专利名称：取代的芳基和杂芳基衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及对抗或抑制胰高血糖素的产生或活性，从而降低糖原异生和糖原分解速率以及血糖浓度的方法。
式I的化合物可用于生产用于预防性或治疗性治疗哺乳动物中的与葡萄糖水平升高有关的疾病的药物，包括将式I的化合物与载体物质组合从而得到药物。
剂量范围 式I化合物的预防性剂量或治疗性剂量当然与治疗的病况的性质或严重性、选择的具体化合物及其给药途径有关，还根据个体患者的年龄、体重和应答而定。通常，日剂量范围为每kg体重约0.001mg到约100mg的范围内，优选每kg体重约0.01mg到约50mg，更优选为每kg体重0.1到10mg，为单一剂量或分开的剂量。有时候有必要使用在这些范围之外的剂量。在提及化合物的使用量的全文中出现的术语“有效量”、“抗糖尿病有效量”和其它术语是指，考虑在这些范围以外的任何必要的变化，由技术医师确定的被提供的剂量范围。
式I化合物及其药学可接受的盐和溶剂合物的典型剂量，对于成人为每天约0.1mg到约2.0g，优选约1mg到约500mg，为单一剂量或分开的剂量。与式I化合物组合使用的化合物的典型剂量根据本文描述是本领域技术人员公知的或可由他们确定。
当使用静脉内或口服给药途径时，典型的剂量范围为每天每kg体重约0.001mg到约100mg(优选0.01mg到约10mg)的式I的化合物，更优选每天每kg体重约0.1mg到约10mg的式I的化合物。
药物组合物 如上所述，药物组合物包括式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物和药学可接受的载体。术语“组合物”是指包括活性成分和构成载体的惰性成份(药学可接受的赋形剂)的产品，以及从任何两种或多种成分的组合、复合或聚集直接或间接得到的任何产物、或从一种或多种成分的离解、或从一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用得到的任何产物。优选组合物包括有效治疗或预防2型糖尿病或延迟2型糖尿病的发病的量的式I化合物以及药学可接受的载体。
可采用任何适当的给药途径，用于对哺乳动物(特别是人)提供有效剂量的本发明的化合物。例如，可采用口服给药、直肠给药、局部给药、非肠道给药、经眼给药、经肺给药、经鼻给药等。剂型包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、溶液、胶囊、霜剂、膏剂、气雾剂等。优选口服片剂。
在制备口服组合物中，可使用任何常用的药学介质，诸如例如在生产口服液体如悬浮液、酏剂和溶液中使用水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；在生产口服固体剂型如粉末剂、胶囊以及片剂的情况中使用各种载体如淀粉、糖和微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。优选固体口服制剂。因为片剂和胶囊的便利性，片剂和胶囊代表了最有利的固体单位剂型。如果需要，片剂可通过标准的水性或非水性技术包衣。
除了上述的常用剂型之外，式I的化合物还可以诸如在美国专利3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719中所述的控制释放方式和/或递送装置中给药。
适于口服给药的本发明的药物组合物可以各自包含预定量的活性成分的离散单位如胶囊、锭剂或片剂形式存在，以粉末剂或粒剂形式存在，或以在水性液体、非水性液体中的溶液或悬浮液形式存在、以水包油型乳剂或油包水型乳剂的形式存在。这些组合物可以通过任何可接受的药学工艺制备。所有的这些方法包括将活性成分与载体组分组合的步骤。通常，通过均一地和紧密地混合活性成分与液体或细碎的固体载体组分，然后，如有必要，将混合物加工成所需产品形状而制备组合物。例如，可通过压缩或模制来制备片剂。可通过压缩含有任选与一种或多种赋形剂如粘合剂、润滑剂、稀释剂、表面活性剂和分散剂混合的活性成分的易流动性粉末或颗粒制备压缩片。可通过将用惰性液体润湿的粉状化合物的混合物成型制备模制片。理想地，每片可含有例如约1mg到约1.0g的活性成分，每个锭剂或胶囊含有约1到约500mg的活性成分。
以下是含有式I化合物的药物剂型的例子。
组合治疗 如上所述的，式I的化合物可用于与其它可用于2型糖尿病以及本文所述的式I化合物可使用它的疾病和病况的治疗/预防/延迟发病的药物组合使用。可通过常用的途径和量与式I化合物同时或顺序地施用其它药物。当式I化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选除了含有式I化合物之外还含有其它药物的组合药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括除式I化合物之外还选择性地含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。可与式I化合物组合的可分别施用或在同一药物组合物中施用的其它活性成分的例子包括但是不限于(a)双胍类(如丁双胍、二甲双胍、苯乙双胍)，(b)PPAR激动剂(如曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮)，(c)胰岛素，(d)抑生长素，(e)α-葡糖苷酶抑制剂(如伏格列波糖、米格列醇、阿卡波糖)，(f)DPP-IV抑制剂，(g)LXR调节剂和(h)胰岛素促泌剂(如乙酸己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列齐特、glimerpiride、格列吡嗪、格列喹酮(gliquidone，gliquidine)、格列派特(glisoxepide，glisoxepid)、格列本脲、格列己脲、格列平脲、苯磺丁脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、甲磺环己脲、那格列奈和瑞格列奈)。
式I化合物与第二活性成分的重量比可根据各自活性成分的有效剂量的不同而大幅度变化。通常可使用各自的有效剂量。因此，例如，当式I化合物与PPAR激动剂组合时，式I化合物对PPAR激动剂的重量比通常为约1000∶1到约1∶1000，优选约200∶1到约1∶200。式I的化合物与其它活性成分的组合也通常处在上述范围内，但是在所有情况下，应当使用各个活性成分的各自的有效剂量。
对于组合产品，式I的化合物可与任何其它活性成分组合，然后被添加到载体成分中；或者可改变混合的顺序。
药物组合的组合物的例子包括1)式I的化合物，(2)选自以下的化合物(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类和其它胰岛素促泌剂；(e)α-葡糖苷酶抑制剂；(f)胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(Vii)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂的降胆固醇药；(k)PPARδ激动剂；(l)抗肥胖症化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)抗炎药，不包括糖皮质激素类；和(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；和(3)药学可接受的载体。
式I的化合物可以根据以下提供的一般图解并结合所提供的具体例子合成。在整个合成方案中，除非另有说明，使用的缩写具有以下含义 可根据以下一般合成图解中所列的方法制备本发明的化合物。
在本发明的一个实施方案中，化合物I可以从酯Ia通过图解1所述顺序制备。酯Ia的皂化是用碱例如氢氧化锂(LiOH)或氢氧化钠溶液在极性溶剂例如四氢呋喃、甲醇(MeOH)、乙醇或类似溶剂的混合物中完成的。羧酸产物与胺，通常为β-丙氨酸衍生物3或5-氨基四唑2偶合是在室温下，在溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，使用苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)-磷六氟磷酸盐(BOP)和一种碱，通常为二异丙基乙胺(DIEA)进行1至48小时，产生化合物I。其它肽偶合条件也可以使用。使用碱水溶液可以将β丙氨酸酯转变成β丙氨酸(v.s.)。含有β丙氨酸叔丁酯的化合物使用酸例如三氟乙酸在溶剂例如二氯甲烷中转化成β丙氨酸。通过重结晶、研磨、制备型薄层色谱法、如W.C.Still等人，J.Org.Chem.1978 43，2923所述的在硅胶上的快速色谱法或HPLC，将产物从不希望的副产物中纯化。通过HPLC纯化的化合物可以以相应的盐分离。中间体的纯化是以相同的方式实现的。
图解1
在本发明的另一实施方案中，化合物I可以通过如图解2所述的化合物4与芳基硼酸的Suzuki偶合而制备。芳基硼酸是商业可得的，或者可以如J.Org.Chetn.1995，60，7508和其中的文献中所述制备。该Suzuki偶合可以使用不同的条件而实现(见Chem.Rev.1995，95，2457)。通常，该反应是使用四(三苯基磷)钯(0)催化剂和碱例如碳酸钠或碳酸钾水溶液在溶剂例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃或甲苯在50℃至100℃下进行的。具有较低反应性芳基氯化物的该Suzuki偶合可以使用不同的条件实现(见J.Am.Chem.Soc.2000，122，4020和其中的文献)。如J.Am.Chem.Soc.1999，121，9550所述，该反应通过使用乙酸钯和2-(二环己基膦)联苯催化剂和碱例如无水碳酸钾在甲苯中在100℃下进行。或者，从化合物4制备化合物I可以通过用芳基锡烷(见J.Am.Chem.Soc.1987，109，5478和其中的文献)经Stille偶合而实现。在原料4不具有Z＝CONH(5-四唑基)或Z＝CONHCH2CH2CO2H时，对于将4转化成化合物I需要额外的步骤。对于Z＝C(O)OR4的化合物4，通过碱水解接着如前所述通过与2或3经BOP偶合将该Suzuki产物转化成I。对于Z＝CONHCH2CH2CO2R4的化合物4，通过酸或碱水解将该该Suzuki产物转化成I(v.s.)。具有Y＝Cl、Br，并且商业不可得的中间体，可以从相应的苯胺通过Sandmeyer反应制备。该苯胺前体可以通过相应的硝基化合物还原而制备。具有Y＝OTf(三氟甲磺酸，triflate)的中间体通过从相应的Y＝OMe以两个步骤进行制备用三溴化硼裂开甲基醚，接着三氟甲磺酸化试剂(triflatingagent)例如三氟甲磺酸酐处理。
图解2
下列图解描述了如图解1和2所述可以转化成化合物I的中间体的制备。图解3以及所有后面的图解中的取代基Y′可表示如式I所示的Ph(R2)3或适合的前体(例如Br、Cl、I、NH2、OTf、OMe、OH)。
化合物8，它是一种化合物I的中间体，其中X是-CH(R3)CH2-，它可以从羰基5制备，图解3。羰基5可以是商业可得的或者可以通过本领域技术人员熟悉的各种方法制备。该方法之一是相应的醇的氧化。烯烃7的制备是通过在质子惰性溶剂例如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中在室温至100℃下通过羰基5和商业可得的氯化磷(或溴化磷)6的Wittig偶合而实现。原位产生的亚磷内盐是从6使用碱例如叔丁醇钠产生的。其它的碱也可以使用。使用氢将烯烃7还原为化合物8，通常是在大气压下或高达50psi下，以及催化剂例如氧化铂(IV)在溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯中进行。其它催化剂例如钯披炭也可用于还原反应，只要存在的官能团符合这些条件。例如，存在溴时可排除使用钯。
图解3
化合物11，它是一种化合物I的中间体，其中X是-CH2CH(R3)-，它可以从苯甲酸9制备，图解4。原料9和10是商业可得的或者可以通过本领域技术人员熟悉的各种方法制备。在溶剂例如四氢呋喃和六甲基磷酸酰胺中，在-15℃至5℃下，用LDA二-去质子化9，接着用苄基卤化物10处理，得到外消旋酸11(见Syn.Comm.1995，25，667)。
图解4
化合物16，它是一种化合物I的中间体，其中X是-CH(R3)CH2-并且R3是吲哚，可以如图解5所述制备。13的制备是通过12和3-溴-3-丁烯-1-醇(v.s.)的Suzuki偶合实现的。使用乙酸钯催化剂的13和14的Heck偶合(和后续的双键迁移)得到醛15(见Tet.Lett.1989，30，6629)。与苯肼和氯化锌在冰乙酸中在80℃下加热醛15得到外消旋吲哚16。
图解5
化合物19a，它是一种化合物I的中间体，其中X是-CH(R3’)CH(R3)-，其中R3’与R3相同或不同，它可以从羰基17制备，图解6。原料17可以是商业可得的或者可以通过本领域技术人员熟悉的各种方法制备。该方法之一包括酮的钯催化芳基化，如J.Am.Chem.Soc.2000，122，1360中所述的。用碱例如LDA、LHMDS或NaOtBu在-78℃至0℃下，去质子化17得到烷基化产物19。在R′是CH3的情况下，对于形成内烯醇式盐NaOtBu是优选的。本领域技术人员公知，这一制备将得到外消旋产物。另外，在R3不是氢的情况下，将产生四种立体异构体。对于R3′，-COR′-基团具有前体的作用，并且使用本领域技术人员熟悉的方法可以转化成不同的取代基。一个R′是CH3的实施例是通过用二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛处理接着通过与肼缩合转化成吡唑(见Synthesis2001，1，55)。另一个R′是2-F苯基的实施例是通过与肼缩合转化成吲唑(见J.Heterocyclic chem.1991，28，1121)。
图解6
化合物21，它是一种化合物I的中间体，其中X是-OCH(R3)-，它是从酚20和苯甲酸酯18制备，图解7。原料是商业可得的或者可以通过本领域技术人员熟悉的方法制备。在18是苄基卤化物的情况下，制备21可通过在碱例如Na2CO3、K2CO3或Cs2CO3存在下，在溶剂例如DMF、THF、丙酮中，在室温至100℃下，将20和18结合而实现。条件的宽泛配合是适合的。在18是苄醇的情况下，21的制备可通过Mitsunobu偶合而实现(见Synthesis 1981，1，1)。通常作法是使用三苯膦和二异丙基偶氮二羧酸酯，在溶剂例如1，4-二噁烷中，在室温至75℃下进行。
图解7
中间体21的另选制备方法包括使用J.Am.Chem.Soc.2001，123，10770中所述操作的芳基溴化物或氯化物22和苄醇18的钯催化偶合。该反应是在乙酸钯和外消旋2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘催化剂和碳酸铯存在下，在甲苯溶剂中，在70℃至100℃下，通过加热22和18而实现的，图解8。在A表示缺电子芳族或杂芳族的情况下，21的制备可以通过芳族亲核取代而实现。这是在碱例如碳酸铯、碳酸钾或氢化钠存在下，在非质子溶剂例如DMF中，在50℃至150℃下，通过加热22和18而进行的。
图解8
化合物25，它是一种化合物I的中间体，其中X是-CH(R3)O-它可从23和4-羟基苯甲酸甲酯24制备，图解9。从4-羟基苯甲酸甲酯和苄醇23制备25可以使用Mitsunobu偶合条件实现(v.s.)。在23是苄基卤化物的情况下，25的制备可以使用标准烷基化条件实现(见化合物21，图解7)。
图解9
化合物26，它是一种化合物I的中间体，其中X是氧，它可以通过用4-羟基苯甲酸甲酯24亲核置换芳基卤化物22而制备。该反应通常是用缺电子芳族或杂芳族原料进行。26的形成可以通过在碱例如碳酸铯、碳酸钾或氢化钠存在下，在非质子溶剂例如DMF中，在50℃至150℃下加热22和24而实现。
图解10
中间体26的另选制备方法包括酚20和硼酸27的铜介导的偶合。26的制备通过在二氯甲烷中在室温下，如Tet Lett.1998，39，2933所述，用乙酸铜(II)和三乙胺或吡啶处理酚20和商业可得的27而实现。
图解11
化合物30，它是一种化合物I的中间体，其中X是硫，它可以从硫代苯酚28和4-碘代苯甲酸酯29制备，图解12。如Org.Lett.2002，4，2803所述，该反应通过在回流的甲苯中加热28、29、碘化铜、新亚铜试剂(neocuproine，neocuprine)和磷酸钾而实现。
图解12
式I化合物，其中X是CHR3，它可以从羰基5制备，图解13。芳基Grignard 31是从相应的芳基碘化物通过用异丙基氯化镁如Synlett2001，12，1901所述处理而制备的。在溶剂例如四氢呋喃中，在0℃下用羰基5处理芳基Grignard 31，得到苄醇32。32的还原是用三乙基甲硅烷和三氟乙酸在溶剂例如二氯甲烷中，在密闭容器中在75℃至100℃下加热而实现的。在R3是烷基(例如甲基、乙基)的情况下，将形成还原的和脱水的产物的混合物。此时，再在大气压和PtO2催化剂下，在溶剂例如二氯甲烷或乙酸乙酯中，将该混合物用氢还原。
图解13
或者，中间体33可以如图解14所述，从32(R3＝H)通过用亲核体捕获得原位产生的苄基阳离子而制备。用在二氯甲烷溶剂中在75℃至100℃下，将32用电子富集的芳族(例如吲哚、茴香醚、甲氧基萘)和酸例如三氟乙酸处理而得到33。该反应还可以使用路易斯酸例如三氟化硼和非芳族亲核体如烯丙基三甲基锡或烯丙基三甲基甲硅烷而实现。
图解14
中间体33(R3＝H)的另一制备方法在图解15中描述。使用催化剂例如Pd(OAc)2和碱例如二异丙基乙胺，将4-碘代苯甲酸酯和烯烃34 Heck偶合，接着用氢和铂氧化物催化剂还原得到33。
图解15
在某些情况下，中间体或产物根据前面图解所述的反应进一步被修饰；特别是有关R1取代基的操作。这些操作处理可以包括，但不限于取代、还原、氧化、烷基化、酰化和水解反应。具有R1芳族或杂芳族的化合物通常使用前述条件通过Suzuki偶合(35，Cl、Br、I、Otf，至36)而制备，图解16。取代基X′表示如式4所示的X-Ph-Z，或者如前面方案中讨论的到达X-Ph-Z的适合的前体。具有R1烷基醚取代基的化合物通常通过Mitsunobu偶合(35 HO至37 RO)使用图解7所述条件制备。芳基醚类通常从酚35 HO使用图解11中所述铜介导的偶合而制备。
图解16
分析HPLC质谱条件 LCMS1柱Waters Xterra MS C-18，3.5μ，3.0×50mm温度40℃ 洗脱液10∶90至98∶2v/v乙腈/水+0.05％TFA历经3.75min. 流速1.0mL/min，注射10μL 检测器PDA，200-600nm MS质量范围150-750amu；阳离子电喷射离子化 LCMS2柱Dionex Acclaim C8，5μ，4.6×50mm 温度50℃ 洗脱液5∶95至95∶5v/v乙腈/水+0.05％TFA历经2.5min. 流速2.5mL/min，注射10μL UVPDA，200-600nm MS质量范围150-750amu；阳离子电喷射离子化 LCMS3柱Waters Xterra MS-C18，2.5μ，4.6×20mm 温度40℃ 洗脱液10∶90至100∶0 v/v乙腈/水+0.05％TFA历经1.75min. 流速3mL/min，注射10μL 检测器PDA，200-600nm MS质量范围150-750amu；阳离子电喷射离子化 分析和半制备手性HPLC条件 手性LC1柱ChiraCel OJ，4.6×250mm 温度40℃ 洗脱液40％MeOH/CO2+0.1％TFA，1500psi出口压力 流速2.11mL/min 检测器PDA，254nm 手性LC2柱ChiraCel OD，4.6×250mm 温度40℃ 洗脱液40％MeOH/CO2+0.1％TFA，1500psi出口压力 流速2.11mL/min 检测器PDA，254nm 手性LC3柱ChiralPak AD，10μ，4.6×250mm 温度室温 流速0.5mL/min 检测器PDA，254nm 手性LC4柱ChiralCel OJ，5μ，4.6×250mm 温度室温 流速0.75mL/min 检测器PDA，254nm 制备型反相HPLC(RP-HPLC)条件 柱Kromasil KR-10C8，30×100mm 温度室温 洗脱液10∶90至100∶0v/v乙腈/水+0.1％TFA历经8.0min。
流速50.0mL/mm 检测器PDA，254nm 制备型薄层色谱法(PTLC)是在20×20cm板(500μm厚的硅胶)上使用己烷/乙酸乙酯洗脱液进行的。硅胶色谱法是在Biotage Horizon快速色谱系统上使用己烷/乙酸乙酯梯度进行的。
提供下列实施例以便更加完全地理解本发明。它们不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例1 N-(4-{2-[3-氰基-4″-(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
步骤A.4-氨基-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酸甲酯 将含有2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯(2.5g，12.3mmol)、K2CO3(4.0g，24.6mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(3.8g，18.5mmol)和Pd(PPh3)4(0.712g，0.62mmol)的DME/水溶液(40mL，3/1)在90℃和氩气氛下加热。大约1小时之后将该溶液冷却至室温，再在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水、盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.12(d，J＝2.2Hz，1H)；7.57(d，J＝8.5Hz，2H)；7.52(dd，J＝2.2，8.5Hz，1H)；7.28(d，J＝8.5Hz，2H)；6.77(d，J＝8.5Hz，1H)；5.84(宽峰，s，2H)；3.94(s，3H).LCMS13.91min.(M+H)＝312 步骤B.4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-甲酸甲酯 将亚硝酸叔丁酯(0.976mL，8.22mmol)滴加至在冰浴中冷却并在氩气氛下的固体溴化铜(II)(1.23g，5.48mmol)中。5分钟之后，滴加含有来自步骤A的中间体(1.55g，4.98mmol)的乙腈溶液(25mL)。在冰浴中将该溶液搅拌2小时，然后使之温热至室温。将溶液浓缩至较小体积，再在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用15％NH4OH水溶液(3x)、盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。LCMS1 4.13min。(M+H)＝375 步骤C.[4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]甲醇 将三乙基硼氢化锂的溶液(1.0M THF，10.6mL)滴加至在丙酮/冰浴(-10℃)中冷却的来自步骤B的中间体(2.0g，5.33mmol)的THF溶液(12mL)中。在-10℃下搅拌该溶液直至经HPLC分析无原料残留(大约3小时)。将反应用甲醇(约10mL)猝灭，浓缩。残余物在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水(2x)、盐水洗涤，再用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝2.0Hz，1H)；7.64-7.60(m，3H)；7.37(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)；7.28-7.33(m，2H)；4.84(s，2H)；2.09(s，1H).LCMS13.77min.(M-H2O)＝329 步骤D.4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-甲醛 在-78℃下，将DMSO(0.69mL，9.72mmol)滴加至在4mL DCM中的草酰氯(0.42mL，4.86mmol)中。20分钟之后，滴加来自步骤C的中间体(1.2g，3.47mmol)的DCM溶液(6mL)。在-78℃下搅拌15分钟之后，加入三乙胺(2.42mL，17.35mmol)。然后将反应混合物温热至室温。将该溶液在饱和NH4Cl水溶液和DCM之间分配。有机相用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.43(s，1H)；8.12(d，J＝2.4Hz，1H)；7.75(d，J＝8.6Hz，1H)；7.67-7.65(m，1H)；7.63(d，J＝8.5Hz，2H)；7.34(d，J＝8.5Hz，2H).LCMS1 4.09min.(M+H)＝345 步骤E.4-{[E，Z)-2-[4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙烯基}苯甲酸甲酯 将NaOMe(25wt％，在MeOH中，0.63mL，2.90mmol)的溶液滴加至溴化[4-(甲氧基羰基)苄基](三苯基)磷(1.43g，2.90mmol)的DMF溶液(10mL)中。在室温下搅拌1小时之后，加入来自步骤D的中间体(0.5g，1.45mmol)的DMF溶液(约4mL)。10分钟之后，溶液在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水(5x)、盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物为E/Z烯烃异构体的混合物。1HNMR(500MHz，CDCl3)主要异构体δ7.92(d，J＝8.3Hz，2H)；7.71(d，J＝8.9Hz，1H)；7.34-7.30(m，6H)；7.19(d，J＝8.6Hz，2H)；6.81(s，2H)；3.92(s，3H)，LCMS1 4.68min.(M+H)＝477 步骤F.4-(2-[4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基)苯甲酸甲酯 在氢气氛(气囊)下，将含有PtO2(0.810g，3.57mmol)和来自步骤E的中间体(8.49g，17.84mmol)的DCM溶液(40mL)搅拌过夜。用氮气净化烧瓶，再将溶液通过硅藻土(Celite)过滤。滤饼用DCM(3X)洗涤，再将该过滤的溶液浓缩，得到标题化合物。该粗制物质未经纯化即用于下一步骤。
1H MR(500MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.1Hz，2H)；7.65(d，J＝8.9Hz，1H)；7.49(d，J＝8.6Hz，2H)；7.31-7.29(m，6H)；3.94(s，3H)；3.16-3.11(m，2H)；3.07-3.02(m，J＝2H).LCMS14.72min.(M+H)＝479 步骤G.4-2-[4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酸 向来自步骤F的中间体(8.53g，17.84mmol)的THF/MeOH/水溶液(约40mL/40mL/10mL)中加入LiOH(3.66g，89.2mmol)。在45℃下将该溶液搅拌直至经HPLC分析无原料残留(约2小时)。浓缩溶液以除去大多数的MeOH/THF，然后在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。机相用水(2X)、盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。将溶液过滤，浓缩，得到标题化合物。该粗制物质未经纯化即用于下一步骤。
步骤H.N-(4-{2-[4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯 在45℃下将含有来自步骤G的中间体(0.921g，1.98mmol)、IEA(1.72mL，9.9mmol)、酸丙氨酸叔丁酯(0.437g，2.4mmol)和BOP(1.32g，2.97mmol)的DMF溶液(8mL)加热1小时。将该溶液在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水(4X)和盐水洗涤。然后再将该溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝8.1Hz，2H)；7.65(d，J＝7.8Hz，1H)；7.50(d，J＝8.5Hz，2H)；7.33-7.26(m，6H)；6.99(t，J＝5.8Hz，1H)；3.73-3.71(m，2H)；3.14-3.09(m，2H)；3.07-3.01(m，2H)；2.59(t，J＝5.9Hz，2H)1.49(s，9H).LCMS14.58min.(M+H)＝592 步骤I.N-(4-{2-[4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸 向来自步骤H的中间体中加入DCM/TFA(1/1)。在室温下将该溶液搅拌直至经HPLC分析无原料残留(1小时)。将溶液浓缩，得到标题化合物。该粗制物质未经纯化即用于下一步骤。LCMS1 4.01min.(M+H)＝536 步骤J.N-(4-(2-[3-氰基-4″-(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]乙基)苯甲酰基)-β-丙氨酸 在90℃和氩气氛下，将含有来自步骤I的中间体(23mg，0.043mmol)、K2CO3(12mg，0.086mmol)、3-氰基苯基硼酸(10mg，0.065mmol)和Pd(PPh3)4(5mg，0.0043mmol)的DME/水溶液(1/1，2mL)加热。在90℃下搅拌该溶液直至经HPLC分析无原料残留(约1小时)。将溶液冷却至室温，浓缩。将残余物用DMF稀释，过滤，再通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65-7.63(m，5H)；7.53-7.46(m，4H)；7.34(d，J＝8.1Hz，2H)；7.22(d，J＝7.8Hz，2H)；7.03(宽峰s，1H)；6.96(d，J＝8.1Hz，2H)；3.77-3.73(m，2H)；2.93-2.85(m，4H)；2.74(t，J＝5.8Hz，2H).LCMS14.02min.(M+H)＝559 实施例2 N-(4-[({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-萘基}氧基)甲基]苯甲酰基)-β-丙氨酸
步骤A.4-羟基-2-萘基三氟甲磺酸酯和3-羟基-1-萘基三氟甲磺酸酯 在室温下，同时将三氟甲磺酸酐(0.96g，3.4mmol)和DEEA(0.6mL，3.4mmol)滴加至在二氯甲烷中的1，3-二羟基萘(0.5g，3.1mmol)。搅拌过夜之后，将该溶液在1N盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。较快洗脱的异构体4-羟基-2-萘基三氟甲磺酸酯的数据1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.23(d，J＝8.1Hz，1H)；7.85(d，J＝7.6Hz，1H)；7.64-7.57(m，2H)；7.39(d，J＝2.1Hz，1H)；6.80(d，J＝2.3Hz，1H)；6.08(s，1H)。
较慢洗脱的异构体3-羟基-1-萘基三氟甲磺酸酯的数据 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.4Hz，1H)；7.75(d，J＝8.1Hz，1H)；7.58-7.50(m，2H)；7.21(s，2H)，5.70(宽峰s，1H)。
三氟甲磺酸化作用(triflation)的区域化学(regiochemistry)是通过获得较慢洗脱异构体部分和在乙酸乙酯中在氢气氛下用10％Pd/C还原而证实的。还原物质的质子NMR与商业可得的2-萘酚相同。
步骤B.3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-萘酚 在氩气氛下，将在DME/2M K2CO3(1/1)中的4-羟基-2-萘基三氟甲磺酸酯(100mg，0.34mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(0.14g，0.68mmol)和Pd(PPh3)4(20mg，0.017mmol)加热回流。大约2小时之后将溶液冷却，再在1N盐酸水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。LCMS1 3.94min.(M+H)＝305 步骤C.4-[({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-萘基}氧基)甲基]苯甲酸甲酯 将3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-萘酚(50mg，0.16mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(73mg，0.32mmol)和K2CO3(44mg，0.32mmol)的丙酮溶液加热回流，直至经HPLC分析无原料残留。将溶液浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。LCMS14.64min.(M+H)＝453 步骤D.4-[({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-萘基}氧基)甲基]苯甲酸 向来自步骤C的中间体(40mg，0.09mmol)的THF/MeOH溶液(约1/1，2mL)中加入在1mL水中的LiOH一水合物(20mg，0.49mmol)。在室温下搅拌该溶液直至经HPLC分析无酯残留。将溶液浓缩，再在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤。然后将该溶液浓缩，得到标题化合物，其未经进一步纯化即使用。LCMS14.27min.(M+H)＝439 步骤E.N-{4-[({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-萘基}氧基)甲基]苯甲酰基)-β-丙氨酸 向来自步骤D的中间体(35mg，0.08mmol)的DMF溶液(2mL)中加入盐酸丙氨酸叔丁酯(30mg，0.16mmol)、DIEA(0.06mL，0.35mmol)和BOP(53mg，0.12mmol)。在室温下将溶液搅拌约30分钟。然后将该溶液在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。有机相用1N HCl水溶液(3X)、盐水洗涤；用Na2SO4干燥，再过滤，得到N-{4-[({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-萘基}氧基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯。LCMS1 4.50min.(M+H)＝566。将叔丁基通过用1/1DCM/TFA处理1小时而除去。将该粗制的酸通过反相HPLC纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)；8.31(d，J＝8.1Hz，1H)；7.92(m，1H)；7.89(d，J＝8.3Hz，2H)；7.82(d，J＝8.7Hz，2H)；7.70(m，3H)；7.56-7.49(m，2H)；7.39(d，J＝8.1Hz，2H)；7.24(s，1H)；5.46(s，2H)；3.69-3.65(m，2H)；2.68-2.66(m，2H).LCMS13.97min.(M+H)＝510 中间体1 N-(4-碘代苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯
该标题化合物是使用实施例1步骤H中所述操作从4-碘代苯甲酸制备。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.5Hz，2H)；7.47(d，J＝8.5Hz，2H)；6.91(宽峰s，1H)；3.66(q，J＝5.9Hz，2H)；2.54(t，J＝5.9Hz，2H)；1.45(s，9H).LCMS13.35min.(M+H)＝376。
实施例3A、3B N-(4-{2-(1H-吲哚-3-基)-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
步骤A.3-(3-氯苯基)丁-3-烯-1-醇 将含有3-溴丁-3-烯-1-醇(1.40g，7.66mol)、(3-氯苯基)硼酸(2.3g，14.7mmol)和Pd(PPh3)4(0.4g，0.35mmol)的DME(20mL)和2MNa2CO3(15mL)的溶液在氩气氛下回流达3小时。将溶液浓缩(除去过量的DME)，再在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用1N NaOH、水(2X)和盐水洗涤。然后将该溶液用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.42(s，1H)；7.31-7.29(m，3H)；5.43(s，1H)；5.21(s，1H)；3.73(t，J＝6.5Hz，2H)；2.77(t，J＝6.3Hz，2H)；1.91(s，1H).LCMS12.95min.(M-OH)＝165。
步骤B.3-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]丁-3-烯-1-醇 在100℃和氩气氛下，将含有来自步骤A的中间体(441mg，2.4mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(746mg，3.62mmol)、K3PO4(865mg，4.08mmol)、2-(二环己基膦)联苯(68mg，0.19mmol)和Pd(OAc)2(22mg，0.098mmol)的甲苯溶液(5mL)加热。1小时之后，将该溶液在水和乙酸乙酯之间分配。将有机相用1N NaOH、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。LCMS1 3.71min.(M+H)＝309。
步骤C.N-(4-(4-氧-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]丁基)苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯 在90℃和氩气氛下，将含有来自步骤B的中间体(453mg，1.47mmol)、中间体1(607mg，1.62mmol)、Bu4NCl(817mg，2.94mmol)、LiOAc(242mg，3.67mmol)、LiCl(62mg，1.47mmol)和Pd(OAc)2(17mg，0.076mmol)的DMF溶液(4mL)搅拌过夜。将该溶液在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水(3X)、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.67(s，1H)；7.63(d，J＝8.2Hz，2H)；7.50(d，J＝8.6Hz，2H)；.39-7.33(m，2H)；7.29-7.24(m，3H)；7.15-7.08(m，3H)；6.79(宽峰s，1H)；3.66(q，J＝5.9Hz，2H)；3.61-3.55(m，1H)；3.03-2.97(m，2H)；2.85-2.81(m，2H)；2.53(t，J＝5.9Hz，2H)；1.42(s，9H).LCMS14.00min.(M+H)＝500。
步骤D.N-(4-{2-(1H-吲哚-3-基)-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸 在80℃下将含有来自步骤C的中间体(150mg，0.27mmol)、盐酸苯肼(51mg，0.35mmol)和ZnCl2(110mg，0.81mmol)的冰乙酸溶液(4mL)加热1小时。将溶液浓缩，再在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，再将分离的物质用手性OJ SFC-HPLC拆分，得到标题化合物。异构体A手性LC1 4.85min，LCMS1 3.80min，(M+H)＝572，异构体B手性LC1 12.09min，LCMS1 3.80min，(M+H)＝572。典型的 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.58(d，J＝8.2Hz，2H)；7.47(d，J＝8.6Hz，2H)；7.37-7.14(m，11H)；7.01(t，J＝7.5Hz，1H)；6.85(t，J＝7.5Hz，1H)；4.57(t，J＝7.9Hz，1H)；3.63(dd，J＝6.7，13.4Hz，1H)；3.56(t，J＝6.9Hz，2H)；3.36(dd，J＝9.1，13.3Hz，1H)；2.57(t，J＝7.0Hz，2H)。
中间体2 N-{4-[2-(5-溴-2-羟苯基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯
该标题化合物是使用实施例1中所述的化学法从5-溴-2-羟基苯甲醛制备。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ7.70(t，J＝4.1Hz，2H)；7.27(d，J＝8.2Hz，2H)；7.11-7.07(m，2H)；6.68(d，J＝8.4Hz，1H)；3.60(t，J＝6.9Hz，2H)；2.95-2.83(m，4H)；2.56(t，J＝6.9Hz，2H)；1.45(s，9H).LCMS13.65min.(M+H)＝448 实施例4 N-(4-{2-[4-(环戊氧基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
步骤A.N-(4-{2-[4-羟基-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯 该标题化合物是使用实施例1中所述Suzuki条件从中间体2制备。LCMS1 4.05min.(M+H)＝530 步骤B.N-(4-{2-[4-(环戊氧基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸 将DIAD(0.04mL，0.20mmol)加至在75℃下加热的含有来自步骤A的中间体(25mg，0.047mmol)、三苯膦(50mg，0.19mmol)和环戊醇(0.022mL，0.24mmol)的1，4-二噁烷溶液(1mL)中。在75℃下搅拌过夜之后，将溶液浓缩，再将残余物通过PTLC使用己烷/乙酸乙酯流动相纯化，得到(4-{2-[4-(环戊氧基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯。用TFA如实施例1步骤I中所述除去该叔丁基，再通过RP-HPLC将该粗制的物质纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝8.3Hz，2H)；7.56-7.54(m，2H)；7.40(dd，J＝2.4，8.5Hz，1H)；7.28-7.23(m，5H)；6.99(d，J＝8.6Hz，1H)；4.93-4.89(m，1H)；3.62(t，J＝6.9Hz，2H)；2.95(宽峰s，4H)；2.62(t，J＝6.9Hz，2H)；2.02-1.68(m，8H).LCMS14.29min.(M+H)＝542 实施例5 N-[4-(2-{3′，4′-二氯-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]联苯-3-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
步骤A.N-{4-[2-(3′，4′-二氯-4-羟基联苯-3-基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯 该标题化合物是使用实施例1步骤A中所述Suzuki条件从中间体2制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝7.9Hz，2H)；7.56(d，J＝2.1Hz，1H)；7.46(d，J＝7.4Hz，1H)；7.33-7.29(m，4H)；7.22(d，J＝2.2Hz，1H)；7.07-7.01(m，1H)；6.90(d d，J＝2.2，8.2Hz，1H)；3.74(q，J＝5.9Hz，2H)；3.03-2.99(m，4H)；2.61(t，J＝5.8Hz，2H)1.50(s，9H).LCMS14.14min.(M+H)＝514 步骤B.N-[4-(2-{3′，4′-二氯-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]联苯-3-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸 将含有来自步骤A的中间体(22mg，0.043mmol)、乙酸铜(II)(8mg，0.043mmol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(18mg，0.086mmol)、三乙胺(0.03inL，0.215mmol)和4A分子筛(小匙尖)的DCM溶液(1mL)在空气中搅拌。搅拌过夜之后，将溶液过滤，浓缩，得到N-[4-(2-{3′，4′-二氯-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]联苯-3-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸叔丁酯。LCMS14.85min.(M+H)＝674。如实施例1步骤I所述将该叔丁基基团分离，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.65(d，J＝8.2Hz，2H)；7.59(d，J＝2.2Hz，1H)；7.51(d，J＝8.3Hz，1H)；7.37-7.34(m，3H)；7.24(d，J＝8.3Hz，2H)；7.21(d，J＝8.4Hz，2H)；6.98-6.95(m，4H)；3.79(q，J＝5.9Hz，2H)；3.01(s，4H)；2.80(t，J＝5.8Hz，2H).LCMS14.43min。
(M+H)＝618。
中间体3 4-{[(3-氯异喹啉-1-基)氧基]甲基}苯甲酸甲酯
将含有1，3-二氯异喹啉(50mg，0.25mmol)、4-(羟甲基)苯甲酸酯(105mg，0.63mmol)、碳酸铯(206rng，0.63mmol)、乙酸钯(5mg，0.02mmol)和外消旋-2-(二-叔丁基膦)-1，1′-联萘(14mg，0.035mmol)的甲苯(3mL)溶液在75℃下加热1.5小时。将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝8.3Hz，1H)；8.13(d，J＝8.3Hz，2H)；7.72-7.70(m，2H)；7.65(d，J＝8.2Hz，2H)；7.59-7.55(m，1H)；7.34(s，1H)；5.68(s，2H)；3.98(s，3H).LCMS22.73min.(M+H)＝328 中间体4 外消旋4-{1-[(3-氯异喹啉-1-基)氧基]乙基}苯甲酸甲酯
该标题化合物是如制备中间体3所述从1，3-二氯异喹啉和外消旋4-(1-羟乙基)苯甲酸甲酯制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.35(d，J＝8.4Hz，1H)；8.08(d，J＝8.3Hz，2H)；7.72-7.68(m，2H)；7.64(d，J＝8.3Hz，2H)；7.60-7.56(m，1H)；7.31(s，1H)；6.56(q，J＝6.6Hz，1H)；3.95(s，3H)；1.81(d，J＝6.5Hz，3H)。LCMS1 4.26min.(M-(CH3CHPhCO2Me)+H)＝180 中间体5 4-[(3，6-二氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯
步骤A.(3，6-二氯吡啶-2-基)甲醇 将BOP(1.27g，2.9mmol)加至含有3，6-二氯吡啶-2-甲酸(0.5g，2.6mmol)和DIEA(0.55mL，3.2mmol)的THF(10mL)溶液中。5分钟之后，加入硼氢化钠(103mg，2.7mmol)，再将溶液在室温下搅拌20分钟。将该溶液在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。有机相用水、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。LCMS2 1.32min.(M+H)＝178 步骤B.4-[(3，6-二氯吡啶-2-基)甲氧基]苯甲酸甲酯 使用实施例4所述的Mitsunobu条件，该标题化合物是由来自步骤A的中间体和4-羟基苯甲酸甲酯制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.054(d，J＝8.8Hz，2H)；7.74(d，J＝8.4Hz，1H)；7.35(d，J＝8.4Hz，1H)；7.07(d，J＝8.7Hz，2H)；5.31(s，2H)；3.93(s，3H).LCMS22.29min.(M+H)＝312 中间体6 外消旋4-[1-(3，6-二氯吡啶-2-基)乙氧基]苯甲酸甲酯
步骤A.1-(3，6-二氯吡啶-2-基)乙醇 将甲基溴化镁(3.0M Et2O，0.25mL，0.75mmol)滴加至冷却至0℃的3，6-二氯吡啶-2-甲醛(100mg，0.57mmol)的THF(2mL)溶液中。1小时之后，将该溶液在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝8.4Hz，1H)；7.30(d，J＝8.2Hz，1H)；5.22-5.14(m，1H)；3.83(d，J＝8.7Hz，1H)1.50(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS1 2.40min.(M-H2O)＝174 步骤B.4-[1-(3，6-二氯吡啶-2-基)乙氧基]苯甲酸甲酯 使用实施例4所述的Mitsunobu条件，该标题化合物是由来自步骤A的中间体和4-羟基苯甲酸甲酯制备。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.2Hz，2H)；7.67(d，J＝8.4Hz，1H)；7.26(d，J＝8.3Hz，1H)；6.94(d，J＝8.7Hz，2H)；5.85(q，J＝6.5Hz，1H)；3.90(s，3H)；1.78(d，J＝6.5Hz，3H).LCMS13.68min.(M-OPhCO2Me)＝174 中间体7 外消旋4-[1-(2，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸甲酯
步骤A.4-[1-(2，5-二氯苯基)-1-羟乙基]苯甲酸甲酯 将iPrMgCl(2.0M THF，17.8mL)的溶液滴加至在MeOH/冰浴(-15℃)中冷却的4-碘代苯甲酸甲酯(4.2g，16.04mmol)的THF溶液(16mL)中。在-15℃下将该溶液搅拌直至经HPLC分析无原料残留(30min)。然后滴加1-(2，5-二氯-苯基)-乙酮(2.27g，13.0mmol)的THF溶液(5mL)。移去冷却浴，再将溶液搅拌约30分钟。将该溶液在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用水、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。然后将溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.2Hz，2H)；7.86(d，J＝2.4Hz，1H)；7.38(d，J＝8.3Hz，2H)；7.30-7.26(m，2H)；3.93(s，3H)；1.98(s，3H).LCMS1 3.63min.(M+H)＝325 步骤B.4-[1-(2，5-二氯苯基)乙基]苯甲酸甲酯 向在螺旋帽试管中的来自步骤A的中间体(75mg，0.23mmol)中加入DCM(2mL)、Et3SiH(0.4mL)和TFA(0.4mL)。然后将密封的试管在75℃下加热1.5小时。将溶液冷却，浓缩。向该残余物中，该残余物为标题化合物和4-[1-(2，5-二氯苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯的混合物(1/1)，加入DCM(4mL)和PtO2(15mg)。在氢气氛(气囊)下将溶液搅拌3小时。将氢气清除，再过滤溶液。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物，LCMS1 4.19min。(M+H)＝309 中间体8 外消旋4-[(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
步骤A.6-甲氧基茚满-1-甲醛 将含有氢化钠(60％，0.14g，3.5mmol)的二甲基亚砜(8mL)溶液在75℃下加热约45分钟。将溶液冷却至室温，再用THF(8mL)稀释。将溶液冷却至0℃，再分批加入碘化三甲基锍(0.7g，3.4mmol)。15分钟之后，加入6-甲氧基茚满-1-酮(0.5g，3.1mmol)的THF溶液。然后将该溶液在室温下搅拌4天。用水和乙醚稀释该溶液。有机相用水(3X)和盐水洗涤。然后将该溶液用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.68(d，J＝2.9Hz，1H)；7.29(s，1H)；7.21(d，J＝8.0Hz，1H)；6.86-6.82(m，1H)；3.95-3.93(m，1H)；3.82(s，3H)；3.03-2.93(m，2H)；2.48-2.44(m，1H)；2.41-2.37(m，1H).LCMS12.90min.(M+H)＝177 步骤B.4-[羟基(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 该标题化合物是使用中间体7步骤A中所述条件从来自步骤A的中间体和4-碘代苯甲酸甲酯制备。LCMS1 3.39min.(M-17)＝295 步骤C.4-[(6-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 该标题化合物是使用中间体7步骤B中所述条件从来自步骤B的中间体制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.2Hz，2H)；7.30(d，J＝8.1Hz，2H)；7.14(d，J＝8.5Hz，1H)；6.75(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)；6.65(d，J＝2.2Hz，1H)；3.95(s，3H)；3.77(s，3H)；3.50-3.42(m，1H)；3.18(dd，J＝6.0，13.6Hz，1H)；2.85-2.73(m，3H)；2.20-2.13(m，1H)；1.82-1.75(m，1H).LCMS1 4.03min.(M-31)＝265 步骤D.4-[(6-羟基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 将BBr3(1.0M DCM，0.32mL)的溶液滴加至含有来自步骤C的中间体(71mg，0.24mmol)的DCM(2mL)溶液中。在室温下搅拌该溶液直至经HPLC分析无原料残留。用MeOH(1mL)和AcOH(1mL)猝灭反应。然后将该溶液浓缩，再将在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用水和盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将该过滤的溶液浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。LCMS13.51min.(M-31)＝251 步骤E.4-[(6-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-2，3-二氢-1H-茚-1-基甲基)苯甲酸甲酯 将三氟甲磺酸酐(0.08mL，0.48mmol)滴加至含有来自步骤D的中间体(63mg，0.22mol)的甲苯(2mL)和30％K3PO4水溶液(2mL)的溶液中。在室温下搅拌该溶液直至经HPLC分析无原料残留。将溶液在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水和盐水洗涤。然后将该溶液用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.2Hz，2H)；7.27(d，J＝8.1Hz，2H)；7.08(dd，J＝2.3，8.2Hz，1H)；6.95(d，J＝2.1Hz，1H)；3.95(s，3H)；3.56-3.50(m，1H)；3.15(dd，J＝6.2，13.5Hz，1H)；2.92-2.80(m，3H)；2.28-2.20(m，1H)；1.90-1.83(m，1H).LCMS22.71min.(M+H)＝415 中间体9 外消旋4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
步骤A.7-甲氧基-1-亚甲基-1，2，3，4-四氢萘 将正丁基锂(1.6M，6.2mL，9.92mmol)滴加至在冰浴中冷却的含有溴化甲三苯基磷(3.65g，10.22mmol)的THF(20mL)溶液中。在室温下将该溶液搅拌3小时。滴加7-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮(1g，5.68mmol)的THF(5mL)溶液。然后在60℃下将溶液搅拌过夜。将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(3X)、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将该过滤的溶液浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.25(d，J＝2.6Hz，1H)；7.10(d，J＝8.3Hz，1H)；6.86(dd，J＝2.6，8.4Hz，1H)；5.55(s，1H)；5.05(s，1H)；3.88(s，3H)；2.86(t，J＝6.3Hz，2H)；2.61(t，J＝6.2Hz，2H)；1.96-1.92(m，2H).LCMS13.79min.(M+1)＝175 步骤B.4-[(E，Z)-(7-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-亚基)甲基]苯甲酸甲酯 在80℃和氩气氛下将含有来自步骤A的中间体(100mg，0.57mmol)、4-碘代苯甲酸甲酯(224mg，0.855mmol)、NaHCO3(189mg，2.26mmol)、n-Bu4NCl(169mg，0.57mmol)和Pd(OAc)2(10mg，0.044mmol)的DMF(2mL)溶液加热过夜。将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将过滤的溶液浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化。分离的物质含有烯烃产物的混合物。LCMS1 4.04min.(M+1)＝309 步骤C.4-[(7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-基)甲基]苯甲酸甲酯 在氢气氛(气囊)下将含有来自步骤B的中间体(25mg，0.081mmol)和10％Pd/C(5mg)的乙酸乙酯溶液(4mL)搅拌，直至经HPLC分析无原料残留。LCMS22.64min.(M+1)＝311 中间体10 外消旋4-[2-(2-溴-S-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苯甲酸甲酯
步骤A.4-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苯甲酸 将丁基锂(1.6M己烷，35mL，56mmol)滴加至冷却至-5℃的二异丙胺(7.9mL，56mmol)的THF(50mL)/HMPA(10mL)溶液中。搅拌10分钟之后，滴加4-乙基苯甲酸(3.36g，22.4mmol)的THF溶液(17mL)。在5℃下将该红色溶液保持过夜。滴加1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯(6.27g，22.4mmol)的THF溶液(17mL)。再使反应溶液温热至室温。然后将该溶液在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。有机相用水、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将过滤的溶液浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯(有1％AcOH)梯度纯化，得到标题化合物。LCMS13.72min。(M-17)＝331 步骤B.4-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]苯甲酸甲酯 将(三甲基硅烷基)重氮甲烷(2.0M己烷，4.8mL)滴加至含有来自步骤A的中间体(2.8g，8.0mmol)的苯/MeOH溶液(7/3，50mL)中。20分钟之后，滴加AcOH猝灭过量的试剂。将溶液浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝8.2Hz，2H)；7.43(d，J＝8.2Hz，1H)；7.29(d，J＝8.2Hz，2H)；6.63(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)；6.50(d，J＝3.0Hz，1H)；3.93(s，3H)；3.68(s，3H)；3.26-3.19(m，1H)；2.96(d，J＝7.0Hz，2H)；1.34(d，J＝6.9Hz，3H).LCMS14.14min.(M-31)＝331 中间体11 4-[2-(2-溴-5-甲氧基苯基)乙基]苯甲酸
该标题化合物是使用制备中间体10所述操作从4-甲基苯甲酸和1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(d，J＝8.3Hz，2H)；7.40(d，J＝8.7Hz，1H)；7.27(d，J＝8.2Hz，2H)；6.72-6.66(m，2H)；3.68(s，3H)；3.01-2.91(m，4H).LCMS1 3.68min.(M-OH)＝317 中间体12 4-{2-[5-氯-2-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酸
该标题化合物是使用制备中间体10所述操作从4-甲基苯甲酸和2-(溴甲基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(d，J＝8.1Hz，2H)；7.62(d，J＝8.2Hz，1H)；7.32(m，4H)；3.11-3.07(m，2H)；3.05-2.99(m，2H)。
中间体13 外消旋4-[2-(3-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基]苯甲酸甲酯
步骤A.4-[2-(3-氯苯基)-3-氧丁基]苯甲酸甲酯 将叔丁醇钠(0.60g，6.34mmol)迅速加至在-78℃下搅拌的1-(3-氯-苯基)-丙-2-酮(1.08g，6.40mmol)的THF溶液(10mL)中。3分钟之后，迅速加入4-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.54g，6.72mmol)，再将反应溶液温热至室温。搅拌1小时之后，将反应溶液在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.91(d，J＝8.2Hz，2H)；7.29-7.25(m，2H)；7.20(s，1H)；7.13(d，J＝8.2Hz，2H)；7.07-7.03(m，1H)；3.91(宽峰s，4H)；3.47(dd，J＝7.2，13.8Hz，1H)；2.96(dd，J＝7.6，13.8Hz，1H)；2.07(s，3H).LCMS13.66min.(M+H)＝317。
步骤B.4-[(4E)-2-(3-氯苯基)-5-(二甲氨基)-3-氧戊-4-烯-1-基]苯甲酸甲酯 向螺旋帽试管中加入来自步骤A的中间体(50mg，0.16mmol)、MeOH(2mL)、N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.4mL，过量)和乙酸(10滴)。在100℃下将溶液加热，直至经HPLC分析无原料残留(约1小时)。然后将溶液冷却，浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(d，J＝8.2Hz，2H)；7.53(d，J＝12.4Hz，1H)；7.29(d，J＝1.7Hz，1H)；7.20-7.14(m，5H)；4.90(d，J＝12.4Hz，1H)；3.88(s，3H)；3.80(t，J＝7.4Hz，1H)；3.54(dd，J＝8.0，13.7Hz，1H)；3.02(宽峰s，3H)；2.99-2.81(m，1H)；2.71(宽峰s，3H).LCMS13.45min。
(M+H)＝372。
步骤C.4-[2-(3-氯苯基)-2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙基]苯甲酸甲酯 向螺旋帽试管中加入来自步骤B的中间体(50mg，0.13mmol)、MeOH(2mL)、甲肼(0.3mL，过量)和乙酸(10滴)。在100℃下将溶液加热，直至经HPLC分析无原料残留(约1小时)。然后将溶液冷却，浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。LCMS1 3.55min.(M+H)＝355 中间体14 外消旋4-{3-(2-氟苯基)-3-氧-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]丙基}苯甲酸甲酯
步骤A.3′-氯联苯-4-基三氟甲基醚 含有1-溴-3-氯苯(2.53g，13.21mol)、4-(三氟甲氧基)苯基硼酸(4g，19.4mmol)和Pd(PPh3)4(0.76g，0.66mmol)的DME(40mL)和2MK2CO3(40mL)的溶液在氩气氛下回流，直至经HPLC分析无原料残留。将溶液浓缩(除去过量的DME)，再在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用1N NaOH、水(2X)和盐水洗涤。然后将该溶液用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。LCMS1 4.23min。
步骤B.1-(2-氟苯基)-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙酮 在85℃和氩气氛下，将含有来自步骤A的中间体(2.4g，8.80mmol)、2-氟苯乙酮(3.04g，22.0mmol)、K3PO4(4.9g，23mmol)、Pd(OAc)2(79mg，0.35mmol)和二环己基-(2′-甲基-联苯-2-基)-磷化氢(Dhosphine，phosphane，282mg，0.77mmol)的1，4-二噁烷溶液(50mL)加热2小时。将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用1N HCl水溶液、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。然后将溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.92-7.88(m，1H)；7.63-7.53(m，3H)；7.50-7.41(m，3H)7.32-7.27(m，4H)；7.21-7.17(m，1H)；4.39(d，J＝2.5Hz，2H).LCMS1 4.19min.(M+H)＝375 步骤C.4-{3-(2-氟苯基)-3-氧-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]丙基}苯甲酸甲酯 将叔丁醇钠(67mg，0.70mmol)迅速加至在78℃下搅拌的含有来自步骤B的中间体(250mg，0.668mmol)的THF溶液(4mL)中。2分钟之后，迅速加入4-溴甲基-苯甲酸甲酯(161mg，0.70mmol)。将反应溶液温热至室温。搅拌1小时之后，将反应溶液在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再 将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H MR(500MHz，CDCl3)δ7.92-7.90(m，2H)；7.79-7.75(m，1H)；7.51-7.49(m，2H)；7.47-7.32(m，4H)；7.30-7.27(m，2H)；7.24-7.19(m，3H)；7.17-7.15(m，1H)；7.05(dd，J＝8.3，11.3Hz，1H)；4.88(t，J＝7.4Hz，1H)；3.91(s，3H)；3.68(dd，J＝7.1，13.7Hz，1H)；3.17(dd，J＝7.6，13.7Hz，1H).LCMS14.40min.(M+H)＝523 中间体15 外消旋4-[1-(5-溴-2-羟苯基)乙基]苯甲酸乙酯
该标题化合物是如制备中间体7所述从1-(5-溴-2-羟苯基)乙酮和4-碘代苯甲酸乙酯制备。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(d，J＝8.4Hz，2H)；7.31(d，J＝8.3Hz，2H)；7.13-7.09(m，2H)；6.65(d，J＝8.5Hz，1H)；4.52(q，J＝7.2Hz，1H)；4.31(q，J＝7.1Hz，2H)；1.54(d，J＝7.3Hz，3H)；1.34(t，J＝7.1Hz，3H).LCMS1 3.82min.(M+1)＝349。
中间体16 4-(2，5-二氯苄基)苯甲酸甲酯
该标题化合物是如制备中间体7所述从2，5-二氯苯甲醛和4-碘代苯甲酸甲酯制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.3Hz，2H)；7.34(d，J＝8.5Hz，1H)；7.29(d，J＝5.3Hz，2H)；7.21-7.17(m，1H)；7.15(d，J＝2.4Hz，1H)；4.14(s，2H)；3.93(s，3H).LCMS14.14min.(M+1)＝295。
中间体17 外消旋4-[1-(4′-(三氟甲氧基)-4-([(三氟甲基)磺酰基]氧基)联苯-S-基)乙基]苯甲酸乙酯
步骤A.4-{1-[4-羟基-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酸乙酯 该标题化合物是使用实施例1步骤A中所述的Suzuki条件从中间体15制备。LCMS1 4.22min.(M+H)＝431。
步骤B.4-[1-(4′-(三氟甲氧基)-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}联苯-3-基)乙基]苯甲酸乙酯 该标题化合物是如中间体8步骤E操作所述使用三氟甲磺酸酐从来自步骤A的中间体制备。 1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.02(d，J＝8.3Hz，2H)；7.53-7.47(m，3H)；7.44(d，J＝2.3Hz，1H)；7.38-7.30(m，5H)；4.65(q，J＝7.1Hz，1H)；4.41-4.37(m，2H)；1.74(d，J＝7.1Hz，3H)；1.40(dd，J＝7.0Hz，3H).LCMS1 4.67min.(M+H)＝563。
中间体18
该标题化合物是使用制备中间体7所述操作从5-溴-2-羟基-苯甲醛制备。 1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.77(s，1H)；7.83(d，J＝8.2Hz，3H)；7.32(d，J＝8.2Hz，3H)；7.20-7.14(m，3H)；6.74(dd，J＝2.5，8.6Hz，2H)；3.88(s，2H)；3.78(s，3H).LCMS13.57min.(M+H)＝321。
中间体19 4-{[4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]氧基}苯甲酸甲酯
步骤A.4-(5-氯-2-硝基苯氧基)苯甲酸甲酯 在室温下将含有Na2CO3(60mg，0.57mmol)、4-氯-2-氟-1-硝基苯(100mg，0.57mmol)和4-羟基苯甲酸甲酯(87mg，0.57mmol)的DMF(4mL)溶液搅拌8小时。HPLC分析显示约85％的产物。在40℃下将反应溶液搅拌另外的2小时。然后将该溶液用乙酸乙酸稀释，再用1N NaOH洗涤。有机相用水(3X)、盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(d，J＝8.1Hz，2H)；8.01(d，J＝8.2Hz，1H)；7.31-7.27(m，1H)；7.11-7.07(m，3H)；3.95(s，3H).LCMS1 3.66min.(M+H)＝308。
步骤B.4-{[4-硝基-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]氧基}苯甲酸甲酯 在100℃和氩气氛下将含有来自步骤A的中间体(50mg，0.163mmol)、K3PO4(69mg，0.326mmol)、溴化四丁基铵(11mg，0.033mmol)、Pd(OAc)2(4mg，0.018mmol)和(三氟甲氧基)苯基硼酸(67mg，0.326mmol)的DMF(4mL)溶液搅拌1小时。将反应冷却，再用乙酸乙酯稀释。溶液用1N NaOH、水(3X)和盐水洗涤。然后将溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。LCMS1 4.14min.(M+H)＝434。
步骤C.4-{[4-氨基-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]氧基}苯甲酸甲酯 在氢气氛(气囊)下将含有来自步骤B的中间体(861mg，1.99mmol)和15wt％Pd/C(129mg)的乙酸乙酯(20mL)溶液搅拌1小时。将溶液过滤，浓缩。残余物未经进一步纯化即使用。LCMS1 3.95min.(M+H)＝404 步骤D.4-{[4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]氧基}苯甲酸甲酯 该标题化合物是使用实施例1步骤B所述操作从来自步骤C的中间体制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.07-8.05(m，2H)；7.75(d，J＝8.3Hz，1H)；7.57-7.54(m，2H)；7.33-7.29(m，4H)；7.02-6.99(m，2H)；3.93(s，3H).LCMS14.44min。(M+H)＝467 中间体20 4-[(2，5-二氯苯基)硫代]苯甲酸甲酯
在回流下将含有2，6-二氯硫代苯酚(2.53g，14.13mmol)、4-碘代苯甲酸甲酯(4.1g，15.65mmol)、CuI(300mg，1.57mmol)、K3PO4(5.0g，23.6mmol)和2，9-二甲基-[1，10]菲咯啉(328mg，1.58mmol)的甲苯溶液(30mL)加热3小时。然后将该溶液在水和乙酸乙酯之间分配。有机相用1N NaOH水溶液、NH4OH、1N HCl和盐水洗涤。然后将该溶液用MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.5Hz，2H)；7.37(dd，J＝3.0，8.4Hz，3H)；7.21-7.17(m，2H)；3.92(s，3H).LCMS14.21min.(M+H)＝313 实施例6 N-(4-{2-[4-(1H-吡唑-1-基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
在微波(250瓦特)中在200℃下，将含有来自实施例1步骤H的中间体(40mg，0.07mmmol)、吡唑(10mg，0.14mmol)、K2CO3(19mg，0.14mmol)和CuI(2mg，0.007mmol)的1-甲基-2-吡咯烷(1mL)溶液加热。2小时之后将溶液冷却，浓缩。如实施例1所述用TFA将该叔丁基基团裂开，再将粗制物质通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物。LCMS1 3.69min(M+H)＝524 实施例7 N-(4-{2-[4-甲基-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
将四甲基锡烷(41μl，0.295mmol)加至在3mL DMF中的来自实施例1步骤H的中间体(35mg，0.059mmol)、Pd(PPh3)4(5mg，0.04mmol)。然后在120℃和氩气氛下将溶液加热过夜。冷却溶液，再在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(3X)和盐水洗涤。然后将该溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过PTLC使用6/4己烷/乙酸乙酯流动相纯化，得到N-(4-{2-[4-甲基-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯。如实施例1步骤I中所述用TFA将该叔丁基基团除去，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝7.9Hz，2H)；7.54(d，J＝8.5Hz，2H)；7.36-7.33(m，1H)；7.31-7.23(m，6H)；6.81-6.76(m，1H)；3.80-3.75(m，2H)；2.99(s，4H)；2.77(t，J＝5.7Hz，2H)；2.35(s，3H).LCMS13.94min(M+H)＝472 实施例8 4-{2-[3-氯-4″-(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]乙基}-N-1H-四唑-5-基苯甲酰胺
在50℃下将含有使用实施例1所述操作制备的4-{2-[3-氯-4″-(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]乙基}苯甲酸(12mg，0.024mmol)、DIEA(21μl，0.12mmol)、1H-四唑-5-胺(3mg，0.036mmol)和BOP(21mg，0.048mmol)的DMF溶液(1mL)加热30分钟。然后通过RP-HPLC将该溶液纯化，得到标题化合物。LCMS1 4.36min(M+H)＝564 实施例9 N-(4-{2-[4-(苯基硫代)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
含有来自实施例1步骤H的中间体(30mg，0.051mmol)、Cu2O(4mg，0.025mmol)、KOH(3mg，0.051mmol)和硫代苯酚(5.2μl)的DMF(1mL)溶液加热至120℃过夜。该粗制的物质在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水、盐水洗涤，再用Na2SO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过PTLC纯化，得到N-(4-{2-[4-(苯基硫代)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯。如实施例1步骤I中所述用TFA将该叔丁基基团除去，得到标题化合物。1H NMR(500MHz，CDCl3)选择的数据3.62(t，J＝6.4Hz，2H)；3.16(t，J＝7.6Hz，2H)；2.97(t，J＝6.6Hz，2H)；2.64(t，J＝7.4Hz，2H).LCMS1 4.27min(M+H)＝566。
实施例10 N-(4-{2-[4-(丁氧基羰基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
在115℃和一氧化碳气氛下将含有来自实施例1步骤H的中间体(50mg，0.085mmol)、DIEA(44μl，0.255mmol)和PdCl2(PPh3)2(12mg，0.017mmol)的正丁醇(3mL)溶液加热过夜。将溶液浓缩，再通过PTLC使用1/1己烷/乙酸乙酯流动相纯化残余物，得到N-(4-{2-[4-(丁氧基羰基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯。如实施例1步骤I中所述用TFA将该叔丁基基团裂开，再通过RP-HPLC将残余物纯化，得到标题化合物。LCMS1 4.68min(M+H)＝558 实施例11 N-(4-{2-[4-氰基-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
在120℃下将含有来自实施例1步骤H的中间体(10mg，0.02mmol)、Zn(CN)2(7mg，0.06mmol)，Pd2dba3(4mg，0.004mmol)和1，1′-二(二苯膦)-二茂铁(ferrocene，ferrocine，6mg，0.01mmol)的DMF(2mL)溶液加热1小时。冷却溶液，再在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(3X)和盐水洗涤。然后将该溶液用MgSO4干燥，过滤，浓缩。残余物通过PTLC使用6/4己烷/乙酸乙酯流动相纯化。如实施例1步骤I中所述用TFA将该叔丁基基团裂开。 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.75(t，J＝8.8Hz，3H)；7.68-7.66(m，2H)；7.63(dd，J＝1.7，8.0Hz，1H)；7.55(d，J＝1.5Hz，1H)；7.37(d，J＝8.1Hz，2H)；7.30(d，J＝8.1Hz，2H)；3.62(t，J＝6.9Hz，2H)；3.24(t，J＝7.7Hz，2H)；3.10(t，J＝7.7Hz，2H)；2.66-2.62(m，2H).LCMS13.70min.(M+H)＝483。
实施例12 N-{4-[({4-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是如实施例2所述从3-羟基-1-萘基三氟甲磺酸酯(来自实施例2，步骤A)制备。1HNMR(500MHz，CD3OD)δ8.54(s，1H)；7.86(d，J＝8.3Hz，2H)；7.83(d，J＝8.1Hz，1H)；7.68(d，J＝8.3Hz，1H)；7.62(d，J＝8.2Hz，2H)；7.56(d，J＝8.2Hz，2H)；7.47-7.45(m，1H)；7.43(d，J＝7.9Hz，2H)；7.38(d，J＝2.4Hz，1H)；7.32-7.30(m，1H)；7.18(d，J＝2.5Hz，1H)；5.31(s，2H)；3.68-3.64(m，2H)；2.66(t，J＝6.9Hz，2H).LCMS1 3.95min.(M+H)＝510 实施例13 外消旋N-{4-[1-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1-萘基}氧基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸
该标题化合物是使用使用实施例2所述的化学法4-羟基-2-萘基三氟甲磺酸酯和外消旋4-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯制备。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.48-8.43(m，1H)；7.89-7.84(m，1H)；7.78(d，J＝8.2Hz，2H)；7.71-7.67(m，1H)；7.59-7.47(m，6H)；7.30(d，J＝10.1Hz，2H)；6.859-6.82(m，2H)；5.67(q，J＝6.3Hz，1H)；3.74(q，J＝5.8Hz，2H)；2.72(q，J＝5.7Hz，2H)；1.83(d，J＝6.4Hz，3H).LCMS14.01min.(M+H)＝524 实施例14 N-{4-[({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2-萘基}氧基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例2所述操作从萘-2，3-二醇制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.85-7.81(m，2H)；7.81-7.77(m，3H)；7.72(d，J＝8.8Hz，2H)；7.49-7.43(m，4H)；7.39-7.32(m，3H)；5.31(s，2H)；3.62(t，J＝6.9Hz，2H)；2.63(t，J＝6.8Hz，2H).LCMS13.95min.(M+H)＝510 实施例15 N-{4-[({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]异喹啉-1-基}氧基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例3步骤B(Suzuki偶合)和实施例1所述的化学法从中间体3制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.31(d，J＝8.1Hz，1H)；8.26-8.24(m，2H)；7.91(d，J＝8.2Hz，1H)；7.88-7.84(m，3H)；7.76-7.72(m，1H)；7.69(d，J＝8.3Hz，2H)；7.61-7.59(m，1H)；7.37(d，J＝8.1Hz，2H)；5.80(s，2H)；3.65(t，J＝6.9Hz，2H)；2.66(t，J＝6.9Hz，2H).LCMS1 3.98min.(M+H)＝511 实施例16 外消旋N-{4-[1-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]异喹啉-1-基}氧基)乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例3步骤B(Suzuki偶合)和实施例1所述的化学法从中间体4制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.39(d，J＝8.2Hz，1H)；8.11(m，2H)；7.87(d，J＝8.0Hz，1H)；7.81-7.77(m，3H)；7.76-7.72(m，1H)；7.66(d，J＝8.3Hz，2H)；7.64-7.58(m，1H)；7.33(d，J＝8.1Hz，2H)；6.58(q，J＝6.5Hz，1H)；3.64-3.60(m，2H)；2.62(t，J＝6.9Hz，2H)；1.82(d，J＝7.1Hz，3H).LCMS1 4.03min.(M+H)＝525 实施例17 N-[4-({3，6-二[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}甲氧基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例3步骤B(Suzuki偶合)和实施例1所述的化学法从中间体5制备。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ11.35(s，1H)；8.06(d，J＝8.2Hz，1H)；8.02(d，J＝8.7Hz，2H)；7.94(d，J＝8.2Hz，1H)；7.67(d，J＝8.7Hz，2H)；7.52(d，J＝8.6Hz，2H)；7.39(d，J＝8.2Hz，2H)；7.35(d，J＝8.1Hz，2H)；7.19(t，J＝5.7Hz，1H)；6.92(d，J＝8.8Hz，2H)；5.30(s，2H)；3.66(t，J＝5.7Hz，2H)；2.66(t，J＝5.9Hz，2H).LCMS14.01min.(M+H)＝621 实施例18 N-[4-({2，5-二[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-基}甲氧基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用制备中间体5和实施例1及3中所述化学法从2，5-二氯异烟酸制备。 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)；8.16(s，1H)；8.09(d，J＝9.0Hz，2H)；7.72(d，J＝8.8Hz，2H)；7.57(d，J＝8.7Hz，2H)；7.39(t，J＝7.2Hz，4H)；6.92(d，J＝8.9Hz，2H)；5.16(s，2H)；3.56(t，J＝6.9Hz，2H)；2.58(t，J＝6.9Hz，2H).LCMS13.97min.(M+H)＝621 实施例19 N-[4-({2，5-二[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}甲氧基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用制备中间体5和实施例1及3中所述化学法从5-溴-2-氯烟酸制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.94(d，J＝2.0Hz，1H)；8.51(d，J＝1.9Hz，1H)；7.85(d，J＝8.7Hz，2H)；7.74(d，J＝8.7Hz，4H)；7.41(t，J＝9.3Hz，4H)；6.95(d，J＝8.8Hz，2H)；5.16(s，2H)；3.57(t，J＝6.9Hz，2H)；2.59(t，J＝6.9Hz，2H).LCMS13.79min.(M+H)＝621 实施例20 N-(4-{[4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]甲氧基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用使用实施例1、3和4所述的化学法从(2，5-二氯苯基)甲醇和4-羟基苯甲酸甲酯制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.87(d，J＝1.8Hz，1H)；7.79-7.71(m，5H)；7.54(d，J＝8.8Hz，2H)；7.46(d，J＝7.9Hz，1H)；7.38(d，J＝8.1Hz，2H)；7.32(d，J＝8.2Hz，2H)；6.94(d，J＝8.9Hz，2H)；5.08(s，2H)；3.60(t，J＝6.9Hz，2H)；2.62(t，J＝6.9Hz，2H).LCMS1 4.24min.(M+H)＝620 实施例21 外消旋N-(4-{1-[4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]乙氧基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用使用实施例1、3和4所述的化学法从外消旋1-(2，5-二氯苯基)乙醇和4-羟基苯甲酸甲酯制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.82(d，J＝1.9Hz，1H)；7.68(d，J＝8.6Hz，2H)；7.63-7.59(m，3H)；7.51(d，J＝8.5Hz，2H)；7.44(d，J＝8.3Hz，2H)；7.34(t，J＝8.1Hz，3H)；6.70(d，J＝8.5Hz，2H)；5.43(q，J＝6.4Hz，1H)；3.57(宽峰s，2H)；2.66(宽峰s，2H)；1.71(d，J＝6.3Hz，3H).LCMS14.25min.(M+H)＝634 实施例22 N-[4-({[4-异丙基氧基-4″-(三氟甲氧基)-1，1′3′，1″-三联苯-5′-基]氧基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例2和3所述的化学法从3，5-二氯苯酚和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.85(d，J＝8.2Hz，2H)；7.75(d，J＝8.7Hz，2H)；7.59(dd，J＝8.3，16.1Hz，4H)；7.40(s，1H)；7.36(d，J＝8.3Hz，2H)；7.19(d，J＝14.2Hz，2H)；6.98(d，J＝8.7Hz，2H)；5.30(s，2H)；4.65(m，1H)；3.63(t，J＝6.9Hz，2H)；2.63(t，J＝6.8Hz，2H)；1.34(d，J＝6.0Hz，6H).LCMS14.25min.(M+H)＝594 实施例23 N-[4-({[4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]氧基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例2和3所述的化学法从2，5-二氯苯酚和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(dd，J＝8.3，12.2Hz，4H)；7.65(d，J＝8.1Hz，2H)；7.44-7.38(m，2H)；7.36-7.26(m，7H)；5.25(s，2H)；3.59(t，J＝6.9Hz，2H)；2.64-2.58(m，2H).LCMS22.75min.(M+H)＝620 实施例24A、24B N-[4-(1-{[4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]氧基)乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例2和3所述的化学法从2，5-二氯苯酚和外消旋4-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯制备。该标题化合物的特征与β-丙氨酸叔丁酯相符。典型的数据 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.2Hz，2H)；7.68(d，J＝8.6Hz，2H)；7.48(d，J＝8.3Hz，2H)；7.42-7.28(m，7H)；7.22(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)；7.03(d，J＝1.5Hz，1H)；6.90(t，J＝5.8Hz，1H)；5.43(q，J＝6.4Hz，1H)；3.72(q，J＝5.9Hz，2H)；2.59(t，J＝5.9Hz，2H)；1.62(d J＝6.1Hz，3H)；1.50(s，9H).LCMS14.66min.(M+H)＝690。
该外消旋β丙氨酸叔丁酯中间体在ChiralPak AD柱(2×25cm)上使用等度庚烷/IPA洗脱液(流速9mL/min)拆分。手性LC3(96/4至65/35庚烷/IPA历经20min)异构体A17.14min，异构体B20.70min。如前面所述用TFA将该拆分的酯的叔丁基基团裂开，得到标题化合物。异构体ALCMS1 4.28min.(M+H)＝634，异构体BLCMS1 4.28min.(M+H)＝634 实施例25 N-[4-({[5′-羟基-4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]氧基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用使用实施例1和2所述的化学法从2，5-二溴苯-1，4-二醇和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯制备。该标题化合物的特征与β-丙氨酸叔丁酯相符。β丙氨酸叔丁酯中间体的数据 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.2Hz，2H)；7.65(d，J＝8.6Hz，2H)；7.58(d，J＝8.4Hz，2H)；7.37(dd，J＝8.0，18.2Hz，4H)；7.32-7.29(m，2H)；7.02(s，1H)；6.96(s，1H)；6.91(t，J＝6.1Hz，1H)；5.07(s，2H)；3.73(q，J＝5.8Hz，2H)；2.60(t，J＝5.9Hz，2H)；1.51(s，9H).LCMS14.25min.(M+H)＝692。
如前面所述用TFA将该叔丁基基团裂开，得到标题化合物。LCMS13.78min.(M+H)＝636。
实施例26 N-[4-({[5′-丙氧基-4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]氧基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是如实施例4所述从N-[4-({[5′-羟基-4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]氧基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸叔丁酯(来自实施例25)和正丙醇制备。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝8.3Hz，2H)；7.65(d，J＝8.7Hz，2H)；7.61(d，J＝8.8Hz，2H)；7.35(d，J＝8.2Hz，2H)；7.29(t，J＝7.7Hz，4H)；7.09(s，1H)；7.02(s，1H)；5.09(s，2H)；3.91(t，J＝6.3Hz，2H)；3.59(t，J＝6.9Hz，2H)；2.60(t，J＝6.9Hz，2H)；1.71-1.65(m，2H)；0.91(t，J＝7.4Hz，3H).LCMS14.43min.(M+H)＝678 实施例27 N-(4-{2-[4′-(三氟甲氧基)-4-(三氟甲基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用使用实施例1和3所述的化学法从中间体12制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(dd，J＝4.2，8.2Hz，3H)；7.61-7.57(m，3H)；7.46(s，1H)；7.33(d，J＝8.1Hz，2H)；7.28(d，J＝8.2Hz，2H)；3.60(t，J＝6.9Hz，2H)；3.15(t，J＝7.8Hz，2H)；3.01(t，J＝7.8Hz，2H)；2.63-2.59(m，2H).LCMS13.99min。
(M+H)＝526。
实施例28 N-[4-(2-{3′-氯-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]联苯-2-基}乙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用中间体8和实施例1及5所述的化学法从中间体11制备。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.60(d，J＝8.3Hz，2H)；7.38-7.34(m，2H)；7.25(d，J＝8.4Hz，2H)；7.16-7.14(m，3H)；7.01-6.99(m，2H)；6.94(d，J＝8.3Hz，2H)；6.90-6.84(m，2H)；3.70-3.60(m，2H)；2.87(t，J＝7.5Hz，2H)；2.71(t，J＝7.5Hz，2H)；2.63(t，J＝6.9Hz，2H).LCMS2 2.69min.(M+H)＝584。
实施例29 N-(3-氟-4-{2-[4′-(三氟甲氧基)-4-(三氟甲基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用制备中间体12和实施例1及3中所述的化学法从3-氟-4-甲基苯甲酸和2-(溴甲基)-4-氯-1-(三氟甲基)苯制备。该标题化合物的特征与β-丙氨酸叔丁酯相符。β丙氨酸叔丁酯中间体的数据 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.2Hz，1H)；7.55-7.53(m，3H)；7.51(d，J＝8.8Hz，1H)；7.47(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)；7.42(s，1H)；7.33(d，J＝8.4Hz，2H)；7.29(s，1H)；7.25(t，J＝7.6Hz，1H)；6.89(t，J＝5.8Hz，1H)；3.73-3.69(m，2H)；3.17(t，J＝7.9Hz，2H)；3.06(t，J＝8.0Hz，2H)；2.60-2.56(m，2H)；1.49(s，9H)。
如前面所述用TFA将该叔丁基基团裂开，得到标题化合物。LCMS14.02min.(M+H)＝544。
实施例30A、30B N-{4-[2-(3″，4″-二氯-3-氰基-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基)-1-甲基乙基]苯甲酰基}-β-丙氨酸
该标题化合物是使用制备中间体8和实施例2中所述的化学法从中间体10制备。外消旋β丙氨酸叔丁酯中间体在ChiralPak AD柱(2×25cm)上使用等度正庚烷/IPA洗脱液(流速9mL/min)拆分。手性LC3(96/4至45/55庚烷/IPA历经20min)异构体A23.57min，异构体B24.29min。如前面所述用TFA将该拆分的酯的叔丁基基团裂开。异构体ALCMS14.14min.(M+H)＝557，异构体BLCMS14.14min.(M+H)＝557。典型的1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71-7.69(m，1H)；7.61-7.52(m，4H)；7.47-7.39(m，3H)；7.33(d，J＝1.8Hz，1H)；7.16(d，J＝7.9Hz，1H)；6.91(d，J＝8.3Hz，2H)；3.58(t，J＝6.9Hz，2H)；3.01-2.79(m，3H)；2.61(t，J＝7.0Hz，2H)；1.17(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例31A、31B N-(4-{2-[4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]丙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例1和实施例3所述的化学法从1-(2，5-二氯苯基)乙酮制备。外消旋β丙氨酸叔丁酯中间体是在ChiralPak AD柱(2×25cm)上使用等度庚烷/IPA洗脱液(流速9mL/mm)拆分。手性LC3(96/4至45/55IPA历经20min)异构体A13.03min，异构体B13.62min。如前面所述用TFA将该拆分的酯的叔丁基基团裂开，得到标题化合物。异构体ALCMS1 4.40min.(M+H)＝632，异构体B LCMS1 4.40min.(M+H)＝632。典型的 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77-7.71(m，3H)；7.53(d，J＝8.2Hz，2H)；7.44(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)；7.36(d，J＝8.0Hz，2H)；7.24(d，J＝7.9Hz，2H)；7.12(d，J＝7.9Hz，1H)；7.01(d，J＝7.7Hz，2H)；6.84(d，J＝8.2Hz，2H)；3.57(t，J＝6.9Hz，2H)；3.21-3.12(m，1H)；2.96-2.90(m，1H)；2.83(dd，J＝6.7，13.2Hz，1H)；2.59(t，J＝6.9Hz，2H)；1.30(d J＝6.7Hz，3H)。
实施例32 外消旋N-[4-(2-{4′-(三氟甲氧基)-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]联苯-3-基}丙基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例1和5所述的化学法从1-(5-溴-2-羟基-苯基)-乙酮制备。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.74-7.53(m，5H)；7.44(dd，J＝2.3，8.4Hz，1H)；7.36(d，J＝8.0Hz，2H)；7.20(d，J＝8.4Hz，2H)；7.11(d，J＝8.2Hz，2H)；6.90(d，J＝8.4Hz，1H)；6.84-6.80(m，2H)；3.60(t，J＝6.9Hz，2H)；3.57-3.49(m，1H)；3.05(dd，J＝8.1，13.3Hz，1H)；2.97(dd，J＝7.0，13.3Hz，1H)；2.61(t,J＝7.0Hz，2H)；1.33(d，J＝6.8Hz，3H).LCMS22.86min.(M+H)＝648。
实施例33 外消旋N-(4-{2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例1和2所述操作从中间体13制备。该标题化合物的特征与β-丙氨酸叔丁酯相符。β丙氨酸叔丁酯中间体的数据 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，J＝8.6Hz，2H)；7.49(d，J＝1.7Hz，1H)；7.43-7.36(m，3H)；7.31(t，J＝7.7Hz，1H)；7.28-7.23(m，2H)；7.08-7.11(m，1H)；7.06(d，J＝8.2Hz，2H)；6.97(d，J＝7.7Hz，1H)；6.85-6.81(m，1H)；6.40(s，1H)；4.25-4.21(m，1H)；3.71-3.63(m，2H)；3.55(s，3H)；3.53-3.47(m，1H)；3.24(dd，J＝8.8，13.4Hz，1H)；2.55(t，J＝5.9Hz，2H)；1.50(s，9H).LCMS1 3.98min.(M+H)＝594。
如前面所述用TFA将该叔丁基基团裂开，得到标题化合物。LCMS13.41min.(M+H)＝538。
实施例34A、34B N-(4-{2-(1H-吲唑-3-基)-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
向中间体14(50mg，0.1mmol)中加入甲醇(2mL)和水合肼(约0.5mL，过量)。在螺旋帽试管中在100℃下加热该混合物直至经HPLC分析无原料残留。将溶液浓缩得到4-{2-(1H-吲唑-3-基)-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酸甲酯，其未经纯化即使用。LCMS1 4.22min.(M+H)＝517。该标题化合物使用实施例1所述的化学法制备。外消旋β丙氨酸叔丁酯中间体是在Chiral Cel OJ柱(2×25cm)上使用等度庚烷/EtOH洗脱液(流速9mL/min)拆分。手性LC4(97/3至80/20庚烷/EtOH历经25min)异构体A 22.38min，异构体B 26.61min。如前面所述用TFA将该拆分的酯的叔丁基基团裂开，得到标题化合物。异构体ALCMS1 3.68min.(M+H)＝574，异构体BLCMS1 3.68min.(M+H)＝574。典型的 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.59-7.47(m，6H)；7.41(d，J＝8.4Hz，1H)；7.37-7.33(m，1H)；7.28-7.24(m，5H)；7.18(d，J＝8.2Hz，2H)；6.97(t，J＝7.5Hz，1H)；4.81(t，J＝8.0Hz，1H)；3.79(dd，J＝7.6，13.5Hz，1H)；3.55-3.49(m，3H)；2.56(t，J＝7.0Hz，2H)。
实施例35A、5B N-(4-{2-(1-甲基-1H-吲唑-3-基)-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是如实施例34A/34B所述从中间体14和甲肼制备。外消旋β丙氨酸叔丁酯中间体是在ChiralPak AD柱(2cm×25cm)上使用等度庚烷/IPA洗脱液(流速9mL/min)拆分。手性LC3(96/4至65/35庚烷/IPA历经20min)异构体A18.85min，异构体B20.76min。如前面所述用TFA将该拆分的酯的叔丁基基团裂开，得到标题化合物。异构体ALCMS1 3.90min.(M+H)＝588；异构体BLCMS1 3.90min.(M+H)＝588。典型的 1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.60-7.46(m，6H)；7.40(d，J＝8.0Hz，1H)；7.38-7.34(m，1H)；7.33-7.24(m，5H)；7.19(d，J＝8.2Hz，2H)；6.99(t，J＝7.5Hz，1H)；4.79(t，J＝7.8Hz，1H)4.01(s，3H)；3.83-3.76(m，1H)；3.56-3.47(m，3H)；2.56(t，J＝6.9Hz，2H)。
实施例36A、36B N-(4-{2-苯基-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
标题化合物是使用实施例1和3所述的化学法从(3-氯苯基)(苯基)甲酮制备。将外消旋化合物用手性OD SFC-HPLC拆分，得到标题化合物。异构体A手性LC2 3.38min，LCMS1 3.95min.(M+H)＝534。异构体B手性LC2 4.25min，LCMS1 3.95min.(M+H)＝534。典型的1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.59(d，J＝9.2Hz，2H)；7.52-7.50(m，2H)；7.39-7.35(m，3H)；7.30-7.16(m，8H)；7.10(d，J＝8.2Hz，2H)；6.77(t，J＝6.0Hz，1H)；4.32(t，J＝7.9Hz，1H)；3.72(q，J＝5.9Hz，2H)；3.47(d，J＝7.8Hz，2H)；2.72(t，J＝5.8Hz，2H)。
实施例37 外消旋N-(4-{(5-氟-1H-吲哚-3-基)[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
步骤A.4-[(3-溴苯基)(羟基)甲基]苯甲酸乙酯 异丙基氯化镁的溶液(2.0M在THF中，6.6mL，13.2mmol)滴加至在冰/甲醇浴(外部浴温约-12℃)中冷却的4-碘代苯甲酸乙酯(3.21g，11.6mmol)的溶液(10mL THF)。搅拌10分钟之后，HPLC分析显示碘代原料消耗。滴加3-溴苯甲醛(2.78g，15mmol)在2mL THF中的溶液。移去浴槽，再将反应溶液搅拌25分钟。将该溶液在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。有机相用1N HCl水溶液、盐水洗涤，再用MgSO4干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物为黄色的油。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ8.02(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53(s，1H)，7.44(d，2H，J＝8.0Hz)，7.42-7.38(m，1H)，7.28-7.17(m，2H)，5.84(s，1H)，4.36(q，2H，7＝8.0Hz)，1.38(t，3H，J＝8.0Hz)。
LCMS1 3.51min.(M+H)＝335 步骤B.4-[(3-溴苯基)(羟基)甲基]苯甲酸 该标题化合物是使用实施例1步骤G中所述水解条件从来自步骤A的中间体制备。LCMS1 2.87min.(M+H)＝289 步骤C.N-{4-[(3-溴苯基)(羟基)甲基]苯甲酰基}-β-丙氨酸叔丁酯 该标题化合物是使用实施例1步骤H所述操作从来自步骤B的中间体制备。LCMS1 3.33min.(M+H)＝378 步骤D.N-(4-(羟基[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸叔丁酯 该标题化合物是使用实施例1步骤A中所述Suzuki条件从来自步骤C的中间体制备。 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝8.3Hz，2H)；7.56-7.52(m，3H)；7.46-7.41(m，3H)；7.39(t，J＝7.6Hz，1H)；7.33(d，J＝7.6Hz，1H)；7.25(d，J＝7.0Hz，2H)；6.90(t，J＝5.8Hz，1H)；5.90(s，1H)；3.63(q，J＝5.9Hz，2H)；2.51(t，J＝5.9Hz，2H)；1.43(s，9H).LCMS1 3.81min.(M+H)＝460 步骤E.N-(4-{[5-氟-1H-吲哚-3-基)[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸 向来自步骤D的中间体(16mg，0.031mmol)中加入DCM(1mL)、5-氟-1H-吲哚(10mg，0.07mmol)和TFA(10滴)。在螺旋帽瓶中在75℃下将溶液加热1.7小时。然后将该溶液浓缩，再通过RP-HPLC残余物纯化，得到标题化合物。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(s，1H)；7.68(d，J＝8.2Hz，2H)；7.49(d，J＝8.3Hz，2H)；7.43(d，J＝7.8Hz，1H)；7.40-7.33(m，2H)；7.32-7.25(m，3H)；7.22(d，J＝8.0Hz，2H)；7.17(d，J＝7.6Hz，1H)；6.93-6.89(m，1H)；6.82(dd，J＝2.4，9.6Hz，1H)；6.78(t，J＝5.9Hz，1H)；6.62(s，1H)；5.67(s，1H)；3.71(q，J＝5.8Hz，2H)；2.70(t，J＝5.8Hz，2H).LCMS1 3.80min。
(M+H)＝577。
实施例38 外消旋N-(4-{(4-甲氧基苯基)[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
向来自实施例37步骤D的中间体(16mg，0.031mmol)中加入DCM(1mL)、甲氧基苯(10滴)和TFA(10滴)。在螺旋帽试管中在75℃下将该溶液加热1.7小时。然后将该溶液浓缩，再通过RP-HPLC残余物纯化，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝7.9Hz，2H)；7.49(d，J＝8.7Hz，2H)；7.42-7.32(m，2H)；7.29-7.16(m，6H)；7.02(d，J＝8.2Hz，2H)；6.84(d，J＝8.5Hz，2H)；6.74(t，J＝6.0Hz，1H)；5.58(s，1H)；3.78(s，3H)；3.74-3.70(m，2H)；2.71(t，J＝5.8Hz,2H).LCMS13.90min.(M+H)＝550。
实施例39 外消旋N-(4-{1-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]丁-3-烯-1-基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
向来自实施例37步骤D的中间体(16mg，0.031mmol)中加入DCM(1mL)、烯丙基三甲基硅烷(0.3mL，1.9mmol)和三氟化硼二甲基醚合物(boron trifluoride dimethyl etherate，0.3mL，3.3mmol)。在室温下将该溶液搅拌过夜。然后将该溶液在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。有机相用1N HCl水溶液(2X)洗涤，浓缩。将残余物通过RP-HPLC纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(d，J＝8.3Hz，2H)；7.62(d，J＝8.2Hz，2H)；7.48(s，1H)；7.42-7.26(m，7H)；5.77-5.67(m，1H)；5.04-4.90(m，2H)；4.16(t，J＝7.9Hz，1H)；3.57(t，J＝6.9Hz，2H)；2.87(t，J＝7.4Hz，2H)；2.59(t，J＝6.9Hz，2H).LCMS1 3.89min.(M+H)＝484。
实施例40A、40B N-(4-{1-[4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例1和3所述的化学法从中间体7制备。外消旋β丙氨酸叔丁酯中间体是在ChiralPak AD柱(2×25cm)上使用等度庚烷/IPA洗脱液(流速9mL/min)拆分。手性LC3(90/10庚烷/IPA)异构体A 11.59min，异构体B 13.20min。如前面所述用TFA将该拆分的酯的叔丁基基团裂开，得到标题化合物。异构体ALCMS1 4.35min.(M+H)＝618，异构体BLCMS1 4.35min.(M+H)＝618。典型的 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69-7.65(m，2H)；7.60(dd，J＝8.4，17.3Hz，3H)；7.52(dd，J＝1.9，7.9Hz，1H)；7.33(d，J＝8.0Hz，2H)；7.26(m，5H)；7.07(d，J＝8.3Hz，2H)；4.33(q，J＝7.1Hz，1H)；3.57(t，J＝6.9Hz，2H)；2.58(t，J＝6.9Hz，2H)；1.61(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例41 N-(4-{[4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]甲基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例1和3所述的化学法从中间体16制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.70(d，J＝7.9Hz，2H)；7.57(t，J＝7.9Hz，4H)；7.32(d，J＝9.7Hz，2H)；7.30-7.20(m，5H)；6.97(d，J＝8.3Hz，2H)；4.06(s，2H)；3.56(t，J＝6.9Hz，2H)；2.58(t，J＝6.9Hz，2H).LCMS14.26min.(M+H)＝604。
实施例42A、42B N-(4-{1-[4-(1H-吲哚-3-基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
步骤A.4-{1-4-烯丙基-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酸乙酯 在104℃和氩气氛下，将含有中间体17(24mg，0.043mmol)、烯丙基(三丁基)锡烷(0.05mL，0.16mmol)、氯化锂(20mg，0.47mmol)和(PPh3)2PdCl2(10mg，0.014mmol)的DMF(1.5mL)溶液加热45分钟。将反应冷却至室温，再在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(3X)和盐水洗涤，再用MgSO4干燥。然后将溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。分离的物质沾染有10％的脱-Otf化合物。LCMS1 4.72min.(M+H)＝455。
步骤B.4-{1-[4-(2-氧代乙基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酸乙酯 将臭氧吹入冷却至-78℃并含有来自步骤A的中间体(227mg，0.5mmol)的DCM溶液(4mL)中。保持该臭氧吹气直至持续的微蓝色(2分钟)然后用氧气吹入溶液(除去过量的臭氧)。向反应溶液中加入甲基硫化物(1mL)和PPh3(393mg，1.5mmol)。将该溶液温热至室温，再通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。 1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.60(s，J＝1.9Hz，1H)；7.99(d，J＝8.3Hz，2H)；7.61-7.59(m，2H)；7.54(d，J＝1.7Hz，1H)；7.48(dd，J＝1.9，7.8Hz，1H)；7.32(d，J＝8.1Hz，2H)；7.29-7.25(m，3H)；4.41-4.34(m，3H)；3.73(d，J＝1.9Hz，2H)；1.71(d，J＝7.1Hz，3H)；1.40(t，J＝7.1Hz，3H).LCMS14.28min.(M+H)＝411。
步骤C.N-(4-{1-[4-(1H-吲哚-3-基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸 该标题化合物是使用实施例1和3所述的化学法从来自步骤B的中间体制备。外消旋β丙氨酸叔丁酯中间体是在ChiralPak AD柱(2×25cm)上使用等度庚烷/IPA洗脱液(流速9mL/min)拆分。手性LC3(97/3至40/60庚烷/IPA历经20min)异构体A 21.72min，异构体B 28.54min。如前面所述用TFA将该拆分的酯的叔丁基基团裂开。异构体ALCMS13.96min.(M+H)＝573，异构体BLCMS1 3.96min.(M+H)＝573。典型的 1H NMR(400MHz，CD3CN)δ9.49(s，1H)；7.73-7.69(m，2H)；7.59-7.47(m，5H)；7.43(d，J＝7.9Hz，1H)；7.36(d，J＝7.3Hz，3H)；7.20-7.16(m，1H)；7.10-7.04(m，5H)；4.52(q，J＝7.2Hz，1H)；3.51(q，J＝6.4Hz，2H)；2.53(t，J＝6.7Hz，2H)；1.60(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例43 N-(4-{[4，4″-二(三氟甲氧基)-1，1′4′，1″-三联苯-2′-基]氧基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例1、3和5所述的化学法从2，5-二氯苯酚和[4-(乙氧羰基)苯基]硼酸制备。 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.75-7.73(m，4H)；7.66-7.62(m，4H)；7.41(d，J＝1.4Hz，1H)；7.32(d，J＝8.1Hz，2H)；7.25(d，J＝8.2Hz，2H)；6.88(d，J＝8.8Hz，2H)；3.56(t，J＝6.9Hz，2H)；2.57(t，J＝6.9Hz，2H).LCMS14.13min.(M+H)＝606 实施例44 N-(4-{[4-(6-甲氧基-2-萘基)-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]氧基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例1所述的化学法从中间体19制备。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(s，1H)；7.74(d，J＝8.8Hz，2H)；7.70-7.58(m，7H)；7.42(d，J＝1.7Hz，1H)；7.34(d，J＝8.2Hz，2H)；7.15(d，J＝2.1Hz，1H)；7.07(dd，J＝2.5，8.9Hz，1H)；6.88(d，J＝8.8Hz，2H)；3.87(s，3H)；3.52(t，J＝6.9Hz，2H)；2.54(t，J＝6.9Hz，2H)。LCMS1 4.16min.(M+H)＝602 实施例45A、45B N-[4-({6-[4-(三氟甲氧基)苯基]-2，3-二氢-1H-茚-1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用实施例2所述的化学法从中间体8制备。外消旋β丙氨酸叔丁酯中间体是在ChiralCel OJ柱(2×25cm)上使用等度庚烷/IPA洗脱液(流速9mL/min)拆分。手性LC4(96/4至55/45庚烷/IPA历经20min，0.5mL/min)异构体A15.85min，异构体B17.66min。如前面所述用TFA将该拆分的酯的叔丁基基团裂开，得到标题化合物。异构体ALCMS1 4.01min.(M+H)＝484，异构体BLCMS1 4.01min.(M+H)＝484。典型的 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.73(d，J＝8.2Hz，2H)；7.57-7.53(m，2H)；7.36(dd，J＝1.4，7.8Hz，1H)；7.30-7.24(m，5H)；7.20(s，1H)；3.63-3.59(m，2H)；3.53-3.44(m，1H)；3.16(dd，J＝6.4，13.4Hz，1H)；2.92-2.75(m，3H)；2.62(t，J＝6.9Hz，2H)；2.20-2.12(m，1H)；1.86-1.77(m，1H)。
实施例46A、46B N-[4-({7-[4-(三氟甲氧基)苯基]-1，2，3，4-四氢萘-1-基}甲基)苯甲酰基]-β-丙氨酸
该标题化合物是使用制备中间体8和实施例2中所述化学法从中间体9制备。外消旋β丙氨酸叔丁酯中间体是在ChiralPak AD柱(2×25cm)上使用等度庚烷/IPA洗脱液(流速9mL/min)拆分。手性LC3(96/4至45/55庚烷/IPA历经20min)异构体A 17.37min，异构体B 18.44min。如前面所述用TFA将该拆分的酯的叔丁基基团裂开。异构体ALCMS14.11min.(M+1)＝498，异构体BLCMS1 4.11min.(M+1)＝498。典型的 1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.77(d，J＝8.2Hz，2H)；7.53(d，J＝8.6Hz，2H)；7.35(d，J＝2.0Hz，1H)；7.32(d，J＝8.2Hz，，2H)；7.28(d，J＝8.1Hz，2H)；7.21(d，J＝1.7Hz，1H)；7.16(d，J′＝7.9Hz，1H)；3.65(t，J＝6.9Hz，2H)；3.25-3.11(m，2H)；2.95-2.74(m，3H)；2.66(t，J＝7.0Hz，2H)；2.01-1.92(m，1H)；1.81-1.69(m，3H)。
表1中的化合物是使用实施例1、4、5和6所述的化学法制备，或者采用下列修饰1)实施例47至50(其中R1＝R21)是如实施例1所述，用2，5-二溴苯甲醛代替4-溴-4′-(三氟甲氧基)联苯-3-甲醛制备；2)实施例117至133是如实施例1所述，用5-氨基-2-溴苯甲酸甲酯代替2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯制备；3)实施例111至113是使用实施例42A/42B中所述操作从来自实施例1步骤H的中间体制备。
列于表2中的外消旋化合物根据实施例13所示操作制备。
列于表3中的化合物如实施例17所述从中间体6制备。
表4中的化合物如实施例22所述制备。
表5中的化合物如实施例11、24A/24B、25和26所述制备。
列于表6中的化合物如实施例30A/30B所述从中间体10制备。
列于表7中的化合物如实施例31A/31B和32所述制备。
列于表8中的化合物如实施例3所述制备。
X表示附着点。
列于表9中的化合物如实施例39和40所述从标明的前体制备。
列于表10中的化合物如实施例43和44所述从中间体19和20制备。
列于表11中的外消旋化合物如实施例46A/46B所述从中间体9制备。
实施例207A、207B、207C N-(4-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸
步骤A.(3-溴苯基)乙酸4-甲氧基苄基酯 在室温下将(3-溴苯基)乙酸(2.5g，11.6mmol)、碳酸铯(3.78g，11.6mmol)和4-甲氧基苄基氯化物(1.82g，11.6mmol)的DMF(30mL)溶液搅拌过夜。然后将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用水(3X)、盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.39(m，2H)；7.29-7.24(m，2H)；7.20-7.16(m，2H)；6.90-6.86(m，2H)；5.07(s，2H)；3.81(s，3H)；3.60(s，2H).LCMS13.70min。
步骤B.4-(2-(3-溴苯基)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-1-甲基-3-氧代丙基}苯甲酸甲酯 将LHMDS(1.0M THF，2.6mL)滴加至-78℃的含有来自步骤A的中间体(0.827g，2.47mmol)的THF(4mL)溶液中。10分钟之后，滴加含有4-(1-溴乙基)苯甲酸甲酯(0.6g，2.47mmol)的THF(4mL)溶液。将溶液温热至室温。1.5小时之后，将该溶液在乙酸乙酯和1N HCl水溶液之间分配。有机相用水、盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。将该溶液过滤，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物为非对映体的1.67/1混合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)选择的数据δ5.16(d，J＝12.0Hz)；5.01(d，J＝12.0Hz)；4.82(d，J＝12.0Hz)；4.64(d，J＝11.9Hz)；1.34(d，J＝6.8Hz)；1.02(d，J＝7.0Hz)。
较少的非对映体LCMS1 4.08min(M+Na)＝519。较多的非对映体LCMS1 4.19min(M+Na)＝519。
步骤C.2-(3-溴苯基)-3-[4-(甲氧基羰基)苯基]丁酸 将来自步骤B的中间体(0.8g，1.6mmol)用4-甲氧基苯(2mL)和三氟乙酸(15mL)处理。搅拌1.5小时之后，将该溶液浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度(含有0.05％乙酸)纯化，得到标题化合物为非对映体的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)选择的数据δ3.90(s)；3.85(s)；3.72-3.64(m)；3.52-3.42(m)；1.39(d，J＝6.8Hz)；1.03(d，J＝7.0Hz).LCMS1 3.34min.(M+H)＝377.LCMS13.57min.(M+H)＝377。
步骤D.4-[2-(3-溴苯基)-3-羟基-1-甲基丙基]苯甲酸甲酯 将BOP(152mg，0.345mmol)加至含有来自步骤C的中间体(100mg，0.265mmol)和DIEA(0.06ml，0.344mmol)的THF(2mL)溶液中。搅拌5分钟之后，向溶液中加入硼氢化钠(20mg，0.53mmol)。将该溶液搅拌15分钟，然后在1N HCl水溶液和乙酸乙酯之间分配。有机相用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。将该溶液过滤，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物为非对映体的混合物。分离的物质的部分还含有非对映体产物。
非对映体A1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝8.3Hz，2H)；7.48-7.40(m，2H)；7.33(d，J＝8.3Hz，2H)；7.26-7.19(m，2H)；3.92(s，3H)；3.59-3.47(m，2H)；3.10-3.04(m，1H)；2.92-2.88(m，1H)；1.05(d，J＝6.9Hz，3H).LCMS13.60min.(M-H2O)＝345.非对映体B1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.3Hz，2H)；7.17-7.13(m，1H)；7.04-6.96(m，4H)；6.85(d，J＝7.7Hz，1H)；4.00-3.88(m，2H)；3.87(s，3H)；3.26-3.18(m，1H)；3.02-2.96(m，1H)；1.37(d，J＝6.9Hz，3H).LCMS1 3.40min.(M-H2O)＝345。
步骤E.4-{1-甲基-3-氧-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]丙基}苯甲酸甲酯 来自步骤D的中间体历经实施例1步骤A所述的Suzuki条件，得到4-{3-羟基-1-甲基-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]丙基}苯甲酸甲酯，为非对映体的混合物。LCMS1 3.92min.(M-H2O)＝427。LCMS1 4.08min.(M-H2O)＝427。将含有4-{3-羟基-1-甲基-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]丙基}苯甲酸酯(50mg，0.11mol)的DCM(2mL)溶液用[1，1，1-三(乙酰氧基)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮](64mg，0.15mmol)处理。搅拌1小时之后将溶液浓缩，再将残余物通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物为非对映体的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)选择的数据δ9.84(d，J＝2.3Hz)；9.64(d，J＝2.3Hz)；1.44(d，J＝6.7Hz)；1.14(d，J＝7.0Hz)。LCMS1 4.11min.(M+H)＝443.LCMS1 4.24min.(M+H)＝443。
步骤F.4-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酸甲酯 将LHMDS(1.0M THF，3.0mL)滴加至-10℃的含有氯化(甲氧基甲基)三苯基磷(1g，2.92mmol)的THF(5mL)溶液中。搅拌15分钟之后，将一部分红色内盐溶液(约0.365M，1.0ml，0.365mmol)滴加至0℃的含有来自步骤E的中间体(37mg，0.084mmol)的THF(1mL)溶液中。将溶液温热至室温，再搅拌另外的30分钟。然后将该溶液在乙酸乙酯和水之间分配。有机相用盐水洗涤，再用硫酸镁干燥。将该溶液过滤，浓缩，再将残余物历经实施例3A/3B步骤D所述的Fisher吲哚反应条件。将该粗制的物质通过硅胶色谱法使用己烷/乙酸乙酯梯度纯化，得到标题化合物为非对映体的混合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)选择的数据δ4.53(d，J＝10.4Hz)；4.45(d，J＝10.7Hz)；1.41(d，J＝6.8Hz)；1.22(d，J＝6.7Hz).LCMS14.30min.(M+H)＝530.LCMS14.41min。
(M+H)＝530。
步骤G.N-(4-{2-(1H-吲哚-3-基)-1-甲基-2-[4′-(三氟甲氧基)联苯-3-基]乙基}苯甲酰基)-β-丙氨酸 该标题化合物是使用实施例1所述的化学法从来自步骤F的中间体制备。非对映体产物通过RP-HPLC分离。非对映体A 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(d，J＝8.2Hz，1H)；7.59(d，J＝8.2Hz，2H)；7.39(d，J＝8.7Hz，2H)；7.33-7.29(m，5H)；7.22(t，J＝7.2Hz，3H)；7.11-7.03(m，3H)；6.97(t，J＝7.1Hz，1H)；4.49(d，J＝11.2Hz，1H)；3.84-3.76(m，1H)；3.54(t，J＝7.0Hz，2H)；2.56(t，J＝7.0Hz，2H)；1.35(d，J＝6.8Hz，3H).LCMS1 3.72min.(M+H)＝587。
非对映体B(LCMS1 3.92min.(M+H)＝587)通过手性SFC-HPLC(21.2×250mm ChiralPak AS-H，50ml/min的30％MeOH/CO2)拆分。对映体1ChiralPak AS-H保留时间4.09min，LCMS1 3.92min.(M+H)＝587。对映体2ChiralPak AS-H保留时间4.80min，LCMS1 3.92min.(M+H)＝587。典型的1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(s，1H)；7.64-7.60(m，2H)；7.55(d，J＝8.3Hz，2H)；7.46(d，J＝7.6Hz，2H)；7.38(t，J＝5.1Hz，3H)；7.34(d，J＝7.4Hz，1H)；7.30(t，J＝6.2Hz，2H)；7.13(d，J＝8.0Hz，1H)；7.08(s，1H)；6.94-6.90(m，1H)；6.86-6.82(m，1H)；4.56(d，J＝11.0Hz，1H)；3.80-3.72(m，1H)；3.52(t，J＝6.9Hz，2H)；2.55(t，J＝6.9Hz，2H)；1.17(d，J＝6.9Hz，3H)。
生物学试验 本发明的化合物可以根据以下的体外试验证明能够抑制胰高血糖素的结合及其它们在治疗或预防2型糖尿病和相关病况中的实用性。
胰高血糖素受体结合试验 如(Chicchi等人，J Biol Chem 272，7765-9(1997)；cascieri等人，J.Biol Chem 274，8694-7(1999))所述维持表达克隆人胰高血糖素受体的稳定的CHO(中国仓鼠卵巢)细胞系。为了确定化合物的拮抗性结合亲合力，将得自这些细胞的0.002mg的细胞膜与125I-胰高血糖素(NewEngland Nuclear，MA)在缓冲液中培养，所述缓冲液含有50mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM MgCl、2mM EDTA、12％甘油和0.200mg涂覆WGA的PVT SPA小珠(Amersham)、+/-化合物或0.001MM的未标记胰高血糖素。在室温培养4-12小时之后，在放射活性发射检测计数器(Wallac-Microbeta)上测定与细胞膜结合的放射性。使用得自GraphPad的软件程序Prism分析数据。使用假定单一位点竞争的非线性回归分析计算IC50值。本发明化合物的IC50值通常为低达约1nM到高达约500nM的范围内，因此能够作为胰高血糖素拮抗剂。
胰高血糖素刺激的细胞内cAMP形成的抑制作用 在不含酶的解离介质(Specialty Media)的帮助下收获表达人胰高血糖素受体的按指数规律生长的CHO细胞，以低速度成小球，再次悬浮在细胞刺激缓冲液中，所述缓冲液包含在闪蒸板cAMP试剂盒(NewEngland Nuclear，SMP0004A)中。根据厂商指导说明设定腺苷酸环化酶试验。简言之，将化合物原液在DMSO中稀释并将其以最终DMSO浓度为5％添加到细胞中，如上制备的细胞在化合物或DMSO对照的存在下在涂有抗cAMP抗体(NEN)的闪蒸板中预培养30分钟，然后用胰高血糖素(250pm)再刺激30分钟。通过添加等量的含有溶胞缓冲液以及125I-标记cAMP示踪物(NEN)的检测缓冲液使细胞刺激停止。在室温培养3小时后，在液体闪烁计数器(TopCount-Packard Instruments)上测定结合放射性。使用DMSO对照测定基础活性(100％抑制)。而0％抑制是在由250pM胰高血糖素产生的pmol cAMP量下定义的。
本发明的某些方案已经作了详细描述；然而，许多其它的实施方案也落入本发明内。因此，权利要求不限于本文所述的具体实施方案。本文所引述的所有的专利、专利申请和出版物都以全文并入本文作为参考。
权利要求
1.由式I表示的化合物
或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中
环A表示6-10元芳基或含有1-2个N原子的杂芳基，或者与5-6元碳环稠合的6元芳基；
存在0至2个R1基团，并且当存在时选自
(a)卤素、OH、CO2R4、SOPR5、CN、NO2，C(O)NR6R7或NR6R7；
(b)C1-6烷基、C(O)C1-6烷基或OC1-6烷基，所述烷基部分任选的被如下取代基取代(1)1-5个卤素，最高至全卤素，和(2)1-2个选自如下的基团OH、CO2R4、SOPR5、CN、NO2、C(O)NR6R7和NR6R7；
(c)6-10元芳基、芳氧基或芳硫基，或者含有1-2个氮原子和0-1个O或S原子的5-10元杂芳基、杂芳氧基或杂芳硫基，所述的芳基和杂芳基，以及所述的芳氧基、芳硫基、杂芳氧基和杂芳硫基的芳基和杂芳基部分任选被1-3个选自以上(a)和(b)的基团取代，
所述基团(c)进一步任选的被选自如下的一员取代吡唑、咪唑、四唑、吡咯、三唑、噻唑、呋喃、噻吩、噻二唑和_唑，所述基团进一步任选的被选自1-2个选自以上(a)和(b)的基团取代；
各个R2是H或者是选自如上定义的(a)和(b)；
X选自-O-、-S-、-(C(R3)2)1-2-、-OC(R3)2-、-C(R3)2O-；
R3是H、C1-10烷基、C2-4烯基、芳基或杂芳基，所述芳基和杂芳基任选的被1-2个以上(a)和(b)取代，且不超过一个R3基团不为H和C1-10烷基，
R4是H或C1-6烷基，和
R5表示选自如下的一员C1-10烷基、芳基或Ar-C1-10烷基；
R6和R7各自独立地表示H或C1-3烷基；
P是0、1或2；
Ra表示CH2CH2CO2R4、CH2CH(OH)CO2R4或5-四唑基；和
Rb是H或者是选自以上(a)和(b)。
2.根据权利要求1的化合物，其中环A选自苯基、萘基、二氢茚基、四氢萘基、吲哚基、异吲哚基和吡啶基。
3.根据权利要求2的化合物，其中环A选自苯基、萘基、吡啶基和四氢萘基。
4.根据权利要求3的化合物，其中环A选自苯基、萘基和吡啶基。
5.根据权利要求1的化合物，其中存在1-2个R1基团并且选自卤素、C1-6烷基、CN、卤素C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基和O-苯基，所述的苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基和O-苯基任选的被1-3个选自如下的基团取代卤素、CN、OC1-6烷基、O卤素C1-6烷基、CO2C1-6烷基、CO2H、C(O)C1-6烷基、SO2C1-6烷基、NO2、C(O)NR6R7和吡唑基。
6.根据权利要求1的化合物，其中各个R2选自H、卤素、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、OC1-6烷基和O卤素C1-6烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中各个R2选自H、Cl、F、OMe、OEt、O-正丙基、O-异丙基、O-正丁基、O-叔丁基、CF3和OCF3。
8.根据权利要求1的化合物，其中X表示-(C(R3)2)1-2-、-O(C(R3)2-或-C(R3)2O-，其中R3独立地选自H、C1-10烷基、芳基和HAR，所述的芳基和HAR任选的被1-2个卤素、CN、C1-6烷基、OC1-6烷基、卤素C1-6烷基和O卤素C1-6烷基取代。
9.根据权利要求1的化合物，其中Ra表示-CH2CH2CO2R4。
10.根据权利要求9的化合物，其中Ra表示-CH2CH2CO2R4并且R4表示H。
11.根据权利要求1的化合物，其中Rb表示H。
12.根据权利要求1的化合物，其中
环A选自苯基、萘基、二氢茚基、四氢萘基、吲哚基、异吲哚基和吡啶基；
存在1-2个R1基团并且选自卤素、C1-6烷基、CN、卤素C1-6烷基、OH、O-C1-6烷基、苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基和O-苯基，所述的苯基、萘基、吲哚基、咪唑基、吡唑基、嘧啶基和O-苯基任选的被1-3个选自如下的基团取代卤素、CN、OC1-6烷基、O卤素C1-6烷基、CO2C1-6烷基、CO2H、C(O)C1-6烷基、SO2C1-6烷基、NO2、C(O)NR6R7和吡唑基；
各个R2选自H、卤素、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、OC1-6烷基和O卤素C1-6烷基；
X表示-(C(R3)2)1-2-、-O(C(R3)2-或-C(R3)2O-，其中R3独立地选自H、C1-10烷基、芳基和HAR，所述的芳基和HAR任选的被1-2个卤素、CN、C1-6烷基、卤素C1-6烷基、OC1-6烷基和O卤素C1-6烷基取代；
Ra表示-CH2CH2CO2R4并且R4表示H，和
Rb表示H。
13.根据权利要求1的选自如下的化合物
其中X表示附着点；
或其药学可接受的盐或溶剂合物。
14.一种药物组合物，其包括根据权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
15.治疗需要治疗的哺乳动物患者的2型糖尿病的方法，包括对所述患者施用有效治疗所述2型糖尿病的量的根据权利要求1的化合物。
16.延迟有需要的哺乳动物患者的2型糖尿病的发病的方法，包括对所述患者施用有效延迟所述2型糖尿病发病的量的权利要求1的化合物。
17.治疗需要治疗的哺乳动物患者的高血糖症、糖尿病或胰岛素抗性的方法，该方法包括对所述患者施用有效量的根据权利要求1的化合物。
18.治疗需要治疗的哺乳动物患者的非胰岛素依赖型糖尿病的方法，包括对患者施用抗糖尿病有效量的根据权利要求1的化合物。
19.治疗需要治疗的哺乳动物患者的肥胖症的方法，包括对所述患者施用有效治疗肥胖症的量的根据权利要求1的化合物。
20.治疗需要治疗的哺乳动物患者的X综合症的方法，包括对所述患者施用有效治疗X综合症的量的根据权利要求1的化合物。
21.治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL的脂质障碍的方法，包括对所述患者施用有效治疗所述脂质障碍的量的根据权利要求1的化合物。
22.治疗需要治疗的哺乳动物患者的动脉粥样硬化的方法，包括对所述患者施用有效治疗动脉粥样硬化的量的根据权利要求1的化合物。
23.治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)血脂障碍、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其它其中胰岛素抗性是构成因素的病况和障碍中的病况的方法，包括对所述患者施用有效治疗所述病况的量的根据权利要求1的化合物。
24.延迟需要治疗的哺乳动物患者的选自(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)血脂障碍、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其它其中胰岛素抗性是构成因素的病况和障碍的病况的发病的方法，包括对所述患者施用有效延迟所述病况的发病的量的根据权利要求1的化合物。
25.降低需要治疗的哺乳动物患者的选自(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)血脂障碍、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其它其中胰岛素抗性是构成因素的病况和障碍的病况的演变风险的方法，包括对所述患者施用有效降低所述病况的演变风险的量的根据权利要求1的化合物。
26.治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自(1)高血糖症、(2)低葡萄糖耐受、(3)胰岛素抗性、(4)肥胖症、(5)脂质障碍、(6)血脂障碍、(7)高脂血症、(8)高甘油三酯血症、(9)高胆固醇血症、(10)低HDL水平、(11)高LDL水平、(12)动脉粥样硬化及其后遗症、(13)血管再狭窄、(14)胰腺炎、(15)腹部肥胖症、(16)神经变性疾病、(17)视网膜病、(18)肾病、(19)神经病、(20)X综合症和其它其中胰岛素抗性是构成因素的病况和障碍的病况的方法，包括对所述患者施用有效量的如权利要求1定义的式I化合物和选自以下的化合物(a)DPP-IV抑制剂；(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类的胰岛素敏化剂；(c)胰岛素和胰岛素模拟物；(d)磺酰脲类和其它胰岛素促泌剂；(e)α葡糖苷酶抑制剂；(f)其它胰高血糖素受体拮抗剂；(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-1受体激动剂；(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂；(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂；(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂的降胆固醇药；(k)PPARδ激动剂；(1)抗肥胖症化合物；(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂；(n)抗炎药，不包括糖皮质激素类；和(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂，
所述化合物以有效治疗所述病况的量对所述患者施用。
27.治疗需要治疗的哺乳动物患者的选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂障碍的病况的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的如权利要求1定义的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
28.根据权利要求22的方法，其中所述的HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。
29.根据权利要求23的方法，其中所述的他汀类选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和立伐他汀。
30.降低需要治疗的哺乳动物患者的选自高胆固醇血症、动脉粥样硬化、低HDL水平、高LDL水平、高脂血症、高甘油三酯血症和血脂障碍以及这些病况的后遗症的病况的演变风险的方法，包括对所述患者施用治疗有效量的如权利要求1定义的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
31.在需要治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化的发病或降低动脉粥样硬化演变风险的方法，包括对所述患者施用有效量的如权利要求1定义的式I化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂。
32.根据权利要求26的方法，其中所述的HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类。
33.根据权利要求27的方法，其中所述的他汀类选自洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522和立伐他汀。
34.根据权利要求28的方法，其中所述的他汀是辛伐他汀。
35.根据权利要求26的方法，进一步包括施用胆固醇吸收抑制剂。
36.根据权利要求30的方法，其中所述的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
37.在需要治疗的人患者中延迟动脉粥样硬化的发病或降低动脉粥样硬化演变风险的方法，包括对所述患者施用有效量的如权利要求1定义的式I化合物和胆固醇吸收抑制剂。
38.根据权利要求32的方法，其中所述的胆固醇吸收抑制剂是依泽替米贝。
39.一种药物组合物，包括
(1)根据权利要求1的化合物；
(2)选自以下的化合物(a)DPP-IV抑制剂，(b)选自(i)PPAR激动剂和(ii)双胍类的胰岛素敏化剂，(c)胰岛素和胰岛素模拟物，(d)磺酰脲类和其它胰岛素促泌剂，(e)α葡糖苷酶抑制剂，(f)其它胰高血糖素受体拮抗剂，(g)GLP-1、GLP-1模拟物和GLP-I受体激动剂，(h)GIP、GIP模拟物和GIP受体激动剂，(i)PACAP、PACAP模拟物和PACAP受体3激动剂，(j)选自(i)HMG-CoA还原酶抑制剂、(ii)多价螯合剂、(iii)烟醇、烟酸及其盐、(iv)PPARα激动剂、(v)PPARα/γ双重激动剂、(vi)胆固醇吸收抑制剂、(vii)酰基CoA胆固醇酰基转移酶抑制剂、(viii)抗氧化剂和(ix)LXR调节剂的降胆固醇药，(k)PPARδ激动剂，(1)抗肥胖症化合物，(m)回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂，(n)抗炎药，不包括糖皮质激素类，和(o)蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂；和
(3)药学可接受的载体。
全文摘要
公开了取代的芳基和杂芳基衍生物。这些化合物可用于治疗2型糖尿病和相关病况。还包括药物组合物和治疗方法。
文档编号C07C229/00GK101146762SQ200680008987
公开日2008年3月19日 申请日期2006年3月17日 优先权日2005年3月21日
发明者J·E·科特尔马奇, K·G·罗索尔, E·R·帕米, J·R·塔塔 申请人:默克公司