专利名称：一种环丁基溴的实用合成方法
技术领域：
本发明涉及一种环丁基溴的实用合成方法，通过合理的分离方法得到环丁基溴。
技术背景-在医药和材料领域，环丁基化合物都有着较为广泛的应用。而环丁基溴则是一种合 成环丁基化合物的重要原料。既有的环丁基溴合成方法主要是通过环丙基甲醇与溴化氢 加热到一定温度的方式合成环丁基溴。在上述合成反应中，通常会出现两个副产物环丙基溴甲烷和4-溴-l-丁烯。目前，主要是依靠精馏[Shaowo Liang,， US Patent 5905176, 1999]来除去这两种副产物，但由于环丁基溴(b.p.: 108。C)和4_溴—l一丁烯(b.p.: 98 一100。C)以及环丙基溴甲垸(b.p.: 105-107 °C)沸点相差不大，使得既有的精馏方法 存在分离非常困难，后处理过程复杂，工序繁琐，分离成本高，难以实现大规模生产等 缺点。
发明内容
本发明的目的开发一种简洁方便的环丁基溴合成工艺，主要解决现有合成方法生成 副产物难以分离、分离成本高的技术问题。本发明的技术方案本发明环丁基溴的合成工艺如下<formula>formula see original document page 3</formula>2)蒸馏2)蒸馏 粗产品2在上述环丁基溴的合成工艺中，第一步反应中环丙基甲醇与氢溴酸的摩尔比为1:1 2。在上述反应中，所用氢溴酸的浓度范围是20%—80%，优化的浓度范围是30% -60%;反应温度控制在35-120°C ，优化的反应温度为40-85°C ;反应时间为2-8小 时，优化的反应时间为3-6小时。上述反应生成的产物为混合物(粗产品l)，包含环丁 基溴、4-溴-l-丁烯、以及环丙基溴甲垸，其中以环丁基溴为主要产物。粗产品1通过与溴代丁二酰亚胺或氯代丁二酰亚胺等亚胺类化合物中的一种混合， 室温搅拌1-2天，然后分离出有机层，有机层通过常压或减压蒸馏得到粗产品2，纯度 可达到85%~92%，收率可达到53%~71%。粗产品2再通过与二苄胺、W—甲基苄胺、苄胺、苯胺等高沸点胺类化合物中的一 种混合。粗产品2与高沸点胺类化合物混合后加热到50—100'C，搅拌l-5天，然后通 过常压或减压蒸馏得到纯净的环丁基溴，纯度可达到98.5%~100%，收率可达到 36%~62%。 本发明的有益效果本发明合成工艺简洁，纯化分离方法简便。降低了文献中需要精馏带来的分离难度， 从而有效地降低了成本。本发明可以运用于合成大量的环丁基溴。
具体实施例方式实施例一Br .Br , 1)溴代丁二酰亚胺^粗产品1IU J 2)蒸馏 d粗产品22)蒸馏将环丙基甲醇(725 g, lOmol)溶于48%氢溴酸(1.26 L, 10.6 mol)中。加热到40 一5(TC搅拌4小时。反应完毕，冷却到室温，有机层和水层分离，并将有机相蒸馏得 到粗产品l (800 g，产率59%)。粗产品l包含环丁基溴，4一溴一1一丁烯和环丙基 甲基溴，核磁氢谱显示其含量为69%:23%:8%。将粗产品l(160g， 1.2mol)溶于250mL水中，再加入溴代丁二酰亚胺(105g， 0.6mol)。室温搅拌过夜。随后将水层和有机层分离，将有机层蒸馏出粗产品2 (108 g， 产率:68%)。粗产品2包含环丁基溴与环丙基甲基溴，核磁氢谱显示其含量为90%:10 %。将上文中粗产品2 (100 g, 0.74 mol)与二节胺(40 g, 0.2 mol)混和加热到65-80'C ， 搅拌3天。随后蒸馏出环丁基溴(62 g，产率62%)。环丁基溴的纯度达到99% ，核磁 氢谱显示其中含有1%的环丙基甲基溴。由环丙基甲醇计算，环丁基溴的总产率25%。实施例二 d 、 ^^Br + [>_/" 粗产品1,Br Br',OH HBrBr1)氯代丁二酰亚胺2)蒸馏粗产品21) 二苄胺f ^2) 蒸馏'CfBr将环丙基甲醇(144g，2mo1)溶于30%氢溴酸(400 mL， 2.1 mol)中。加热到35 — 45°C搅拌6小时。反应完毕，冷却到室温，有机层和水层分离，并将有机相蒸馏得到 粗产品l (153g，产率56%)。粗产品l包含环丁基溴，4—溴一l一丁烯和环丙基甲 基溴，核磁氢谱显示其含量为64%: 25%: 11%。将上文中粗产品1(160 g， 1.2mol)溶于250mL水中，再加入氯代丁二酰亚胺(80 g，0.6mo1)。室温搅拌过夜。随后将水层和有机层分离，将有机层蒸馏出粗产品2(85g， 产率53%)。粗产品2包含环丁基溴与环丙基甲基溴，核磁氢谱显示其含量为92%: 8 %。将上文中粗产品2 (57 g, 0.42 mol)与二苄胺(25 g， 0.13 mol)混和加热到65-80'C , 搅拌2天。随后蒸馏出环丁基溴(26g，产率46%)。环丁基溴的纯度达到100%。 由环丙基甲醇计算，环丁基溴的总产率13%。实施例三'OH HBr.Br粗产品1Br1)溴代丁二酰亚胺2)蒸馏,Br粗产品2Br1) N-甲基节胺2) 蒸馏将环丙基甲醇(216g,3mo1)溶于60%氢溴酸(320 mL, 3.6 mol)中。加热到60— 80°C搅拌5小时。反应完毕，冷却到室温，有机层和水层分离，并将有机相蒸馏得到
粗产品l (247 g，产率61%)。粗产品l包含环丁基溴，4一溴一1一丁烯和环丙基甲 基溴，核磁氢谱显示其含量为54%:39%:7%。将上文中粗产品l(80g， 0.6mol)溶于250mL水中，再加入溴代丁二酰亚胺(NBS， 53g，0.3mo1)。室温搅拌过夜。随后将水层和有机层分离，将有机层蒸馏出粗产品2 (52 g,产率65%)。粗产品2包含环丁基溴与环丙基甲基溴，核磁氢谱显示其含量为88%: 12%。将上文中粗产品2 (50g,0.37mo1)与N—甲基节胺(13 g， 0.11 mol)混和加热到 80-95°C ，搅拌2天。随后蒸馏出环丁基溴(22 g，产率44%)。环丁基溴的纯度达到 98%。，核磁氢谱显示其中含有2%的环丙基甲基溴。由环丙基甲醇计算，环丁基溴的总产率17%。实施例四<formula>formula see original document page 6</formula>粗产品2Br粗产品1、 1) N-甲基苄胺> 2)蒸馏 *Br1)氯代丁二酰亚胺2)蒸馏将环丙基甲醇(217g,3mo1)溶于40%氢溴酸(420 mL, 3.3 mol)中。加热到60— 70°C搅拌7小时。反应完毕，冷却到室温，有机层和水层分离，并将有机相蒸馏得到 粗产品l (275 g，产率68%)。粗产品l包含环丁基溴，4一溴一1一丁悌和环丙基甲 基溴，核磁氢谱显示其含量为59%:33%:8%。将上文中粗产品1(80g， 0.6mol)溶于250mL水中，再加入氯代丁二酰亚胺(40 g,0.3mo1)。室温搅拌过夜。随后将水层和有机层分离，将有机层蒸馏出粗产品2(57g, 产率:71%)。粗产品2包含环丁基溴与环丙基甲基溴，核磁氢谱显示其含量为85%:15 %。将上文中粗产品2 (55 g, 0.41 mol)与N—甲基苄胺(15 g， 0.13 mol)混和加热到 55-70'C ，搅拌5天。随后蒸馏出环丁基溴(20 g，产率36%)。环丁基溴的纯度达到 99%。，核磁氢谱显示其中含有1%的环丙基甲基漠。由环丙基甲醇计算，环丁基溴的总产率17%。实施例五<formula>formula see original document page 7</formula>将环丙基甲醇(360g，5mo1)溶于80%氢溴酸(400 mL, 5.5 mol)中。加热到50— 60°C搅拌6小时。反应完毕，冷却到室温，有机层和水层分离，并将有机相蒸馏得到 粗产品l (410g，产率60%)。粗产品l包含环丁基溴，4一溴一1一丁烯和环丙基甲 基溴，核磁氢谱显示其含量为71%:20%:9%。将上文中粗产品l(80g， 0.6mol)溶于250mL水中，再加入溴代丁二酰亚胺(NBS， 53g,0.3mo1)。室温搅拌过夜。随后将水层和有机层分离，将有机层蒸馏出粗产品2 (46 g，产率58%)。粗产品2包含环丁基溴与环丙基甲基溴，核磁氢谱显示其含量为91%: 9%。将上文中粗产品2 (35g，0,26mo1)与苄胺(8g,0.07mo1)混和加热到60-75'C ， 搅拌4天。随后蒸馏出环丁基溴(15 g，产率:42%)。环丁基溴的纯度达到100%。 由环丙基甲醇计算，环丁基溴的总产率15%。实施例六<formula>formula see original document page 7</formula>将环丙基甲醇(72 g， 1 mol)溶于43%氢溴酸(130 mL, 11 mol)中。加热到90-100 °C搅拌3小时。反应完毕，冷却到室温，有机层和水层分离，并将有机相蒸馏得到粗 产品1 (95 g，产率70%%)。粗产品1包含环丁基溴，4一溴一1一丁烯和环丙基甲 基溴，核磁氢谱显示其含量为60%:35%:5%。将上文中粗产品l(80g, 0.6mol)溶于250mL水中，再加入氯代丁二酰亚胺(40 g,0.3mo1)。室温搅拌过夜。随后将水层和有机层分离，将有机层蒸馏出粗产品2(51g， 产率:64%)。粗产品2包含环丁基溴与环丙基甲基溴，核磁氢谱显示其含量为90%:10 %。将上文中粗产品2 (30g,0.22mo1)与节胺(6g,0.07mo1)混和加热到50-65°C ， 搅拌5天。随后蒸馏出环丁基溴(13 g，产率:43%)。环丁基溴的纯度达到100%。 由环丙基甲醉计算，环丁基溴的总产率19%。实施例七<formula>formula see original document page 8</formula>粗产品1粗产品2将环丙基甲醇(72 g， 1 mol)溶于48%氢溴酸(130 L, 11 mol)中。加热到40—50 °C搅拌4小时。反应完毕，冷却到室温，有机层和水层分离，并将有机'相蒸馏得到粗 产品l (82 g，产率60%)。粗产品l包含环丁基溴，4一溴一1一丁烯和环丙基甲基 溴，核磁氢谱显示其含量为70%:23%:7%。将上文中粗产品l(80g， 0.6mol)溶于250mL水中，再加入溴代丁二酰亚胺(NBS， 53g,0.3mo1)。室温搅拌过夜。随后将水层和有机层分离，将有机层蒸馏出粗产品2(50 g，产率:63%)。粗产品2包含环丁基溴与环丙基甲基溴，核磁氢谱显示其含量为91%: 9%。将上文中粗产品2 (45g,0.33mo1)与苯胺(8 g, 0.086mol)混和加热到65-80°C ， 搅拌2天。随后蒸馏出环丁基溴(25 g，产率:55%)。环丁基溴的纯度达到98.5%，核i〉溴代丁二酰亚胺-2)蒸馏
磁氢谱显示其中含有1.5%的环丙基甲基溴。由环丙基甲醇计算，环丁基溴的总产率21%,实施例八Br Bri) ii代丁二醮亚胺t2)蒸馏 *粗产品<formula>formula see original document page 9</formula>粗产品2将环丙基甲醇(144g，2mo1)溶于55%氢溴酸(250 L， 2.1 mol)中。加热到55—70 °C搅拌8小时。反应完毕，冷却到室温，有机层和水层分离，并将有机相蒸馏得到粗 产品l (113 g，产率42%)。粗产品l包含环丁基溴，4一溴一1一丁烯和环丙基甲基 溴，核磁氢谱显示其含量为65%:28%:7%。将上文中粗产品l(80g， 0.6mol)溶于250mL水中，再加入氯代丁二酰亚胺(40 g，0.3mo1)。室温搅拌过夜。随后将水层和有机层分离，将有机层蒸馏出粗产品2(55g, 产率:69%)。粗产品2包含环丁基溴与环丙基甲基溴，核磁氢谱显示其含量为88%:12 %。将上文中粗产品2 (55g，0.41mo1)与苯胺(10 g, 0.11 mol)混和加热到65-80°C ， 搅拌2天。随后蒸馏出环丁基溴(30g，产率:55%)。环丁基溴的纯度达到98.5%,核 磁氢谱显示其中含有1.5%的环丙基甲基溴。由环丙基甲醇计算，环丁基溴的总产率16%。
权利要求
1. 一种环丁基溴的实用合成方法，以价廉、易得的环丙基甲醇与氢溴酸反应得到一个包含环丁基溴，4-溴-1-丁烯和环丙基溴甲烷混合物，其中以环丁基溴为主要产物，其特征在于，反应得到的混合产物与溴代丁二酰亚胺和氯代丁二酰亚胺中的一种混合，除去4-溴-1-丁烯，然后分离出的有机层通过常压或减压蒸馏得到的粗品，所得粗品通过与高沸点胺类化合物的混和加热反应，以除去环丙基溴甲烷，然后常压或减压蒸馏得到纯净的环丁基溴，上述反应的反应式为id="icf0001" file="A2006101487940002C1.gif" wi="155" he="55" top= "85" left = "19" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>
2、 根据权利要求1所述的一种环丁基溴的实用合成方法，其特征在于，除去4一溴 一l一丁烯的反应需室温搅拌l-2天。
3、 根据权利要求1所述的一种环丁基溴的实用合成方法，其特征在于，所述的高 沸点胺类化合物为二苄胺、N—甲基节胺、节胺或苯胺中的一种。
4、 根据权利要求1或2所述的一种环丁基溴的实用合成方法，其特征在于，粗品 与高沸点胺类化合物的反应温度为50—10(TC，搅拌1-5天。
全文摘要
本发明涉及一种环丁基溴的实用合成方法。解决了既有工艺中纯化分离时需要精馏精制带来的操作繁琐，成本高昂的缺点。技术解决方案是本发明以价廉、易得的环丙基甲醇与氢溴酸反应得到一个包含环丁基溴，4-溴-1-丁烯和环丙基溴甲烷混合物，其中以环丁基溴为主要产物。与溴代丁二酰亚胺或氯代丁二酰亚胺等亚胺类化合物中的一种混合，室温搅拌1-2天，除去4-溴-1-丁烯，然后分离出的有机层通过常压或减压蒸馏得到的粗品通过与二苄胺、N-甲基苄胺、苄胺、苯胺等高沸点胺的混和加热到50-100℃，搅拌1-5天，以除去环丙基溴甲烷，然后常压或减压蒸馏得到纯净的环丁基溴。
文档编号C07C17/00GK101209953SQ20061014879
公开日2008年7月2日 申请日期2006年12月30日 优先权日2006年12月30日
发明者革 李, 祝 柏, 许光彩, 贺海鹰, 陈曙辉 申请人:上海药明康德新药开发有限公司