专利名称：制备氨基酸的二氢氯化物的方法
技术领域：
本发明涉及的氨基酸是抗生素，特别是头孢菌素，更特别是已知为头孢吡肟的头孢菌素。
头孢吡肟是一种具有广谱作用的头孢菌素；它在US 4406899中要求保护，并作为在US 4910301中要求保护的二氢氯化物一水合物通过注射给药。在某些专利中描述了二氢氯化物一水合物的制备US4910301，US 4994451，US 5244891，US 5594129。制备基本上如下进行通过用离子交换树脂处理在合成中获得的硫酸盐，以释放纯两性离子，由该纯两性离子制备所需的二氢氯化物盐。根据在美国专利4910301的实施例XI中描述的方法，获得了相当于理论值的88.6％的产率，但是操作相当冗长和复杂。概要地说，在用离子交换树脂处理后得到的含有两性离子的水溶液在用溶剂萃取、蒸发残余溶剂、脱色和过滤后用6N HCl酸化。将丙酮滴加入如此得到的含水酸溶液中，直到二氢氯化物的沉淀完全，同时分别再生树脂。
本专利申请的目的是描述极其简单、快速并具有甚至比前述US4910301中已经令人满意的产率更高产率的工艺。
在这方面，已惊人地发现，处理树脂以释放两性离子是不必要的，因为其延长了操作程序并涉及反应器、滤器等，包括用于树脂再生的那些；而合成得到的硫酸头孢吡肟可直接转化为无菌的头孢吡肟二氢氯化物一水合物，无需使用除结晶溶剂外的有机溶剂。上述硫酸头孢吡肟实际上进料(feed)入水中并通过添加氢氧化钠水溶液而转化为相应的两性离子；将由此获得的溶液脱色，用丙酮稀释并过滤以除去沉淀的硫酸钠。由此获得一种溶液，通过添加6N HCl，二氢氯化物从该溶液容易地结晶。
现在将在以下实施例中详细描述上面概述的方法。
实施例1
将300g纯度为80.65％的硫酸头孢吡肟进料入1300ml去离子水中，所述去离子水已冷却并维持于0°/+5℃；然后滴加氢氧化钠水溶液，直至pH为7.7。
用61丙酮稀释该水溶液。滤出沉淀的硫酸钠并用丙酮和去离子水的溶液清洗。将得到的溶液过滤除菌并用无菌水清洗。
用11丙酮稀释该溶液，并在室温下滴加6N HCl至pH 0.5。然后在室温下经30分钟以细流添加101丙酮，并持续搅动以在室温下完成结晶。
将产物滤出并用丙酮清洗，然后在40℃真空干燥至K.F.在3.0％-4.5％之间。
产率260g纯度为84.63％的头孢吡肟二氢氯化物一水合物，相当于91％的理论产率。
通过如实施例1中所述操作，使用纯度在75％至85％之间的硫酸头孢吡肟，并添加氢氧化钠水溶液直至pH为7-8，可以得到类似的结果。
权利要求
1.制备无菌的头孢吡肟二氢氯化物一水合物的方法，其特征在于在0°到+5℃的温度下，将合成产生的硫酸头孢吡肟溶解在pH7.0-8.0的水中，添加浓度为15％-30％的氢氧化钠水溶液，然后用可与水混溶的有机溶剂稀释该溶液，以使所形成的硫酸钠沉淀，滤出沉淀，然后在无菌条件下过滤溶液，并用6N HCl将所述溶液酸化至pH0.4-0.6，然后用相同的已使用的有机溶剂稀释，直至二氢氯化物一水合物完全沉淀，然后将其滤出，用丙酮清洗，并真空干燥至K.F.在3.0％-4.5％之间。
2.权利要求1的方法，其特征在于进行所述用6N HCl对溶液的酸化直至pH为0.5。
3.权利要求1和2的方法，其特征在于所述硫酸头孢吡肟的纯度为75％-85％。
4.权利要求1-3的方法，其特征在于所述有机溶剂是丙酮。
全文摘要
通过用氢氧化钠中和硫酸，滤出沉淀的硫酸钠并用盐酸再酸化，使氨基酸硫酸盐转化并分离为二氢氯化物。
文档编号C07D501/46GK1931861SQ20061012622
公开日2007年3月21日 申请日期2006年8月28日 优先权日2005年9月13日
发明者M·齐诺尼, M·菲利皮 申请人:哈韦斯特洛吉有限公司