剂烷基化反应中，其特征为按底物∶催化剂等于10∶1～110∶1的量。
9.根据权利要求5所述的，得到的6，7-二氢藁本内酯和烷叉基苯酞，例如丁烯基苯酞具有抗胆碱作用，为当归解痉的成分，还有很强的抑制子宫收缩作用。对动物气管平滑肌具有显著的松弛作用，故有平喘作用。而且将丁烯基苯酞进一步在钯碳催化下氢化得到的丁基苯酞为芹菜甲素，同样也具有良好的药理作用，和良好的气味。而得到的6，7-二氢藁本内酯是一种具有良好气味的挥发油，并且同样具有良好的药理作用。本发明的实施例中，所得化合物都可作为香料或者通过简单的转化变成通用的香原料。
全文摘要
本发明公开几个香料和医药中间体合成的新方法，即用4－环己烯－1，2－二酸酐在钯催化剂的催化下，加热情况下，得到了1－环己烯－1，2－二酸酐，在一价铜的催化下，用烷基的格氏试剂和1－环己烯－1，2－二酸酐或者邻苯二甲酸酐反应得到了苯酞类化合物——6，7－二氢藁本内酯和烷叉基苯酞。用本发明的方法合成苯酞类化合物原料易得，合成成本很低，操作方法简单，适用于工业放大。采用本发明的方法其制造成本比现有的技术要低得多，并且本发明的收率也高于现有技术。
文档编号C07D307/88GK1865256SQ20061009340
公开日2006年11月22日 申请日期2006年6月15日 优先权日2006年6月15日
发明者李绍白, 吴莉, 叶谦 申请人:兰州大学