专利名称：减少阿片样物质组合物中α,β-不饱和酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种用于降低阿片样物质制剂中的a，p-不饱和酮的量的 方法。
背景技术：
阿片样物质激动剂对CNS和其它组织中的特定的、可饱和的阿片 样物质受体施加激动作用。在人体中，阿片样物质激动剂可以产生任意 的多种作用，包括镇痛。二曱基吗啡是源于鸦片(虽然其本身没有药用用途)的化合物，其在 用于制备多种阿片样物质激动剂例如羟可待酮的合成路线中用作原料。 在其它路线中，可待因可用作制备多种阿片样物质的原料。在许多合成 路线中a，p-不饱和酮是阿片样物质镇痛药的前体。例如，14-羟基可待因 酮是羟可待酮的前体。因此， 一定量的a,p-不饱和酮作为杂质存在于阿 片样物质镇痛药组合物中。已经报道了制备二甲基吗啡或14-羟基取代的鸦片衍生物的方法， 例如在U.S.专利No. 3,894,026和U.S.专利No. 4,045,440中。在EP 0889045、 U.S.专利No. 6,008,355中和在J. Am. Chem. Soc.， 1051, 73, 4001 (Findlay)中报道了将可待因氧化为可待因酮，其是在合成 鸦片衍生物中的初始步骤。在U.S.专利No. 6,008,355中和在Tetrahedron 55, 1999 (Coop和 Rice)中报道了可待因酮到不饱和酮的反应。在Heterocycles, 1988, 49, 43-7 (Rice)和EP0889045中才艮道了将可待 因酮甲基化为二甲基吗啡。U.S.专利No. 6,177,567描述了通过用二苯基珪烷和Pd(Ph3P)/ZnC12 或用次磷酸钠连同Pd/C催化剂在含水醋酸中将不饱和酮氢化为羟可待 酮。Krabnig等在"Optimization of the Synthesis of Oxycodone and 5-Methyloxycodone" Arch. Pharm. (1996), 329(6), (325-326)中描述了在 所述条件下在30psi (磅/平方英寸)下用Pd-C催化剂在水醋酸中氢化 不饱和酮溶液。在本领域中， 一直需要提供氢化a，p-不饱和酮的改进方法，以制备 对应的饱和酮。在此引用的所有参考资料通过引用将它们的用于各种目的的全部 内容并入。发明内容本发明某些实施方案的目的是提供用于降低阿片样物质镇痛药组 合物(例如盐酸羟可待酮API)中的a，p-不饱和酮杂质水平的方法。本发明某些实施方案的目的是提供用于将a，p-不饱和酮组合物(例 如，14-羟基可待因酮组合物)转化为对应的饱和酮组合物(例如，羟可待 酮纟且合物)的方法。本发明某些实施方案的目的是提供通过用二酰亚胺(H-N二N-H)或二 酰亚胺前体(例如，偶氮二羧酸二钾)氢化阿片样物质镇痛药组合物(例 如，盐酸羟可待酮API)来降低所述组合物中作为杂质的a,j3-不饱和酮的 水平的方法。本发明某些实施方案的目的是提供通过用二酰亚胺或二酰亚胺前 体氢化而将a，(5-不饱和酮组合物转化为对应的饱和酮组合物(例如，将不 饱和酮组合物转化为羟可待酮组合物)的方法。在优选实施方案中，本发明的方法提供a，p-不饱和酮水平低于 25ppm、低于约15ppm、低于约10ppm、或低于约5ppm的阿片样物质 镇痛药组合物。在某些实施方案中，本发明涉及用于制备a，(5-不饱和酮水平低于 25ppm的阿片样物质镇痛药组合物的方法，其包括用二酰亚胺或二酰亚 胺前体氢化a，p-不饱和酮水平大于100ppm的阿片样物质组合物，以将 a，p-不饱和酮的量降低到低于25ppm、低于约15ppm、低于约10ppm、 或低于约5ppm的水平。在某些实施方案中，本发明涉及用于制备阿片样物质镇痛药组合物 的方法，其包括用二酰亚胺或二酰亚胺前体氢化a，p-不饱和酮组合物， 以制备a，(5-不饱和酮水平低于25ppm、低于约15ppm、低于约10ppm、 或低于约5ppm的阿片样物质镇痛药组合物。
在本文所公开的所有实施方案中，所得的阿片样物质镇痛药组合物可以用二酰亚胺或二酰亚胺前体进一步氢化，以进一步降低a，p-不饱和 酮的量。在一个实施方案中，原料为包含100ppm或更高的量的a，p-不饱和 酮的阿片样物质镇痛药组合物，而最终阿片样物质镇痛药组合物的a，卩-不饱和酮水平低于25ppm、低于约15ppm、低于约10ppm、或低于约 5ppm(例如，约2ppm)。在另一个实施方案中，原料为包含15ppm到 25ppm的量的a，(5-不饱和酮的阿片样物质镇痛药组合物，而最终阿片样 物质镇痛药组合物的a，p-不饱和酮的水平低于约10ppm、或低于约 5ppm(例如，约2ppm)。在另一个实施方案中，原料为包含10ppm到 25ppm的量的a，p-不饱和酮的阿片样物质镇痛药组合物，而最终阿片样 物质镇痛药组合物的a，p-不饱和酮的7jC平l氐于约5ppm。在某些实施方案中，本方法还包括回收所得的阿片样物质镇痛药组 合物。在某些实施方案中，本发明涉及用于制备阿片样物质镇痛药组合物 的方法，其包括在回流下用二酰亚胺或二酰亚胺前体氢化含有a,p-不饱 和酮杂质的初始阿片样物质镇痛药组合物，其中所得的阿片样物质镇痛 药组合物的a，(5-不饱和酮水平低于所述初始阿片样物质镇痛药组合物 中的水平。在某些实施方案中，通过本发明方法制备的阿片样物质镇痛药组合 物的a，(3-不饱和酮的下限为0.25ppm、0.5ppm、lppm、2ppm或者5ppm。本文中所用的术语"ppm"是指"百万分率"。当用于表示a，p-不饱和 酮时，"ppm"是指a，P-不饱和酮在特定样品中的百万分率。才艮据在2004年3月30日提交的序列号为60/557,502的共同转让的 U.S.临时申请，在2005年1月31日提交的序列号为60/648,629的共同 转让的 U.S.临时申请，题目为"Methods For Detecting 14-Hydroxycodeinone and Codeinone."，可以实现测定在羟可待酮制剂 中的a，p-不饱和酮水平的方法。
具体实施方式
实施本发明方法的氢化步骤所需的二酰亚胺可以直接加到反应介 质中或者可以由于包含二酰亚胺前体例如偶氮二羧酸二钾而得到。在某 些实施方案中，用弱酸(例如，甲酸、乙酸或草酸)分解偶氮二羧酸的二
钾盐原位产生二酰亚胺。二钾盐可以通过用氢氧化钾水溶液水解偶氮二 羧酸二酰胺、偶氮二羧酸二甲酯或偶氮二羧酸二乙酯获得。在某些实施方案中，二钾盐可以悬浮在醇(优选曱醇、乙醇或异丙醇) 中或悬浮在极性醚(例如，四氢呋喃、二條烷、二醇单甲醚或二醇二甲醚)中。可以将阿片样物质镇痛药或a，p-不饱和酮加到悬浮液中，并且可以 在约0°C ~约80。C的反应温度下酸化反应混合物。反应时间可以为例如 约5~约120分钟。在某些实施方案中，使用过量的二酰亚胺，例如每 摩尔阿片样物质镇痛药或a，p-不饱和酮约3~约20摩尔二酰亚胺。本发明方法的一个好处是反应的副产物(例如氯化钾、二氧化碳和氮) 是无毒的。在某些实施方案中，本发明涉及通过用二酰亚胺或二酰亚胺前体氢化 阿片样物质镇痛药组合物(例如，盐酸羟可待酮API)来降低所述阿片样物 质镇痛药组合物中的(X，P-不饱和酮的量的方法。在某些实施方案中，阿片 样物质镇痛药为式(I)的化合物<formula>formula see original document page 12</formula>其中R选自氢、d Cs烷基、C广C6环烷基、(C3 ~ C6)环烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C广C3)烷基、和用C广Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 3个基团取代的苯基(C广C3)烷基；R丄选自氩、C广Q烷基、C广C6环烷基、C广Cs烷氧基、C3~C6 环烷氧基、2-(4-吗啉基)乙基、苄氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C广C3) 烷基、和用d Q烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3个基团取代的苯基(Q ~ C"烷基；R2选自氬、氧基、羟基、d Cs烷基、C广Cs烷氧基、C3 C6环烷基和Q-C6环烷氧基；和 R3为氢、羟基、或烷氧基；Rs独立地为氢、d C4烷基、<:3~<:6环烷基、苯基或千基； 其中，当7-8位的键为饱和键时，R2为氧基； 或其药物可接受的盐。在某些实施方案中，本发明涉及通过用二酰亚胺或二酰亚胺前体氢化 而将a，p-不饱和酮组合物转化为阿片样物质镇痛药组合物的方法。在某些 实施方^中，a,p-不饱和酮为式(II)的化合物<formula>formula see original document page 13</formula>(II)其中R选自氢、C广Cs烷基、<:3~(:6环烷基、(C3 ~ C6)环烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C广C3)烷基、和用C广Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 3个基团取代的苯基(C广C3)烷基；Ri选自氢、C广Q烷基、C广Q环烷基、C广Cs烷氧基、C3~C6 环烷氧基、2-(4-吗啉基)乙基、千氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C广C3) 烷基、和用C广Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3个基团取代的苯基(d ~ C3)烷基；R3为氢、羟基或烷氧基；Rs独立地为氢、d C4烷基、C3 C6环烷基、苯基或爷基；或其药物可接受的盐。
在某些实施方案中，本发明涉及通过用二酰亚胺或二酰亚胺前体氢 化阿片样物质镇痛药组合物来降低所述阿片样物质镇痛药组合物中的a，p-不饱和酮的量的方法，其中所述阿片样物质镇痛药为式(III)的化合 物R /R4R
o "(III)其中R选自氩、C广Cs烷基、C广C6环烷基、(C3 ~ C6)环烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C广C3)烷基、和用C广Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 3个基团取代的苯基(C广Q)烷基；R丄选自氬、Q Cs烷基、C3 Q环烷基、C广Cs烷氧基、C3~C6 环烷氧基、2-(4-吗啉基)乙基、苄氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C广C3) 烷基、和用d Cs烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3个基团取代的苯基(Q ~ Q)烷基；R2选自氩、氧基、羟基、d Cs烷基、C广Cs烷氧基、<:3~<:6环 烷基、(:3~(:6环烷氧基；和R4为氢、羟基、烷氧基、和用C广Cs烷基、羟基、氰基、硝基和 二烷基氨基中的1-3个基团取代的d Cs烷基；Rs独立地为氢、d C4烷基、C3 C6环烷基、苯基或千基；或其药物可接受的盐。在某些实施方案中，本发明的阿片样物质镇痛药选自羟可待酮、氢 吗啡酮、二氢可待因酮、可待因、吗啡、丁丙诺啡、其药物可接受的盐 及其混合物。 在某些实施方案中，a，p-不饱和酮选自14-羟基可待因酮、吗啡酮 (morphinone)、可待因酮、7-乙酰基-7，8-二脱氢-6，14-内乙醇基四氢二甲 基吗啡(7國acetyl画7，8画didehydro-6，14-endoethanoltetrahydrothebaine)、 7,8- 二脱氢纳洛酮、7,8- 二脱氢纳曲酮、7，8- 二脱鞋吗啡酮 (7，8-didehyroxymorphone)、其盐及其混合物。在某些实施方案中，氢化在约5 PSIG(磅/平方英寸)~约200 PSIG、 或约40 PSIG ~约60 PSIG的压力下进行。在某些实施方案中，氢化在约20。C 约100°C、或约40。C 约85。C 的温度下进行。在某些实施方案中，氢化在pH小于5、小于3、或小于1例如约 0.5下进行。在某些实施方案中，氢化反应的总反应时间是足以将a，p-不饱和酮 的含量降低到低于25ppm、低于约15ppm、低于约10ppm、或低于约 5ppm的水平的持续时间。实际反应时间可以根据温度和氢化体系的效 率而变化。根据氢化条件(例如，温度和压力)，达到所希望的a,p-不饱 和酮的降低的总反应时间可以为例如约10分钟~约36小时。反应可以在溶剂例如水、醇(例如，异丙醇、甲醇或乙醇)、四氢呋 喃、芳烃(例如苯)、醚(例如二條烷)、链烷酸的酯(例如，乙酸曱酯或乙 酸乙酯)、酰胺(例如，二曱基曱酰胺、二乙基曱酰胺、二曱基乙酰胺或 其它N-烷基取代的低级脂肪酸酰胺)、糠醛、N-甲基吡咯烷酮、曱酰基 吗啉、p-甲氧基丙腈、或任意两种或多种上述溶剂的合适的混合物中进行。下列实施例说明本发明的多个方面。无论如何它们不应解释为以任 何方式限制权利要求。二酰亚胺还原的预示性实施例将3.13g(10.0mmol)14-羟基可待因酮、20mL水和13.8g(300mmo1) 甲酸放置到配备有磁搅拌器、加料漏斗、夹套冷却器和N2吹扫的带夹 套的250mL的烧瓶中。然后将所得的澄清的搅拌溶液冷却到5 ~ l(TC并 用2小时的时间小心地加入19.4g(100mmol)偶氮二羧酸二钾在25mL水 中的溶液。搅拌该溶液，直到停止产生气体。然后通过加入25%的氨水 将溶液调节到pH~10。在5-10'C下搅拌1小时后，收集白色固体并 用几份水洗。然后将白色固体悬浮在80。C下的15mL的2-丙醇中并通 过加入37。/。的盐酸水溶液^f吏其明显呈酸性。然后将澄清的溶液冷却到室 温，随后骤冷到0~5'C。通过过滤器收集所得的白色晶体并用10mL的 2-丙醇洗。然后在潮湿的]\2流中在50'C下在真空中干燥潮湿的固体， 得到不含烯烃杂质的盐酸羟可待酮一水合物。二酰亚胺还原剂还可以由肼或水合肼在02、 11202或空气存在下在下产生。也可以使用其它过渡金属。对于二酰亚胺还原，a,p-不饱和酮不是良好的底物，因此需要非常大 的过量，但是酮通常不减少且试剂A^价的，使其成为可行方法。本方法 可以不受限制地用于此类化合物的所有成员。
权利要求
1.一种用于降低阿片样物质镇痛药组合物中的α，β-不饱和酮的量的方法，所述方法包括在合适的溶剂中用二酰亚胺、二酰亚胺前体或其组合氢化含有α，β-不饱和酮杂质的初始阿片样物质镇痛药组合物，以制备α，β-不饱和酮水平比所述初始组合物低的所得阿片样物质镇痛药组合物。
2. 根据权利要求l所述的方法，其中所述二酰亚胺前体为偶氮二 羧酸二钾。
3. 根据权利要求l所述的方法，其中所述氢化在回流下进行。
4. 根据权利要求l所述的方法，其中所述溶剂为醇，优选选自曱 醇、乙醇和异丙醇。
5. 根据权利要求l所述的方法，还包括在氢化之后回收所述阿片 样物质镇痛药组合物，优选其中所述回收步骤包括使所述阿片样物质镇 痛药组合物结晶。
6. 根据权利要求l所述的方法，其中所述阿片样物质镇痛药为式 (I)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(I)其中R选自氢、d Cs烷基、<:3~(:6环烷基、(C3 ~ C6)环烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C广C3)烷基、和用C广Q烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 3个基团取代的苯基(C广Q)烷基；Ri选自氢、Ci C8烷基、<:3~(:6环烷基、C广Q烷氧基、C3~C6环烷氧基、2-(4-吗啉基)乙基、苄氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C广C3) 烷基、和用Q C8烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3个基团取代的苯基(d ~ CO烷基；R2选自氢、氧基、羟基、C广Cs烷基、C广Q烷氧基、C3~C6W 烷基和<:3~<:6环烷氧基；和R3为氢、羟基或烷氧基；每个Rs独立地为氢、d C4烷基、C3 Q环烷基、苯基或节基； 其中，当7-8位的键为饱和键时，R2为氧基； 或其药物可接受的盐。
7.根据权利要求l所述的方法，其中所述阿片样物质镇痛药为式 (III)的化合物<formula>formula see original document page 3</formula>(III)其中R选自氢、d Cs烷基、C3 C6环烷基、(C3 ~ Q)环烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C广C3)烷基、和用C广Q烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 ~ 3个基团取代的苯基(d ~ C3)烷基；R选自氩、C广Cs烷基、C广C6环烷基、C广Q烷氧基、C3~C6 环烷氧基、2-(4-吗啉基)乙基、千氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C广C3) 烷基、和用d Q烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1-3个基团取代的苯基(d ~ Q)烷基；R2选自氢、氧基、羟基、C广Cs烷基、C广Cs烷氧基、C3-C6环烷基、C3 C6环烷氧基；和R4为氢、羟基、烷氧基、和用d Cs烷基、羟基、氰基、硝基和 二烷基氨基中的1~3个基团取代的C广Cs烷基；每个Rs独立地为氢、d Cj烷基、C3 C6环烷基、苯基或千基；或其药物可接受的盐。
8. 根据权利要求l所述的方法，其中所述阿片样物质镇痛药选自 羟可待酮、氢吗啡酮、二氢可待因酮、可待因、吗啡、丁丙诺啡、其药 物可接受的盐及其混合物。
9. 根据权利要求l所述的方法，其中所述氢化产生a，p-不饱和酮 水平低于25ppm、低于约15ppm、低于约10ppm或低于约5ppm的阿 片样物质镇痛药组合物。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中所述a，p-不饱和酮为式(II) 的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(II)其中R选自氢、C广Q烷基、C广C6环烷基、(C3 ~ Q)环烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C广C3)烷基、和用C广Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的l-3个基团取代的苯基(C广C3)烷基；Ri选自氢、Q Cs烷基、C3 C6环烷基、d Cs烷氧基、C3~C6 环烷氧基、2-(4-吗啉基)乙基、爷氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C广C3) 烷基、和用C广Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3个基团取代的苯基(Q ~ Q)烷基；R3为氢、羟基或烷氧基； 每个Rs独立地为氢、d d烷基、<:3~(:6环烷基、苯基或节基； 或其药物可接受的盐。
11. 一种用于制备阿片样物质镇痛药组合物的方法，所述方法包括在合适的溶剂中用二酰亚胺、二酰亚胺前体或其组合氢化a，p-不饱和酮 组合物，以形成阿片样物质镇痛药组合物。
12. 根据权利要求ll所述的方法，其中所述二酰亚胺前体为偶氮 二羧酸二钾。
13. 根据权利要求ll所述的方法，其中所述氢化在回流下进行。
14. 根据权利要求ll所述的方法，其中所述溶剂为醇，优选选自 甲醇、乙醇和异丙醇。
15. 根据权利要求11所述的方法，还包括在氢化之后回收所述阿 片样物质镇痛药组合物，优选其中所述回收步骤包括使所述阿片样物质 镇痛药组合物结晶。
16. 根据权利要求11所述的方法，其中所述a，p-不饱和酮为式(II) 的化合物<formula>formula see original document page 5</formula>(II)其中R选自氢、C广Cs烷基、C3-Q环烷基、(C3 ~ Q)环烷基(Q ~ C3) 烷基、苯基(C广C3)烷基、和用C广Q烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 ~ 3个基团取代的苯基(d ~ Q)烷基；Ri选自氢、C广Cs烷基、C广C6环烷基、C广Cs烷氧基、C3~C6 环烷氧基、2-(4-吗啉基)乙基、苄氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C广C3) 烷基、和用C广Cs烷基、三氟甲基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~3个基团取代的苯基(d ~ Q)烷基； R3为氢、羟基或烷氧基；每个Rs独立地为氢、C广Ct烷基、Cs C6环烷基、苯基或苄基； 或其药物可接受的盐。
17.根据权利要求ll所述的方法，其中所述阿片样物质镇痛药为 式(I)的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>(I)其中R选自氢、C广Q烷基、C3 Q环烷基、(C3 ~ Ce)环烷基(d ~ C3) 烷基、苯基(C广C3)烷基、和用C广Q烷基、三氟甲基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 ~ 3个基团取代的苯基(d ~ C3)烷基；Ri选自氬、Ci Cs烷基、<:3~<:6环烷基、C广Q烷氧基、C3~C6 环烷氧基、2-(4-吗啉基)乙基、千氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C广C3) 烷基、和用d Cs烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3个基团取代的苯基(d ~ C》烷基；R2选自氬、氧基、羟基、C广Q烷基、C广Cs烷氧基、<:3~(:6环 烷基和C3 ~ C6环烷氧基；和R3为氳、鞋基或烷氧基；每个Rs独立地为氢、C广Q烷基、(:3~<:6环烷基、苯基或苄基； 其中，当7-8位的键为饱和键时，R2为氧基； 或其药物可接受的盐。
18.根据权利要求ll所述的方法，其中所述阿片样物质镇痛药为 式(III)的化合物<formula>formula see original document page 7</formula>(III)其中R选自氢、d Cs烷基、(:3~<:6环烷基、(C3 ~ C6)环烷基(C广C3) 烷基、苯基(C广C3)烷基、和用C广Q烷基、三氟曱基、硝基、二烷基 氨基和氰基中的1 ~ 3个基团取代的苯基(Q ~ QO烷基；Ri选自氬、d Cs烷基、(:3~<:6环烷基、d Cs烷氧基、C3~C6 环烷氧基、2-(4-吗啉基)乙基、节氧基羰基、(R8)3C(0)-、苯基(C广C3) 烷基、和用C广Cs烷基、三氟曱基、硝基、二烷基氨基和氰基中的1~ 3个基团取代的苯基(Q ~ Q)烷基；R2选自氩、氧基、羟基、d Cs烷基、d Cs烷氧基、C3 C6环烷基、(:3~(]6环烷氧基；和R4为氢、羟基、烷氧基、和用d C8烷基、羟基、氰基、硝基和 二烷基氨基中的1~3个基团取代的d-Cs烷基；每个Rs独立地为氢、d Ct烷基、(:3~(:6环烷基、苯基或节基；或其药物可接受的盐。
19. 根据权利要求ll所述的方法，其中所述阿片样物质镇痛药选 自羟可待酮、氢吗啡酮、二氢可待因酮、可待因、吗啡、丁丙诺啡、其 药物可接受的盐及其混合物。
20. 根据权利要求ll所述的方法，其中所述氢化产生a，p-不饱和 酮水平低于25ppm、低于约15ppm、低于约10ppm或低于约5ppm的 阿片样物质镇痛药组合物。
全文摘要
本发明涉及一种通过用二酰亚胺或二酰亚胺前体氢化来降低阿片样物质镇痛药组合物中的α，β-不饱和酮水平的方法。
文档编号C07D487/08GK101133062SQ200680006690
公开日2008年2月27日 申请日期2006年2月27日 优先权日2005年3月4日
发明者罗伯特·J·库佩尔 申请人:欧洲凯尔特公司