专利名称：β晶型无水氨曲南的生产方法
技术领域：
本发明涉及一种无水e晶型氨曲南晶体的生产方法。
背景技术：
分子式I所示的氨曲南(Aztreonam )是-'种人工合成的单环P —内酰胺类抗生素，对 革兰氏阴性菌具有抗菌活性。
一些参考文献报道了氨曲南的制备技术，例如美国专利US4，775，670和5,1 94 ，604 。 氨曲南具有多晶形性，美国专利US4， 826,973报道了四种不同的氨曲南结晶，即a—， , Y—， S—型。a晶型是含水晶体，通常包含7 — 15 %的水分，稳定性较差。因此，应当将 其转化成e晶型，后者具有无水、不吸潮以及具有良好的流动性、较小的表面积、更好的稳 定性等特征，更适于药用。
美国专利US4， 946, 838报道了 P晶型氨曲南的制备方法，即把a晶型结晶加入55 60 'C 无水乙醇中结晶，在上述条件下a晶型可以暂时溶解于乙醇，然后析出结晶，形成P晶型氨 曲南。上述流程不适合进行无菌生产，因为氨曲南只有在溶剂中保持足够长时间，才能进行 无菌过滤。
美国专利US4，946,838报道了另-一种制备e晶型氨曲南的方法。a晶型以三乙胺盐形式
溶解于无水乙醇，之后向其中加入无水氯化氢溶液就可以得到e晶型氨曲南。虽然这种方法
分子式I
适于进行无菌过滤，但产物却被三乙胺盐酸盐污染，并且这种方法得到的e晶型氨曲南有关 物质含量较高。
在美国专利US4,946,838报道了另一种生产方法，在极性非质子溶剂，例如乙睛中，加 入硅垸化试剂对氨曲南粗品进行处理，以获得氨曲南硅垸衍生物的溶液。在上述溶液中加入 乙醇，P晶型即沉淀出来。但这种方法的产率很低。
中国专利CN1545514A公开了一种制备无菌无水P晶型氨曲南的方法，该方法将a晶型
氨曲南在较低的温度下溶解于无水乙醇，然后除菌过滤，再加热并搅拌得到溶液，e晶型氨
曲南从溶液中析出，这种方法的主要缺点是溶解a晶型氨曲南所使用的无水乙醇量非常大 (60倍)，因此工业生产效率较低。另一缺点是得到的e晶型氨曲南含乙醇较高(约2.4%)， 不适宜药用。
下面将要介绍的本发明的目的就是要解决这些问题。
发明内容
本发明涉及一种新的生产方法，以制备高纯度、无水e晶型氨曲南无菌晶体。
本发明人发现，a晶型氨曲南可以溶解于无水乙醇和丙酮的混合液中，在较低的温度下 较长时间内保持溶液状态而不析出结晶。a晶型氨曲南在无水乙醇和丙酮的混合液中的溶解 度比在无水乙醇中的溶解度大。
利用本发明，在无水乙醇和丙酮的混合液中配制a晶型氨曲南溶液时就不再需要加入三 乙胺或硅烷化试剂，使用的溶剂量也比较少，这样配制的溶液可以进行无菌过滤后再结晶以 生成无菌P晶型氨曲南晶体。
具体的说，本发明可以使a晶型氨曲南在低温下溶解于无水乙醇和丙酮的混合液。a晶 型氨曲南在_10 +25 'C之间可以溶解于无水乙醇和丙酮的混合液，当温度升高至30 55 °C时，或通过较长时间的搅拌，再结晶形成P晶型晶体。
a晶型氨曲南溶解于无水乙醇和丙酮的混合液并较长时间保持不析出为除菌过滤提供了 条件。
如果过滤后的溶液在较低的温度下结晶时得到的P晶型氨曲南中的乙醇含量会相对较低。
本发明所使用的混合液无水乙醇和丙酮的比例可以是6: l至l: 1，优选的比例是4: 1 至2: 1，更优选的比例是3: l至2: 1。
本发明溶解a晶型氨曲南所使用无水乙醇和丙酮混合液的量可以是12倍至60倍，优选 的溶剂量是18倍至30倍，更优的溶剂量是20至25倍。当溶剂量太少时a晶型氨曲南溶解 不完全，并且溶液容易在过滤前生成e晶型氨曲南结晶。如果溶剂量太多，生产效率会降低。
上述a晶型氨曲南溶液可以经碳处理后脱去颜色，也可以通过除菌过滤器进行除菌过滤。
a晶型氨曲南溶解于无水乙醇，温度范围是一10 +25 。C ,最佳温度是5 15 °C ， 如果溶解温度过高就可能使氨曲南在过滤前析出。将溶液保持上述温度，分别用活性碳处理 后过滤和无菌滤器过滤无菌溶液。之后，将无菌滤出液的温度升至30 55 'C或通过较长时间的搅拌，就会形成无水e晶型氨曲南结晶。上述产物还需经过过滤和干燥。
通过本发明方法制备的e晶型氨曲南适于药用，例如与L-精氨酸混合后，可以通过静 脉注射和肌肉注射方式用药。
同以前的技术相比较，本发明的主要优点在于能够简化生产过程,提高生产效率，并且可以通过降低结晶温度等方法实现降低产物e晶型氨曲南中的乙醇含量。
本发明所用的a晶型氨曲南可以用公知的方法，如屮国专利CN1，681，812，美国专利 US5,194,604等方法制备，或在市场上购买，P晶型氨曲南标准品按美国专利US4， 946, 838方 法制备。
具体实施例方式
以下非限制性实施例将进-步说明本发明。其中测定乙醇残留气相色谱条件为用聚二乙醇(SUPELCOWAX-10)为固定相30mX0.32mmX0.5nm，以氢火焰离子化检测器为检测 器，升温程序50°C (恒温6min),以15°C/min的升温速率升至IOO'C，再以3(TC/min升 温速率升至18CTC (恒温10min)，压力程序28kPa (9 min)，以10 kPa/min的速度至55 kPa (10min)，进样口温度90°C;检测器温度230°C，载气流速0.8 ml/min (氮气)；分流
比l: 10。精密乙醇适量，用二甲亚砜作溶剂配制成乙醇2000pg/ml的溶液，作为对照品溶 液。取本品约0.1g,精密称定，置顶空瓶中，精密加入二甲亚砜lml,振摇使溶解，作为供 试品溶液；精密量取供试品溶液与对照品溶液各lnl，分别注入气相色谱仪，记录色谱图。按 外标法以峰面积计算。实施例中乙醇和丙酮的比例按体积计算。
参考例1
在8 10'C下，将a晶型氨曲南(40g)加入预冷的无水乙醇中(2400ml),搅拌30分 钟得到透明溶液，保持8 10 'C，加入活性碳(lg)搅拌上述溶液15分钟，所得悬浮液过 滤，滤饼以乙醇(50ml)洗涤，之后，搅拌下滤出液在2小时内被缓慢加热至50 55 T , 析出结晶为e晶型氨曲南，将悬浮液冷却至15 20°C ,搅拌l小时并再次过滤，所得结晶
产物真空干燥，得到28g产物。红外图谱和粉末x-射线衍射显示产物与标准品(e晶型氨曲
南)晶形一致。气相色谱分析乙醇含量为2.3%。
实施例1
在10 15 °C下，将a晶型氨曲南(40g)加入预冷的无水乙醇和丙酮!Mi的混合液屮 (1000ml)，搅拌5分钟得到透明溶液，保持10 15 °C，加入活性碳(lg )搅拌上述溶液 15分钟，所得悬浮液过滤，滤饼以丙酮(50ral)洗涤，之后，搅拌下滤出液在2小时内被缓 慢加热至35 4(TC ,析出结晶为P晶型氨曲南。将悬浮液冷却至15 20 T,搅拌1小时 并再次过滤，所得结晶产物真空干燥，得到33.5g产物。红外图谱和粉末X-射线衍射显示产 物与标准品(e晶型氨曲南)晶形一致。气相色谱分析乙醇含量为0.9%。
实施例2
在10 15 °C下，将a晶型氨曲南(40g)加入预冷的无水乙醇和丙酮(3:1)的混合液屮 (1000ml)，搅拌5分钟得到透明溶液，保持10 15 'C，加入活性碳(lg )搅拌上述溶液 15分钟，所得悬浮液过滤，滤饼以丙酮(50ml)洗涤，将滤出液剧烈搅拌40分钟后开始有 白色结晶析出，继续搅拌1小时有大量结晶析出，搅拌下在30分钟内将溶液缓慢加热至35 4(TC使结晶完全析出，析出结晶为e晶型氨曲南。将悬浮液冷却至15 20 'C，搅动l小时 并再次过滤，所得结晶产物真空千燥，得到32g产物。气相色谱分析乙醇含量为0.4%。
权利要求
1.制备无水β晶型氨曲南的方法，包括在-10～+25℃的温度下，将α晶型氨曲南溶于12倍到60倍6∶1至1∶1无水乙醇和丙酮的混合液，经过除菌过滤后，再将溶液加热至30～55℃，以形成无水β晶型氨曲南结晶。
2. 制备无水P晶型氨曲南的方法，包括在一10 + 25 'C的温度下，将a晶型 氨曲南溶于12倍到60倍6: l至l: l无水乙醇和丙酮的混合液，经过除菌过滤后，再将溶液剧烈搅拌，以形成无水e晶型氨曲南结晶。
3. 制备氨曲南溶液的方法，包括将a晶型氨曲南溶丁'12倍到60倍6: 1至1: 1无水乙醇和丙酮的混合液。
4. 权力要求书l的方法，其中溶解a晶型氨曲南的温度范围是5 15 'C。
5. 权力要求书l的方法，其中无水乙醇和丙酮的比例是4: l至2: 1，无水乙醇和丙酮混合液的量是18倍至30倍。
6. 权力要求书l的方法，其中无水乙醇和丙酮的比例是3: l至2: 1，无水乙醇和丙酮混合液的量是20倍至25倍。
7. 权力要求书2的方法，其中溶解a晶型氨曲南的温度范围是5 15 'C。
8. 权力要求书2的方法，其中无水乙醇和丙酮的比例是4: l至2: 1，无水乙醇和丙酮混合液的量是18倍至30倍
9. 权力要求书2的方法，其中无水乙醇和丙酮的比例是3: l至2: 1，无水乙醇和丙酮混合液的量是20倍至25倍。
10. 权力要求书3的方法，其中溶解a晶型氨曲南的温度范围是一10 +25 'C。
全文摘要
本发明描述了一种无水β晶型氨曲南的生产方法，包括在-10～+25℃的温度下，将α晶型氨曲南溶于无水乙醇和丙酮的混合液，经过无菌过滤后，再将溶液加热至30～55℃或剧烈搅拌，以形成无水β型氨曲南结晶。
文档编号C07D417/00GK101195618SQ20061016107
公开日2008年6月11日 申请日期2006年12月5日 优先权日2006年12月5日
发明者通 刘, 郭庆春 申请人:北京广博先锋生物技术有限公司