专利名称：一种卡巴拉汀的合成方法
技术领域：
本发明涉及抗老年痴呆药物卡巴拉汀，特别涉及一种卡巴拉汀((S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯酯)的合成方法。
背景技术：
卡巴拉汀(Rivastigmine)是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂(AchEI)，用于治疗中、轻度老年痴呆症。现有的卡巴拉汀的合成工艺有两类，1)常规合成，手性拆分；2)不对称合成。不对称合成方法均需要使用较为昂贵的催化剂，常规合成方法使用的都为普通试剂，而且一般都要经由重要中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚来合成得到外消旋的卡巴拉汀，目前对于中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成主要有两种方法a、以间甲氧基苯乙酮为原料，先合成得1-(3-甲氧基苯基)-N，N-二甲基乙基胺，再经过脱保护反应得到。b、以间羟基苯乙酮为原料，经过与羟胺成肟反应后，再利用还原剂将肟还原成伯胺，再经过N-甲基化反应，最终合成得到。a方法要经过脱保护反应，间甲氧基苯乙酮原料目前在我国市场上还没有供应，总的合成工艺相对操作复杂，成本较高。b方法经过三步反应合成得到叔胺，操作复杂，合成周期长，成本高，且选择性差，芳环上的羟基等敏感取代基团在N-甲基化反应中会受到影响，以致总产率低，约为18％。
常规的非手性合成的文献工艺路线如下式(I) 通过Leuckart反应来合成叔胺类化合物的方法，在早期已有相关文献报道(Bunnett J F.Marks J L.Preparation of tertiary amines by the Leuckart reaction.Journal of the American Chemical Society，1949，711587-1589.)，Leuckart反应是由Leuckart等人于1885年首先提出的，该反应可将羰基化合物以甲酸(或甲酸铵、甲酰胺)作为还原剂一起加热，制得伯胺、仲胺和叔胺。在无催化剂催化反应时，反应产率偏低，利用MgCl2、FeCl3等催化剂催化反应，并且利用新生态的N，N′-二烷基甲酰胺参加反应，可以提高了叔胺的产率和回收产率，并且工艺简单，成本低。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种卡巴拉汀的合成方法。该合成方法解决了现有工艺合成路线较长、收率不高、成本较高的问题。
本发明的目的通过下述技术方案实现一种卡巴拉汀的合成方法，包括如下步骤(1)关键中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成在常压下，间羟基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)进行反应，反应时间为5～24小时；反应温度为155～170℃，将羰基转化成叔胺，即制得3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚；所述间羟基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶4～1∶800。
(2)卡巴拉汀的合成3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯在NaH作用下成酯缩合成卡巴拉汀((S)-N-乙基-3-[(1-二甲氨)乙酰]-N-甲基氨基甲酸苯酯)，所述3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为1∶1.05。
为了更好地实现本发明，所述步骤(1)还可以按下述方法进行在常压下，间羟基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺(DMF)进行反应，反应时间为5～24小时；反应温度为155～170℃，反应完毕后，将反应液倒入水中，浓盐酸调pH值到1～2左右，过滤，乙醚萃取，乙醚相用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干；水相用碳酸氢钠调pH值至8.5，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相无水MgSO4干燥，旋转蒸发至干，真空干燥，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚。
步骤(1)(即在中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成反应)中还可加入催化剂，所述催化剂可以为路易氏酸类化合物；所述路易氏酸类化合物包括MgCl2或FeCl3等路易氏酸类化合物；所述MgCl2或FeCl3等催化剂的摩尔用量为间羟基苯乙酮的15～100％。
步骤(1)中添加甲酸有利于提高3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的产率，甲酸的摩尔用量为间羟基苯乙酮的100～1000％。
所述反应试剂N，N-二甲基甲酰胺，也可以采用甲酸与二甲胺水溶液反应制得新生态的N，N-二甲基甲酰胺，制得的新生态的N，N-二甲基甲酰胺活性更高，反应所得产物的产率较高。所述N，N-二甲基甲酰胺按下述方法制备而得在冰浴条件下，在甲酸中缓慢加入二甲胺水溶液，加入完毕后，加热蒸馏蒸除水，即制得新生态的N，N-二甲基甲酰胺，所述甲酸与二甲胺水溶液物质的量相等。
本发明反应式如式(II)，其中合成中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的反应类型属于Leuckart反应，与现有的经成肟、还原、胺化等多步反应技术不同，本发明为一步合成中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚，然后再与甲乙氨基甲酰氯在NaH作用下成酯缩合成卡巴拉汀的游离碱 本发明与现有技术相比，具有如下优点和有益效果(1)本发明为常压反应，设备投资少，操作简便安全。
(2)本发明成本低，原料简单、易得，所用的催化剂都为市售的常规试剂。
(3)本发明对环境友好、污染少，三废处理负担明显减小，达到了清洁生产的要求，有利于大规模工业化生产。
(4)本发明反应工艺难度低，操作简便，产物与未反应的原料分离容易，用简单的萃取分离就可分开。
(5)本发明经济性好，反应选择性高，反应副产物少，芳环上羟基敏感基团都不受影响，回收产率好，两步收率为74％。本发明操作简便安全，反应终了未反应的原料易分离回收和循环利用。
具体实施例方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细的介绍，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1(1)在冰浴条件下，向盛有88％甲酸(20.9g，0.4mol)的250ml三口瓶中，缓慢加入33％二甲胺水溶液(54.5g，0.4mol)，加入完毕后，加热蒸馏，蒸除水约46ml，制得新生态N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。待温度降至100℃以下，向该反应瓶中加入间羟基苯乙酮(13.6g，0.1mol)，甲酸(浓度88％)(4.6g，0.1mol)，MgCl2·6H2O(3g，0.015mol)。直接将温度升至170℃，加热反应5h，反应完毕后，将反应液倒入80ml水中，约5ml水清洗反应瓶后合并在一起，浓盐酸调pH值到1～2左右，过滤，乙醚萃取，乙醚相用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干，得固体原料间羟基苯乙酮6.47g回收利用。水相用碳酸氢钠调pH值至8.5，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相无水MgSO4干燥，旋转蒸发至干，真空干燥，得产物3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(6.7g，产率40.9％；回收产率78.0％)。m.p.90-92℃(文献值88-90℃，收率30％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δH 1.38(d，J＝6.72Hz，3H，-CH3)，2.22(s，6H，-N(CH3)2)，3.26(q，J＝6.68Hz，1H，-CH)，6.26(br，1H，HO-Ar)，6.73(d，J＝8.06Hz，ArH)，6.77(d，J＝7.60Hz，ArH)6.81(s，ArH)，7.14(dd，J＝7.78Hz，J＝7.81Hz，ArH)；MS，m/z 166.5(MH+)；IR(KBr)cm-13039，2960，2521，2360，1582，1480，1287。
(2)在50ml烧瓶中加入3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(1.65g，0.01mol)，60％的NaH(0.42g，0.0105mol)，四氢呋喃(THF)15ml，充分混和后，加入甲乙氨基甲酰氯(1.28g，0.0105mol)，室温下搅拌2h，回收THF后，加乙醚提取，0.1mol/L NaOH溶液洗涤、水洗，蒸去乙醚，真空干燥后，得黄色液体卡巴拉汀游离碱(2.34g，93.6％)。1H NMR(400 Hz，CDCl3)δH1.23(m，3H)，1.35(d，J＝6.69Hz，3H)，2.20(s，6H，-N(CH3)2)，3.01(s，s，3H)，3.24(q，J＝6.62Hz，3H)，3.43(m，2H)，7.00(d，J＝7.83Hz，ArH)，7.07(s，ArH)，7.11(d，J＝7.67Hz，ArH)，7.28(t，J＝7.83HZ，ArH)；13C NMR(400 MHz，CDCl3)δ12.6，19.8，33.8，43.4，65.4，77.0，120.3，123.9，128.6，145.5，151.4，154.2；MS，m/z 273(M+Na+)。
实施例2(1)在100ml三口瓶中，加入间羟基苯乙酮(4g，0.029mol)，88％甲酸(4ml，0.093mol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(20ml，0.26mol)。加热至155℃回流24h，浓盐酸调pH值至1～2左右，过滤，乙醚萃取，乙醚相用无水硫酸镁干燥，先普通蒸馏除去乙醚，再减压蒸馏除去过量的DMF，得固体原料间羟基苯乙酮2.55g。水相用碳酸氢钠调pH值至8.5，乙酸乙酯萃取，无水MgSO4干燥，旋转蒸发浓缩，剩余残液冷置，析出固体，过滤，真空干燥，得产物3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(0.65g，产率13.4％；回收产率36.9％)。
(2)同实施例1。
实施例3(1)同实施例1，向盛有88％甲酸(418g，8mol)的2000ml三口瓶中，缓慢加入33％二甲胺水溶液(1090g，8mol)，加入完毕后，加热蒸馏，蒸除水，制得新生态N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。待冷至100℃左右，向该反应瓶中加入间羟基苯乙酮(1.36g，0.01mol)，甲酸(浓度88％)(4.6g，0.1mol)，MgCl2·6H2O(2g，0.01mol)。直接将温度升至170℃，加热反应5h，反应完毕后，减压蒸馏除去过量的DMF，将残液倒入10ml水中。其他操作同实施例1。制得3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚(0.7g，产率42.4％；回收产率79.0％)。
(2)同实施例1。
实施例4(1)以FeCl3为催化剂(该FeCl3用量为0.015mol)，其他实验方法和条件同实施例1，产率为16.9％，回收产率31％。
(2)同实施例1。
实施例5(1)同实施例2，实验过程中，反应开始1h后，一次性补加88％甲酸(4ml，0.093mol)，其他实验方法和条件同实施例2，产率为29.1％，回收产率41.5％。
(2)同实施例1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
权利要求
1.一种卡巴拉汀的合成方法，其特征在于包括如下步骤(1)中间体3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚的合成在常压下，间羟基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺进行反应，反应时间为5～24小时；反应温度为155～170℃，即制得3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚；所述间羟基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1∶4～1∶800；(2)卡巴拉汀的合成3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯在NaH作用下成酯缩合成卡巴拉汀，所述3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯的摩尔比为1∶1.05。
2.根据权利要求1所述一种卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步骤(1)按下述方法进行在常压下，间羟基苯乙酮与N，N-二甲基甲酰胺进行反应，反应时间为5～24小时；反应温度为155～170℃，反应完毕后，将反应液倒入水中，浓盐酸调pH值到1～2，过滤，乙醚萃取，乙醚相用无水硫酸镁干燥，旋转蒸干；水相用碳酸氢钠调pH值至8.5，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相无水MgSO4干燥，旋转蒸发至干，真空干燥，得到3-(1-(二甲基氨基)乙基)苯酚。
3.根据权利要求1所述一种卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中加入催化剂，所述催化剂为路易氏酸类化合物。
4.根据权利要求3所述一种卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述路易氏酸类化合物为MgCl2或FeCl3。
5.根据权利要求3所述一种卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述MgCl2或FeCl3的摩尔用量为间羟基苯乙酮的15～100％。
6.根据权利要求1所述一种卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述步骤(1)中加入甲酸，甲酸的摩尔用量为间羟基苯乙酮的100～1000％。
7.根据权利要求1所述一种卡巴拉汀的合成方法，其特征在于所述N，N-二甲基甲酰胺按下述方法制备而得在冰浴条件下，在甲酸中加入二甲胺水溶液，加入完毕后，加热蒸馏蒸除水，即制得N，N-二甲基甲酰胺；所述甲酸与二甲胺水溶液物质的量相等。
全文摘要
本发明公开了一种卡巴拉汀即(S)－N－乙基－3－[(1－二甲氨)乙酰]－N－甲基氨基甲酸苯酯的合成方法，该合成方法以间羟基苯乙酮为原料，一步合成中间体3－(1－(二甲基氨基)乙基)苯酚，然后3－(1－(二甲基氨基)乙基)苯酚与甲乙氨基甲酰氯缩合合成卡巴拉汀，两步收率为74％，收率大大提高。本发明操作反应步骤少，操作简便安全，原料易得，本发明对环境友好、污染少，三废处理负担明显减小，达到了清洁生产的要求，有利于大规模工业化生产。
文档编号C07C269/00GK1962624SQ20061012347
公开日2007年5月16日 申请日期2006年11月10日 优先权日2006年11月10日
发明者陈卫民, 冯金, 孙平华 申请人:暨南大学