专利名称：制备4－羟基吡咯烷酮－2－乙酰胺的方法
技术领域：
本发明涉及到一种制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法。
背景技术：
4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺，俗称奥拉西坦，该产品在医药上用作大脑功能改进剂。
日本专利JP62026267中，提出以3羟基-4-卤代丁酸衍生物直接与甘氨酰胺反应来制备目的产物奥拉西坦。但在这个方法中，副反应较多，反应最终的产物成分非常复杂，精制后，其纯度并不能完全达到医药使用的要求。另外，反应的时间非常长，需20小时以上，而且它的最终收率非常低，不能满足工业化规模生产的需要。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本较低、收率更高、操作简单的制备奥拉西坦的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是本发明所述的奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的结构如下 本发明所述的制备奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的方法，是以双乙烯酮为起始原料，该原料具有以下的结构形式
本发明所述的制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的过程如下列化学反应方程式 本发明中，首先将双乙烯酮与氯气在低温条件下、在合适的溶剂中反应，制备得到氯代乙酰乙酰氯。所述的低温范围在-20～10℃；最佳范围在-10～0℃。所述的合适的溶剂是苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或至少二种的混合物；氯气的用量与双乙烯酮摩尔比为1∶1～1.5∶1，其中以1∶1～1.2∶1为最佳。过量或不足均会影响反应的质量与收率。
上述反应结束后，可以得到中间体氯代乙酰乙酰氯。此中间体在一定温度下与甘氨酰胺盐酸盐进行取代反应，得到氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺。所述的一定温度范围在-10～5℃。
上述制备得到的氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺在合适的溶剂中、在一定温度下与氢化剂通过氢化反应，得到4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺。所述的合适的溶剂是一种质子性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等；也可以是酯类化合物，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；或是醚类化合物，如甲氢呋顺、二甘醇二甲醚等；也可以是酮类化合物，如丙酮、甲乙酮等；可以是氰类化合物，如乙氰等；可以是醇类化合物，如甲醇、乙醇、异丙醇等；可以是水；还可以是以上物质的混合物。所述的一定温度范围在30～40℃；所述的氢化剂可以是硼氢化钾。
通过上述方法制备4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺，其收率较高，而且纯度较好，此产品在接下来的反应中可以是纯化，或是不经纯化直接进入下一步反应。从经济角度来比较最佳条件为不经纯化直接进入下一步反应，且收率基本没有区别。
将制备得到的4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺溶液直接进行环合反应，即得到目的产物奥拉西坦。此反应是在一合适的溶剂中，经过合适的碱催化环合。反应可以在40～160℃之间进行，最佳温度为80～120℃。此过程中所使用的溶剂是一种质子性溶剂，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等；也可以是酯类化合物，如乙酸乙酯、乙酸丁酯等；或是醚类化合物，如甲氢呋顺、二甘醇二甲醚等；也可以是酮类化合物，如丙酮、甲乙酮等；可以是氰类化合物，如乙氰等；可以是醇类化合物，如甲醇、乙醇、异丙醇等；可以是水；还可以是以上物质的混合物。最佳溶剂为乙醇。此反应须在一定的压力下进行，压力范围可以是1～10atm，最佳的压力为5～6atm。此反应中所述的碱可以是无机碱，如氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾等；也可以是有机碱，如三乙胺、胺盐等，其中以碳酸钠最为理想。
本发明的优点是原料价廉易得，成本比较低，操作简单，与现有技术相比总收率更高，产品质佳，更加适合于工业化规模生产。
具体实施例方式
下面将用实例更加详细的说明本发明，当然不能认为本发明仅限于此例。
1、氯代乙酰乙酰氯的制备向反应器中加入二氯甲烷500ml，双乙烯酮86g(1.0mol，纯度98％)。将此混合物边搅拌边冷却至-10～-20℃，通入氯气71g(1.0mol)反应2小时。气相色谱分析得到氯代乙酰乙酰氯。
2、氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺的制备将上述合成的氯代乙酰乙酰氯溶液自然升温至-10～0℃，边搅拌边向此混合溶液中分批加入甘氨酰胺盐酸盐112g(1.0mol，纯度98.5％)，加完保温2小时。减压蒸馏回收二氯甲烷，并用乙醇洗涤蒸馏残余物得到目的产物氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺177.6g(收率90.8％)，含量97.8％。
3、4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺的制备向反应器中加入无水乙醇500ml，上述合成的氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺98.4g(0.5mol，纯度97.8％)，将此混合物边搅拌边加热至30～40℃，分批加入硼氢化钾6.6g(0.125mol)，并保温搅拌6小时，气相色谱分析得到4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺。
4、奥拉西坦(4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺)的制备在上一部反应得到的4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺溶液中，加入碳酸钠41.5g(0.5mol)，搅拌加热升温至100℃，压力保持在5.5～6atm反应8小时，然后冷却至室温，过滤去掉反应液中的固体残渣。先蒸馏回收滤液中的溶剂，然后加入50ml无水乙醇搅拌洗涤残余物得到产品60.2g，收率75％，含量98.4％，熔点166～169℃。
权利要求
1.制备4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺的方法，其特征是 包括以下步骤(1)以双乙烯酮为起始原料，将双乙烯酮与氯气在低温条件下、在合适的溶剂中进行反应，得到氯代乙酰乙酰氯。(2)将步骤(1)中得到的氯代乙酰乙酰氯在一定温度下与甘氨酰胺盐酸盐进行取代反应，得到氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺。(3)将步骤(2)中得到的氯代乙酰乙酰氨基乙酰胺在合适的溶剂中、在一定温度下与氢化剂通过氢化反应，得到4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺。(4)将步骤(3)中得到的4氯代3羟基丁酮氨基乙酰胺在合适的溶剂中，在一定温度、压力下，在碱作用下反应，得到4-羟基吡咯烷酮-2-乙酰胺。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于所述的双乙烯酮具有以下的结构形式
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(1)中所述的低温范围在-20～10℃；所述的合适的溶剂是以下物质中的至少一种苯、甲苯、二甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷；氯气的用量与双乙烯酮的摩尔比为1∶1～1.5∶1。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于氯气的用量与双乙烯酮的摩尔比为1∶1～1.2∶1；所述的低温范围在-10～0℃。
5.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(2)中所述的一定温度范围在-10～5℃。
6.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(3)中所述的一定温度范围在30～40℃；所述的氢化剂为硼氢化钾。
7.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(3)、(4)中所述的合适的溶剂是一种质子性溶剂。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于所述的质子性溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、酯类化合物、醚类化合物、酮类化合物、氰类化合物、醇类化合物及水中的一种或至少二种的混合物。
9.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(4)中所述的一定温度范围在40～160℃；所述的一定压力范围在1～10atm；所述的碱是无机碱、或有机碱。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于所述的一定温度范围在80～120℃；所述的一定压力范围在5～6atm；所述的碱是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺或胺盐。
全文摘要
本发明公开了一种用作大脑功能改进剂的奥拉西坦(4－羟基吡咯烷酮－2－乙酰胺)的制备方法，本发明以双乙烯酮为起始原料，首先与氯气进行反应，得到氯代乙酰乙酰氯后，再经取代、氢化、环合等步骤，最终合成得到目的产物；本发明所述的制备方法的优点是原料价廉易得，成本较低，工艺操作简单，与现有技术相比收率更高，产品质量更佳，更加适合于工业化规模生产。
文档编号C07D207/00GK1948285SQ200610097508
公开日2007年4月18日 申请日期2006年10月31日 优先权日2006年10月31日
发明者陈小萍, 黄卫一, 夏秋霞, 刘纪才 申请人:张家港浩波化学品有限公司