专利名称：作为激酶活性调节剂的1,3-二芳基取代的脲的制作方法
本申请要求于2005年1月14日提交的美国临时申请号60/643,886和于2005年11月2日提交的美国临时申请号60/732,999的优先权。这些申请的每个都通过引用而结合在此。
本发明提供某些取代的脲和相关化合物、包含这些化合物的组合物，和它们的使用方法。
蛋白激酶，人类酶的最大家族，包含远远超过500个蛋白。激酶在血管生成中扮演关键角色。血管生成，从先前存在的血管生成新血管，在许多病理环境，包括癌症、慢性发炎、糖尿病性视网膜病、银屑病、类风湿性关节炎和黄斑变性中扮演重要角色。抗血管生成的治疗表示一种治疗实体瘤及其它与失调的(dysregulated)血管形成有关的疾病的有潜力的重要途径。
血管生成的过程是复杂的，需要多样的血管生成调节剂的协调作用和不同细胞类型的参与。已经确定了重要的血管生成调节剂，包括VEGF、FGF和血管生成素(angiopoietin)1和2(Ang1和Ang2)，所述的EGF、FGF和血管生成素1和2(Ang1和Ang2)结合至它们在内皮细胞上表达的同族受体(分别地，VEGFRs、FGFRs和Tie1和Tie2)上；以及血小板-衍生的生长因子(PDGF)，所述的血小板-衍生的生长因子(PDGF)结合至其在产生VEGF的基质细胞上表达的受体(PDGFRα)上，或其在周细胞和平滑肌细胞上表达的受体(PDGFRβ)上。最近的研究表明ephrin家族和它们的受体Eph家族中的几个成员也是血管生成的调节剂。VEGFRs、FGFRs、Tie1、]Tie2、PDGFRs和Eph受体全部属于受体蛋白酪氨酸激酶(RTK)超家族。由于这些RTKs的在血管生成中扮演着重要角色，它们的调节作用对于治疗癌症及其它疾病方面将是药理学上理想的。
本发明提供至少一种选自式1的化合物中的化学个体
(式1) 及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药、和混合物， 其中 R表示0至2个取代基，所述的取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、氨基羰基、卤素、羧基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基； R7和R8，与它们连接的碳一起，形成用基团-(Z1)mR1取代的稠合的5-至7-元杂芳基环，其中稠合的5-至7-元杂芳基环任选被进一步取代，并且 其中 R1为任选取代的杂芳基； Z1为-CR5R6-，其中R5和R6各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基和卤素；并且 m选自0、1和2； R2为任选取代的芳基；并且 R3和R4各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基， 条件是 式1的化合物不选自5-(苯基氨基甲酰基氨基)-3-(2-(4-吡啶基)乙基)吲哚；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲；和1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲。
本发明也提供一种药物组合物，包含至少一种本文中所述的化学个体，以及至少一种选自载体、辅剂和赋形剂的药用媒介物(vehicle)。本发明也提供一种包装的药物组合物，其包含在容器中的本发明中所述的药物组合物；使用组合物治疗患有应答一种或多种酪氨酸激酶的激酶活性调节的疾病或病症的患者的说明书。
本发明也提供一种用于治疗患有应答激酶活性调节的疾病或病症的患者的方法，该方法包括对患者施用治疗有效量的至少一种本发明所述的化学个体或本发明所述的药物组合物。
本发明也提供一种用于治疗患有女性生殖疾病或病症的女性患者的方法，包含向女性患者施用治疗有效量的至少一种本发明所述的化学个体或本发明所述的药物组合物。
本发明也提供一种调节EphB4激酶活性的方法，该方法包括使表达EphB4的细胞与至少一种本发明所述的化学个体接触，所述化学个体的量足以体外可检测地抑制EphB4激酶活性。
本发明也提供一种调节VEGFR2激酶活性的方法，该方法包括使表达VEGFR2的细胞与至少一种本发明所述的化学个体接触，所述化学个体的量足以体外可检测地抑制VEGFR2激酶活性。
本发明也提供一种调节PDGFRβ激酶活性的方法，该方法包括使表达PDGFRβ的细胞与至少一种本发明所述的化学个体接触，所述化学个体的量足以体外可检测地抑制PDGFRβ激酶活性。
本发明也提供一种调节c-Kit激酶活性的方法，该方法包括使表达c-Kit的细胞与至少一种本发明所述的化学个体接触，所述化学个体的量足以体外可检测地抑制c-Kit激酶活性。
本发明也提供一种调节至少一种选自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的活性的方法，该方法包括使表达至少一种选自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的细胞与足以体外可检测地抑制至少一种选自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的活性的量的至少一种本发明所述的化学个体接触。
本发明也提供至少一种化学个体在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗患有应答至少一种选自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的抑制作用的疾病的患者，其中至少一种化学个体为本发明所述的化学个体。
本发明也提供一种用于制造治疗患有应答至少一种选自VEGFR2、EphB4、PDGFRβ和c-Kit中的激酶的抑制作用的疾病的患者的药物的方法，该方法包括在所述的药物中包括至少一种本发明所述的化学个体。
如在本说明书所用的，下列词和词组通常意欲具有下述的意义，除了在使用它们的上下文中另有指示的情况。下列缩略语和术语在全文中具有所示的含义 如在本说明书所用的，下列词和词组通常意欲具有下述的意义，除了在使用它们的上下文中另有指示的情况。
式1包括其所有的子式。例如式1包括式1至5的化合物。
如本发明所用的，当化学式中任何的变量出现多于一次时，其在各次出现的定义与其所有其它次的定义是独立的。根据“一(a)”和“该(the)”专利中的通常意义，例如，所指“一种”激酶或“该”激酶包含一或多种的激酶在内。
不是在二个字母或符号之间的破折号(“-”)用来指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
“任选的”或“任选地”表示后来描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且表示该说明包括其中事件或情形发生的情况，和其中事件或情形不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”同时包含如下述所定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域的技术人员应当了解，有关于任何包含一个或多个取代基的基团，这些基团不意欲引入任何的立体上不实用、合成上不可行和/或内在不稳定的取代或取代模式。
“烷基”包含具有所指示数目的碳原子，通常1到20个碳原子，例如1到8个碳原子，例如1至6个碳原子的直链和支链。例如C1-C6烷基同时包含1至6个碳原子的直链和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。亚烷基为烷基的另一子集，是指与烷基相同但具有二个连接点的残基。亚烷基通常将具有从2至20个碳原子，例如2至8个碳原子，例如从2至6个碳原子。例如，C0亚烷基指示一共价键，并且C1亚烷基为亚甲基。当命名具有特定数目的碳的烷基残基时，意欲包含所有具有该数目的碳的几何组合；因此，例如，“丁基”表示包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”是指具有一到四个碳原子的烷基。
“烯基”是指通过从母烯的单一碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳双键的不饱和支链或直链烷基。该基团可于关于双键的顺式或反式构型。典型的烯基包括但不限于乙烯基；丙烯基类例如丙-1-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丙-2-烯-1-基(烯丙基)、丙-2-烯-2-基、环丙-1-烯-1-基；环丙-2-烯-1-基；丁烯基类例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、2-甲基-丙-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-2-烯-2-基、丁-1，3-二烯-1-基、丁-1，3-二烯-2-基、环丁-1-烯-1-基、环丁-1-烯-3-基、环丁-1，3-二烯-1-基；等。在某些实施方案中，烯基具有2至20个碳原子，并且在其它实施方案中，2至6个碳原子。
“炔基”是指通过从母炔的单一碳原子除去一个氢原子而衍生的具有至少一个碳-碳叁键的不饱和支链或直链烷基。典型的炔基包括但不限于乙炔基；丙炔基类例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基；丁炔基类例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基；等。在某些实施方案中，炔基具有从2至20个碳原子，并且在其它实施方案中，从3至6个碳原子。
“环烷基”指示非芳香族碳环，通常具有从3至7个环碳原子。该环可以为饱和的或具有一或多个碳-碳双键。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基、以及桥联和笼形(caged)饱和环基例团如降冰片烷。
“烷氧基”表示一种通过氧桥联连接的所指示碳原子数的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常将具有通过氧原子桥连接的1至6个碳原子。“低级烷氧基”是指具有一到四个碳的烷氧基。
“单-和二-烷基羧酰胺”包含式-(C＝O)NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立地选自氢和所指示碳原子数的烷基，条件是Ra和Rb不都为氢。
“酰基”是指基团(烷基)-C(O)-；(环烷基)-C(O)-；(芳基)-C(O)-；(杂芳基)-C(O)-；和(杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团连接到母结构，并且其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环烷基如本发明所述。酰基具有所指示的碳原子数，其中酮基的碳包括在所指示的碳原子中。例如C2酰基为具有式CH3(C＝O)-的酰基。
“烷氧羰基”表示通过羰基碳连接的式(烷氧基)(C＝O)-的基团，其中烷氧基具有所指示的碳原子数。因此，C1-C6烷氧羰基为通过其氧连接到羰基接头的具有1至6个碳原子的烷氧基。
“氨基”表示-NH2基。
“单-和二-(烷基)氨基”包含仲和叔烷基氨基，其中烷基如上述所定义和具有所指示的碳原子数。烷氨基的连接点在氮上。单-和二-烷氨基的实例包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“氨基(烷基)”表示连接到具有所指示的碳数的烷基的氨基。同样地，“羟烷基”为连接到烷基的羟基。
术语“氨基羰基”是指基团-CONRbRc，其中 Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且 Rc独立地选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc与它们连接的氮一起，形成任选取代的5-至7-元含氮杂环烷基，所述的5-至7-元含氮杂环烷基在杂环烷基环中任选包括1或2个选自O、N和S的额外的杂原子； 其中每个取代的基团独立地用一个或多个取代基取代，所述的取代基独立选自C1-C4烷基，芳基，杂芳基，芳基-C1-C4烷基-，杂芳基-C1-C4烷基-，C1-C4卤代烷基-，-OC1-C4烷基，-OC1-C4烷基苯基，-C1-C4烷基-OH，-OC1-C4卤代烷基，卤素，-OH，-NH2，-C1-C4烷基-NH2，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-NH(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)，-NH(C1-C4烷基苯基)，氰基，硝基，氧代(作为环烷基，杂环烷基，或者杂芳基的取代基)，-CO2H，-C(O)OC1-C4烷基，-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)，-CONH(C1-C4烷基)，-CONH2，-NHC(O)(C1-C4烷基)，-NHC(O)(苯基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)，-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基苯基，-C(O)C1-C4卤代烷基，-OC(O)C1-C4烷基，-SO2(C1-C4烷基)，-SO2(苯基)，-SO2(C1-C4卤代烷基)，-SO2NH2，-SO2NH(C1-C4烷基)，-SO2NH(苯基)，-NHSO2(C1-C4烷基)，-NHSO2(苯基)，和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
“芳基”包含 6-元碳环芳香族环，例如，苯； 双环体系，其中至少一个环为碳环和芳香族，例如，萘、二氢化茚和四氢化萘；并且 三环体系，其中至少一个环为碳环和芳香族，例如，芴。
芳基包括稠合至包含1或多个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元杂环烷基环的6-元碳环芳香族环。例如，芳基包括用-O(C1-C2烷基)O-取代的苯基(例如，用亚甲二氧基或亚乙二氧基取代的苯基)。对于该稠合双环体系，其中这些环只有一个为碳环芳香族环，连接点可于碳环芳香族环或杂环烷基环。从取代的苯衍生物衍生的且在环原子上具有自由价的二价基团命名为取代的亚苯基。通过从具有自由价的碳原子移去一个氢原子而衍生自其名字结束于“-基”的单价多环烃基的二价基通过将“亚(idene)”加至对应单价基的名字中来命名，例如，具有二个连接点的萘基称为亚萘基。然而，芳基以任何方式不包含或涵盖杂芳基，其分开地定义于下。因此，如本发明所定义的，如果一或多个的碳环芳香族环与杂环烷基芳香族环稠合，所产生的环系为杂芳基而不是芳基。
术语“芳氧基”是指-O-芳基。
术语“卤基”包括氟基、氯基、溴基和碘基，并且术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
“卤代烷基”是指如上述所定义的烷基，其具有规定数目的碳原子，用1或多个卤素原子，通常最多至可允许数目的卤素原子取代。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“杂芳基”包含 5-至7-元芳香族单环，其包含一或多个例如1至4个，或在某些实施方案中，1至3个选自N、O和S的杂原子，且其余环原子为碳；并且 双环杂环烷基环，其包含一或多个，例如1至4个，或在某些实施方案中，1至3个选自N、O和S的杂原子，且其余环原子为碳，并且其中至少一个杂原子存在于芳香族环中。
杂芳基包括5-至7-元杂环烷基、稠合至5-至7-元环烷基的芳香族环或杂环烷基环。例如，杂芳基包括用-O(C1-C2烷基)O-取代的吡啶基(例如，用亚甲二氧基或亚乙二氧基取代的吡啶基)。对于该稠合双环杂芳基环体系，连接点可在任一环上。当杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。在某些实施方案中，杂芳基中的S和O原子的总数不多于2。在某些实施方案中，芳香族杂环中的S和O原子的总数不多于1。杂芳基的实例包括但不限于，(在从优先指定为1的连接位置编号时)，2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2，3-吡嗪基、3，4-吡嗪基、2，4-嘧啶基、3，5-嘧啶基、2，3-吡唑啉基、2，4-咪唑啉基、异噁唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、噻二唑啉基、四唑基、噻吩基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并咪唑啉基、吲哚啉基、哒嗪基、三唑基、喹啉基、吡唑基和5，6，7，8-四氢异喹啉。通过从具有自由价的碳原子移去一个氢原子而衍生自其名字结束于“-基”的单价杂芳基的二价基通过将“亚”加至对应当单价基名字中来命名，例如，具有二个连接点的吡啶基称为亚吡啶基。如本发明所定义的，杂芳基不包含或涵盖芳基、环烷基、或杂环烷基。
取代的杂芳基也包括经一或多个氧化物(-O-)取代基取代的环体系，例如吡啶基N-氧化物。
在术语“杂芳基烷基”中，杂芳基和烷基如本发明所定义，并且连接点在烷基上。此术语包含但不限于吡啶基甲基、噻吩基甲基和(吡咯基)1-乙基。
“杂环烷基”表示单非芳香族环，通常具有3至7个环原子，除了1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的外，还包含至少2个碳原子，以及包含至少一个前述杂原子的组合。该环可以是饱和的或具有一或多个碳-碳双键。适合的杂环烷基包括，例如(在从优先指定为1的连接位置编号时)，2-吡咯啉基、2，4-咪唑烷基、2，3-吡唑烷基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基和2，5-哌嗪基。也考虑吗啉基，包括2-吗啉基和3-吗啉基(其中氧优先指定为1编号)。取代的杂环烷基也包括用一或多个氧代(＝O)或氧化物(-O-)取代基取代的环体系，例如哌啶基N-氧化物、吗啉基-N-氧化物、1-氧代-1-硫吗啉基和1，1-二氧代-1-硫吗啉基。
“杂环烷基”也包括双环体系，其中一个非芳香族环，通常具有3至7个环原子，除了1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的外，还包含至少2个碳原子，以及包含至少一个前述杂原子的组合；并且其它环，通常具有3至7个环原子，任选地包含1-3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子且不是芳香族的。
如使用在本发明，“调节”是指相对于化合物的不存在时的激酶活性，直接或间接应答式1化合物的存在的激酶活性的改变。改变可以为活性的增加或活性的减少，并且可以是由于化合物与激酶的直接相互作用，或由于化合物与一或多种其它因子的相互作用，所述其它因子又对激酶活性产生作用。例如，化合物的存在可以例如通过直接结合至激酶，通过引起(直接地或间接地)另一种因子以增加或减少激酶活性，或通过(直接地或间接地)增加或减少存在于细胞或有机体中的激酶的量，而增加或减少激酶活性。
术语“硫烷基”包括这些基团-S-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S-(任选取代的芳基)、-S-(任选取代的杂芳基)和-S-(任选取代的杂环烷基)。因此，硫烷基包括C1-C6烷硫基。
术语“亚磺酰基”包括这些基团-S(O)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O)-任选取代的芳基)、-S(O)-任选取代的杂芳基)、-S(O)-(任选取代的杂环烷基)；和-S(O)-(任选取代的氨基)。
术语“磺酰基”包括这些基团-S(O2)-(任选取代的(C1-C6)烷基)、-S(O2)-任选取代的芳基)、-S(O2)-任选取代的杂芳基)、-S(O2)-(任选取代的杂环烷基)、-S(O2)-(任选取代的烷氧基)、-S(O2)-任选取代的芳氧基)、-S(O2)-任选取代的杂芳氧基)、-S(O2)-(任选取代的杂环氧基)；和-S(O2)-(任选取代的氨基)。
术语“取代的”，如本发明中所使用的，表示在所指定的原子或基团上任何一个或多个氢被选自所指定的基团取代，条件是不超过所指定原子的正常价数。当取代基为氧代(也就是，＝O)时，则原子上的2个氢被取代。取代基和/或变量的组合只有当如果这些组合产生稳定化合物或有用的合成中间产物时才是允许的。稳定化合物或稳定结构的意思是暗含化合物足够坚固而能在从反应混合物的分离、并且随后配制成具有至少实际利用性的试剂中保存下来。除非另有指明，取代基被命名于核心结构中。例如，应了解当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，此取代基连接至核心结构的点在烷基部分。
术语“取代的”烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基，除非另外明白地定义，分别是指其中一或多个(例如最多5个，例如最多3个)氢原子被独立地选自下列的取代基所取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基 -Ra、-ORb、-SRb、胍，其中一或多个的胍氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基和杂芳基的取代基)、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且 Rc独立地选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它们所连接的氮一起，形成任选取代的杂环烷基；并且 其中任选取代的基团各自为未取代或独立地用一或多个，例如一、二或三个取代基所取代，所述的取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基、或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的酰基”是指基团(取代的烷基)-C(O)-；(取代的环烷基)-C(O)-；(取代的芳基)-C(O)-；(取代的杂芳基)-C(O)-；和(取代的杂环烷基)-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团连接至母结构，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基个别是指其中一或多个(例如最多5个，例如，最多3个)氢原子被独立地选自下列的取代基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基 -Ra、-ORb、-SRb、胍、其中一或多个的胍氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且 Rc独立地选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它们所连接的氮一起，形成任选取代的杂环烷基；并且 其中任选取代的基团各自为未取代或独立地用一或多个，例如一、二或三个取代基所取代的，所述的取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基、或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的烷氧基”是指烷氧基，其中烷基部分为取代的(也就是，-O-(取代的烷基))，其中“取代的烷基”是指其中一或多个(例如最多5个，例如，最多3个)氢原子被独立地选自下列的取代基取代的烷基 -Ra、-ORb、-SRb、胍、其中一或多个的胍氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且 Rc独立地选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它们所连接的氮一起，形成任选取代的杂环烷基；并且 其中任选取代的基团各自为未取代或独立地用一或多个，例如一、二或三个取代基所取代的，所述的取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基、或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。在一些实施方案中，取代的烷氧基为“多烷氧基”或-O-(任选取代的亚烷基)-(任选取代的烷氧基)，且包括基团例如-OCH2CH2OCH3，和乙二醇醚例如聚乙二醇的残基，和-O(CH2CH2O)xCH3，其中x为2-20，例如2-10并且例如2-5的整数。另一种取代的烷氧基为羟基烷氧基或-OCH2(CH2)yOH，其中y为1-10，例如1-4的整数。
术语“取代的烷氧羰基”是指基团(取代的烷基)-O-C(O)-，其中该基团通过羰基官能团连接到母结构，并且其中取代的烷基是指其中一或多个(例如最多5个，例如最多3个)氢原子被独立地选自下列的取代基取代的烷基 -Ra、-ORb、-SRb、胍、其中一或多个的胍氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基； Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且 Rc独立地选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它们所连接的氮一起，形成任选取代的杂环烷基；并且 其中任选取代的基团各自为未取代或独立地用一或多个，例如一、二或三个取代基所取代的，所述的取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基、或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
术语“取代的氨基”是指基团-NHRd或-NRdRe，其中Rd为选自羟基、任选取代的烷氧基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、氨基羰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧羰基、亚磺酰基和磺酰基，并且其中Re选自任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基，并且其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基个别是指其中一或多个(例如最多5个，例如最多3个)氢原子被独立地选自下列的取代基取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基 -Ra、-ORb、-SRb、胍、其中一或多个的胍氢被低级-烷基取代的胍、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra， 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基取代； Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；并且 Rc独立地选自氢和任选取代的C1-C4烷基；或 Rb和Rc，和它们所连接的氮一起，形成任选取代的杂环烷基；并且 其中任选取代的基团各自为未取代的或独立地用一或多个，例如一、二或三个取代基所取代的，所述的取代基独立地选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为环烷基、杂环烷基、或杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4烷基苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)；并且 其中任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、亚磺酰基和磺酰基如本发明所定义。
术语“取代的胺”也指各自如上所述的基团-NHRd和NRdRd的N-氧化物。N-氧化物可以通过用例如过氧化氢或间-氯过氧苯甲酸处理对应氨基而制备。本领域的技术人员熟悉进行N-氧化的反应条件。
式1的化合物包括但不限于式1的化合物的光学异构体、外消旋物及它的其它混合物。此外，式1的化合物包括具有碳-碳双键的化合物的Z-和E-形式(或顺式-和反式-形式)。在这些情形中，单一对映异构体或非对映异构体，也就是，光学活性形式，可通过不对称合成或通过外消旋物的拆分而获得。外消旋物的拆分可通过例如常规方法例如在拆分剂存在下的结晶，或色谱法，使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱完成。在式1化合物以各种互变异构体形式存在的情况下，本发明的化学个体包括化合物的所有互变异构体形式。
本发明的化学个体包括但不限于式1化合物及其全部药用形式。本发明所述的化合物的药用形式包括药用盐、溶剂化物、晶形(包括多晶型物和包合物)、螯合物、非共价配合物、前药及其混合物。在某些实施方案中，本发明所述的化合物为药用盐的形式。因此，术语“一种化学个体”和“多种化学个体”也包含药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物。
“药用盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、溴酸盐、硫酸盐、亚磺酸盐、硝酸盐和类似的盐；和与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸酯、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐和烷酸盐例如乙酸盐，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4和类似的盐。同样地，药用阳离子包括(但是不限于)钠、钾、钙、铝、锂和铵。
此外，如果式1的化合物以酸加成盐获得，游离碱可通过碱化该酸盐的溶液而获得。相反地，如果产物是游离碱，加成盐，特别是药用加成盐，可以根据用于从碱化合物制备酸加成盐的常规步骤，通过将游离碱溶解在适当有机溶剂中并且用酸处理该溶液而制得。本领域的技术人员应了解各种可用来制备非毒性的药用加成盐的合成方法。
如上所示，前药也落在化学个体的范围内，例如式1化合物的酯或酰胺衍生物。术语“前药”包括当给药予患者时，例如在前药的陈代谢过程后变成式1化合物的任何化合物。前药的实例包括但不限于乙酸盐、甲酸盐和苯甲酸盐等，以及式1化合物中的官能团(例如醇或氨基)的类似衍生物。
术语“溶剂化物”是指通过溶剂和化合物的相互作用而形成的化学个体。适当的溶剂化物为药用溶剂化物，例如水合物，包括单水合物和半水合物。
术语“螯合物”是指通过化合物在二(或更多)个点配位至金属离子而形成的化学个体。
术语“非共价配合物”是指通过化合物和另一种分子的相互作用而形成的化学个体，其中在化合物和分子之间不形成共价键。例如，配位可通过范德华相互作用、氢键键合和静电相互作用(也被称为离子键合)发生。
术语“活性剂”用来指示具有生物活性的化学个体。在某些实施方案中，“活性剂”为一种具有医药效用的化合物。例如活性剂可以为抗癌治疗剂。
本发明的化学个体的术语“治疗有效量”表示当对人或非人类患者给药时治疗疾病有效的量，例如，治疗有效量可以是足以治疗应答激酶抑制作用的疾病或病症的量。治疗有效量可以在实验上例如通过分析化学个体的血液浓度，或理论上通过计算生物利用度确定。
“显著的”表示在统计显著性的标准参数测试例如斯氏T检验中，其中p＜0.05为统计上显著的任何可检测改变。
“患者”是指动物，例如哺乳动物，例如人，其已经是或将为治疗、观察或实验的对象。本发明的方法可使用于人类治疗和兽医应用中。在一些实施方案中，患者为哺乳动物，并且在一些实施方案中，患者为人。
“血管生成激酶”表示参与血管生成的激酶，而且包括但不限于选自EphB4、VEGFR2和PDGFRβ的激酶。
“致癌性激酶”表示在导致细胞转化的细胞信号途径中具有直接作用的激酶。当过表达或异常表达时，这些激酶可具有致癌性活性。致癌性激酶包括但不限于c-Kit。
“治疗”表示患者疾病的任何治疗，包括 a)预防疾病，也就是说，使疾病临床症状不发展； b)抑制疾病； c)减慢或阻止(arresting)临床症状的发展；并且 d)减轻疾病，即，使临床症状的退化。
“应答激酶调节的疾病或病症”是指至少部分地依赖一种或多种蛋白激酶活性的病理症状，所述蛋白激酶例如血管生成激酶和/或致癌性激酶。激酶直接地或间接地参加包括细胞增殖、分化和侵入的多种细胞活性的信号传导途径。应答激酶调节的疾病包括但不限于肿瘤生长、支持实体瘤生长的血管生成，和其特征在于过度局部血管形成的疾病，例如糖尿病性视网膜病、黄斑变性和炎症。
“血管生成的改变”是指脉管系统的血管网络或性质的改变。血管生成的改变可通过许多参数测量和，例如，可以通过新生血管结构的延迟出现、新生血管结构的减慢发展、新生血管结构的减少发生、血管浸透性的改变、血流的改变、血管生成依赖性疾病效果的减慢或降低的严重性、阻止的血管生长或先前血管生长的退化来评估。
本发明提供选自下式1的化合物的至少一种化学个体
(式1) 及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物， 其中 R表示0至2个取代基，所述的取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、氨基羰基、卤素、羧基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基； R7和R8，与它们连接的碳一起，形成用基团-(Z1)mR1取代的稠合5-至7-元杂芳基环，其中稠合5-至7-元杂芳基环任选被进一步取代，并且其中 R1为任选取代的杂芳基； Z1为-CR5R6-，其中R5和R6各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基和卤素；并且 m选自0、1和2； R2为任选取代的芳基；并且 R3和R4各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基， 条件是 式1的化合物不是选自5-(苯基氨基甲酰基氨基)-3-(2-(4-吡啶基)乙基)吲哚；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲；和1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲。
在某些实施方案中，R表示1或2个独立地选自卤素、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
在某些实施方案中，R表示1或2个独立地选自卤素、甲基和甲氧基的取代基。
在某些实施方案中，R表示选自卤素、甲基和甲氧基的取代基。
在某些实施方案中，R不存在。
在某些实施方案中，R7和R8，与它们连接的碳一起，形成用基团-(Z1)mR1取代的稠合5-元杂芳基环，其中杂芳基环包含至少一个氮和在环中任选包括选自N、O和S中的一个或多个另外的杂原子。
在某些实施方案中，R7和R8，与它们连接的碳一起，形成选自各自用基团-(Z1)mR1取代的吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、三唑基和吡咯基的稠合环。在某些实施方案中，R7和R8，与它们连接的碳一起，形成选自各自用基团-(Z1)mR1取代的吡唑基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、三唑基和吡咯基的稠合环。
在某些实施方案中，R7和R8，与它们所连接的碳一起，形成选自各自用基团-(Z1)mR1取代的1H-吡咯基和1H-吡唑基的稠合杂芳基环。
在某些实施方案中，R5和R6中的至少一个为氢。在某些实施方案中，R5和R6都为氢。
在某些实施方案中，m为1，并且R5和R6中的至少一个为为氢。在某些实施方案中，R5和R6都为氢。
在某些实施方案中，m为0。
在某些实施方案中，R1选自吡啶基和取代的吡啶基，其中取代的吡啶基选自单-、二-和三-取代的吡啶基，并且其中在取代的吡啶基上的取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、氨基羰基、卤素、羧基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C8烷氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基。
在某些实施方案中，在取代的吡啶基上的取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、卤素、羧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、任选取代的杂芳基和杂环烷基。
在某些实施方案中，在取代的吡啶基上的取代基独立地选自羟基、氰基、卤素、任选取代的C1-C2烷基、任选取代的C1-C2烷氧基和-NHR10，其中R10选自氢和任选取代的酰基。
在某些实施方案中，R1选自吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基，其中取代的吡啶-4-基选自单-、二-和三-取代的吡啶-4-基，并且其中在取代的吡啶-4-基上的取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、氨基羰基、卤素、羧基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基。
在某些实施方案中，在取代的吡啶-4-基上的取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、卤素、羧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、任选取代的杂芳基和杂环烷基。
在某些实施方案中，在取代的吡啶-4-基上的取代基独立地选自羟基、氰基、卤素、任选取代的C1-C2烷基、任选取代的C1-C2烷氧基和-NHR10，其中R10选自氢和任选取代的酰基。
在某些实施方案中，R1为吡啶-4-基。
在某些实施方案中，R2选自苯基和取代的苯基，其中取代的苯基选自单-、二-和三-取代的苯基，并且其中在取代的苯基上的取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、氨基羰基、卤素、羧基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的芳氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基。
在某些实施方案中，在取代的苯基上的取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、卤素、羧基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的苯基、任选取代的苯氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6酰基、C1-C6烷氧羰基、任选取代的杂芳基和杂环烷基。
在某些实施方案中，取代的苯基上的取代基独立地选自羟基、氰基、卤素、任选取代的C1-C2烷基、苯氧基和任选取代的C1-C2烷氧基。
在某些实施方案中，在取代的苯基上的取代基独立地选自卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，R3和R4自独立地选自氢和甲基。
在某些实施方案中，R3和R4为氢。
本发明提供选自式2的化合物的至少一种化学个体
(式2) 及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物，其中R1、m、Z1、R、R2、R3和R4如对于式1的化合物所述，并且其中 X和Y独立地选自CH和N；并且 R9选自氢和任选取代的烷基。
在某些实施方案中，R9选自氢和任选取代的低级烷基。在某些实施方案中，R9选自氢和低级烷基。在某些实施方案中，R9为氢。
在某些实施方案中，X和Y为N。
在某些实施方案中，Y为N，并且X为CH。
本发明提供至选自式3的化合物的少一种化学个体
(式3) 及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物， 其中R、R2、R3和R4如对于式1的化合物所述，其中X、Y和R9如对于式2的化合物所述，并且其中 R20表示0到3个取代基，所述的取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、任选取代的氨基、氨基羰基、卤素、羧基、任选取代的酰基、任选取代的烷氧羰基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基。
在某些实施方案中，R20为任选取代的氨基。在某些实施方案中，R20为氨基。
本发明提供选自式4的化合物的至少一种化学个体
(式4) 及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物， 其中R、R2、R3和R4如对于式1的化合物所述，其中X、Y和R9如对于式2的化合物所述，并且其中R20为如对于式3的化合物所述。
还提供选自式5的化合物的至少一种化学个体
(式5) 及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物，其中R、R3和R4如对于式1的化合物所述，其中X、Y和R9如对于式2的化合物所述，其中R20为如对于式3的化合物所述；，并且其中 R21选自氢、卤素和任选取代的低级烷基； R22选自氢、卤素、低级烷氧基和低级烷基；并且 R23选自氢、低级烷基、任选取代的苯氧基、任选取代的低级烷氧基和卤素。
在某些实施方案中，R21选自氢、卤素、甲基和三氟甲基。
在某些实施方案中，R22选自氢、卤素、甲氧基和甲基。
在某些实施方案中，R22为氢。
在某些实施方案中，R23选自氢、甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基和卤素。
在某些实施方案中，R21、R22和R23中的至少一个不为氢。
还提供至少一种化学个体，其选自 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-脲； 1-(4-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2，4-二甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-乙氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-甲氧基-联苯基-3-基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-5-甲基-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺； 1-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[5-氯-2-([1，3]二氧戊环-2-基甲氧基)-苯基]-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[5-氯-2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2，4-二甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(6-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； (4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(3-溴-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； 1-(5-乙磺酰基-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-羟基-乙酰胺； 2-氨基-N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-脲； N-(4-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； 1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-异丁酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲基氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-羟基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 环丙烷羧酸(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-二氟甲氧基-苯基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 环丙烷羧酸(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； 环丙烷羧酸(4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； 环丙烷羧酸(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲； 环丙烷羧酸(4-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2，5-二氯-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺； N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 3-(乙酰基-甲基-氨基)-N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺； N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺； 1-[1-(2-烯丙基氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 3-氨基-N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-[1-(2-氨基-5-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氯-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(嘧啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲； 1-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲； 1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(4-氰基-苯基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；以及 1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(6-氰基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲； 及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物。
获得本发明所述的新型化合物的方法将对本领域的普通技术人员是显而易见的，适当的步骤被描述于例如下述的反应方案和实例中，并且描述于本发明所引用的文献中。
参考反应方案1步骤1，将过量的、例如约3当量的碱例如氢化钠加入到式101的化合物(其中Y为NH，并且X为CH或N)在惰性溶剂例如THF中的冷却溶液中。在约0℃下搅拌所得反应混合物约30分钟，并且用过量，例如约1.5当量的式R1-(Z1)m-X的化合物(其中X为离去基例如溴)处理。搅拌反应混合物约16个小时，同时温热至室温。将产物，式103的化合物，分离，并且任选纯化。
参考反应方案1步骤2，将催化量的Pd/C加入到式103的化合物在极性质子溶剂例如EtOH/EtOAc中的溶液中，并且将反应混合物与氢气一起放置在帕尔摇荡机中。约3个小时后，停止H2气体通入，且将反应混合物经过硅藻土垫过滤。将产物，式105的化合物，分离，并且任选纯化。
参考反应方案1步骤3，将约一当量的式R2-NCO的异氰酸酯加入到式105的化合物在惰性溶剂例如CH2Cl2中的溶液。将产物，式107的化合物，分离，并且任选纯化。
在一些实施方案中，将本发明所述的化学个体以药物组合物或制剂给药。因此，本发明提供药物制剂，其包含至少一种选自式1化合物的化学个体及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物，以及至少一种选自载体、辅剂和赋形剂中的药用媒介物。
药用媒介物必须具有足够地高纯度和足够地低毒性，致使它们适合于给被治疗的患者给药。媒介物可以为惰性的，或它可以具有医疗益处。与化学个体组合使用的媒介物的量系足以提供用于每单位剂量的化学个体的给药的物质的实际量。
示例性的药用载体或其成分为糖例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和甲基纤维素；黄蓍胶粉末；麦芽；明胶；滑石；固体润滑剂例如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；合成油类；植物油例如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和玉米油；多元醇例如丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；藻酸；磷酸盐缓冲溶液；乳化剂例如吐温；湿润剂，例如月桂基硫酸钠；色料；调味剂；制锭剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热原水；等渗盐水；和磷酸盐缓冲溶液。
任选的活性剂可以包含在药物组合物中，其基本上不干扰本发明的化学个体的活性。
将治疗有效量的选自式1化合物的至少一种化学个体及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物，与适当的药用媒介物混合。在化学个体显示不够的溶解度的情况下，可使用用于增溶化合物的方法。这些方法对于本领域的技术人员是已知的，并且包括但不限于使用共溶剂，例如二甲亚砜(DMSO)、使用表面活性剂例如吐温，或溶解在碳酸氢钠水溶液中。
一旦混合或加入本发明所述的化学个体，所得混合物可以为溶液、悬浮液、乳液等。所得混合物的形式依赖许多的因素，包括想要的给药模式和化学个体在所选择的媒介物中的溶解度。治疗有效量的化学个体可以根据经验决定。
本发明所述的化学个体可口服、局部、肠胃外、静脉内、通过肌内注射、通过吸入或喷雾、舌下、透皮、经颊给药、直肠、作为眼药溶液、或通过其它方法，以剂量单位制剂给药。
适合于口服使用的剂量制剂包括例如片剂、药片、锭剂、水或油悬浮液、可分散性粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、或糖浆剂或酏剂。意欲口服使用的组合物可依照制造药物组合物的领域已知的任何方法制备，并且这些组合物可以包含一或多种的试剂，例如甜味剂、调味剂、色料和防腐剂，以便提供医药上优雅和美味的制剂。在一些实施方案中，口服制剂包含0.1至99％的至少一种本发明所述的化学个体。在一些实施方案中，口服制剂包含至少5％(重量％)的至少一种本发明所述的化学个体。一些实施方案包含25％到50％或5％到75％的至少一种本发明所述的化学个体。
口服给药的组合物也包括液体溶液剂、乳剂、悬浮液、粉剂、粒剂、酏剂、酊剂、糖浆剂等。适合于制备这些组合物的药用载体在本领域中是已知的。口服制剂可以包含防腐剂、调味剂、甜味剂，例如蔗糖或糖精、味道掩蔽剂和色料。
糖浆剂、酏剂、乳剂和悬浮液用载体的典型成分包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨糖醇和水。糖浆剂和酏剂可以配制有甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂也可以包含缓和剂。
例如，本发明所述的化学个体可以结合入口服液体制剂例如水或油悬浮液、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂剂。此外，包含这些化学个体的制剂可以作为干燥产物存在，用于在使用前和水或其它适当的媒介物配制。这些液体制剂可以包含常规添加剂，例如悬浮剂(例如，山梨糖醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化可食用脂肪)、乳化剂(例如，卵磷脂、山梨醇酐单油酸酯或阿拉伯胶)、非水性媒介物，其可以包括可食用油类(例如，杏仁油、分馏椰子油、甲硅烷基酯、丙二醇和乙醇))和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，和山梨酸)。
对于悬浮液，典型悬浮剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素RC-591(AVICEL RC-591)、黄蓍胶和藻酸钠；典型的湿润剂包括卵磷脂和聚山梨酯80；并且典型的防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯和苯甲酸钠。
水悬浮液包含与适合于制造水性悬浮液的赋形剂掺和的一种或多种活性物质。这些赋形剂选自悬浮剂，例如羧甲基维维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯啶酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或湿润剂；天然存在的磷脂，例如卵磷脂，和环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，和环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如，十七亚乙基氧基鲸蜡醇，和环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己醣醇的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇替换物，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己醣醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯失水山梨醇替换物。这些水性悬浮液也可以包含一或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸乙酯或正丙酯。
油悬浮液可通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油、或在矿物油例如液体石蜡中而配制。这些油悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如前述的甜味剂，和调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸而保存。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂的形式。油相可以为植物油例如橄榄油或花生油，或矿物油例如液体石蜡或这些的混合物。适当的乳化剂可以为天然存在的胶，例如阿拉伯胶或黄蓍胶，天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和衍生自脂肪酸和己醣醇、酸酐的酯或偏酯，例如山梨醇酐单油酸酯，和该偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
适合于通过加水制备水悬浮液的可分散粉剂和粒剂提供与分散或湿润剂、悬浮剂和一或多种的防腐剂掺和的活性成分。适当的分散或湿润剂和悬浮剂由上面所已经描述的那些示例。
片剂典型地包含作为惰性稀释剂的常规药用辅剂，例如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素；粘合剂例如淀粉、明胶和蔗糖；崩解剂例如淀粉、藻酸和交联羧甲纤维素；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石。可以将助流剂例如二氧化硅用来改善粉混合物的流动特性。为了外观，可以加入色料，例如FD&C染料。甜味剂和调味剂例如阿司帕坦、糖精、薄荷醇、欧薄荷和水果调味剂，可以为可咀嚼片剂的有用辅剂。胶囊(包括时间释放及持续释放制剂)典型地包含一或多种上面所公开的固体稀释剂。载体成分的选择时通常取决于次要考虑，如味道、成本和贮存稳定性。
这些组合物也可通过常规方法，典型地用pH值或时间-依赖性包衣材料包衣，以使化学个体在所要局部施用的附近中的胃肠道中释放，或在各种时间释放以延伸所要的作用释放。这些剂量形式典型地包括但不限于一或多种乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚乙烯基乙酸酯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂包衣材料、蜡和虫胶。
用于口服使用的制剂也可以以硬明胶胶囊存在，其中活性成分和惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或以软明胶胶囊存在，其中活性成分和水或油介质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
药物组合物可以是无菌可注射水性或油质悬浮液的形式。此悬浮液可根据已知技术，使用上面已经描述的适当分散或湿润剂和悬浮液配制。无菌可注射制剂也可以为在非毒性的胃肠外可接受的媒介物中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如1，3-丁二醇中的溶液。其中可使用的可接受的媒介物为水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，常规将无菌的不挥发油用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-或二-甘油酸酯。此外，脂肪酸例如油酸可使用于可注射的制剂中。
本发明所述的化学个体可在无菌介质中经胃肠外给药。胃肠外给药包括皮下注射、静脉内、肌肉内、鞘内注射或灌注技术。本发明所述的化学个体，根据所用的媒介物和浓度，可以悬浮或溶解在媒介物中。有利地，辅剂例如局部麻醉药、防腐剂和缓冲剂可溶解在媒介物中。在许多经胃肠外给药的组合物中，载体占总组合物的至少90重量％，在一些实施方案，用于胃肠外给药的载体选自丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
本发明所述的化学个体也可以用于药物直肠给药的栓剂的形式给药。这些组合物可通过将药物与适当非刺激性赋形剂混合而制备，所述的赋形剂在常温是固体，但在直肠温度是液体，因此将在直肠熔化而释放药物。这些物质包括可可奶油和聚乙烯二醇类。
本发明所述的化学个体可配制成区域或局部施用，例如以凝胶剂、乳膏剂和洗剂的形式局部施用到皮肤和粘膜，例如在眼睛中，并且施用至眼睛。局部组合物可以是任何形式，包括例如溶液剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、乳洗、清洁剂、滋润剂、喷雾洗、皮肤贴片等。
这些溶液剂可用适当的盐配制成0.01％-10％等渗溶液，pH值从2到12，例如从5到7。本发明所述的化学个体也可配制成用于透皮给药的透皮贴片。
包含至少一种本发明所述的化学个体的局部组合物可以与本领域已知的多种载体物质例如水、醇、芦荟凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油类、矿物油、丙二醇、PPG-2丙酸肉豆蔻酯等混合。
其它适合用于局部载体的物质包括例如润滑药、溶剂、保湿剂、增稠剂和粉。可以单独使用或以一种或多种物质的混合物使用的这些类型物质各自实例如下 代表性的润滑药包括硬脂醇，单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、丙-1，2-二醇、丁-1，3-二醇、貂油、鲸蜡醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异鲸蜡酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异鲸蜡醇、棕榈酸鲸蜡酯、二甲聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三甘醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰化羊毛脂醇、石油、矿物油、肉豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、油酸癸酯和肉豆蔻酸肉豆蔻酯；推进剂，例如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和氧化亚氮；溶剂，例如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙基醚、二甘醇单丁基醚、二甘醇单乙醚、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，例如甘油、山梨糖醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸钠、可溶性胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶；和粉末，例如白垩、滑石、漂白土、高岭土、淀粉、胶、胶体二氧化硅、聚丙烯酸钠、四烷基铵绿土、三烷基芳基铵绿土、化学改性的硅酸铝镁、有机改性的蒙脱石粘土、水合硅酸铝、热解法二氧化硅、羧乙烯基聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
本发明所述的化学个体也可以脂质体递送系统的形式被局部地给药，例如单层小微脂粒、单层大微脂粒和多层微脂粒。脂质体可从多种磷脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
可用于实现化学个体的系统递送的其它组合物包括舌下、颊和鼻的剂量形式。这些组合物典型地包含一或多种的可溶性填充剂物质例如蔗糖、山梨糖醇和甘露醇，和粘合剂例如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。也可以包括上述公开的助流剂、润滑剂、甜味剂、色料、抗氧化剂和调味剂。
用于吸入的组合物典型地可以用干粉给药的溶液剂、悬浮液或乳剂的形式，或以使用常规推进剂(例如，二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气雾剂的形式提供。
本发明的组合物也可任选地包含活性增强剂。活性增强剂可选自广泛的分子，其功能在于以不同方式提高本发明所述的化学个体的治疗效果或与该效果无关。活性增强剂的特别种类包括皮肤渗透增强剂和吸收增强剂。
本发明的药物组合物也可以包含另外的活性剂，其可选自广泛的分子，其功能在于以不同方式提高至少一种本发明所述的化学个体的治疗效果。这些任选的其它活性剂，当存在时，典型地以在0.01％到15％范围的含量使用于本发明的组合物中。一些实施方案包含组合物的0.1重量％到10重量％。其它实施方案从0.5重量％到5重量％的组合物。
本发明可以包括包装的医药制剂。这些包装的制剂包括在容器中的药物组合物和使用该组合物治疗哺乳动物(典型地人类患者)的说明书，所述的药物组合物包含选自式1化合物的至少一种化学个体及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物。在一些实施方案中，这些说明书用于使用该药物组合物治疗患有应答激酶抑制作用的疾病的患者。本发明包括提供处方信息；例如，提供给患者或健康保健供给者，或作为包装的医药制剂中的标签。处方信息可以包括例如属于该医药制剂的功效、剂量和给药，禁忌症和副反应信息。
在所有前述中，这些化学个体可单独地、以混合物或以与其它活性剂组合地给药。
本发明的化合物可以用于治疗应答激酶调节的疾病和病症。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物为蛋白激酶的调节剂。在某些实施方案中，本发明所述的化合物为蛋白激酶的抑制剂。在某些实施方案中，这些化合物抑制选自EphB4、c-Kit、PDGFRβ和VEGFR2激酶中的至少一种激酶。在某些实施方案中，这些化合物抑制选自EphB4、c-Kit、PDGFRβ和VEGFR2激酶中的多于一种激酶。
因此，本发明包括一种用于治疗患有应答激酶调节的疾病或病症的患者，例如人类患者的方法，该方法包括将治疗有效量的至少一种本发明所述的化学个体给药到患者。
本发明提供一种用于治疗患有应答激酶调节，特别是VEGFR2调节的疾病或病症的患者的方法，该方法包括将治疗有效量的一或多种式1的化合物给药到患者。
本发明也提供至少一种本发明所述的化学个体在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗患有应答激酶调节、特别是VEGFR2调节的疾病或病症的患者。也提供至少一种本发明所述的化学个体在制备用于制造治疗患有血管生成的患者的药物中的应用。
在一些实施方案中，式1的化合物抑制选自EphB4、c-Kit、PDGFRβ和VEGFR2中的至少一种激酶，并且可以用于治疗应答至少一种这些激酶调节的疾病和病症。在一些实施方案中，疾病或病症其特征在于支持实体瘤生长的血管生成或失调的(dysregulated)局部血管形成。
治疗方法还包括通过抑制ATP结合或通过激酶水解或通过一些其它机理在患有应答激酶调节的疾病或病症的患者活体内调节激酶活性，该方法通过给药治疗有效量的至少一种本发明所述的化学个体以体外抑制激酶活性。
在一些实施方案中，应答激酶调节的情况为癌症或特征在于血管生成变化的疾病或病症。
本发明包括一种通过给药给少一种本发明所述的化学个体，治疗患有癌症或特征在于血管生成变化的疾病或病症的患者的方法。本发明提供一种治疗方法，其中本发明的化合物为给予患者的唯一活性剂，并且也包括治疗方法，其中本发明所述的至少一种化学个体与一或多种另外的活性剂的组合给予至患者。
本发明所述的某些化合物可以用于治疗患有应答激酶调节的疾病或病症的患者。
在某些实施方案中，使用式I的化合物和包含这些化合物的组合物影响的症状、疾病和/或病症包括但不限于银屑病、血管生成、癌症(例如，慢性髓细胞性白血病、胃肠道基质瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、复发性卵巢癌、前列腺癌例如激素难治性(hormone refractory)前列腺癌、肾癌、头颈癌或结直肠癌)、免疫调节(移植排斥)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病(例如胰岛素抗性或糖尿病视网膜病)、脓毒性休克，等。
在某些实施方案中，使用本发明所述的至少一种化学个体和包含这些化学个体的组合物影响的症状、疾病和/或病症为女性生殖的女性生殖病症和症状。在某些实施方案中，女性生殖病症和症状选自子宫内膜异位、子宫内膜癌、妇科出血病症、月经周期不规则、排卵、经前综合征(PMS)和绝经功能障碍。
因为激酶在血管生成起活性作用，所以本发明所述的某些化合物可以用于调节血管生成。血管生成，新血管从先前存在的血管的形成，在许多病理环境，包括癌症、慢性发炎、糖尿病性视网膜病和黄斑变性中起决定性作用。血管生成被多种细胞信号途径，包括由细胞激酶控制的途径调节。因此，通过细胞激酶的调节，阻断血管生成，可以代表治疗疾病例如癌症的有效途径。这些治疗的方法包括给药治疗有效量的本发明所述的至少一种化学个体以治疗这些疾病或病症，例如，通过抑制组织中的血管生成的速率减少症状或减慢这些疾病或病症的进展。
本发明进一步包括组合药物治疗的方法，本发明的化合物与一或多种其它活性剂一起给予患者。因此，在一实施方案中，本发明提供一种治疗癌症的方法，该方法包括将有效量的本发明所述的至少一种化学个体和可以用于治疗癌症的第二活性剂一起给药给需要其患者。例如，第二种药剂可以为抗肿瘤剂。用第二活性剂的治疗可以在用本发明所述的化学个体之前，同时，或之后。
在某些实施方案中，选自式1的化合物的至少一种化学个体及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物，与至少一种第二活性剂组合成单一剂量形式。放射治疗抗肿瘤剂也可单独使用或与化学治疗剂组合使用。适合的抗肿瘤疗剂可与本发明所述的至少一种化学个体组合使用。抗肿瘤疗剂的实例通常包括微管稳定剂(例如紫杉醇(也已知为泰素)、多西他赛(也已知为泰索帝)、埃坡霉素A、埃坡霉素B、脱氧埃坡霉素A、脱氧埃坡霉素B或其衍生物；微管-干扰剂；烷基化剂、抗代谢物；伊匹托斯(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓朴异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位化合物；生物应答调节剂和生长抑制剂；激素/抗-激素治疗剂和造血生长因子。
抗肿瘤疗剂的实例种类包括，例如药物的蒽环霉素家族、长春花属药物、丝裂霉素类、博来霉素类、细胞毒素核苷类、紫杉烷类、埃坡霉素类、盘皮海绵内酯、药物的喋啶家族、待尼类(diynenes)和鬼臼毒素类。这些类别的特别有用的成员包括例如多柔比星、洋红霉素、柔红霉素、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲蝶呤(methopterin)、二氯-甲氨蝶呤、丝裂霉素C、泊非霉素、曲妥单抗、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤、吉西他滨、阿糖胞苷、鬼臼毒素或鬼臼毒素衍生物例如依托泊苷、依托泊苷磷酸盐或替尼泊苷、美法仑、长春碱、长春新碱、异长春碱、长春地辛、环氧长春碱、紫杉醇等。其它有用的抗肿瘤剂包括雌莫司汀、顺铂、卡铂、环磷酰胺、博来霉素、他莫昔芬、异环磷酰胺、美法仑、六甲蜜胺、塞替派、阿糖胞苷、伊达曲沙(idatrexate)、三甲曲沙、达卡巴嗪、1-门冬酰胺酶、喜树碱、CPT-11、托泊替康、阿糖胞苷(ara-C)、比卡鲁胺、氟他胺、亮丙里德、吡啶并苯并吲哚衍生物、干扰素类和白介素类。
在某些实施方案中，选自式1的化合物的至少一种化学个体及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药和混合物，可与抗炎剂组合给药。抗炎剂包括非甾类抗炎药、非特异性和COX-2特异性环加氧酶酶抑制剂、含金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。非甾类抗炎药的实例包括布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、由双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺吡啶、托美丁钠和羟氯喹。非甾类抗炎药的实例也包括COX-2特异性抑制剂(即，IC50比COX-1的IC50低至少50-倍的抑制COX-2的化合物)例如塞来考昔、伐地考昔、鲁米拉考昔(lumiracoxib)、依他考昔(etoricoxib)和/或罗非考昔。在某些实施方案中，抗炎剂可以为水杨酸盐。水杨酸盐包括乙酰基水杨酸盐或阿司匹灵、水杨酸钠和胆碱和水杨酸镁。抗炎剂也可以为皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以为可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠和泼尼松。在某些实施方案中，抗炎剂可以为含金化合物例如金、硫羟苹果酸钠(sodium thiomalate)或金诺芬。在某些实施方案中，抗炎剂可以为代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂，例如甲氨蝶呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂，例如来氟米特。本公开的某些实施方案包括组合物，其中至少一种抗炎化合物可以为抗-C5单克隆抗体(例如依卡力单抗(eculizumab)或偑斯力单抗(pexelizumab)、TNF拮抗剂，例如依那西普(entanercept)或英夫利昔单抗，其为抗-TNFα单克隆抗体，和组合物，其中至少一种活性剂为免疫抑制化合物例如甲氨蝶呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、硫唑嘌呤或麦考酚酸吗乙酯。
每天每公斤体重约0.1毫克到140毫克的剂量含量，例如每公斤1到50毫克，可以用于治疗上面所示的症状(每位患者每天0.5毫克到7克)。可以与载体物质合并而产生单一剂量形式的活性成分的量将取决于被治疗的宿主和给药的具体模式而改变。剂量单位形式通常将包含1毫克到500毫克的活性成分。
剂量的频率也可以根据所使用的化合物和治疗的具体疾病而改变。在某些实施方案中，使用每天4次或更低的治疗方案。在某些实施方案中，使用每天1或2次的治疗方案。
然而，应当了解，任何具体患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、进行治疗的患者的年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径和排泄速率、药物组合和具体疾病严重性。
实施例 以下列非限制实施例进一步说明本发明。
在下列实施例中，下列缩写具有下列意义。如果缩写未定义，则其具有其通常接受的意义。
DME＝二甲醚 DMEM＝Dulbecco’s改性的Eagle’s培养基 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲亚砜 g＝克 h＝小时 mg＝毫克 min＝分钟 mL＝毫升 mmol＝毫摩尔 mM＝毫摩尔浓度 ng＝毫微克 nm＝毫微米 nM＝毫微摩尔浓度 PBS＝磷酸盐缓冲盐水 μL＝微升 μM＝微摩尔浓度 实施例1
4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚将0.44g(19mmol，3eq.)的NaH(95％无水)加入到1.0g(6.2mmol，1eq.)的4-硝基吲哚在25毫升的THF中的冷却溶液。在0℃下搅拌所得的反应混合物30min，且用2.3g(9.3mmol，1.5当量)的4-溴甲基吡啶氢溴酸盐处理，并且搅拌反应混合物16小时，同时温热到室温。加水，且用EtOAc(3×75毫升)萃取水层，合并这些有机层，并且用无水MgSO4干燥。然后通过柱色谱法(5％MeOH∶95％EtOAc)纯化所产生的固体，以提供4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚，为黄色固体。
1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基胺将催化量的Pd/C加入到1.2g(4.7mmol，1eq.)的4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚在EtOH/EtOAc(20毫升，1∶1)中的溶液，且将反应混合物放置在帕尔氢化装置中。在3小时之后，停止H2气体通入，且反应混合物经过硅藻土垫过滤。然后在减压下浓缩粗溶液，并且通过柱色谱(5％MeOH∶95％DCM)纯化所产生的粗物质，以提供1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基胺，为灰白色固体。
脲的制备将1eq.的异氰酸苯酯加入到1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基胺(1eq.)在CH2Cl2中的溶液中，并且由LCMS监测反应。在脲沉淀的情况下，用Et2O稀释反应混合物，过滤产物且不需要进一步的纯化。否则，所产生的粗物质通过使用CH2Cl2/MeOH的柱色谱纯化，以提供所要脲，为白色固体。
4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑将NaH(0.44g，95％，18.0mmol)加入到4-硝基吲唑(1.0g，6.10mmol)在THF(25毫升)中的冷却溶液。在0℃下搅拌所产生的反应混合物30min，然后用4-溴甲基吡啶氢溴酸盐(2.3g，9.2mmol，1.5eq.)处理，并且搅拌反应混合物16小时，同时温热到室温。加水(25毫升)，并且用EtOAc(3×75毫升)萃取水层，合并这些有机层且用无水MgSO4干燥。然后，通过柱色谱(5％MeOH∶95％EtOAc)纯化所产生的粗物质，以提供4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑，为黄色固体。
1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基胺将催化量的Pd/C加入到4-硝基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑(0.90g，3.60mmol，1.0当量)在EtOH/EtOAc(20毫升，1∶1)中的溶液中，并且将反应混合物放置在帕尔氢化装置中。在4天之后，停止H2气通入，产且反应混合物经过硅藻土垫过滤。然后在减压下浓缩粗溶液，并且通过柱色谱(5％MeOH∶95％DCM)纯化所产生的粗物质，以提供1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基胺，为橙色油状物。
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基)-脲将异氰酸5-溴-2-甲氧苯酯(0.06g，0.3mmol，1eq.)加入到1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基胺(0.06g，0.3mmol，1eq.)在DCM(2.0毫升)中的溶液，并且搅拌反应混合物16小时。然后，在减压下除去溶剂，并且通过柱色谱(5％MeOH∶95％DCM)纯化粗样品，以提供1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基)-脲，为白色固体。
[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯将NaH(0.44g，95％，19.0mmol，3.0eq.)加入到4-硝基吲哚(1.0g，6.2mmol，1eq.)在THF(25毫升)中的冷却溶液。在0℃下搅拌所产生的反应混合物30min，并且用(4-溴甲基-吡啶-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(2.30g，9.3mmol，1.5eq.)处理，并且搅拌反应混合物16小时，同时温热到RT。加水(50毫升)，且用EtOAc(3×75毫升)萃取水层，然后合并这些有机层，并且用无水MgSO4干燥。通过柱色谱(5％MeOH∶95％EtOAc)纯化所产生的粗样品，以提供[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。
[4-(4-胺基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯将催化量的Pd/C加入到[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(1.2g，4.7mmol，1eq.)在EtOH/EtOAc(20mL，1∶1)的溶液，并且将反应混合物放置在帕尔氢化装置中。在3小时之后，停止H2气体通过，并且反应混合物经过硅藻土垫过滤。通过柱色谱(5％MeOH∶95％DCM)纯化所产生的粗样品，以提供[4-(4-胺基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，为乳白色固体。
Boc脱保护回流Boc-保护的脲(1eq.)在4N HCl(20毫升)和EtOH(20毫升)中的溶液，并且由LCMS监测反应。一旦完全脱保护，用2N NaOH使溶液成碱性，并且用EtOAc(3×50毫升)萃取。将有机溶液和Na2SO4干燥，过滤并且在减压下浓缩到粗固体。通过柱色谱(MeOHDCM)的纯化作用，提供所要的脲，为灰白色固体。
[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺在RT，将CsCO3(175mg，0.538mmol)和2-胺基吡嗪(51mg，0.538mmol)加入到1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-4-硝基-1H-吲哚(119mg，0.358mmol)在二噁烷(10毫升)中的溶液。通过将氩气吹入混合物，在超声处理下，将混合物除气15min。顺序地加入Pd2(DBA)3(16mg，0.018mmol)和Xantphos(31mg，0.054mmol)，并且将溶液加热到120℃6小时。将粗反应产物吸附在硅胶上，且进行色谱(己烷/乙酸乙酯)，以提供[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺，为黄色固体。
1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基胺[4-(4-硝基-吲哚-1-基甲基)-吡啶-2-基]-吡嗪-2-基-胺与乙醇(5毫升)、水(5毫升)和DMF(3毫升)形成浆液。加入铁(90毫克)和氯化铵，并且加热混合物到回流30min。过滤粗混合物，并且将粗产物吸附在硅胶上，通过柱色谱(DCM/MeOH)纯化，以提供1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基胺，为灰白色固体。
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲将1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基胺(45mg)溶解在DCM(5.0毫升)中，并且加入4-氯-2-异氰酸根合-1-甲氧基-苯(30mg)，并且搅拌1个小时。将乙醚(20毫升)加至混合物中，且通过真空过滤收集沈淀的固体，以提供1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲，为白色固体。
实施例2. 下列化合物是使用类似于上述的步骤制备的。当应改变起始物质或反应条件以获得所要的化合物时，有机合成领域的普通技术人员应将认出。
如下获得在此实施例中所报告的MS数据 MS条件电雾化MS在安装用于准确质量测量的LockSpray源的MICROMASS LCT上进行。在100-1000Da的正离子模式，于1光谱/0.9s获得率，用0.1s内扫瞄延迟，获得光谱。将仪器调谐至5000分辨率(FWHM)。从Lockspray源的参考位置取得每一第5次扫描。亮氨酸脑啡肽(556.2771[M+H]+)作为参考物使用，或锁峰质量(lock mass)。
实施例3.EphB4激酶活性的分析 下列为一种可用于测试本申请中所公开的化合物的EphB4激酶活性的标准生化分析的步骤。
材料 96-孔，1/2面积平底，白色聚苯乙烯板，购自Costar，目录#3693。
具有C-端V5-(his)6标签的重组EphB4激酶(氨基酸596-987，Homosapiens EphB4，GENBANK登记号AY056047.1)的胞质结构域从Sf9细胞纯化。＞95％的纯度通过SDS凝胶的Sypro-Ruby染色评估。
PTK生物素化肽底物2购自Promega，目录#V288A。
LANCE Eu-W1024标记的抗磷酸酪氨酸抗体(PT66)购自Perkin-Elmer，目录#AD0068。激酶缓冲液购自Cell Signaling，目录#9802。
化合物的稀释是在100％DMSO中于20X的最后所要浓度进行的。在100％DMSO中的化合物(1.25μl)被转移到96孔分析板。将18.75μl体积的主混合物(包含(于25μl中)的最终浓度0.01％BSA、1X Cell Signaling激酶缓冲液、0.5μM PTK生物素化肽底物2和18.6ng/孔的EphB4激酶)加入至所有孔中，除了四个阴性对照孔(其不包含激酶)之外，并且混合。为了引发反应，将5μl的550μM ATP加至每个孔中。(ATP的最终浓度＝110μM)。反应在室温下温育1小时。在温育之后，将8.35μl量的4X SA-APC检测混合物加至每个孔中。Eu-标记的PT66抗体的最终浓度为1nM，并且SA-APC为20nM(基于SA部分)。加入SA-APC检测混合物之后，反应板在室温温育至少15分钟。然后，反应板利用Envision读板计(Perkin-Elmer)在605nm激发情况下，读取在605nM和640nM发射波长下的读数。在酶不存在下校正荧光值，并且使用罗吉特(Logit)曲线拟合法则，将抑制曲线与数据进行拟合。由这些抑制曲线确定IC50值。
实施例4.EphB4细胞分析 下列为可用于测试本申请中所公开的化合物的EphB4激酶活性的标准生化分析的步骤。
将稳定地表达V5-表位标签的EphB4的HEK293细胞生长到～75％汇合，然后于37℃在包含测试化合物的低血清培养基(Optimem)中温育90分钟。将细胞于37℃用500ng/ml EphrinB2/Fc嵌合体和50ng/ml山羊抗人类IgG(FC-特异性)在包含测试化合物的低血清培养基中刺激10分钟。细胞在冰-冷PBS中洗涤，裂解，并且在清除的裂解产物上进行蛋白分析。用抗磷酸酪氨酸(phosphotyrosine)抗体或抗V5抗体，将相等蛋白量的每个样品进行SDS-PAGE和蛋白质印迹法，以控制每个裂解产物中的V5-表位标记的EphB4的总量 实施例5 生化分析 下列为可用于测试本发明所公开了的化合物作为c-Kit、PDGFRβ和VEGFR2激酶活性的抑制剂的标准生化分析的步骤。
从原始200μM DMSO储备液稀释1∶20测试化合物，并且与重组的c-Kit(10ng)，或VEGFR2(1ng)酶(ProQinase GmbH，德国)、生物素化肽(PTK肽2，Promega)在Cell Signalling激酶缓冲液(c-Kit)或Upstate激酶缓冲液(VEGFR2)和5μl的ATP(最终浓度c-Kit分析为150μM，并且VEGFR2分析为85μM)中在室温下温育60分钟。对于PDGFRβ，从原始200μMDMSO储备液稀释1∶20测试化合物，并且与重组PDGFRβ(2ng)(ProQinaseGmbH，德国)、生物素化肽(PTK肽2，Promega)、1μM聚-L-赖氨酸(Sigma)在Upstate激酶缓冲液和5μl的ATP(最终浓度2.5μM)在室温下温育至少15分钟。最后分析体积为25μl。在培育之后，加入检测混合物，其包括1nM LANCE Eu-W1024标记的抗磷酸酪氨酸抗体PT66(Perkin-Elmer，目录#AD0068)和20nM SA-APC(基于SA部分)。在SA-APC检测混合物加入之后，反应板在室温下培养至少15分钟。然后，反应板利用Envision读板计(Perkin-Elmer)在605nm激发的情况下，读取615nM和640nM发射波长下的读数。
对于阴性对照，也就是激酶不被抑制的数据读出，分析在没有加入任何的测试化合物的情况下进行。星孢素(Staurosporine)，一种普通的激酶抑制剂，作为正对照使用。
IC50值是从显示酪氨酸激酶之一的显著抑制作用的测试化合物的11-点饱合结合曲线确定的。在这些分析中，测试化合物的浓度范围为10μM到20nM。平衡结合参数是通过借助于计算机程序例如FitPTM(BIOSOFT，Ferguson，MO)拟合变构Hill方程式至测量值而测定的。
实施例6.测试结果 某些在实施例2中所述的化合物在EphB4激酶活性的分析(如实施例3和4中所概述)中测试，并且发现显示1微摩尔浓度或更低的IC50。某些这些化合物在这些分析中显示500nM或更低的IC50。某些这些化合物在这些分析中显示50nM或更低的IC50。
某些实施例2的化合物在PDGFRβ激酶活性的分析(如实施例5中所概述)中测试，并且发现显示1微摩尔浓度或更低的IC50。某些这些化合物在PDGFRβ激酶活性的分析中显示500nM或更低的IC50。某些这些化合物在此分析中显示100nM或更低的IC50。
某些在实施例2中所述的化合物在c-Kit激酶活性的分析(如实施例5中所概述)中测试，并且发现显示1微摩尔浓度或更低的IC50。某些这些化合物在c-Kit激酶活性的分析中显示500nM或更低的IC50。某些这些化合物在此分析中显示50nM或更低的IC50。
某些在实施例2中所述的化合物也在VEGFR2激酶活性的分析(如实施例5中所概述)中测试，并且发现显示1微摩尔浓度或更低的IC50。某些这些化合物在此分析中显示100nM或更低的IC50。某些这些化合物在此分析中显示50nM或更低的IC50。
某些在实施例2中所述的化合物也在本发明所述的分析中测试，并且发现显示针对选自EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2中的两种或更多种激酶的1微摩尔浓度或更低的IC50。某些在实施例2中所述的化合物也在本发明所述的分析中测试，并且发现显示针对选自EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2中的两种或更多种激酶的100nM或更低的IC50。
某些在实施例2中所述的化合物也在本发明所述的分析中测试，并且发现显示针对选自EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2中的三种或更多种激酶的1微摩尔浓度或更低的IC50。某些在实施例2中所述的化合物也在本发明所述的分析中测试，并且发现显示针对选自EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2中的三种或更多种激酶的100nM或更低的IC50。
某些在实施例2中所述的化合物也在本发明所述的分析中测试，并且发现显示针对EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2每种的1微摩尔浓度或更低的IC50。某些在实施例2中所述的化合物也在本发明所述的分析中测试，并且发现显示针对EphB4、PDGFRβ、c-Kit和VEGFR2每种的100nm或更低的IC50。
虽然已经示出并且描述了某些实施方案，但是各种修改和替换可在没有离开本发明的精神和范围下进行。因此，应当了解，本发明已经通过举例说明而不是限制性的方式进行了描述。
权利要求
1.选自下式1化合物的至少一种化学个体
式1
及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药、和混合物，其中
R表示0至2个取代基，所述的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，氨基羰基，卤素，羧基，任选取代的酰基，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亚磺酰基，磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的杂环烷基；
R7和R8，与它们连接的碳一起，形成用基团-(Z1)mR1取代的稠合的5-至7-元杂芳基环，其中所述稠合的5-至7-元杂芳基环任选被进一步取代，并且其中
R1为任选取代的杂芳基；
Z1为-CR5R6-，其中R5和R6各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基和卤素；并且
m选自0、1和2；
R2为任选取代的芳基；并且
R3和R4各自独立地选自氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
条件是
式1的化合物不选自5-(苯基氨基甲酰基氨基)-3-(2-(4-吡啶基)乙基)吲哚；1-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲；和1-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吲哚-5-基)脲。
2.权利要求1的至少一种化学个体，其中R7和R8，与它们连接的碳一起，形成用基团-(Z1)mR1取代的稠合的5元杂芳基环，其中所述杂芳基环含有至少一个氮并且在环中任选包括选自N，O和S中的一个或多个另外的杂原子。
3.权利要求2的至少一种化学个体，其中R7和R8，与它们连接的碳一起，形成选自各自用基团-(Z1)mR1取代的吡唑基，咪唑基，异噁唑基，噁唑基，噻唑基，三唑基和吡咯基的稠环。
4.权利要求3的至少一种化学个体，其中R7和R8，与它们连接的碳一起，形成选自各自用基团-(Z1)mR1取代的1H-吡咯基和1H-吡唑基的稠合杂芳基环。
5.权利要求1的至少一种化学个体，其中式1的化合物选自式2的化合物
(式2)
其中
X和Y独立地选自CH和N；并且
R9选自氢和任选取代的烷基。
6.权利要求1至5中任何一项的至少一种化学个体，其中R1选自哌定基和取代的吡啶基，其中取代的吡啶基选自单-、二-和三-取代的吡啶基，并且其中在取代的吡啶基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，氨基羰基，卤素，羧基，任选取代的酰基，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亚磺酰基，磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的杂环烷基。
7.权利要求6的至少一种化学个体，其中在取代的吡啶基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，卤素，羧基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6酰基，C1-C6烷氧基羰基，任选取代的杂芳基，和杂环烷基。
8.权利要求7的至少一种化学个体，其中在取代的吡啶基上的取代基独立地选自羟基，氰基，卤素，任选取代的C1-C2烷基，任选取代的C1-C2烷氧基，和-NHR10，其中R10选自氢和任选取代的酰基。
9.权利要求6的至少一种化学个体，其中R1选自吡啶-4-基和取代的吡啶-4-基，其中取代的吡啶-4-基选自单-、二-和三-取代的吡啶-4-基，并且其中在取代的吡啶-4-基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，氨基羰基，卤素，羧基，任选取代的酰基，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亚磺酰基，磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的杂环烷基。
10.权利要求9的至少一种化学个体，其中在取代的吡啶-4-基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，卤素，羧基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6酰基，C1-C6烷氧基羰基，任选取代的杂芳基，和杂环烷基。
11.权利要求10的至少一种化学个体，其中在取代的吡啶-4-基上的取代基独立地选自羟基，氰基，卤素，任选取代的C1-C2烷基，任选取代的C1-C2烷氧基，和-NHR10，其中R10选自氢和任选取代的酰基。
12.权利要求9的至少一种化学个体，其中R1是吡啶-4-基。
13.权利要求1至12中任何一项的至少一种化学个体，其中R5和R6中的至少一个为氢。
14.权利要求13的至少一种化学个体，其中R5和R6都为氢。
15.权利要求1至12中任何一项的至少一种化学个体，其中m为1，并且R5和R6中的至少一个为氢。
16.权利要求13的至少一种化学个体，其中R5和R6都为氢。
17.权利要求1至12中任何一项的至少一种化学个体，其中m为0。
18.权利要求5的至少一种化学个体，其中式2的化合物选自式3的化合物
(式3)
其中
R20表示0至3个取代基，所述的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，氨基羰基，卤素，羧基，任选取代的酰基，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，硫烷基，亚磺酰基，磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，和任选取代的杂环烷基。
19.权利要求18的至少一种化学个体，其中式3的化合物选自式4的化合物
(式4)。
20.权利要求5至19中任何一项的至少一种化学个体，其中X和Y为N。
21.权利要求5至19中任何一项的至少一种化学个体，其中Y为N，并且X为CH。
22.权利要求1至21中任何一项的至少一种化学个体，其中R2选自苯基和取代的苯基，其中取代的苯基选自单-、二-和三-取代的苯基，并且在取代的苯基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，氨基羰基，卤素，羧基，任选取代的酰基，任选取代的烷氧基羰基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，任选取代的芳氧基，硫烷基，亚磺酰基，磺酰基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基和任选取代的杂环烷基。
23.权利要求22的至少一种化学个体，其中在取代的苯基上的取代基独立地选自羟基，硝基，氰基，任选取代的氨基，卤素，羧基，任选取代的C1-C6烷基，任选取代的C1-C6烷氧基，任选取代的苯基，任选取代的苯氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6酰基，C1-C6烷氧基羰基，任选取代的杂芳基和杂环烷基。
24.权利要求23的至少一种化学个体，其中在取代的苯基上的取代基独立地选自羟基，氰基，卤素，任选取代的C1-C2烷基，苯氧基和任选取代的C1-C2烷氧基。
25.权利要求24的至少一种化学个体，其中在取代的苯基上的取代基独立地选自卤素，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，二氟甲基，三氟甲基，二氟甲氧基，和三氟甲氧基。
26.权利要求19的至少一种化学个体，其中式4的化合物选自式5的化合物
(式5)
其中
R21选自氢，卤素和任选取代的低级烷基；
R22选自氢，卤素，低级烷氧基，和低级烷基；并且
R23选自氢，低级烷基，任选取代的苯氧基，任选取代的低级烷氧基，和卤素。
27.权利要求26的至少一种化学个体，其中R21选自氢，卤素，甲基和三氟甲基。
28.权利要求26或27的至少一种化学个体，其中R22选自氢，卤素，甲氧基和甲基。
29.权利要求28的至少一种化学个体，其中R22为氢。
30.权利要求26至28任何一项的至少一种化学个体，其中R23选自氢，甲基，甲氧基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，乙氧基和卤素。
31.权利要求18至30任何一项的至少一种化学个体，其中R20是任选取代的氨基。
32.权利要求5至31任何一项的至少一种化学个体，其中R9选自氢和任选取代的低级烷基。
33.权利要求32的至少一种化学个体，其中R9选自氢和低级烷基。
34.权利要求33的至少一种化学个体，其中R9是氢。
35.权利要求1至34任何一项的至少一种化学个体，其中R表示1或2个取代基，所述的取代基独立地选自卤素，C1-C2烷基和C1-C2烷氧基。
36.权利要求35的至少一种化学个体，其中R表示1或2个取代基，所述的取代基独立地选自卤素，甲基和甲氧基。
37.权利要求36的至少一种化学个体，其中R表示选自卤素，甲基和甲氧基中的取代基。
38.权利要求1至37任何一项的至少一种化学个体，其中R不存在。
39.权利要求1至38任何一项的至少一种化学个体，其中R3和R4各自独立地选自氢和甲基。
40.权利要求39的至少一种化学个体，其中R3和R4是氢。
41.权利要求1至40任何一项的至少一种化学个体，其中在EphB4激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示1微摩尔浓度或更低的IC50。
42.权利要求41的至少一种化学个体，其中在EphB4激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示500毫微摩尔浓度或更低的IC50。
43.权利要求42的至少一种化学个体，其中在EphB4激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示50毫微摩尔浓度或更低的IC50。
44.权利要求1至43任何一项的至少一种化学个体，其中在PDGFRβ激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示1微摩尔浓度或更低的IC50。
45.权利要求44的至少一种化学个体，其中在PDGFRβ激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示500毫微摩尔浓度或更低的IC50。
46.权利要求45的至少一种化学个体，其中在PDGFRβ激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示100毫微摩尔浓度或更低的IC50。
47.权利要求1至46任何一项的至少一种化学个体，其中在VEGFR2激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示1微摩尔浓度或更低的IC50。
48.权利要求47的至少一种化学个体，其中在VEGFR2激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示500nM或更低的IC50。
49.权利要求48的至少一种化学个体，其中在VEGFR2激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示50nM或更低的IC50。
50.权利要求1至49任何一项的至少一种化学个体，其中在c-Kit激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示1微摩尔浓度或更低的IC50。
51.权利要求50的至少一种化学个体，其中在c-Kit激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示500毫微摩尔浓度或更低的IC50。
52.权利要求51的至少一种化学个体，其中在c-Kit激酶活性的标准体外测定中，所述的至少一种化学个体显示50毫微摩尔浓度或更低的IC50。
53.权利要求1至40任何一项的至少一种化学个体，其中所述的至少一种化学个体在EphB4激酶活性的标准体外测定中显示1微摩尔浓度或更低的IC50；在PDGFRβ激酶活性的标准体外测定中显示1微摩尔浓度或更低的IC50；并且在VEGFR2激酶活性的标准体外测定中显示1微摩尔浓度或更低的IC50。
54.权利要求1的至少一种化学个体，其中式1化合物选自
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-6-基)-脲；
1-(4-氯-2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2，4-二甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-乙氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲唑-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-乙氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(2-氯-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吲哚-5-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-甲氧基-联苯基-3-基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-5-甲基-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺；
1-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[5-氯-2-([1，3]二氧戊环-2-基甲氧基)-苯基]-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[5-氯-2-(3-羟基-丙氧基)-苯基]-3-(5-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-甲氧基-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(3-溴-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-[1-(3-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(4-甲基-3-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(3-氯-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1 H-吲哚-4-基)-脲；
1-(3-氯-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2，4-二甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2，4-二甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-4-甲基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(6-甲基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-氨基甲酸甲酯；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-氯-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-氟-2，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(3-溴-4-氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
1-(5-乙磺酰基-2-甲氧基-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2，4-二氟-苯基)-3-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-4-甲基-苯基)-3-(7-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-羟基-乙酰胺；
2-氨基-N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(3-溴-4-甲氧基-苯基)-脲；
N-(4-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(2，4-二甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-3-(7-甲氧基-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-氟-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
1-甲基-1H-咪唑-2-羧酸(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-异丁酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲基氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-吗啉-4-基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-甲氧基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-羟基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-比啶-2-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-吗啉-4-基-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲氧基-乙酰胺；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(3-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
环丙烷羧酸(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-二氟甲氧基-苯基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-二氟甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(7-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(2-羟基-乙基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-(5-氯-1-吡啶-4-基甲基-1H-吲哚-4-基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡比啶-2-基)-2-吡咯烷-1-基-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-二甲基氨基-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
环丙烷羧酸(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
环丙烷羧酸(4-{4-[3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
环丙烷羧酸(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲；
环丙烷羧酸(4-{4-[3-(3-氯-4-甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-甲磺酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2，5-二氯-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(吡嗪-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(噻唑-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；
N-(4-{4-[3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-3-二乙基氨基-丙酰胺；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-7-氟-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(吡啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(3-异丙基-脲基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
3-(乙酰基-甲基-氨基)-N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺；
N-(4-{4-[3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-2-甲基氨基-乙酰胺；
1-[1-(2-烯丙基氨基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
3-氨基-N-(4-{4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲基]-吲哚-1-基甲基}-吡啶-2-基)-丙酰胺；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-[1-(2-氨基-5-氟-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-吡啶-4-基甲基)-5-氯-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氨基-3-甲基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(1H-四唑-5-基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(嘧啶-2-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-脲；
1-[1-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-3-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-[1-(2-氰基-吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-4-基]-脲；
1-(2-氟-5-三氟甲基-苯基)-3-{1-[2-(1H-咪唑-2-基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(4-氰基-苯基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲；和
1-(5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-{1-[2-(6-氰基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-4-基甲基]-1H-吲哚-4-基}-脲。
55.一种药物组合物，其包含权利要求1至54中任何一项的至少一种化学个体与至少一种药用媒介物，所述的药用媒介物选自载体、辅剂和赋形剂。
56.权利要求55的药物组合物，其中所述的组合物被配制成选自注射液、气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、眼用溶液剂和透皮贴剂的形式。
57.一种用于治疗患有应答激酶活性调节的疾病或病症的患者的方法，该方法包括对患者给药治疗有效量的根据权利要求1至54中任何一项的至少一种化学个体或权利要求55或56任何一项的药物组合物。
58.权利要求57的方法，其中所述的患者是人。
59.权利要求57的方法，其中所述的患者选自猫和狗。
60.权利要求57至59中任何一项的方法，其中应答激酶活性调节的疾病或病症选自癌症和特征在于血管生成变化的疾病。
61.权利要求60的方法，其中所述特征在于血管生成变化的疾病选自癌性肿瘤、黄斑变性和糖尿病视网膜病。
62.权利要求57至61中任何一项的方法，其中所述的至少一种化学个体是由选自静脉内、肌肉内和肠胃外的方法给药的。
63.一种包装的药物组合物，其包含在容器内的权利要求55或56的药物组合物，和使用所述的组合物来治疗患有疾病或病症的患者的说明书，所述疾病或病症应答一种或多种酪氨酸激酶的激酶活性调节。
64.权利要求63的包装的药物组合物，其中应答激酶活性调节的疾病或病症选自癌症或特征在于血管生成变化的疾病。
65.权利要求64的包装的药物组合物，其中所述特征在于血管生成变化的疾病选自癌性肿瘤、黄斑变性和糖尿病视网膜病。
66.一种调节EphB4激酶活性的方法，该方法包括用表达EphB4的细胞与足以在体外可检测地抑制EphB4激酶活性的量的权利要求41至43中任何一项的至少一种化学个体接触。
67.一种调节VEGFR2激酶活性的方法，该方法包括用表达VEGFR2的细胞与足以在体外可检测地抑制VEGFR2激酶活性的量的权利要求47至49中任何一项的至少一种化学个体接触。
68.一种调节c-Kit激酶活性的方法，该方法包括用表达c-Kit的细胞与足以在体外可检测地抑制c-Kit激酶活性的量的权利要求50至52中任何一项的至少一种化学个体接触。
69.一种调节PDGFRβ激酶活性的方法，该方法包括用表达PDGFRβ的细胞与足以在体外可检测地抑制PDGFRβ激酶活性的量的权利要求44至46中任何一项的至少一种化学个体接触。
70.一种调节选自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一种激酶的活性的方法，该方法包括用表达选自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一种激酶的细胞与足以在体外可检测地抑制选自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一种激酶的活性的量的权利要求1至54中任何一项的至少一种化学个体接触。
71.至少一种化学个体在制备药物中的应用，所述的药物用于治疗患有应答选自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一种激酶的抑制的疾病的患者，其中所述的至少一种化学个体是权利要求1至54中任何一项的化学个体。
72.权利要求71的应用，其中所述应答至少一种激酶的抑制的疾病应答VEGFR2激酶活性的抑制。
73.权利要求72的应用，其中所述应答VEGFR2激酶活性的抑制的疾病选自癌症或特征在于血管生成变化的疾病。
74.权利要求73的应用，其中所述特征在于血管生成变化的疾病选自癌性肿瘤、黄斑变性和糖尿病视网膜病。
75.一种用于制备药物的方法，所述的药物用于治疗患有应答选自VEGFR2，EphB4，PDGFRβ和c-Kit中的至少一种激酶的抑制的疾病的患者，该方法包括在所述的药物中包含权利要求1至54中任何一项的至少一种化学个体。
76.权利要求75的方法，其中所述应答至少一种激酶的抑制的疾病应答VEGFR2激酶活性的抑制。
77.权利要求76的方法，其中所述应答VEGFR2激酶活性的抑制的疾病选自癌症或特征在于血管生成变化的疾病。
78.权利要求77的方法，其中所述特征在于血管生成变化的疾病选自癌性肿瘤、黄斑变性和糖尿病视网膜病。
79.一种用于治疗患有女性生殖病症或症状的女性患者的方法，该方法包括对女性患者给药治疗有效量的根据权利要求1至54中任何一项的至少一种化学个体或权利要求55或56任何一项的药物组合物。
80.权利要求79的方法，其中所述女性生殖病症或症状选自子宫内膜异位、子宫内膜癌、妇科出血病症、月经周期不规则、排卵、经前综合征(PMS)和绝经功能障碍。
81.权利要求79或80的方法，其中所述的至少一种化学个体是通过选自静脉内、肌肉内和肠胃外的方法给药的。
82.权利要求79至80中任何一项的方法，其中有效量的所述至少一种化学个体是口服给药的。
全文摘要
本发明提供某些选自式1的化合物中的化学个体及其药用盐、溶剂化物、晶形、螯合物、非共价配合物、前药、及其混合物。本发明也提供药物组合物，其包含至少一种化学个体和一或多种选自载体、辅剂和赋形剂的药用媒介物。本发明公开了在治疗患有某些响应血管生成激酶调节的疾病和病症的患者中的应用，该应用包括将足以有效减少疾病或病症的体征或症状的量的至少一种化学个体施用给该患者。这些疾病包括癌，包括乳房肿瘤形成、子宫内膜癌、结肠癌和颈部鳞状细胞癌。本发明公开了一种测定样品中血管生成激酶存在或不存在的方法，该方法包括在允许检测血管生成激酶的活性的条件下，使样品与至少一种化学个体接触，检测血管生成激酶的活性水平，由此测定样品中血管生成激酶存在或不存在。
文档编号C07D401/00GK101163691SQ200680005024
公开日2008年4月16日 申请日期2006年1月13日 优先权日2005年1月14日
发明者斯科特·A·米切尔, 米哈埃拉·黛安娜·丹卡, 彼得·A·布洛姆格伦, 罗伯特·W·德西蒙, 道格拉斯·A·I·皮平, 大卫·R·布里泰利 申请人:Cgi药学股份有限公司