制备利奈唑胺中间体的方法

专利名称：：制备利奈唑胺中间体的方法制备利奈唑胺中间体的方法相关申请的交叉参考本申请要求了2005年2月24日提交的序列号为60/656,778,2005年2月24日提交的序列号为60/656,646和2005年6月14日提交的序列号为60/690,822的临时申请的^l益，其通过引用并入本文。本发明涉及将中间体R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基叠氮化物转化为中间体8-^!-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基胺的改进方法，以及所述方法在制备利奈唑胺中的用途。利奈唑胺[(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-嗯唑烷基]甲基]乙酰胺]为抗微生物剂。利奈唑胺为嗯唑烷酮类，经验式为C16H2。FN304,具有下式(I)的结构<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>在默克索引(13thedition,Monographnumber:05526，CASRegistryNumber:165800-03-3)中描述了利奈唑胺，为白色晶体，熔点为181.5-182.5。C。在美国专利No.5，688,792(实施例5)、欧洲专利No.717738、以色列专利No.110,802、加拿大专利No.2，168,560和国际专利公开ffiQ95/07271中公开了利奈唑胺及其制备方法。该嚼唑烷酮由Pfizer,Inc.在美国作为注射液、片剂和口服混悬液上市，名为ZYVOX。其主要用于治疗医院性肺炎、皮肤和皮肤组织感染和万古霉素耐药性粪肠球菌感染。美国专利No.5,688,792，在下文中称为'792专利，要求了利奈唑胺及其用于治疗微生物感染用途的权益。该专利还公开了但没有要求下面的制备方法的权益<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>方案1Bricker,etal.,J.Med.Chem.,39673-679(1996)中也公开了该制备方法，其中其声明上述路径避免使用光气来制备嚼唑烷酮环的氨基曱酸酯前体。其作者还公开了通过使用邻苯二甲酰亚胺钾然后通过用甲基胺水溶液脱去邻苯二甲酰亚胺来避免使用NaN3。在上述合成中，将具有下面的结构(n)的中间体胺，S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺:CH2NH2n不经分离作为油状产物或在溶液中与乙酸酐反应得到乙酰胺，利奈唑胺(I)。然后按照在'792专利(col.15,11.22-28)所描述的分离利奈唑胺的方法，其中描述了色谱法和所需流分的分离方法，然后蒸发并研磨产物得到纯利奈唑胺。由于回收所需的必要处理，所以利奈唑胺的产率较低。在上述合成中，将中间体叠氮化合物，R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基叠氮化物(m)m通过催化氢化在钯/碳催化剂存在下，在乙酸乙酯溶剂中还原为其相应的胺，3-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(n)。这些反应条件导致了不希望有的水平的反应副产物的产生，从而在中间体胺(n)乙酰化为利奈唑胺(i)时产生不希望有的高水平的双-利奈唑胺(IV)。需要筒单、有效、工业化的方法来生产纯中间体(n)，然后用于制备利奈唑胺(i)而无需在最后的研磨或重结晶之前采用复杂和耗时纯化处理，如柱色镨法。本发明提供了这样的方法。发明简述在本发明的一个实施方中，所述还原反应通过催化氢化进行，所述方法包括(a)将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基叠氮化物(III)与选自下列的除乙酸乙酯外的有机溶剂混合C广Q直链或支链脂肪醇，Q-Cu芳香烃，单-、二-或三-C广C4烷基取代或未取代苯，除乙酸乙酯外的C广Q(烷基酯和氯代芳香烃，得到混合物；(b)诱导叠氮化物(m)混合物的催化氢化得到S-N-(4-吗啉基-3画氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(11)。在本发明的另一实施方案中，提供了将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物(m)还原为S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)的方法，所述方法包括(a)将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基叠氮化物(m)与直链或支链脂肪CVQ醇或双相溶剂系统混合，得到反应混合物；和(b)用选自甲酸和其盐的还原剂进行还原反应，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)。在又另一实施方案中，本发明提供了将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物(III)还原为S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)的方法。该方法包括(a)混合R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物(III)和C广C^烷基酯；(b)用选自硼氢化物和其复合物的还原剂在碱金属碱存在下进行还原反应，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(11)。在特别优选的实施方案中，所用的酯为乙酸乙酯。优选地，所述还原剂为硼氩化钠或硼氢化钾。优选地，所用的碱为碱土金属氢氧化物，更优选地，为氢氧化钠。优选地，所述还原反应进行至完全，通过定期TLC或HPLC分析确定所述还原反应何时进行完全来监控。在又另一实施方案中，本发明提供了将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基叠氮化物(III)还原为S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)的方法。该方法包括(a)将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基叠氮化物(III)与CVCs直链或支链脂肪醇，单-、二-或三-C广C4烷基取代或未取代的苯或C广C4烷基酯混合；和(b)用亚磷酸三乙酯(triethylphosphite)作为还原剂进行还原反应得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(n)。在本发明的另一方面，提供了制备利奈唑胺(I)的方法，所述方法包括上面描述的将叠氮化物(in)还原为胺(n)的方法之一，然后通过本领域中已知的方法将胺(II)进一步还原为利奈唑胺。所得的利奈唑胺相对于无活性的R-对映体和双-利奈唑胺(IV)具有高化学纯度，且为高产量的，无需冗长而复杂的纯化步骤，如色谱法。通过本发明的方法，可制得双-利奈唑胺(IV)杂质含量小于约3.2%、优选小于约1%、更优选小于约0.10%、最优选小于约0.05%的利奈唑胺(I)。此外，通过本发明的方法，可制得无需进行色谱法纯化程序的高纯度的利奈唑胺(I)。通过采用本文公开的方法，相对于反应副产物杂质，利奈唑胺(I)的纯度大于95%，优选大于98%，最优选大于99%。含量小于约3.2%的利奈唑胺(1)的药物制剂的方法，所述方法包括a)获得一个或多个批次的利奈唑胺(I)的一个或多个样品；b)测定各个样品中的双-利奈唑胺(IV)水平；c)根据对各批次样品的测定，选择用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺(IV)水平小于约3.2%的批次的利奈唑胺(1);和d)用所选的批次制备包含用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺(IV)含量小于约3.2%的利奈唑胺(I)的药物制剂。发明详述本文所用室温是指约18-约25。C,优选约20-约22°C。本文所用双相溶剂系统可为有机溶剂和水性溶剂混合物。优选地，所述水性溶剂为水。有机溶剂水的比率为约0.1:1-约10:1,优选为约1:1。所述相转移剂可选自各种已知相转移剂，包括溴化四丁铵(TBAB)。本发明涉及将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基叠氮化物(III)还原为其相应的胺3-:^-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-甲基胺(II)的新型的改进的方法。如本文所用，通过还原反应将叠氮化物(-N3)基团转化为胺(-NH2)基团。在上下文中，所述还原反应可包括催化氬化，如，参见Sheradsky,T.inTheChemistryoftheAzidoGroup,Patai,S.Ed.,IntersciencePress(l971),Chapter6,p,331，或使用其它还原剂。在792专利实施例5中公开的制备利奈唑胺的方法，其中采用乙酸乙酯作为溶剂通过氢化作用将相应的叠氮化物(in)还原为相应的胺(n)。与之相反，本发明公开的还原方法中的氢化作用为在无乙酸乙酯溶剂存在下进行，或用曱酸铵作为还原剂在各种溶剂或溶剂系统中进行。在本发明的一个实施方中，还原过程通过催化氬化进行，所述方法包4舌(a)将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基叠氮化物(III)与选自下列的除乙酸乙酯外的有机溶剂混合CVC8直链或支链脂肪醇，CVCu芳香烃，和单-、二-、三-C,-Q烷基取代或未取代的苯，除乙酸乙酯外的CVQ烷基酯和氯代芳香烃，得到混合物；(b)诱导所述叠氮化物(III)混合物的催化氬化得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)。在该方法中，乙酸乙酯不以可作为溶剂或共溶剂的量存在。无乙酸乙酯存在不包括乙酸乙酯以痕量或以不足以发挥溶剂功能的少量存在。步骤(a)中最优选的有机溶剂为曱苯。为了获得完全溶解，优选地，所述有机溶剂的量为约28-约40体积，更优选为约35体积(g/mL)。这些体积要小于792专利中提到的体积，因此具有优势。优选地，当在步骤(a)中混合叠氮化物和有机溶剂时，要达到完全溶解。一般而言，本领域中已知的叠氮化合物的催化氬化通常通过用氮气冲洗反应混合物3次，用1.5atm的氢气冲洗反应混合物3次进行，同时保持温度为约-5。C-约35°C，优选为室温。所述催化氢化进行至完全优选通过用定期TLC或HPLC分析来监控。该还原反应在催化剂存在下进行。所用催化剂为贵金属催化剂，如拍、把。优选地，所述贵金属催化剂为钯。所述贵金属催化剂可在惰性载体上如碳、活性炭或氧化铝(alumina)。优选地，所述贵金属催化剂为钯,灰Pd/C。优选地，所述贵金属催化剂的量为叠氮化合物的约2-20%。优选地，所述催化氬化反应在任何形式的铵包括水溶液和气体形式、水，C广C2醇、水或氢氧化钠存在下进行，其在步骤(a)中加入到反应混合物中。优选地，在步骤(a)中使氨气在反应混合物中鼓泡通入或将氬氧化铵混合到反应混合物中。在步骤(b)中一旦得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)，可通过本领域中已知的任何方法回收。优选地，通过过滤进行回收，更优选地，通过硅藻土滤器并除去溶剂。在本发明的另一实施方案中，提供了一种方法，其中通过下述方法将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基叠氮化物(m)还原为S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(a)将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基叠氮化物(III)与直链或支链脂肪CVC8醇或双相溶剂系统混合，得到反应混合物；和(b)用选自曱酸和其盐的还原剂进行还原反应，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(11)。优选地，所述有机溶剂的量为约10-约25体积，更优选为约15体积(g/mL)。在已知先有技术方法中，要用较大量的溶剂以达到完全溶解。步骤(a)中最优选的溶剂为乙醇或丁醇。优选地，所述还原剂为甲酸铵。该还原反应在催化剂存在下进行。所用催化剂为锌或贵金属催化剂，如铂、耙。优选地，所述贵金属催化剂为钯。所述贵金属催化剂可在惰性载体上如碳、活性炭或氧化铝。优选地，所述贵金属催化剂为4巴碳Pd/C。优选地，所述贵金属催化剂的量为叠氮化合物的约2-20%,而锌的量为叠氮化合物的约1-2当量。优选地，所述还原反应进行至完全，用定期TLC或HPLC分析进行判断。在步骤(b)中一旦得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-甲基胺(II)，可用本领域已知的任何方法回收。优选地，通过过滤回收，更优选地，通过硅藻土滤器并除去溶剂。在又另一实施方案中，本发明提供了将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基叠氮化物(m)还原为S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(l1)的方法。该方法包括(a)混合R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物(III)和CVC^烷基酯；(b)用选自硼氢化物和其复合物的还原剂在石威金属碱存在下进行还原反应，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(11)。在特别优选的实施方案中，所用的酯为乙酸乙酯。优选地，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。优选地，所用的碱为碱土金属氢氧化物，更优选地，为氢氧化钠。优选地，通过采用定期TLC或HPLC分析使还原反应进行完全，并判断何时所述反应进行完全。在又另一实施方案中，本发明提供了将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基叠氮化物(III)还原为S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基胺(II)的方法。该方法包括(a)将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-甲基叠氮化物(III)与CVC8直链或支链脂肪醇，单-、二-、三-C广C4烷基取代或未J^代的苯或C广Q烷基酯混合。(b)用亚磷酸三乙酯作为还原剂进行还原反应，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)。优选地，将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物(ni)与甲苯、苯或乙酸乙酯混合，甲苯为更优选的。优选地，通过采用定期TLC或HPLC分析使还原反应进行完全，并判断何时所述反应进行完全。在本发明的另一方面，提供了制备利奈唑胺的方法，其包括上面描述的将叠氮化物(III)还原为胺(II)的方法之一，然后用本领域中已知的方法进一步将胺(II)还原为利奈唑胺。相对于无活性的R-对映体和双-利奈唑胺，所得利奈唑胺具有高化学纯度和高产率，无需采用冗长而复杂的纯化步骤如色镨法。在本方法优选的实施方案中，提供了一罐法(onepotprocess),其中胺(II)不从还原反应混合物中沉淀出，而是通过乙酰化作用直接在溶液中转化为利奈唑胺。即使没有胺(II)的沉淀作用和/或进一步纯化，也可产生不含不希望有的水平的杂质的利奈唑胺(I)，从而不需要用象色谱法那样的方法纯化。当用本发明的方法生产利奈唑胺(I)时，其为高纯度的，并基本上不含副产物和不希望有的水平的杂质如双-利奈唑胺。此外，通过本发明的方法生产纯中间体胺(II)的能力避免了对冗长、昂贵且耗时的纯化步骤的需要。在制备利奈唑胺的公开的程序中，在将胺转化为利奈唑胺的乙酰化步骤后需要纯化步骤。这就需要冗长的色谱法程序和对所需流分的分离，然后蒸发并研磨产物以得到纯利奈唑胺(参见，如美国专利No.5,688，792,atcol.15,11.22-28)。这种操作方法耗时、昂贵且不可避免地降低产量。采用本发明的方法，可得到双-利奈唑胺杂质含量小于约3.2%、优选小于约1%、更优选小于约0.10%、最优选小于约0.05%的利奈哇胺(I)，。此外，采用本发明的方法，可得到高純度的利奈唑胺(I)而无需进行色谱法纯化程序。通过采用本文公开的方法，可得到相对于反应副产物杂质纯度高于约95%、优选高于约98%、最优选高于约99%的利奈唑胺(I)。含量小于约3.2%的利奈唑胺(1)的药物制剂的方法，所述方法包括(a)获得一个或多个批次的利奈唑胺的一个或多个样品(I);(b)测定各个样品中双-利奈唑胺(IV)的水平；(c)根据对各个批次样品的测定，选择用HPLC峰面积法测定双誦利奈唑胺(IV)水平低于约3.2%的利奈唑胺(1)的批次；和(d)用所选的批次来制备用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺(IV)含量小于约3.2%的利奈唑胺(1)的药物制剂。优选地，用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺(IV)含量小于约0.25%。更优选地，小于约0.10%，最优选小于约0.05%。如果步骤(b)中用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺含量高于3.2%，可通过从乙酸乙酯结晶来降低。已参照特定的实施方案描述了本发明，本领域熟练技术人员可从说明书了解其他实施方案。本发明还通过参考下面的详细描述组合物制备和本发明方法用途的实施例做进一步限定。对本领域熟练技术人员显而易见的是，可对许多原料和方法进行改进而不偏离本发明的范围。实施例实施例l-比较实施例，根据美国专利No.5，688，792通过催化氲化从叠氮化物(III)中间体制备利奈唑胺在1L反应器中加入6gR-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基叠氮化物(III)和150ml乙酸乙酯，然后加入0.6gPd/C。将该系统用氮气沖洗3次，用氢气冲洗3次。将氢气的压力设为1.5atm。将反应混合物在RT下搅拌，用定期TLC或HPLC监控反应直至反应完全。通过硅藻土过滤反应混合物，在RT下在三乙基胺存在下用乙酸酐处理所得溶液。滤出沉淀，干燥，得到含双-利奈唑胺(IV)3.2。/。的利奈唑胺(I)晶型IV。实施例2-通过催化氢化从叠氮化物(III)中间体制备利奈唑胺在1L反应器中加入9gR-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物(III)和150ml甲苯，然后加入0.6gPd/C和20ml氬氧化铵。将该系统用氮气冲洗3次，用氢气沖洗3次。将氢气的压力设为1.5atm。将反应混合物在RT下搅拌，用定期TLC或HPLC监控反应直至反应完全。用硅藻土过滤反应混合物，所得溶液在RT下用1.5-5当量的乙酸酐处理。滤出形成的沉淀，干燥，得到利奈唑胺(I)。未检测到双-利奈唑胺(4)的痕迹，表明其中含不超过0.01%(w/w)的双-利奈唑胺(4)。实施例3-通过催化氢化和氢氧化铵从叠氮化物(III)中间体制备不含(R)-利奈唑胺对映体的利奈唑胺在10L反应器中加入150gR-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基叠氮化物(III),然后加入15gPd/C在5L甲苯中的溶液。最后，加入500ml氩氧化铵。将该系统用氮气冲洗3次，用氪气沖洗3次。将氢气的压力设为1.5atm。将反应混合物在RT下搅拌，用定期TLC或HPLC监控反应直至反应完全。通过^fe藻土过滤反应混合物。向上面形成的包含(S)-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(11)的溶液中逐滴加入乙酸酐(2当量)。将反应混合物在RT下搅拌4小时。在此期间，沉淀出利奈唑胺(I)晶体。过滤该晶体，干燥。(％利奈唑胺的R-对映体0.6%(w/w)。实施例4-用催化氢化和氨气(ammoniiimgas)从叠氮化物(IH)中间体制备不含(R)-利奈唑胺对映体的利奈唑胺在10L反应器中加入150g1^-:^-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基叠氮化物(III)和5L曱苯，然后加入15gPd/C(含52%水的10%Pd/C)。将该系统用氨气鼓泡通入2小时，然后用氮气冲洗3次，用氢气沖洗3次。将氢气的压力设为1.5arm。将反应混合物在RT下搅拌，直至反应完全。通过硅藻土过滤反应混合物，在RT下用60ml乙酸酐处理所得溶液。滤出沉淀，干燥，得到利奈唑胺(I)晶型IV(纯度99.5%,产率91%)。实施例5-通过催化氢化制备中间体胺(II)在10L反应器中加入150gR-N画(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5國Pf唑烷基-甲基叠氮化物(ni)，然后加入15gPd/C在5L甲苯中的溶液。最后加入500ml氢氧化铵。将该系统用氮气冲洗3次，用氢气沖洗3次。将氢气的压力设为1.5atm。将反应混合物在RT下搅拌，用定期TLC或HPLC监控反应直至反应完全。通过硅藻土过滤反应混合物。静置和/或冷却沉淀出S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)白色固体，过滤，在5(TC下干燥过夜。(晶型C,用HPLC测定的总纯度为98.6%)。实施例6-通过催化氢化从叠氮化物(III)中间体制备利奈唑胺在IOL反应器中，加入150gR-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基叠氮化物(I^)和5L甲苯，然后加入15gPd/C(含520/。水的10%Pd/C)。将该系统用氨气鼓泡通入2小时，然后用氮气冲洗3次，用氢气冲洗3次。将氢气的压力设为1.5atm。将反应混合物在RT下搅拌，用定期TLC或HPLC监控反应直至反应完全。通过硅藻土过滤反应混合物，在RT下用60ml乙酸酐处理所得溶液。滤出沉淀，千燥，得到晶体利奈唑胺(I)(纯度99.5%,产率91%)。实施例7-通过催化氬化从叠氮化物(III)中间体制备利奈唑胺在10L反应器中加入150gR-]^-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-甲基叠氮化物，然后加入7.5gPd/C在5.25L甲苯中的溶液。最后，用氨气鼓泡通入1小时。将该系统用氮气冲洗3次，用氬气沖洗3次。将氢气的压力设为1.7atm。将反应混合物在RT下搅拌，接着反应直至反应完全。过滤反应混合物。蒸出甲苯至干。将4.5L乙酸乙酯加入到(S)-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-;5-嗯唑烷基-甲基胺的残留物中。将该混合物加热至溶解，过滤。向该溶液中逐滴加入乙酸酐(至少2.5当量)。在RT下搅拌反应混合物2小时(直至反应完全，如果需要，再加入更多的乙酸酐)。在此期间，沉淀出利奈唑胺。过滤晶体，干燥(晶型IV)。无需进一步纯化。实施例8-用甲酸铵制备中间体胺(II)在三颈烧瓶中加入6.4gR-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基叠氮化物(m),然后加入2.5g甲酸铵、23ml乙醇和2^g锌粉。将反应混合物在RT下搅拌，用定期TLC或HPLC监控反应直至反应完全。然后加入60ml丙酮。过滤反应混合物，蒸发得到固体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基-甲基胺(II)(晶型A,用HPLC测定总纯度为96.5%)。实施例9-用还原剂甲酸铵(和氢氧化铵)从叠氮化物(III)中间体制备不含(R)-利奈唑胺对映体的利奈唑胺在三颈烧瓶中加入6.4gR-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基叠氮化物(ni),然后加入100ml丁醇、2.5g甲酸铵和1.3g10%把碳。将反应混合物在80。C下搅拌6小时。过滤反应混合物。向该有机溶液中加入4ml三乙基胺，将混合物冷至(TC。逐滴加入4.7ml乙酸酐。滤出从反应混合物中沉淀出的利奈唑胺(I)。得到2.45g千燥的利奈唑胺(I)晶型IV(纯度93.2%;50%产率)。实施例10一用还原剂甲酸铵从叠氮化物(III)中间体制备利奈喳胺在三颈烧瓶中加入6.4gR-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基叠氮化物(m)，然后加入2.5g曱酸铵、2.6g锌粉、0.6gTBAB和lOOmll:l的乙酸乙酯水混合物。将反应混合物在RT下搅拌2小时，然后加热回流10小时。过滤反应混合物。分离各相，将水相用乙酸乙酯萃取2次。合并所有有机相，加入4ml三乙基胺，将该混合物冷至0。C。逐滴加入4.7ml乙酸酐。将反应混合物搅拌过夜。得到3.6g干燥利奈唑胺(I)(纯度98.7%,54%产率)。实施例11-用还原剂硼氢化钠从叠氮化物(in)中间体制备利奈唑胺在三颈烧并瓦中加入IOgR-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物(ni)，然后在氮气下加入lgTBAB、2gNaBH4、1gNaOH颗粒和100ml乙酸乙酯。将反应混合物保持在55X:下过夜。加入水，分离各相。水相用乙酸乙酯洗涤2次。合并有机相。向溶液中加入三乙基胺(IOml)，然后加入10ml乙酸酐。将溶液搅拌过夜。加入30ml石油醚，诱导利奈唑胺(I)晶体沉淀。得到2.6g白色晶体(纯度％.2%产率35%)。从胺(II)中间体制备利奈唑胺在25。C下向装有29g晶体(5)-1^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-赚唑烷基-甲基胺(II)的烧瓶中加入200ml甲苯。逐滴加入乙酸酐(2.5当量)。将反应混合物搅拌过夜。过滤从反应混合物中沉淀出的利奈唑胺(I)。将所得沉淀在烘箱中在50。C下干燥过夜。所得晶体经PXRD分析显示为利奈唑胺(I)晶型IV。产率为84.9%,(R)-利奈唑胺对映体含量为0.03%。此外，未检测到有双-利奈唑胺(IV)的痕迹，表明双-利奈唑胺(IV)的含量低于0.01%(w/w)。实施例13-用乙酸酐从胺(II)中间体制备不含双-利奈唑胺(IV)和(R)-利奈唑胺对映体的利奈唑胺向包含所得(3)-^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)的溶液中逐滴加入乙酸酐(2当量)。将反应混合物在RT下搅拌4小时。在此期间，沉淀出粗品利奈唑胺(I)。过滤晶体，干燥(％利奈唑胺的R-对映体0.6%(w/w)。实施例14-用乙酸乙酯从胺(II)中间体制备利奈唑胺将3gS-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基胺(II)与50ml乙酸乙酯混合。加入3ml三乙基胺，将所得混合物冷至0。C。逐滴加入2.5ml乙酸酐。将反应混合物搅拌过夜。得到2.5g千燥利奈唑胺(I)晶型IV(纯度98.3%产率70%)。实施例15-批处理法将利奈唑胺(1.7g,含3.15%双-利奈唑胺)与乙酸乙酯(110ml，66V)混合并加热回流。趁热过滤该浑浊溶液得到澄清溶液。冷至室温，过滤晶体，干燥。得到1.22g(71.3。/。产率)，并分析其双-利奈唑胺含量。双-利奈唑胺含量为0.02%。将利奈唑胺(15g,含0.16。/。双-利奈唑胺)与乙酸乙酯(450ml，30V)混合并加热回流。趁热过滤该浑浊溶液得到澄清'溶液。冷至室温，过滤晶体，干燥。得到12.5g(83.3。/。产率)并分析其双-利奈唑胺含量，未4全测到双-利奈唑胺。HPLC方法ColumnHypersilGold150x4.6,5p检测限0.1%洗脱剂0.01MK2HPO4:MeOHA:80:20B:50:50表l<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>权利要求1.一种通过催化氢化从R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基叠氮化物(III)制备S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)的方法，所述方法包括(a)将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基叠氮化物(III)与选自下列的除乙酸乙酯外的有机溶剂混合C1-C8直链或支链脂肪醇，C6-C12芳香烃，单-、二-或三-C1-C4烷基取代或未取代的苯，除乙酸乙酯外的三-C1-C4烷基酯和氯代芳香烃，得到混合物；和(b)诱导所述叠氮化物(III)混合物的催化氢化，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺(II)。2.权利要求l的方法，其中步骤(a)中的混合进行至完全溶解。3.权利要求1或2的方法，其中步骤(a)中的有机溶剂为曱苯。4.权利要求1、2或3的方法，其中所述有机溶剂的量为约28-约40体积(g/mL)。5.权利要求1-3或4的方法，其中所述有机溶剂的量为约35体积(g/mL)。6.权利要求1的方法，其中催化氢化进行至完全通过采用定期TLC或HPLC分析来监控。7.权利要求1或6的方法，其中催化氢化在贵金属催化剂存在下进行。8.权利要求7的方法，其中所述贵金属催化剂为铂、4巴。9.权利要求7的方法，其中催化氢化在载于惰性载体如碳、活性炭或氧化铝上的贵金属催化剂存在下进行。10.权利要求9的方法，其中所述贵金属催化剂为4巴碳Pd/C。11.权利要求7的方法，其中所述贵金属催化剂的量为叠氮化合物的约2-约20%。12.权利要求l-5或6的方法，其中催化氩化在任何形式的铵包括水溶液和气体形式、水、氢氧化钠或CVC2醇、水或氬氧化钠的存在下进行。13.权利要求12的方法，其中催化氪化在氨气或氬氧化铵存在下进行。14.权利要求1-12或13的方法，还包括将胺(II)转化为利奈唑胺(I)。15.权利要求14的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约3.2%的双-利奈唑胺(IV)。16.权利要求14的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约1。/。的双-利奈唑胺(IV)。17.权利要求14的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约0.1。/。的双-利奈唑胺(IV)。18.权利要求14的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约0.05%的双-利奈唑胺(IV)。19.权利要求14的方法，其中所生产的纯利奈唑胺(I)相对于反应副产物杂质的纯度大于约95%。20.权利要求14的方法，其中所生产的纯利奈唑胺(I)相对于反应副产物杂质的纯度大于约98%。21.权利要求14的方法，其中所生产的纯利奈唑胺(I)相对于反应副产物杂质的纯度大于约99%。22.—种通过催化氢化从R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基叠氮化物(III)制备S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基胺(II)的方法，所述方法包括混合R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基叠氮化物(III)和直链或支链脂肪cvc8醇或双相溶剂系统，得到反应混合物；用选自曱酸和其盐的还原剂还原所述叠氮化物(m)，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)。23.权利要求22的方法，其中所述醇为乙醇或丁醇。24.权利要求22或23的方法，其中所迷醇的量为所述叠氮化合物的约10体积-约25体积。25.权利要求22、23或24的方法，其中所述醇的量为所述叠氮化合物的约15体积(g/mL)。26.权利要求22-24或25的方法，其中所述双相溶剂的水性溶剂为水。27.权利要求22-25或26的方法，其中所述双相溶剂的有机溶剂为乙酸乙酯。28.权利要求22-26或27的方法，其中所述双相溶剂的有机溶剂水的比率为约0.1:1-约10:129.权利要求28的方法，其中所述双相溶剂的有机溶剂水的比率为约1:1。30.权利要求22的方法，其中所述方法包括相转移剂，所述相转移剂为溴化四丁铵(TBAB)或Aliquot336。31.权利要求22的方法，其中所述还原剂为甲酸铵。32.权利要求22的方法，其中还原反应在锌或载于惰性载体如碳、活性炭、氧化铝或锌上的贵金属催化剂存在下进行。33.权利要求32的方法，其中所述贵金属催化剂为钯碳Pd/C。34.权利要求22的方法，其中所述贵金属催化剂的量为所迷叠氮化合物的约2-20%。35.权利要求32的方法，其中锌的量为所述叠氮化合物的约1-2当量。36.权利要求32的方法，其中所述还原反应进行至完全通过采用定期TLC或HPLC分析来判断。37.权利要求22的方法，还包括将所述胺(II)转化为利奈唑胺。38.权利要求37的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约3.2%的双-利奈唑胺(IV)。39.权利要求38的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约1。/。的双-利奈唑胺(IV)。40.权利要求39的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约0.1。/。的双-利奈唑胺(IV)。41.权利要求37的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约0.05。/。的双-利奈唑胺(IV)。42.权利要求37的方法，其中所生产的纯利奈唑胺(I)相对于反应副产物杂质的纯度大于约95%。43.权利要求37的方法，其中所生产的纯利奈唑胺(I)相对于反应副产物杂质的纯度大于约98%。44.权利要求43的方法，其中所生产的纯利奈唑胺(I)相对于反应副产物杂质的纯度大于约99%。45.—种通过还原反应从R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基叠氮化物(m)制备S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)的方法，所述方法包括问混合R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基叠氮化物(in)和c,-(^烷基酯；和(b)用选自硼氢化物和其复合物的还原剂在碱金属碱存在下进行还原反应，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(11)。46.权利要求45的方法，其中所述酯为乙酸乙酯。47.权利要求45的方法，其中所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾。48.权利要求45的方法，其中所述还原反应进行至完全通过采用定期TLC或HPLC分析来判断。49.权利要求l的方法，还包括将胺(II)转化为利奈唑胺(I)。50.权利要求49的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约3.2%的双-利奈唑胺(IV)。51.权利要求49的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约1。/。的双-利奈唑胺(IV)。52.权利要求49的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约0.P/。的双-利奈唑胺(IV)。53.权利要求49的方法，其中所生产的利奈唑胺(I)包含少于约0.05。/。的双-利奈唑胺(IV)。54.权利要求49的方法，其中所生产的纯利奈唑胺(I)相对于反应副产物杂质的纯度大于约95%。55.权利要求49的方法，其中所生产的纯利奈唑胺(I)相对于反应副产物杂质的纯度大于约98%。56.权利要求49的方法，其中所生产的纯利奈唑胺(I)相对于反应副产物杂质的纯度大于约99%。57.—种将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基叠氮化物(III)还原为S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基胺(II)的方法，所述方法包括(a)将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物(III)与C广Q直链或支链脂肪醇，单-、二-、三-C广C4烷基取代或未取代的苯或C广C4烷基酯混合；(b)用辨酸三乙酯作为还原剂进行还原反应得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-甲基胺(II)。58.权利要求57的方法，其中将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物(III)与甲苯、苯或乙酸乙酯混合。59.权利要求57的方法，其中将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-曱基叠氮化物(III)与甲苯混合。60.权利要求57的方法，其中将还原反应进行至完全的监控方61.—种制备包含用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺含量小于约3.2%的利奈唑胺的药物制剂的方法，所述方法包括a)获得一个或多个批次的利奈唑胺的一个或多个样品；b)测定各个样品中双-利奈唑胺的水平；c)根据对各批次样品的测定，选择用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺的水平小于约3.2%的批次的利奈唑胺；和d)用所选的批次制备包含用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺含量小于约3.2%的利奈唑胺的药物制剂。62.权利要求61的方法，其中当步骤b)中用HPLC峰面积法测定的水平高于约3.2%时，将所述利奈唑胺从乙酸乙酯中结晶。63.—种制备包含用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺含量小于约3.2%的利奈唑胺的药物制剂的方法，所述方法包括a)获得一个或多个批次的利奈唑胺的一个或多个样品；b)测定各个样品中双-利奈唑胺的量；c)确定步骤b)中用HPLC峰面积法测定的双-利奈唑胺的量是否小于约3.2%;和d)如果步骤b)中用HPLC峰面积法测定的双-利奈唑胺的量为约3.2%或更高，则通过从乙酸乙酯中结晶来纯化，直至用HPLC峰面积法测定双-利奈唑胺的量小于约3.2%;并用经这样纯化的利奈唑胺来制备药物制剂；或e)如果步骤b)中用HPLC峰面积法测定的双-利奈唑胺的量小于约3.2%，则用该利奈唑胺来制备药物制剂。64.—种制备利奈唑胺(I)的方法，所述方法包括(a)通过下面的方法将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-曱基叠氮化物(III)还原为3-1^-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II)，所述方法包括(i)将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-S-嚼唾烷基-甲基叠氮化物(m)与选自下列的除乙酸乙酯外的有机溶剂混合C广Q直链或支链脂肪醇，(:6-。12芳香烃，单-、二-或三-C广C4烷基取代或未取代的苯，除乙酸乙酯外的三-C广C4烷基酯和氯代芳香烃，得到混合物；诱导所述叠氮化物(ni)混合物的催化氢化，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II);或(ii)混合R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-瞎唑烷基-曱基叠氮化物(m)和直链或支链脂肪CVC8醇或双相溶剂系统，得到反应混合物；用选自甲酸和其盐的还原剂还原所述叠氮化物(III)，得到5->^(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗨唑烷基-甲基胺(II);或(iii)混合R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嗯唑烷基-甲基叠氮化物CIII)和C「Q烷基酯；用选自硼氢化物和其复合物的还原剂在碱金属碱存在下进行还原反应，得到S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-嚼唑烷基-曱基胺(II);和(b)将上面步骤(i)、(ii)或(iii)中产生的胺(II)转化为利奈唑胺(I)。全文摘要本发明提供了将R-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基叠氮化物(III)转化为中间体S-N-(4-吗啉基-3-氟苯基)-2-氧代-5-唑烷基-甲基胺的改进方法，所述方法较以前的方法产生更少的副产物。然后将所述胺(II)转化为相对于无活性的R-对映体和双-利奈唑胺(IV)具有高化学纯度和高产率的利奈唑胺(I)，无需冗长而复杂的纯化步骤如色谱法。文档编号C07D263/00GK101128442SQ200680005849公开日2008年2月20日申请日期2006年2月23日优先权日2005年2月24日发明者S·法恩,T·尼达姆,V·布劳德申请人:特瓦制药工业有限公司