专利名称：氨曲南的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种抗菌药物氨曲南的合成方法，该方法包括侧链保护的氨曲南与甲酸或甲酸的水溶液反应，得到氨曲南的步骤。
背景技术：
氨曲南为美国施贵宝公司开发的一种抗菌药物，1984年在意大利上市，它是一种可以人工合成的单环β-内酰胺抗生素。抗菌谱主要包括革兰氏阴性菌，如大肠杆菌、克雷白杆菌、沙雷杆菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、淋球菌等。临床主要用于敏感的革兰氏阴性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和关节感染、皮肤和软组织炎症及妇科感染、及淋病等。因氨曲南可进入脑脊液，可用于脑膜炎。氨曲南耐酶性强，对其它药物不敏感时，应用氨曲南也有效。氨曲南具有下面的化学结构 氨曲南是已知的多晶型化合物，有α、β、γ、δ四种晶型。
文献US4775670报道了一种氨曲南的制备方法，涉及用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酸盐酸盐与(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮杂环丁烷基磺酸用二环己基碳二亚胺进行脱水反应，然后用三氟乙酸和茴香醚脱掉二苯甲基保护而制得氨曲南的方法。
文献CN1681812A报道了采用无机酸(盐酸、硫酸、三氟乙酸)与叔丁基氨曲南反应脱叔丁基保护得到氨曲南的方法。
以上所述方法存在比较普遍的问题是反应采用三氟乙酸成本较高，且无法回收，采用盐酸或硫酸产率较低有开环产物生成，且无法回收套用，对环境产生危害。
发明内容
为克服现有技术的缺陷，本发明提供一种合成氨曲南的新方法。
本发明的方法，是将保护的氨曲南脱保护基，采用的方法是，将保护的氨曲南与甲酸反应。
本发明的方法，优选的是将叔丁基氨曲南，和二苯甲基氨曲南脱保护基，叔丁基氨曲南化学名称为3S-3α(Z)，4β-3-(2-氨基-4-噻唑基)(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰基氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸。
二苯甲基氨曲南化学名称为3S-3α(Z)，4β-3-(2-氨基-4-噻唑基)(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亚氨基乙酰基氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮杂环丁烷磺酸。
优选的反应路线如下路线一叔丁基氨曲南与甲酸反应 路线二二苯甲基氨曲南与甲酸反应 以上合成方法中，起始原料叔丁基氨曲南和二苯甲基氨曲南是现有技术，其作为合成氨曲南的中间体可以从市场上买到，也可以通过文献方法合成。
起始原料甲酸可以采用纯的甲酸，也可以采用甲酸水溶液，甲酸浓度在30％～100％之间，优选40-60％。甲酸的其他溶液根据情况也可以采用。
以上反应可以在0℃～80℃条件下进行，优选室温条件，反应时间为1-5小时，优选1-3小时，反应完毕后，回收甲酸，得到氨曲南。
所得氨曲南可以进一步的精制，得到适合药用的氨曲南原料，精制可以采用洗涤，重结晶等方法。
本发明的方法和现有技术相比，优点在于，反应条件缓和，采用的甲酸或甲酸水溶液可以回收套用，操作简单，产率高，纯度高，成本低，适合大规模生产。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1叔丁基氨曲南脱保护制备氨曲南在250ml烧瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml无水甲酸，室温搅拌反应3小时，反应完毕，减压回收甲酸，得到的油状物中加入100ml去离子水，与0℃～5℃搅拌半小时，有白色固体生成，过滤，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到13.3g产品。产率75％。
实施例2叔丁基氨曲南脱保护制备氨曲南在250ml烧瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，室温搅拌反应3小时，反应完毕，冷至0℃～5℃搅拌1小时，有白色固体生成，过滤，得到的甲酸水溶液收集套用，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到11.3g氨曲南产品。产率63.8％。
实施例3二苯甲基氨曲南脱保护制备氨曲南在250ml烧瓶中加入二苯甲基氨曲南20g和100ml无水甲酸，室温搅拌反应3小时，反应完毕，减压回收甲酸，得到的油状物中加入100ml去离子水，与0℃～5℃搅拌半小时，有白色固体生成，过滤，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到9.8g产品。产率68％。
实施例4二苯甲基氨曲南脱保护制备氨曲南在250ml烧瓶中加入二苯甲基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，室温搅拌反应3小时，反应完毕，冷至0℃～5℃搅拌1小时，有白色固体生成，过滤，得到的甲酸水溶液收集套用，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到10.1g产品。产率70％。
实施例5叔丁基氨曲南脱保护制备氨曲南在250ml烧瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，于50℃搅拌反应1小时，反应完毕，冷至0℃～5℃搅拌1小时，有白色固体生成，过滤，得到的甲酸水溶液收集套用，滤饼用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到12g氨曲南产品。产率67.7％。
权利要求
1.一种制备氨曲南的方法，其特征在于，经过以下步骤将保护的氨曲南与甲酸反应。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述保护的氨曲南选自叔丁基氨曲南和二苯甲基氨曲南。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲酸选自纯甲酸和甲酸的水溶液。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲酸的水溶液浓度范围为30％～100％。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述甲酸的水溶液浓度范围为50％。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度范围为0℃～80℃。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，反应温度为室温。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为1-5小时。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，反应时间为1-3小时。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括，所述反应完毕后，回收甲酸，得到反应物，经过滤，用冷水和冷丙酮洗涤，干燥得到氨曲南。
全文摘要
本发明涉及一种抗菌药物氨曲南的制备方法，该方法包括侧链保护的氨曲南与甲酸或甲酸的水溶液反应，得到氨曲南的步骤。
文档编号C07D277/00GK1974568SQ20061016527
公开日2007年6月6日 申请日期2006年12月15日 优先权日2006年12月15日
发明者杨琰, 刘亚杰 申请人:北京赛科药业有限责任公司