用于抑制cdk和gsk的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：：用于抑制cdk和gsk的吡唑衍生物的制作方法专利说明用于抑制CDK和GSK的吡唑衍生物本发明涉及抑制或调节细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK)的激酶活性的吡唑化合物、此类化合物在治疗或预防由激酶介导的疾病状态或病症中的用途和具有激酶抑制或调节活性的新化合物。还提供了包含此类化合物的药物组合物和新的化学中间体。
背景技术：
：负责控制细胞内的多种信号传导过程的蛋白激酶构成了一个结构上相关的大的酶家族。(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)TheProteinKinaseFactsBook.IandII.AcademicPress，SanDiego，CA)。激酶可以根据其磷酸化的底物(例如，蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂类等)而分成不同的家族。已经鉴定出了通常对应于各个激酶家族的序列模体(例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEBJ.，9576-596(1995)；Knighton等人，Science，253407-414(1991)；Hiles等人，Cell，70419-429(1992)；Kunz等人，Cell，73585-596(1993)；Garcia-Bustos等人，EMBOJ.，132352-2361(1994))。蛋白激酶可根据其调节机制来进行表征。这些机制包括，例如，自身磷酸化作用、通过其它激酶的转磷酸化作用、蛋白质-蛋白质交互作用、蛋白质-脂类交互作用和蛋白质-多核苷酸交互作用。一种蛋白激酶可能会受到一个以上机制的调节。激酶通过将磷酸基团添加至靶蛋白来调节许多不同的细胞过程，包括但不限于增殖、分化、细胞凋亡、运动性、转录、翻译和其它发信号过程。这些磷酸化事件起着调节或调控靶蛋白生物功能的分子ON/OFF开关的作用。靶蛋白响应各种细胞外信号(激素、神经递质、生长和分化因子等)、细胞周期事件、环境或营养胁迫等而发生磷酸化作用。合适的蛋白激酶在信号通路中的作用是激活或灭活(直接地或间接地)例如代谢酶、调节蛋白、受体、细胞骨架蛋白、离子通道或泵或转录因子。由蛋白质磷酸化作用的控制缺陷引起的不受控的信号已经涉及许多疾病，包括，例如炎症、癌、变态反应/哮喘、免疫系统的疾病和病症、中枢神经系统的疾病和病症，以及血管生成。细胞周期蛋白依赖性激酶真核细胞分裂的过程可被广义地分成称为G1、S、G2和M的一系列连续的时相。已经证实，通过细胞周期不同时相的正确进程关键依赖于被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cdks)的蛋白质家族和称为细胞周期蛋白的不同组的其同源蛋白伙伴的空间和时间上的调控。Cdks是cdc2(也被称为cdk1)的同源丝氨酸-苏氨酸激酶蛋白质，其在序列依赖性背景的不同多肽的磷酸化作用中能够利用ATP作为底物。细胞周期蛋白是一个以包含大约100个氨基酸的同源区为特征的蛋白质家族，该同源区被称为“细胞周期蛋白盒”，其用于同特异性cdk伙伴蛋白质结合和定义选择性。各种cdks和细胞周期蛋白在整个细胞周期的表达水平、降解速率和活化水平的调节导致一系列cdk/细胞周期蛋白复合物的循环形成，其中cdks为酶促活化。这些复合物的形成经由不连续的细胞周期检查点控制传代，由此使细胞分裂的过程能够继续。在给定的细胞周期检查点不能满足必要的生物化学标准，即无法形成必需的cdk/细胞周期蛋白复合物，可导致细胞周期中止和/或细胞凋亡。异常的细胞增殖，如癌中所显示，常可归因于正确的细胞周期控制的缺失。因此抑制cdk酶活性提供了一种使异常分裂的细胞停止分裂和/或被杀死的方法。cdks和cdk复合物的多样性以及它们在介导细胞周期中的决定性角色，提供了基于所定义的生物化学理论来选择的广谱的潜在治疗靶标。从细胞周期的G1期到S期的进程主要由cdk2、cdk3、cdk4和cdk6通过与D和E型细胞周期蛋白成员的结合而调节。D型细胞周期蛋白似乎有助于不通过G1限制点进行传代，而cdk2/细胞周期蛋白E复合物是从G1到S期转换的关键。随后通过S期和进入G2的进程被认为需要cdk2/细胞周期蛋白A复合物。有丝分裂，和触发它的G2到M期的转换，两者均受到cdk1及A和B型细胞周期蛋白复合物的调节。在G1期，视网膜细胞瘤蛋白(Rb)和相关的袋状蛋白(pocketprotein)例如p130，是cdk(2、4和6)/细胞周期蛋白复合物的底物。通过G1的进程由于Rb和p130被cdk(4/6)/细胞周期蛋白-D复合物过度磷酸化从而失活而部分地促进。Rb和p130的过度磷酸化造成转录因子例如E2F的释放，并因此导致通过G1和进入S期的进程所必需的基因，例如细胞周期蛋白E的基因的表达。细胞周期蛋白E的表达促进cdk2/细胞周期蛋白E复合物的形成，其通过Rb的进一步磷酸化作用而放大或维持E2F水平。cdk2/细胞周期蛋白E复合物也磷酸化其它DNA复制所需的蛋白质，例如NPAT，其涉及组蛋白生物合成。G1的进程和G1/S的转换也受到包含在cdk2/细胞周期蛋白E途径中的有丝分裂原刺激的Myc途径的调节。Cdk2还经由p21水平的p53调节与p53介导的DNA损伤应答途径有联系。p21为cdk2/细胞周期蛋白E的蛋白抑制剂，因此能够阻断或延迟G1/S转换。cdk2/细胞周期蛋白E复合物因此可表示来自Rb、Myc和p53途径的生物化学刺激在一定程度上被整合的点。因此Cdk2和/或cdk2/细胞周期蛋白E复合物代表了在异常分裂的细胞中中止或恢复对细胞周期的控制的良好治疗靶点。cdk3在细胞周期中的确切角色并不清楚。目前为止还没有同源的细胞周期蛋白伙伴被鉴定，但是cdk3的显性负调节形式延迟G1期细胞，因此暗示cdk3具有调节G1/S转换的作用。虽然大多数的cdks参与细胞周期的调节，但有证据表明某些cdk家族成员参与了其它生物化学过程。以cdk5为例，它是神经元正确发育所必需的，而且也参与了几种神经元的蛋白质例如Tau、NUDE-1、synapsin1、DARPP32和Munc18/Syntaxin1A复合物的磷酸化作用。神经元的cdk5通常通过与p35/p39蛋白质的结合而活化。然而，Cdk5活性可通过结合p25(一种p35的截短类型)来去调节。p35到p25的转化和随后cdk5活性的去调节可由局部缺血、兴奋性中毒和β-淀粉样肽诱发。因而p25已经牵涉到神经变性性疾病例如阿尔茨海默病的发病机制，因此作为针对这些疾病的治疗靶点引起了人们的兴趣。Cdk7是一种具有cdc2CAK活性并且结合细胞周期蛋白H的核蛋白。Cdk7已被鉴定为TFIIH转录复合物的成分，其具有RNA聚合酶II的C-末端结构域(CTD)活性。这和由Tat介导的生物化学途径的HIV-1转录调节有关。Cdk8结合细胞周期蛋白C并参与RNA聚合酶II的CTD的磷酸化作用。同样地，cdk9/细胞周期蛋白-T1复合物(P-TEFb复合物)参与RNA聚合酶II对延伸的控制。HIV-1基因组通过病毒反式作用因子Tat经由其与细胞周期蛋白T1的交互作用的转录活化也需要PTEF-b。因此cdk7、cdk8、cdk9和P-TEFb复合物是抗病毒治疗的潜在靶点。在分子水平上，cdk/细胞周期蛋白复合物活性的介导需要一系列刺激性和抑制性的磷酸化或去磷酸化事件。Cdk磷酸化作用由一组cdk活化激酶(CAK)和/或诸如wee1、Myt1和Mik1的激酶来完成。去磷酸化作用由磷酸酯酶例如cdc25(a&c)、pp2a或KAP来完成。Cdk/细胞周期蛋白复合物的活性可进一步由两个家族的内源性细胞蛋白质抑制剂调节Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特异性地结合cdk4和cdk6。P16ink4(也被称为MTS1)是潜在的肿瘤抑制基因，其在大量原发癌中发生突变或缺失。Kip/Cip家族包含诸如p21Cip1，wafl、p27Kip1和p57kip2等蛋白质。如先前所讨论的，p21被p53诱导且能够灭活cdk2/细胞周期蛋白(E/A)和cdk4/细胞周期蛋白(D1/D2/D3)复合物。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中已经观察到非典型的低水平p27表达。相反，细胞周期蛋白E在实体瘤中的过表达显示与患者预后不良相关。细胞周期蛋白D1的过表达与食道癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌相关。上面已概述了Cdks及其相关蛋白质在增殖细胞中协调和驱动细胞周期的关键性角色。还描述了一些其中cdks起关键作用的生化途径。因此，开发一种采用靶向一类cdks或特定cdks的治疗法来治疗增殖疾病如癌症的单一疗法可能是非常需要的。还可以考虑将cdk抑制剂用于治疗其它病症例如病毒感染、自身免疫疾病和神经变性疾病。当与现存的或新的治疗剂组合治疗时，靶向cdk的治疗在前述疾病的治疗中也可提供临床益处。以cdk为靶点的抗癌治疗可能具有优于多种现有抗肿瘤剂的优点，因为它们不与DNA直接作用，因此降低了继发肿瘤发展的危险。糖原合成酶激酶糖原合成酶激酶-3(GSK3)是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，在人类中以两种广泛表达的同种型存在(GSK3α&βGSK3β)。GSK3参与胚胎发育、蛋白质合成、细胞增殖、细胞分化、微管动力学、细胞运动性和细胞凋亡。因而GSK3涉及疾病状态的进程，例如糖尿病、癌、阿尔茨海默病、中风、癫痫、运动神经元疾病和/或头部外伤。系统发育的GSK3与细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)密切相关。被GSK3识别的肽底物共有序列为(Ser/Thr)-X-X-X-(pSer/pThr)，其中X为任意氨基酸(在(n+1)、(n+2)、(n+3)位)，pSer和pThr分别是磷酸化丝氨酸和磷酸化苏氨酸(n+4)。GSK3在(n)位磷酸化第一个丝氨酸或苏氨酸。第(n+4)位的磷酸-丝氨酸或磷酸-苏氨酸是启动GSK3以得到最大底物转换所必需的。GSK3α在Ser21，或GSK3β在Ser9的磷酸化引起GSK3的抑制作用。突变和肽竞争研究已经引出了GSK3磷酸化的N末端通过自动抑制机制能够与磷酸化的肽底物(S/TXXXpS/pT)竞争的模型。也有资料提出GSK3α和GSKβ可以分别由酪氨酸279和216的磷酸化作用进行精细地调节。这些残基向Phe的突变引起体内激酶活性的降低。GSK3β的X射线晶体结构有助于揭示GSK3激活和调节的所有方面。GSK3构了哺乳动物胰岛素应答途径的一部分且能够磷酸化和因此灭活糖原合成酶。由此，通过抑制GSK3而增量调节糖原合成酶活性并由此增量调节糖原合成已被视为对抗II型或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的可能手段，该病症是一种其中机体组织变得对胰岛素刺激有耐受性的病症。肝、脂肪或肌肉组织中的细胞对胰岛素的应答被结合于细胞外胰岛素受体的胰岛素触发。它造成胰岛素受体底物(IRS)蛋白质的磷酸化和随后向细胞膜的募集。IRS蛋白质的进一步磷酸化启动了磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)向细胞膜的聚集，其能够释放出第二信使磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸。它促进3-肌醇磷脂依赖性蛋白质激酶1(PDK1)和蛋白激酶B(PKB或Akt)在膜上的共定位，在那里PDK1激活PKB。PKB能分别通过Ser9或ser21的磷酸化来磷酸化并借此抑制GSK3α及/或GSKβ。GSK3的抑制接着触发糖原合成酶活性的上调。能抑制GSK3的治疗剂因此能够诱发类似于在胰岛素刺激中观察到的那些细胞应答。GSK3的另一个体内底物是真核细胞蛋白质合成起始因子2B(eIF2B)。eIF2B通过磷酸化而失活，因此能够抑制蛋白质生物合成。因此，GSK3的抑制，例如通过“哺乳动物雷帕霉素靶蛋白”(mTOR)的失活，可上调蛋白质生物合成。最后，有一些通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)路径，使GSK3被激酶例如促分裂原活化蛋白激酶活化的蛋白激酶1(MAPKAP-K1或RSK)磷酸化而调节GSK3活性的证据。这些资料提示GSK3活性可受到细胞分裂、胰岛素及氨基酸刺激的调控。已知GSK3β也是脊椎动物Wnt信号途径中的一种重要成分。已经证实这条生物化学途径对于正常胚胎发育很重要且可调节正常组织中的细胞增殖。GSK3对于Wnt刺激的应答是被抑制。这可导致GSK3底物例如Axin、腺瘤性结肠息肉病(APC)的基因产物和β-连环蛋白的去磷酸化。Wnt途径的异常调节与许多癌有关。APC和/或β-连环蛋白中的突变常见于结肠直肠癌和其它的肿瘤中。β-连环蛋白也已显示出在细胞附着中的重要性。因此GSK3也可在一定程度上调节细胞附着过程。除了已描述的生化途径外，也有GSK3通过细胞周期蛋白D1的磷酸化来参与细胞分裂的调节、参与转录因子例如c-Jun、CCAAT/增强子结合蛋白α(C/EBPα)、c-Myc和/或其它底物如激活T细胞核因子(NFATc)、热休克因子-1(HSF-1)和c-AMP应答元件结合蛋白(CREB)的磷酸化的资料。GSK3还显示出在调节细胞凋亡中起作用，虽然有组织特异性。GSK3经由促细胞凋亡机理在调节细胞凋亡中的作用可能与其中可发生神经元细胞凋亡的医学病症密切相关。这些病症的例子是头部外伤、中风、癫痫、阿尔茨海默病和运动神经元疾病、进行性核上性麻痹、皮质基底核变性和皮克氏病。在体外已经证实GSK3能够过度磷酸化微管体相关蛋白Tau。Tau的过度磷酸化破坏了它与微管的正常结合，而且可导致细胞内Tau微丝的形成。据信这些微丝的不断蓄积可最终导致神经元功能障碍和变性。因此通过抑制GSK3来抑制Tau的磷酸化可提供一种限制和/或预防神经变性效应的方法。弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞周期的进程是由细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和作为细胞周期负调控蛋白的CDK抑制因子(CDKi)的联合作用来调控的。p27KIP1是细胞周期调控中关键的CDKi，其降解是G1/S的转换所必需的。尽管在增殖的淋巴细胞中缺乏p27KIP1的表达，但已经报道了一些侵袭性B细胞淋巴瘤显示出反常的p27KIP1染色。在此类型的淋巴瘤中发现了p27KIP1异常的高表达。在单变量及多变量分析中，这些发现的临床相关性分析显示，在此类型肿瘤中高水平的p27KIP1的表达是不良的预后指标。这些结果显示弥漫型大B细胞淋巴瘤(DLBCL)中有异常的p27KIP1表达，具有不良的临床特征，提示通过与其它细胞周期调节因子蛋白的交互作用可导致该异常的p27KIPl蛋白质失去功能。(Br.J.Cancer.1999Jul；80(9)1427-34.p27KIPl在弥漫型大B细胞淋巴瘤中异常表达并且与不良的临床结果有关。SaezA，SanchezE，Sanchez-BeatoM，CruzMA，ChaconI，MunozE，CamachoFI，Martinez-MonteroJC，MollejoM，GarciaJF，PirisMA.DepartmentofPathology，VirgendelaSaludHospital，Toledo，Spain.)慢性淋巴性白血病B细胞慢性淋巴性白血病(CLL)是西半球最常见的白血病，且每年约有10,000个新病例被诊断(ParkerSL，TongT，BoldenS，WingoPACancerstatistics，1997.Ca.Cancer.J.Clin.475，(1997))。相对于其它形式的白血病，CLL的总的预后良好，即使是最晚期的患者也有3年的存活中位值。与先前使用的以烷化剂为基础的治疗相比，加入氟达拉滨(fludarabine)作为CLL症状患者的起始治疗可导致较高比率的完全响应(27％对3％)和无进展的存活期(33对17个月)。虽然在治疗后达到临床上的完全响应是改进CLL存活率的最初步骤，但多数患者并未达到完全缓解或对氟达拉滨没有反应。再者，所有用氟达拉滨治疗的CLL患者最后都复发，因而使其只能用作单纯的舒缓性药剂(RaiKR，PetersonB，EliasL，ShepherdL，HinesJ，NelsonD，ChesonB，KolitzJ，SchifferCAArandomizedcomparisonoffludarabineandchlorambucilforpatientswithpreviouslyuntreatedchroniclymphocyticleukemia.ACALGBSWOG，CTG/NCI-CandECOGInter-GroupStudy.Blood88141a，1996(摘要552，suppl1)。因此，如果想实现该疾病治疗的进一步改进，必需鉴定具有补充氟达拉滨的细胞毒性和去除由固有的CLL耐药性因子诱发的耐药性的新作用机制的新药剂。关于CLL患者对治疗反应较差和不良存活率的研究得最为广泛的标准预测因子是异常的p53功能，其以点突变或染色体17p13缺失为特征。的确，事实上对烷化剂或嘌呤类似物的治疗没有反应已在那些具有异常p53功能的CLL患者的多种单一机构的病例系列中被证明。一种有能力克服与CLL的p53突变有关的抗药性的治疗剂的引入，将可能为成为该病治疗的重要进步。细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂福拉利多(flavopiridol)和CYC202在体外可诱发来自B细胞慢性淋巴性白血病(B-CLL)的恶性细胞的凋亡。福拉利多给药造成对caspase3活性的刺激和p27(kip1)的caspase-依赖性的分解，p27是一种细胞周期的负调控因子，其在B-CLL中过表达。(Blood.1998Nov15；92(10)3804-16Flavopiridolinducesapoptosisinchroniclymphocyticleukemiacellsviaactivationofcaspase-3withoutevidenceofbcl-2modulationordependenceonfunctionalp53.ByrdJC，ShinnC，WaselenkoJK，FuchsEJ，LehmanTA，NguyenPL，FlinnIW，DiehlLF，SausvilleE，GreverMR)。现有技术来自DuPont的WO02/34721公开了一种作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的茚并[1，2-c]吡唑-4-酮。来自BristolMyersSquibb的WO01/81348描述了5-硫-、亚磺酰基-和磺酰基吡唑并[3，4-b]-吡啶作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的用途。同样来自BristolMyersSquibb的WO00/62778公开了一种蛋白酪氨酸激酶抑制剂。来自Cyclacel的WO01/72745A1描述了2-取代的4-杂芳基-嘧啶及其制备、包含它们的药物组合物和其作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂的用途以及其在治疗增殖性疾病例如癌症、白血病、银屑病等中的用途。来自Agouron的WO99/21845描述了一种用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，例如CDK1、CDK2、CDK4和CDK6的4-氨基噻唑衍生物。该发明还涉及包含该化合物的药物组合物的治疗或预防用途，和通过给予有效量的该化合物来治疗恶性病和其它疾病的方法。来自Agouron的WO01/53274公开了一种作为CDK激酶抑制剂的化合物，其可包含连接到含N杂环基团的被酰胺取代的苯环。WO01/98290(Pharmacia&Upjohn)公开了一种作为蛋白激酶抑制剂的3-氨基羰基-2-酰胺基-噻吩衍生物。来自Agouron的WO01/53268和WO01/02369公开了通过抑制蛋白激酶例如细胞周期蛋白依赖性激酶或酪氨酸激酶来调节或抑制细胞增殖的化合物。Agouron的化合物具有直接地或经由CH＝CH或CH＝N基团连接至吲唑环的3-位的芳基或杂芳基环。WO00/39108和WO02/00651(两者皆属于DuPont医药)描述了杂环化合物，它是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，尤其是Xa因子和凝血酶的抑制剂。据称该化合物可用作抗凝血剂或用于预防血栓栓塞症。US2002/0091116(Zhu等人)、WO01/19798和WO01/64642各自公开了作为Xa因子抑制剂的不同组的杂环化合物。公开和例举了一些1-取代的吡唑甲酰胺类化合物。US6,127,382，WO01/70668、WO00/68191、WO97/48672，WO97/19052和WO97/19062(均属于Allergan)各自公开了用于治疗包括癌在内的各种过度增殖疾病的具有类视色素活性的化合物。WO02/070510(拜耳)描述了一种用于治疗心血管疾病的氨基-二羧酸化合物。虽然一般性地提及了吡唑类，但在此份文件中没有吡唑的特定实施例。WO97/03071(KnollAG)公开了一种用于治疗中枢神经系统病症的杂环基-甲酰胺衍生物。一般性地提及了吡唑作为杂环基的例子，但是没有公开或例举具体的吡唑化合物。WO97/40017(NovoNordisk)描述了作为蛋白酪氨酸磷酸酶的调节剂的化合物。WO03/020217(Univ.Connecticut)公开了一种用于治疗神经病症的大麻碱(cannabinoid)受体调节剂吡唑3-酰胺。其中描述了(第15页)该化合物可被用于癌症化疗中，但并不清楚该化合物作为抗癌剂是否有效或其是否为了其它目的而给药。WO01/58869(BristolMyersSquibb)公开了可用于治疗多种疾病的大麻碱受体调节剂。所预见的主要用途为治疗呼吸疾病，尽管提及了癌的治疗。WO01/02385(AventisCropScience)公开了作为杀真菌剂的1-(喹啉-4-基)-1H-吡唑衍生物。其中公开了作为合成中间体的1-未取代的吡唑。WO2004/039795(Fujisawa)公开了作为载脂蛋白B分泌抑制剂的包含1-取代的吡唑基团的酰胺。据称该化合物可用于治疗高血脂等病症。WO2004/000318(CellularGenomics)公开了作为激酶调节剂的各种氨基-取代的单环类。无吡唑类的例举化合物。我们早先的待批申请WO2005/012256，其在本申请的优先权日之后公开，公开了作为CDK和GSK-3激酶抑制剂的3，4-二取代的吡唑化合物。发明概述本发明提供具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制或调节活性以及糖原合成酶激酶-3(GSK3)抑制或调节活性的化合物，且预期其可用于预防或治疗由激酶介导的疾病状态或病症。因此，例如，可预见本发明化合物将可用于减轻或降低癌症的发生率。在第一方面，本发明提供了式(I)化合物或其盐、互变异构体、溶剂合物或N-氧化物；其中R1选自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基基团，其中该苯基基团的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；和(d)R0基团，其中R0为具有3到12个环原子的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3到12个环原子的碳环或杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团，其中烃基基团的1或2个碳原子任选地被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团所置换；R2a和R2b各自为氢或甲基；并且其中A.当R1是(a)2，6-二氯苯基且R2a和R2b均是氢时；则R3可为(i)下式的基团其中R4是C1-4烷基；和B.当R1是(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b均是氢时；则R3可为(ii)N-取代的4-哌啶基基团，其中N-取代基为C1-4烷氧基羰基；和C.当R1为(c)2，3，6-三取代的苯基基团，其中该苯基基团的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b均是氢时；则R3可选自如本文所定义的基团(i)和(iii)；D.当R1是(d)R0基团时，其中R0是具有3到12个环原子的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3到12个环原子的碳环或杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团，且其中烃基的1或2个碳原子可任选地被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团置换；则R3可为(iii)下式的基团其中R7a选自.除了C1-4烷基之外的未取代的C1-4烃基；.被一个或多个选自C3-6环烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基团的取代基所取代的C1-4烃基；和.-(CH2)nR8基团，其中n为0或1且R8选自C3-6环烷基；氧杂-C4-6环烷基；任选地被一个或多个选自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基；氮杂-双环烷基基团；和包含一个或两个选自O、N和S的杂原子且任选地被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基团取代的五元杂芳基；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。本发明还提供了.如本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例，其用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症。.一种预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括将本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例给予需要它们的患者。.一种减轻或降低由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症发生率的方法，该方法包括将本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例给予需要它们的患者。.一种在哺乳动物中治疗包含或起因于异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制异常细胞生长有效量的本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例。.一种在哺乳动物中减轻或降低包含或起因于异常细胞生长的疾病或病症发生率的方法，该方法包括给予哺乳动物抑制异常细胞生长有效量的本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例。.一种在哺乳动物中治疗包含或起因于异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括将抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例给予哺乳动物。.一种在哺乳动物中减轻或降低包含或起因于异常细胞生长的疾病或病症发生率的方法，该方法包括将抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的本文所定义式(I)化合物或其任何亚组或实例给予哺乳动物。.一种抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，该方法包括使激酶与本文所定义的式(I)的激酶抑制性化合物或其任何亚组或实例接触。.一种调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，该方法通过使用本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3的活性来实现。.本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例，其用于预防或治疗文中所定义的疾病状态。.本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例用于生产药物的用途，其中该药物用于任意一种或多种本文所定义的用途。.一种药物组合物，其包含本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例和可药用载体。.一种适于口服给药形式的药物组合物，其包含本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例和可药用载体。.一种水溶液形式的药物组合物，该药物组合物包含盐形式的本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例，该盐具有高于25mg/ml的水溶解度，通常高于50mg/ml并优选高于100mg/ml。.用于药物的本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例。.一种诊断和治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定该患者正在患有或可能罹患的疾病状态或病症是否对采用抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物所进行的治疗敏感；(ii)当患者的疾病或病症被指示是敏感的时，给予患者本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例。.本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例在生产用于治疗或预防患者的疾病状态或病症的药物中的用途，其中所述患者已被检查并确定为患有对用具有抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物进行的治疗敏感的疾病状态或病症或者有罹患这些疾病或病症的风险。.用于抑制哺乳动物肿瘤生长的本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例。.用于抑制肿瘤细胞生长(如在哺乳动物中)的本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例。.用于抑制哺乳动物(如人类)中肿瘤生长的方法，该方法包括给予哺乳动物(如人类)抑制肿瘤生长有效量的本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例。.用于抑制肿瘤细胞(诸如存在于哺乳动物例如人类中的肿瘤细胞)生长的方法，该方法包括使肿瘤细胞接触抑制肿瘤生长有效量的本文所定义的式(I)化合物或其任何亚组或实例。.用于任何上面所述和本文别处所述的用途和方法的本文所定义的化合物。一般优选和定义在该部分中以及在本申请的所有其它部分中，除非上下文中另有指示，所指式(I)化合物包括如本文所定义的式(I)的所有亚组并且术语‘亚组’包括在本文中所定义的所有优选选择、具体实施方案、实施例和具体化合物。而且，所指式(I)的化合物和其亚组包括其离子形式、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素及保护形式，如下所讨论-优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物-更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物。下列一般优选选择和定义将适用于各R1到R8，以及它们的各种亚组、亚定义、实施例和实施方案，除非上下文另有指示。任何在本文中所指式(I)也指在式(I)范围内的化合物的任何亚组和其任何优选选择和实施例，除非上下文另有指示。如本文所用的“碳环”和“杂环”基团，除非上下文另有指示，包括芳香族和非芳香族环系统二者。因此，例如，术语“碳环和杂环基团”在其范围内包括芳香族、非芳香族、不饱和、部分饱和及完全饱和的碳环和杂环环系统。通常，该基团可为单环或双环且可包含例如3到12个环原子，更通常是5到10个环原子。单环基团的例子是那些包含3、4、5、6、7、和8个环原子，更通常是3到7个，优选5或6个环原子的基团。双环基团的例子为那些包含8、9、10、11和12个环原子，更通常是9或10个环原子的基团。碳环或杂环基团可为具有5到12个环原子，更通常是5到10个环原子的芳基或杂芳基基团。本文所用的术语“芳基”是指具有芳香族特性的碳环基团，术语“杂芳基”在本文中用于表示具有芳香族特性的杂环基团。术语“芳基”和“杂芳基”涵盖其中一个或多个环是非芳香性的多环(例如二环)环系，前提是至少一个环是芳香性的。在该多环系统中，基团可通过芳香族环或非芳族环连接。芳基或杂芳基基团可为单环或双环基团并且可以是未取代的或被一个或多个取代基，例如一个或多个如本文所定义的R15基团所取代。术语“非芳香族基团”包括没有芳香族特性的不饱和环系统、部分饱和及完全饱和的碳环和杂环环系统。术语“不饱和”和“部分饱和”是指其中环结构包含共享一个以上价键的原子的环，也就是该环包含至少一个多重键例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和”和“饱和”是指其中环原子之间没有多重键的环。饱和碳环基团包括如下所定义的环烷基基团。部分饱和的碳环基团包括如下所定义的环烯基基团，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。环烯基基团的其它例子为环己烯基。杂芳基基团的实例为包含五到十两个环原子，更通常是五到十个环原子的单环和双环基团。杂芳基基团可以是例如五或六元单环或由稠合的五元及六元环或者两个稠合的六元环形成的，或者进一步举例，由两个稠合的五元环形成的双环结构。每个环可包含最多约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环包含最多4个杂原子，更通常最多3个杂原子，更通常是最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环包含至少一个环氮原子。该杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况中，或基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况中。一般而言，存在于杂芳基基团、包括该环的任何氨基取代基中的碱性氮原子的数目少于五个。五元杂芳基基团的例子包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、呋咱、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、三唑和四唑基团。六元杂芳基基团的例子包括但不限于吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶和三嗪。双环杂芳基基团可为例如一种选自下列的基团a)稠合至包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环的苯环；b)稠合至包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环的吡啶环；c)稠合至包含1或2个环杂原子的5-或6-元环的嘧啶环；d)稠合至包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环的吡咯环；e)稠合至包含1或2个环杂原子的5-或6-元环的吡唑环；f)稠合至包含1或2个环杂原子的5-或6-元环的吡嗪环；g)稠合至包含1或2个环杂原子的5-或6-元环的咪唑环；h)稠合至包含1或2个环杂原子的5-或6-元环的噁唑环；i)稠合至包含1或2个环杂原子的5-或6-元环的异噁唑环；j)稠合至包含1或2个环杂原子的5-或6-元环的噻唑环；K)稠合至包含1或2个环杂原子的5-或6-元环的异噻唑环；1)稠合至包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环的噻吩环；m)稠合至包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环的呋喃环；n)稠合至包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环的环己基环；和o)稠合至包含1、2或3个环杂原子的5-或6-元环的环戊基环。双环杂芳基基团的一个亚组由上述(a)至(e)以及(g)至(o)组所组成。包含稠合至另一个五元环的五元环的双环杂芳基基团的具体例子包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2，1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1，2-a]咪唑)。包含稠合至五元环的六元环的双环杂芳基基团的具体例子包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、吡唑并嘧啶(例如吡唑并[1，5-a]嘧啶)、三唑并嘧啶(例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶)、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶(例如吡唑并[1，5-a]吡啶)基团。包含两个稠合六元环的双环杂芳基基团的具体例子包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、苯并吡喃、异苯并吡喃、苯并二氢吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、1，4-二氮杂萘、喹唑啉、1，2-二氮杂萘、2，3-二氮杂萘、萘啶和喋啶基团。一个杂芳基基团的亚组包含吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二氢吡喃基、二氢苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑、苯并噻唑基和苯并异噻唑、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌呤基(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并吡喃基、异苯并吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二噁烷基、喹嗪基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、1，4-二氮杂萘基、喹唑啉基、1，2-二氮杂萘基、2，3-二氮杂萘基、萘啶基和喋啶基基团。包含芳香族环和非芳香族环的多环芳基和杂芳基基团的实例包括四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、4，5，6，7-四氢苯并呋喃、二氢吲哚和1，2-二氢化茚基团。碳环芳基基团的实例包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基基团。非芳香族杂环基团的实例包括具有3至12个环原子，通常是4至12个环原子，更通常是5至10个环原子的未取代或被(一个或多个R15基团)取代的杂环基团。该基团可为单环或双环，并且通常具有1至5个通常选自氮、氧和硫的环杂原子(更通常是1、2、3或4个环杂原子)。当存在硫时，只要相邻原子和基团的性质允许，它可以以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。杂环基团可包含例如环醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、环硫酰胺、环硫酯、环酯部分(例如在丁内酯中)、环砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如吗啉和硫吗啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物)。杂环基团的其它实例是那些包含环脲部分的基团(例如在咪唑啉-2-酮中)。在一个杂环基团的亚组中，杂环基团包含环醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如硫吗啉)。单环非芳香族杂环基团的实例包括5-、6-和7-元单环杂环基团。具体实例包括吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑啉酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪类例如N-甲基哌嗪。另一个例子包括硫吗啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。另一个例子还包括氮杂环丁烷、哌啶酮、哌嗪酮和N-烷基哌啶例如N-甲基哌啶。非芳香族杂环基团优选的亚组由饱和基团例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪和N-烷基哌啶所组成。非芳香族杂环基团的另一个亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪所组成。杂环基团的一个具体亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉和N-烷基哌嗪(例如N-甲基哌嗪)和任选的硫吗啉所组成。非芳香族碳环基团的实例包括环烷基基团例如环己基和环戊基、环烯基基团例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基，以及环己二烯基、环辛四烯基、四氢萘基和十氢萘基。优选的非芳香族碳环基团是单环，最优选饱和单环。典型的例子为三、四、五和六元饱和碳环，例如任选地被取代的环戊基和环己基环。一个非芳香族碳环基团的亚组包括未取代或被(一个或多个R15基团)取代的单环基团，特别是饱和单环基团，例如环烷基基团。该环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通常是环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。非芳香族环基团的另一个例子包括桥环系统例如双环烷烃和氮杂双环烷烃，虽然该桥环系统通常并不优选。“桥环系统”表示其中两个环共享两个以上原子的环系统，参见例如高等有机化学(AdvancedOrganicChemistry)，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，第131-133页，1992。桥环系统的例子包括二环[2.2.1]庚烷、氮杂-二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、氮杂-二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.1]辛烷和氮杂-二环[3.2.1]辛烷。一个桥环系统的具体例子是1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷-3-基基团。在本文中提到碳环和杂环基团时，碳环或杂环(除非上下文中另有指示)可以是未取代的或被一个或多个取代基R15取代，该R15选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环原子的碳环和杂环基团；基团Ra-Rb，其中Ra是键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2，且Rb选自氢、具有3至12个环原子的碳环和杂环基团和任选地被一个或多个选自羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环原子的碳环和杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团，且该C1-8烃基基团中的一个或多个碳原子可任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；Rc是选自氢和C1-4烃基；X1是O、S或NRc且X2是＝O、＝S或＝NRc。当取代基R15包含或包括碳环或杂环基团时，所述碳环或杂环基团可以是未取代的或本身可被一个或多个其它取代基R15所取代。在一个式(I)化合物的亚组中，所述其它取代基R15可包括碳环或杂环基团，其本身通常不被进一步取代。在另一个式(I)化合物的亚组中，所述其它取代基不包括碳环或杂环基团而是选自上述在R15的定义中所列的基团。可选择取代基R15以使它们包含不超过20个非氢原子，例如，不超过15个非氢原子，例如不超过12、或11、或10、或9、或8、或7、或6、或5个非氢原子。当碳环和杂环基团在相邻环原子上具有一对取代基时，这两个取代基可以连接以构成环状基团。因此，两个相邻的基团R15与它们所连接的碳原子或杂原子一起可构成5-元杂芳基环或5-或6-元非芳香族碳环或杂环，其中所述杂芳基和杂环基团包含最多3个选自N、O和S的环杂原子。例如，环上相邻碳原子上的一对相邻的取代基可经由一个或多个杂原子和任选地被取代的亚烷基基团连接以形成稠合的氧杂-、二氧杂-、氮杂、二氮杂-或氧杂-氮杂环烷基基团。这些连接的取代基的例子包括卤素取代基的例子包括氟、氯、溴和碘，氟和氯是特别优选的。在上述式(I)化合物的定义中以及下文所用的定义中，术语“烃基”为涵盖具有全碳骨架并由碳和氢原子组成的脂族、脂环族和芳族基团的总称，除非另有说明。在某些情况中，如本文中所定义，构成碳骨架的一个或多个碳原子可以被所指定的原子或基团所置换。烃基基团的例子包括烷基、环烷基、环烯基、碳环芳基、链烯基、炔基、环烷基烷基、环烯基烷基和碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基。这些基团可以是未取代的，或者当指明时，被一个或多个在本文中所定义的取代基所取代。如下所述的实例和优选选择适用于在式(I)化合物的取代基的各种定义中所指的每个烃基取代基基团或含烃基的取代基基团，除非上下文另有指示。如本文所用的前缀“Cx-y”(其中x和y为整数)是指在所给定的基团中的碳原子数目。因此，C1-4烃基基团包含从1到4个碳原子，C3-6环烷基基团包含从3到6个碳原子，等等。优选的非芳香族烃基为饱和基团例如烷基和环烷基。举例而言，除非上下文另有要求，所述烃基基团可具有最多八个碳原子。在具有1到8个碳原子的烃基基团的亚组中，具体的例子是C1-6烃基基团，例如C1-4烃基基团(例如C1-3烃基基团或C1-2烃基基团或C2-3烃基基团或C2-4烃基基团)，具有任意单独值或各值组合的具体实例选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烃基基团。术语“烷基”涵盖直链和支链烷基二者。烷基基团的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其异构体。在具有1到8个碳原子的烷基基团的亚组中，具体的例子是C1-6烷基基团，例如C1-4烷基基团(例如C1-3烷基基团或C1-2烷基基团或C2-3烷基基团或C2-4烷基基团)。环烷基基团的例子为那些衍生自环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷的基团。在环烷基基团的亚组中，环烷基基团具有3到8个碳原子，具体的例子是C3-6环烷基基团。链烯基基团的例子包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。在链烯基基团的亚组中，该链烯基将具有2到8个碳原子，具体的例子是C2-6链烯基基团，例如C2-4链烯基基团。环烯基基团的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。在环烯基基团的亚组中，这些环烯基基团具有3至8个碳原子，具体的例子是C3-6环烯基基团。炔基基团的例子包括但不限于乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)基团。在具有2到8个碳原子的炔基基团的亚组中，具体的例子是C2-6炔基基团，例如C2-4炔基基团。碳环芳基基团的例子包括被取代和未被取代的苯基。环烷基烷基、环烯基烷基、碳环芳烷基、芳烯基和芳炔基基团的例子包括苯乙基、苯甲基、苯乙烯基、苯乙炔基、环己基甲基、环戊基甲基、环丁基甲基、环丙基甲基和环戊烯基甲基。当存在和有说明时，烃基基团可任选地被一个或多个选自羟基、氧代、烷氧基、羧基、卤素、氰基、硝基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个(通常是3至10个，更通常是5至10个)环原子的单环或双环碳环和杂环基团的取代基所取代。优选的取代基包括卤素例如氟。因此，例如，被取代的烃基基团可以是部分氟化或全氟化的基团例如二氟甲基或三氟甲基。在一个实施方案中，优选的取代基包括具有3-7个环原子，更通常是3、4、5或6个环原子的单环碳环和杂环基团。在有说明时，烃基基团的一个或多个碳原子可任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亚组)所置换。其中X1和X2是如前所定义，其条件是烃基基团至少保留一个碳原子。例如，烃基基团的1、2、3或4个碳原子可被所列出的原子或基团之一所置换，且置换原子或基团可相同或不同。一般来说，被置换的直链或骨架碳原子的数目对应于置换它们的基团中直链或骨架原子的数目。其中烃基基团的一个或多个碳原子已被如上所定义的置换原子或基团所置换的基团例子包括醚和硫醚(C被O或S置换)、酰胺、酯、硫代酰胺和硫酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1置换)、砜和亚砜(C被SO或SO2置换)、胺(C被NRc置换)。其它的例子包括脲、碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1置换)。在氨基基团具有两个烃基取代基的情形中，它们可以与它们所连接的氮原子和任选的另一个杂原子例如氮、硫或氧一起连接形成4到7个环原子、更通常是5到6个环原子的环结构。本文所用的术语“氮杂-环烷基”是指其中一个碳环原子被氮原子置换的环烷基基团。因此氮杂环烷基基团的例子包括哌啶和吡咯烷。本文所用的术语“氧杂-环烷基”是指其中一个碳环原子被氧原子置换的环烷基基团。因此氧杂-环烷基基团的例子包括四氢呋喃和四氢吡喃。以类似方式，术语“二氮杂-环烷基”、“二氧杂-环烷基”和“氮杂-氧杂-环烷基”分别是指两个碳环原子被两个氮原子或被两个氧原子或被一个氮原子和一个氧原子所置换的环烷基基团。因此，在氧杂-C4-6环烷基基团中，有3到5个碳环原子和一个氧环原子。例如，氧杂环己基是四氢吡喃基。对于存在于碳环或杂环部分上的取代基，或对于存在于式(I)化合物的其它位置上的其它取代基，本文所用的定义“Ra-Rb”尤其包括其中Ra是选自键、O、CO、OC(O)、SC(O)、NRcC(O)、OC(S)、SC(S)、NRcC(S)、OC(NRc)、SC(NRc)、NRcC(NRc)、C(O)O、C(O)S、C(O)NRc、C(S)O、C(S)S、C(S)NRc、C(NRc)O、C(NRc)S、C(NRc)NRc、OC(O)O、SC(O)O、NRcC(O)O、OC(S)O、SC(S)O、NRcC(S)O、OC(NRc)O、SC(NRc)O、NRcC(NRc)O、OC(O)S、SC(O)S、NRcC(O)S、OC(S)S、SC(S)S、NRcC(S)S、OC(NRc)S、SC(NRc)S、NRcC(NRc)S、OC(O)NRc、SC(O)NRc、NRcC(O)NRc、OC(S)NRc、SC(S)NRc、NRcC(S)NRc、OC(NRc)NRc、SC(NRc)NRc、NRcC(NRc)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc和NRcSO2的化合物，其中Rc如上所定义。Rb部分可以是氢或是一种选自下列的基团具有3到12个环原子(通常是3到10个、更通常是5到10个)的碳环和杂环基团，和如上所定义的任选地被取代的C1-8烃基基团。烃基、碳环和杂环基团的例子如上所述。当Ra为O且Rb为C1-8烃基基团时，Ra和Rb一起形成烃氧基基团。优选的烃氧基基团包括饱和烃氧基例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基例如乙氧基和甲氧基，特别是甲氧基)、环烷氧基(例如C3-6环烷氧基例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基)和环烷基烷氧基(例如C3-6环烷基-C1-2烷氧基例如环丙基甲氧基)。烃氧基基团可以被如上所定义的各种取代基所取代。例如，烷氧基基团可被卤素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羟基(例如在羟基乙氧基中)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羟基-C1-2烷基(如在羟基乙氧基乙氧基中)或环状基团(例如以上所定义的环烷基基团或非芳香族杂环基团)所取代。具有非芳香族杂环基团作为取代基的烷氧基基团的例子是那些其中的杂环基团为饱和环胺例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪类、C3-7-环烷基-哌嗪类、四氢吡喃或四氢呋喃并且烷氧基基团是C1-4烷氧基基团，更通常为C1-3烷氧基基团例如甲氧基、乙氧基或正-丙氧基的基团。烷氧基基团可被单环基团所取代，例如吡咯烷、哌啶、吗啉和哌嗪及其N-取代的衍生物例如N-苯甲基、N-C1-4酰基和N-C1-4烷氧羰基衍生物。具体的例子包括吡咯烷-1-基乙氧基、哌啶-1-基乙氧基和哌嗪-1-基乙氧基。当Ra是键且Rb是C1-8烃基基团时，烃基基团Ra-Rb的例子如上所定义。烃基基团可以是饱和基团例如环烷基和烷基且这些基团的具体例子包括甲基、乙基和环丙基。烃基(例如烷基)基团可被如上所定义的各种基团和原子取代。被取代的烷基基团的例子包括被一个或多个卤素原子例如氟和氯(具体的例子包括溴乙基、氯乙基和三氟甲基)，或羟基(例如羟基甲基和羟基乙基)、C1-8酰氧基(例如乙酰氧基甲基和苯甲酰氧基甲基)、氨基和单-和二烷氨基(例如氨基乙基、甲氨基乙基、二甲氨基甲基、二甲氨基乙基和叔丁氨基甲基)、烷氧基(例如C1-2烷氧基例如甲氧基，如在甲氧基乙基中)和环状基团(例如以上所定义的环烷基、芳基、杂芳基和非芳香族杂环基团)所取代的烷基基团。被环状基团取代的烷基基团的具体例子是那些其中的环状基团为饱和环胺例如吗啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪类、C3-7-环烷基-哌嗪类、四氢吡喃或四氢呋喃且烷基基团为C1-4烷基基团，更通常为C1-3烷基基团例如甲基、乙基或正-丙基的基团。被环状基团取代的烷基基团的具体例子包括吡咯烷-1-基甲基、吡咯烷-1-基丙基、吗啉-4-基甲基、吗啉-4-基乙基、吗啉基-4-丙基、哌啶基甲基、哌嗪-1-基甲基和如本文中所定义的其N-取代的形式。被芳基基团和杂芳基基团取代的烷基基团的具体例子包括苯甲基和吡啶基甲基。当Ra是SO2NRc时，Rb可为例如氢或任选地被取代的C1-8烃基基团、或碳环或杂环基团。其中Ra为SO2NRc的Ra-Rb的例子包括氨基磺酰基、C1-4烷基氨基磺酰基和二-C1-4烷基氨基磺酰基基团、以及由环状氨基例如哌啶、吗啉、吡咯烷或任选的N-取代的哌嗪例如N-甲基哌嗪所形成的磺酰胺类。其中Ra为SO2的Ra-Rb基团的例子包括烷基磺酰基、杂芳基磺酰基和芳基磺酰基基团，特别是单环的芳基和杂芳基磺酰基基团。具体的例子包括甲基磺酰基、苯基磺酰基和甲苯磺酰。当Ra为NRc时，Rb可以是例如氢或任选地被取代的C1-8烃基基团、或碳环或杂环基团。其中Ra为NRc的Ra-Rb的例子包括氨基、C1-4烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、叔丁氨基)、二-C1-4烷基氨基(例如二甲氨基和二乙氨基)和环烷基氨基(例如环丙氨基、环戊氨基和环己氨基)。R0至R8和R15的具体实施方案和优选在一个实施方案中，R1为(a)2，6-二氯苯基，R2a和R2b都是氢；且R3为(i)下式的基团其中R4为C1-4烷基；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。C1-4烷基基团可如上述一般优选和定义部分中所述。因此，其可为C1、C2、C3或C4烷基基团。具体的C1-4烷基基团为甲基、乙基、异-丙基、正-丁基和异-丁基基团。术语“烷基”涵盖直链和支链烷基。在C1-4烷基基团组的范围内为下列亚组.C1-3烷基基团；.C1-2烷基基团；.C2-3烷基基团；和.C2-4烷基基团。C1-4烷基基团的具体例子为.甲基；.乙基；.正-丙基；.异-丙基；.正-丁基；.异-丁基；和.叔丁基基团。一个具体的亚组为C1-3烷基。甲基、乙基、正-丙基和异-丙基基团在该亚组范围内。C1-4烷基基团的另一个亚组由甲基、乙基、异-丙基和异-丁基基团所组成。C1-4烷基基团的另一个亚组由甲基、乙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基和叔丁基基团组成。一个具体的基团为甲基。另一个具体的基团R4为乙基和异丙基。在另一个实施方案中，R1为(b)2，6-二氟苯基，R2a和R2b都是氢且R3为(ii)N-取代的4-哌啶基基团，其中N-取代基为C1-4烷氧基羰基。在另一个实施方案中，R1为(c)2，3，6-三取代的苯基基团，其中苯基基团的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b都是氢；R3选自如本文所定义的基团(i)和(iii)。通常2，3，6-三取代的苯基基团在2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基基团。2，3，6-三取代的苯基基团优选具有至少两个选自氟和氯的取代基。当存在时，甲氧基基团优选位于苯基基团的2-位或6-位，更优选2-位。2，3，6-三取代的苯基基团的具体例子为2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基基团。更具体的例子为2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基基团。在一个化合物的亚组中，其中R1是如本文所定义的2，3，6-三取代的苯基基团，R3是(i)下式的基团其中R4为如本文所定义的C1-4烷基基团。在此化合物的亚组中，C1-4烷基基团的例子包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基和叔丁基。具体的C1-4烷基基团包括甲基、乙基、异丙基和叔丁基，一个优选的C1-4烷基基团为异丙基。在另一个化合物的亚组中，其中R1是如本文所定义的2，3，6-三取代的苯基基团，R3是(iii)下式基团其中R7a如本文所定义。在此实施方案范围内，当R7a是未被取代的非C1-4烷基的C1-4烃基时，具体的烃基基团是未被取代的C2-4链烯基基团例如乙烯基和2-丙烯基。一个优选的R7a基团为乙烯基。被取代的C1-4烃基基团的例子是被一个或多个选自C3-6环烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基团的取代基所取代的C1-4烃基基团。C1-4烃基基团可以是例如被取代的甲基基团、1-取代的乙基基团和2-取代的乙基基团。优选的R7a基团包括2-取代的乙基基团，例如其中的2-取代基为单一取代基例如甲氧基的2-取代的乙基基团。当被取代的C1-4烃基基团被NR5R6取代时，NR5R6的例子包括二甲氨基和选自吗啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷和噻唑烷的杂环。具体的杂环包括吗啉基、4-甲基哌嗪基和吡咯烷。当R7a是-(CH2)n-R8基团时(其中n为0或1)，R8可为C3-6环烷基基团，例如环丙基、环戊基，或者氧杂-C4-6环烷基基团例如四氢呋喃基和四氢吡喃基。在一个化合物的亚组中，n为0；在另一个化合物的亚组中，n为1。或者，当R7a是-(CH2)n-R8基团时(其中n为0或1)，R8可为任选的被一个或多个选自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基取代的苯基。在一个化合物的亚组中，n是0且任选的被取代的苯基基团直接连接至氨基甲酸酯的氧原子上。在另一个化合物的亚组中，n是1且因此任选的被取代的苯基基团形成苯甲基基团的一部分。-(CH2)n-R8基团(其中R8为苯基基团)的具体的例子为未被取代的苯基、4-氟苯基和苯甲基。在另一个选择中，当R7a为-(CH2)n-R8基团时(其中n为0或1)，R8可以是包含一个或两个选自O、N和S的环杂原子且任选的被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基团所取代的5元杂芳基基团。杂芳基基团的例子如上述一般优选和定义部分中所定义。一个具体的杂芳基基团为噻唑基，尤其是5-噻唑基，优选n为1时。在本发明的另一个实施方案中，R1为(d)R0基团，其中R0为具有3至12个环原子的碳环或杂环基团；或任选的被一个或多个选自氟、羟基、氰基；C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环原子的碳环或杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团，且其中烃基基团的1或2个碳原子可任选的被一个选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团所置换；且R3是(iii)下式的基团其中R7a和其优选选择和例子如本文中所定义。因此，例如，在该组化合物范围内，当R7a是非C1-4烷基的未取代的C1-4烃基时，具体的烃基基团为未取代的C1-4链烯基基团例如未取代的C2-4链烯基基团例如乙烯基和2-丙烯基。一个优选的R7a基团是乙烯基。被取代的C1-4烃基基团的例子是被一个或多个选自C3-6环烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基团的取代基所取代的C1-4烃基基团。C1-4烃基基团可以是例如被取代的甲基基团、1-取代的乙基基团和2-取代的乙基基团。优选的R7a基团包括2-取代的乙基基团，例如其中的2-取代基为单一取代基例如甲氧基的2-取代的乙基基团。当被取代的C1-4烃基基团是被NR5R6取代时，NR5R6的例子包括二甲氨基和选自吗啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷和噻唑烷的杂环。具体的杂环包括吗啉基、4-甲基哌嗪基和吡咯烷。当R7a为-(CH2)n-R8基团时(其中n为0或1)，R8可以是C3-6环烷基基团例如环丙基、环戊基，或氧杂-C4-6环烷基基团例如四氢呋喃基和四氢吡喃基。在一个化合物的亚组中，n是0，在另一个化合物的亚组中，n是1。或者，当R7a为-(CH2)n-R8基团时(其中n为0或1)，R8可为任选的被一个或多个选自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。在一个化合物的亚组中，n为0且任选的被取代的苯基基团直接连接至氨基甲酸酯的氧原子上。在另一个化合物的亚组中，n为1并且因此任选的被取代的苯基基团形成苯甲基基团的一部分。-(CH2)n-R8基团(其中R8为苯基基团)的具体的例子为未被取代的苯基、4-氟苯基和苯甲基。在另一个选择中，当R7a为-(CH2)n-R8基团时(其中n为0或1)，R8可为包含一个或两个选自O、N和S的环杂原子且任选的被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基团取代的5元杂芳基基团。杂芳基基团的例子如上述一般优选和定义部分中所述。一个具体的杂芳基基团为噻唑基团，尤其是5-噻唑基团，优选n为1时。在前述的其中R1为R0的实施方案、实例、组和亚组中，具有3至12个环原子的碳环或杂环基团R0和任选的被取代的C1-8烃基基团的例子如上述一般优选和定义部分中所述。更具体而言，在一个实施方案中，R0是芳基或杂芳基基团。当R0为杂芳基基团时，具体的杂芳基基团包括包含最多三个选自O、S和N的环杂原子的单环杂芳基基团，和包含最多2个选自O、S和N的环杂原子且其中两个环均为芳香族的双环杂芳基基团。该基团的例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基(例如3-吲哚基、6-吲哚基)、2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯基(例如2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯-5-基)、吡唑基(例如吡唑-5-基)、吡唑并[1，5-a]吡啶基(例如吡唑并[1，5-a]吡啶-3-基)、噁唑基、异噁唑基(例如异噁唑-4-基)、吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、喹啉基(例如2-喹啉基)、吡咯基(例如3-吡咯基)、咪唑基和噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基)。一个杂芳基基团R0的亚组由呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基所组成。一个R0杂芳基基团的优选亚组包括2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。优选的R0芳基基团为苯基基团。R0基团可以是未被取代或被取代的碳环或杂环基团，其中一个或多个取代基可选自如上所定义的R15基团，在一个实施方案中，R0上的取代基可选自由卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、Ra-Rb基团所组成的R15a基团，其中Ra是键、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO、或SO2，Rb选自氢和任选的被一个或多个选自羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基和具有3至6个环原子的单环非芳香族的碳环或杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团；其中C1-8烃基基团的一个或多个碳原子可任选的被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3置换；X3为O或S；和X4为＝O或＝S。当碳环和杂环基团在相同或相邻环原子上具有一对取代基时，这两个取代基可以连接以构成环状基团。因此，两个相邻的基团R15与它们所连接的碳原子或杂原子一起可构成5元杂芳基环或5-或6-元非芳香族碳环或杂环，其中所述杂芳基和杂环基团包含最多3个选自N、O和S的环杂原子。具体地讲，两个相邻的R15基团与它们所连接的碳原子或杂原子一起可形成包含最多3个(特别是2个)选自N、O和S的环杂原子的6-元非芳香族杂环。更具体而言，两个相邻的基团R15可形成包含2个选自N或O的环杂原子的6-元非芳香族杂环，例如二噁烷例如[1，4二噁烷]。在一个实施方案中，R1为碳环基团例如苯基，其在相邻环原子上具有一对相连的取代基从而形成一个环状基团，例如形成2，3-二氢-苯并[1，4]二噁烯。更具体而言，R0上的取代基可选自卤素、羟基、三氟甲基、Ra-Rb基团，其中Ra为键或O，Rb选自氢和任选的被一个或多个选自羟基、卤素(优选氟)和5和6元饱和碳环及杂环基团(例如包含最多两个选自O、S和N的杂原子的基团，例如未被取代的哌啶、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基和N-甲基哌嗪基)的取代基所取代的C1-4烃基基团。基团R0可被一个以上的取代基取代。因此，例如，可以有1或2或3或4个取代基。在一个实施方案中，当R0为六元环(例如碳环例如苯环)时，其可以有一、二或三个取代基并且这些取代基可位于该环的2-、3-、4-或6-位。在一个化合物的优选群组中，R0为被取代的苯基基团。例如，被取代的苯基基团R0可被2-单取代、3-单取代、2，6-二取代、2，3-二取代、2，4-二取代、2，5-二取代、2，3，6-三取代或2，4，6-三取代。更具体而言，在一个化合物的具体群组中，苯基基团R0可于2-位或于2-和6-位被选自氟、氯和Ra-Rb的取代基单取代或二取代，其中Ra为O且Rb为C1-4烷基(例如甲基或乙基)。在一个优选实施方案中，苯基基团为2，6-二取代的，其中的取代基选自例如氟、氯、甲基、乙基、三氟甲基、二氟甲氧基和甲氧基，这些被取代的苯基基团的具体例子包括2-氟-6-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、2，6-二氟苯基、2-氯-6-甲基苯基、2-氟-6-乙氧基苯基、2，6-二甲基苯基、2-甲氧基-3-氟苯基、2-氟-6-甲氧基苯基、2-氟-3-甲基苯基和2-氯-6-溴苯基。一个特别优选的2，6-二取代的基团是2，6-二氯苯基。在另一个化合物的具体群组中，苯基基团R0可于2-、3-和6-位被三取代。通常，2，3，6-三取代的苯基基团R0于2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基基团。2，3，6-三取代的苯基基团优选具有至少两个选自氟和氯的取代基。甲氧基基团，当存在时，优选位于苯基基团的2-位或6-位，更优选2-位。2，3，6-三取代的苯基基团R0的具体例子为2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基基团。更具体的例子为2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基基团。非芳香族基团R0的具体的例子包括未被取代或被(一个或多个R15基团)取代的单环环烷基基团。该环烷基基团的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；更通常为环丙基、环丁基、环戊基和环己基，特别是环己基。非芳香族基团R0的另一个例子包括未被取代或被(一个或多个R15基团)所取代的具有3至12个环原子，通常是4至12个环原子，更通常是5至10个环原子的杂环基团。该基团可为单环或双环的并且通常具有1至5个选自氮、氧和硫的环杂原子(更通常是1、2、3或4个环杂原子)。当存在硫时，只要相邻原子和基团的性质允许，它可以以-S-、-S(O)-或-S(O)2-存在。杂环基团可包含例如环醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环状酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)、环酯部分(例如在丁内酯中)、环状硫酰胺和硫酯、环砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如吗啉和硫吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物)。在一个杂环基团R0的亚组中，杂环基团包含环醚部分(例如在四氢呋喃和二噁烷中)、环硫醚部分(例如在四氢噻吩和二噻烷中)、环胺部分(例如在吡咯烷中)、环砜(例如在环丁砜和环丁烯砜中)、环状亚砜、环状磺酰胺和其组合(例如硫吗啉)。单环非芳香族杂环基团R0的例子包括5-、6-和7-元单环杂环基团例如吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃(例如4-四氢吡喃基)、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪和N-烷基哌嗪类例如N-甲基哌嗪。其它的例子包括硫吗啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物(特别是硫吗啉)。其它的例子还包括N-烷基哌啶类例如N-甲基哌啶。一个非芳香族杂环基团R0的亚组包括未被取代或被(一个或多个R15基团)取代的5-、6-和7-元单环杂环基团例如吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪类例如N-甲基哌嗪，其中一个特定的亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和N-甲基哌嗪所组成。通常，优选的非芳香族杂环基团包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、硫吗啉S，S-二氧化物、哌嗪、N-烷基哌嗪类和N-烷基哌啶类。杂环基团的另一个特定的亚组由吡咯烷、哌啶、吗啉和N-烷基哌嗪类以及任选的N-甲基哌嗪和硫吗啉所组成。当R0是被碳环或杂环基团取代的C1-8烃基基团时，碳环和杂环基团可为芳香族或非芳香族的且可选自上述这些基团的例子。被取代的烃基基团通常为饱和C1-4烃基基团例如烷基基团，优选CH2或CH2CH2基团。在被取代的烃基基团为C2-4烃基基团的情形中，碳原子之一和其所连接的氢原子可被磺酰基基团置换，例如在SO2CH2部分中。当连接至C1-8烃基基团的碳环或杂环基为芳香族的时，这些基团的例子包括含有最多四个选自O、S和N的环杂原子的单环芳基基团和单环杂芳基基团，和含有最多2个选自O、S和N的环杂原子且其中两个环均为芳香族的双环杂芳基基团。该基团的例子叙述于上面的“一般优选和定义”部分中。该基团的具体例子包括呋喃基(例如2-呋喃基或3-呋喃基)、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、喹啉基、吡咯基、咪唑基和噻吩基。作为C1-8烃基基团的取代基的芳基和杂芳基基团的具体例子包括苯基、咪唑基、四唑基、三唑基、吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、吡咯基和噻吩基。这些基团可被一个或多个如上所定义的R15或R15a取代基所取代。当R0是被非芳香族碳环或杂环基取代的C1-8烃基基团时，非芳香族或杂环基团可为一种选自上述这些基团列表的基团。例如，非芳香族基团可以是具有4至7个环原子，例如5至7个环原子，且通常包含0至3个，更通常是0、1或2个选自O、S和N的环杂原子的单环基团。当环状基团为碳环基团时，其还可选自有3个环原子的单环基团。具体的例子包括单环环烷基基团例如环丙基、环丁基、环戊基，环己基和环庚基，和5-、6-及7-元单环杂环基团例如吗啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯烷(例如1-吡咯烷基、2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)、吡咯烷酮、哌嗪和N-烷基哌嗪类如N-甲基哌嗪。通常，优选的非芳香族杂环基团包括吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉和N-甲基哌嗪。当R0为任选的被取代的C1-8烃基基团时，烃基基团可如上所定义，且优选的链长度为最多四个碳原子，更通常的链长度为最多三个碳原子，例如链长为一个或两个碳原子。在一个实施方案中，烃基基团是饱和的并且可以是非环状的或环状的，例如非环的。一个非环的饱和烃基基团(例如烷基基团)可以是直链或支链的烷基基团。直链烷基基团R0的例子包括甲基、乙基、丙基和丁基。RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)。可用本文概述的诊断测试选择患有套细胞淋巴瘤(MCL)的患者以用本发明的化合物进行治疗。MCL是非霍奇金淋巴瘤的一种特殊的临床病理学实体，其特征在于具有CD5和CD20共表达的小到中等大小的淋巴细胞增殖、侵袭性的和不可治愈的临床病程和频繁的t(11；14)(q13；q32)易位。在套细胞淋巴瘤(MCL)中发现的细胞周期蛋白D1mRNA的过表达是一种重要的诊断标记。Yatabe等人(Blood.2000年4月1日；95(7)2253-61)提议应包括细胞周期蛋白D1-阳性作为MCL的标准之一，并提议应以该新标准为基础探究这种不能治愈的疾病的创新疗法。Jones等人(JMolDiagn.2004年5月；6(2)84-9)开发了一种用于细胞周期蛋白D1(CCND1)表达的实时定量逆转录PCR分析以帮助诊断套细胞淋巴瘤(MCL)。Howe等人(ClinChem.2004年1月；50(1)80-7)使用实时定量RT-PCR评估细胞周期蛋白D1mRNA的表达并且发现标准化至CD19mRNA的细胞周期蛋白D1mRNA的定量RT-PCR可用于在血液、骨髓和组织中诊断MCL。或者，可使用上文概述的诊断测试选择患有乳腺癌的患者以用CDK抑制剂进行治疗。肿瘤细胞通常过表达细胞周期蛋白E并且已显示细胞周期蛋白E在乳腺癌中过表达(Harwell等人，CancerRes，2000，60，481-489)。因此，特别是乳腺癌可以用本文所提供的CDK抑制剂进行治疗。抗真菌用途在另一方面，本发明提供了如本文所定义的式(I)化合物和其亚组作为抗真菌剂的用途。如本文中所定义的式(I)化合物和其亚组可用于动物医学(例如用于哺乳动物例如人的治疗)，或用于植物的处理(例如农业和园艺)，或作为一般性的抗真菌剂，例如作为防腐剂和消毒剂。在一个具体实施方案中，本发明提供了用于预防或治疗哺乳动物例如人的真菌感染的如本文中所定义的式(I)化合物和其亚组。支链烷基基团R0的例子包括异丙基、异丁基、叔丁基和2，2-二甲基丙基。在一个实施方案中，烃基基团是具有1到6个碳原子，更通常是1-4个碳原子，例如1-3个碳原子，例如1、2或3个碳原子的直链饱和基团。当烃基基团被取代时，该基团的具体例子为被(例如碳环或杂环基团)取代的甲基和乙基。C1-8烃基基团R0可以任选的被一个或多个选自卤素(例如氟)、羟基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3至12个环原子的碳环或杂环基的取代基取代，且其中烃基基团的1或2个碳原子可任选的被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团所置换。烃基基团的具体取代基包括羟基、氯、氟(例如在三氟甲基中)、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基和二甲基氨基，优选的取代基为羟基和氟。具体的基团R0-CO为下表1中所列的基团。在表1中，基团与吡唑-4-氨基基团的氮原子连接的位点以从羰基基团延伸出的末端单键表示。因此，例如，表中的B基团为三氟乙酰基，表中的D基团为苯基乙酰基，表中的I基团为3-(4-氯苯基)丙酰基。优选的R0-CO基团包括上表1中的A至BS基团。更优选的R0-CO-基团为AJ、AX、BQ、BS和BAI。一个R0-CO-基团的特别优选的亚组由AJ、BQ和BS所组成。另一个R0-CO-基团的特别优选的亚组由AJ和BQ所组成。另一个R0-CO-基团的优选亚组由从A至BBR基团所组成。另一个R0-CO-基团的优选亚组由AJ、BQ、BBD、BBI和BBJ所组成。另一组优选的基团包括BBD、BBI和BBJ。R3基团的具体例子列于表2中。在表2中，基团与吡唑-3-甲酰胺基团的氮原子连接的位点以从哌啶环的4-位延伸出的末端单键表示。应当理解，表2中R3的各个实例除了上述的实例CB、CI、CM、DE和DG之外，可与表1中的各R0-CO的实例组合，除非上下文另有说明。此外，表2中R3的实例CB、CI、CM、DE和DG各自可与表1中的实例AJ、BQ、BAP、BAW、BBD、BBE、BBF、BBG、BBI、BBJ、BBL和BBM组合，除了BQ不能与DG组合之外。而且，表1中的实例AJ、BQ、BAP、BAW、BBD、BBE、BBF、BBG、BBI、BBJ、BBL和BBM各自可与表2中R3的各个实例组合，除BQ不能与DG组合之外。所有上述的组合都落在本申请的范围内，且每个组合表示它的一个具体实施方案。各种构成式(I)化合物的官能团和取代基通常选择那些使式(I)化合物的分子量不超过1000的。更通常是地，化合物的分子量小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更优选分子量小于525，例如为500或更小。本发明的具体化合物在以下实施例中举例说明。本发明的优选化合物包括4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰基氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙烯酯；和其盐、溶剂合物、互变异构体和N-氧化物。盐、溶剂合物、互变异构体、异构体、N-氧化物、酯、前药和同位素对式(I)化合物和其亚组的提及也包括其离子形式、盐、溶剂合物、异构体、互变异构体、N-氧化物、酯、前药、同位素和被保护的形式，例如下文所讨论的那些。优选其盐或互变异构体或异构体或N-氧化物或溶剂合物；更优选其盐或互变异构体或N-氧化物或溶剂合物。许多式(I)化合物可以以盐、例如酸加成盐的形式存在，或者在某些情况下可以以有机或无机碱的盐如羧酸盐、磺酸盐和磷酸盐的形式存在。所有这类盐均包括在本发明的范围内，对式(I)化合物的提及包括化合物的盐形式。可以用常规的化学方法如PharmaceuticalSaltsProperties，Selection，andUse，P.HeinrichStahl(编辑)，CamilleG.Wermuth(编辑)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月中所述的方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成本发明的盐。一般而言，这类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在二者的混合物中进行反应来制备；一般使用非水性介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。可以用各种酸(无机酸和有机酸)形成酸加成盐。酸加成盐的例子包括与选自下组的酸形成的盐乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、2，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(例如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如L-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑姆酸、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对-甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化的氨基酸和阳离子交换树脂。盐的一个具体的组由与乙酸、盐酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、马来酸、苹果酸、羟乙磺酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸(甲烷磺酸)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸形成的盐组成。盐的一个亚组由与盐酸、乙酸、甲磺酸、己二酸、L-天冬氨酸和DL-乳酸形成的盐组成。盐的另一个亚组由乙酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、DL-乳酸盐、己二酸盐、D-葡糖醛酸盐、D-葡糖酸盐和盐酸盐组成。用于制备本文所述的式(I)化合物及其亚组和实例的液体(例如水性)组合物的优选的盐是在给定液体载体(例如水)中具有大于10mg/ml液体载体(例如水)、更通常大于15mg/ml、优选大于20mg/ml的溶解度的盐。在本发明的一个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含含有浓度大于10mg/ml、通常大于15mg/ml、优选大于20mg/ml的盐形式的本文所述的式(I)化合物及其亚组和实例的水性溶液。如果化合物是阴离子性的，或者具有可以是阴离子性的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，则可以与合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的例子包括但不限于碱金属离子如Na+和K+、碱土金属阳离子如Ca2+和Mg2+以及其它阳离子如Al3+。合适的有机阳离子的例子包括但不限于铵离子(即，NH4+)和被取代的铵离子(例如，NH3R+、NH2R2+、NHR3+、NR4+)。一些合适的被取代的铵离子的例子是衍生自以下物质的那些乙胺、二乙胺、二环己基胺、三乙胺、丁胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪、苄胺、苯基苄基胺、胆碱、葡甲胺和氨基丁三醇，以及氨基酸，如赖氨酸和精氨酸。常见季铵离子的一个例子是N(CH3)4+。在式(I)化合物含有胺官能团的情况下，这些化合物可以形成季铵盐，例如通过按照本领域技术人员公知的方法与烷基化剂反应来形成季铵盐。这类季铵化合物在式(I)的范围内。本发明的化合物的盐形式通常是可药用盐，可药用盐的例子在Berge等，1977，″PharmaceuticallyAcceptableSalts，″J.Pharm.Sci.，第66卷，第1-19页中有讨论。然而，不可药用的盐也可以以中间体形式被制备，然后可以将其转化成可药用盐。这类不可药用的盐形式可用于例如纯化或分离本发明的化合物，它们也形成了本发明的一部分。含有胺官能团的式(I)化合物也可以形成N-氧化物。本文对含有胺官能团的式(I)化合物的提及也包括N-氧化物。在化合物含有数个胺官能团的情况下，一个或一个以上的氮原子可以被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具体例子有叔胺或含氮杂环的氮原子的N-氧化物。可以通过用氧化剂如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺来形成N-氧化物，参见例如AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，WileyInterscience，页。更具体地，可以通过L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的操作方法制备N-氧化物，其中胺化合物与间-氯过苯甲酸(MCPBA)反应，例如在惰性溶剂如二氯甲烷中反应。式(I)化合物可以以许多不同的几何异构形式和互变异构形式存在，对式(I)化合物的提及包括所有这类形式。为了避免疑虑，在化合物可以以数种几何异构形式或互变异构形式之一存在并且仅具体描述或给出了一种的情况下，所有其它几何异构形式或互变异构形式也包括在式(I)中。例如，在式(I)化合物中，吡唑环可以以下列两种互变异构形式A和B的形式存在。为了简便，通式(I)给出了形式A，但是应认为所述通式包括两种互变异构形式。互变异构形式的其它例子包括例如酮基-、烯醇-和烯醇化物-形式，例如在下列互变异构体对中酮基/烯醇(在下面给出)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式-硝基(aci-nitro)。除非上下文另有要求，否则在式(I)化合物含有一个或多个手性中心并且可以以两种或多种旋光异构体的形式存在的情况下，对式(I)化合物的提及包括其所有旋光异构形式(例如对映体、差向异构体和非对映异构体)，所述旋光异构形式为单一的旋光异构体或者两种或多种旋光异构体的混合物(例如外消旋混合物)。可以用其旋光活性来表征和鉴别旋光异构体(即，为+和-异构体，或d和l异构体)或者可以根据其绝对立体化学用Cahn、Ingold和Prelog建立的“R和S”命名法来表征它们，参见AdvancedOrganicChemistry，JerryMarch，第4版，JohnWiley&Sons，NewYork，1992，第109-114页，还参见Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。可以用包括手性色谱法(在手性载体上进行的色谱法)在内的许多技术对旋光异构体进行分离，这类技术是本领域技术人员所公知的。作为手性色谱法的替代选择，可以通过以下方法分离旋光异构体与手性酸如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯酰基-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸形成非对映异构体盐，用选择结晶(preferentialcrystallisation)分离非对映异构体，然后将盐解离成游离碱的单一对映体。在式(I)化合物以两种或多种旋光异构体形式存在的情况下，一对对映体中的一种对映体可以优于另一种对映体，例如，在生物学活性方面优于另一种对映体。因此，在某些情况下，可能需要仅用一对对映体中的一种或仅用多种非对映异构体中的一种作为治疗剂。因此，本发明提供了含有具有一个或多个手性中心的式(I)化合物的组合物，其中至少55％(例如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)的式(I)化合物以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)的形式存在。在一个一般的实施方案中，式(I)化合物总量的99％或更多(例如基本上全部)可以以单一旋光异构体(例如对映体或非对映异构体)的形式存在。本发明的化合物包括具有一个或多个同位素取代的化合物，对具体元素的提及在其范围内包括该元素的所有同位素。例如，对氢的提及在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的提及在其范围内分别包括12C、13C和14C与16O和18O。同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施方案中，化合物不含有放射性同位素。优选将这类化合物用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可以含有一种或多种放射性同位素。含有这类放射性同位素的化合物在诊断的情况下可能是有用的。酯如带有羧酸基团或羟基的式(I)化合物的羧酸酯和酰氧基酯也包括在式(I)范围内。酯的例子有含有基团-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酯基团的具体例子包括但不限于-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OC(CH3)3和-C(＝O)OPh。酰氧基(反向酯)基团的例子用-OC(＝O)R表示，其中R是酰氧基取代基，例如C1-7烷基、C3-20杂环基或C5-20芳基，优选C1-7烷基。酰氧基的具体例子包括但不限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)、-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)C(CH3)3、-OC(＝O)Ph和-OC(＝O)CH2Ph。式(I)还包括化合物的任何多晶型物、化合物的溶剂合物(例如水合物)、复合物(例如与诸如环糊精等化合物的包合配合物或包合物或与金属的复合物)和化合物的前药。“前药”意指例如在体内被转化成式(I)的生物学活性化合物的任何化合物。一些式(I)的化合物本身是其中R3是未被取代的哌啶基团的相应化合物、例如在我们先前的申请WO2005/012256中公开的化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的前药。此外，也可对式(I)化合物进行修饰以产生可在体内转化成式(I)化合物的前药形式。例如，一些前药是活性化合物的酯(例如，生理学可接受的易于代谢的酯)。在代谢过程中，酯基团(-C(＝O)OR)被裂解产生活性药物。这类酯可以通过例如母体化合物中的任何羧酸基团(-C(＝O)OH)的酯化来形成，在适宜的情况下，对母体化合物中的任何其它活性基团事先进行保护，如果需要，之后再进行去保护。这类易于代谢的酯的例子包括式-C(＝O)OR的那些，其中R是C1-7烷基(例如，-Me、-Et、-nPr、-iPr、-nBu、-sBu、-iBu、-tBu)；C1-7氨基烷基(例如，氨基乙基；2-(N，N--二乙基氨基)乙基；2-(4-吗啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如，酰氧基甲基；酰氧基乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；异丙氧基-羰基氧基甲基；1-异丙氧基-羰基氧基乙基；环己基-羰基氧基甲基；1-环己基-羰基氧基乙基；环己基氧基-羰基氧基甲基；1-环己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氢吡喃基氧基)羰基氧基乙基；(4-四氢吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氢吡喃基)羰基氧基乙基)。另外，一些前药被酶促活化产生活性化合物或是经进一步化学反应产生活性化合物的化合物(例如，在ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷结合物，或者可以是氨基酸酯衍生物。生物活性式(I)化合物和其亚组是细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。例如，本发明的化合物是细胞周期蛋白依赖性激酶、特别是选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK9、更特别是选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK9的细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制剂。优选的化合物是抑制一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK9的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的化合物。本发明的化合物还具有抗糖原合成酶激酶-3(GSK3)的活性。由于它们在调节或抑制CDK和糖原合成酶激酶中的活性，预计本发明的化合物可用于提供在异常分裂的细胞中中止细胞周期或恢复对细胞周期的控制的手段。因此，预计所述化合物将可用于治疗或预防增殖性疾病如癌症。还预计本发明的化合物将可用于治疗诸如病毒感染、II型或非胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性疾病、头部外伤、中风、癫痫、神经变性疾病如阿尔茨海默病、运动神经元疾病、进行性核上麻痹、皮质基底核变性和皮克氏病(Pick′sdisease)等病症，例如自身免疫性疾病和神经变性疾病。预计本发明的化合物在其中有用的一个疾病状态和病症亚组由病毒感染、自身免疫性疾病和神经变性疾病组成。CDK在细胞周期、细胞凋亡、转录、分化和CNS功能的调节中起作用。因此，CDK抑制剂可用于治疗其中存在增殖、细胞凋亡或分化异常的疾病例如癌症。特别是RB+ve肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。RB-ve肿瘤也可能对CDK抑制剂敏感。可被抑制的癌症的例子包括但不限于癌，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌(例如结肠直肠癌如结肠腺癌和结肠腺瘤)、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌，例如腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌例如外分泌胰腺癌(exocrinepancreaticcarcinoma)、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌或皮肤癌，例如鳞状细胞癌；淋巴谱系的造血系统肿瘤(hematopoietictumorsoflymphoidlineage)，例如白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、B-细胞淋巴瘤(如弥漫型大B细胞淋巴瘤)、T-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多毛细胞淋巴瘤或伯基特淋巴瘤；骨髓谱系的造血系统肿瘤(hematopoietictumourofmyeloidlineage)，例如急性和慢性髓性白血病、骨髓发育不良综合征或早幼粒细胞白血病；甲状腺滤泡状癌；间充质起源的肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或外周神经系统的肿瘤，例如星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑素瘤；精原细胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角化棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡状癌；或卡波西肉瘤。癌症可以是对任何一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5和CDK6的细胞周期蛋白依赖性激酶、例如一种或多种选自CDK1、CDK2、CDK4和CDK5的CDK激酶、例如CDK1和/或CDK2的抑制敏感的癌症。可以利用下文实施例中给出的细胞生长测定法或标题为“诊断方法”的部分中给出的方法来确定一种特定的癌症是否是对细胞周期蛋白依赖性激酶的抑制敏感的癌症。还已知CDK在细胞凋亡、增殖、分化和转录中发挥作用，因此CDK抑制剂还可用于治疗癌症以外的下列疾病病毒感染，例如疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒、腺病毒、HIV、HPV、HCV和HCMV；在HIV-感染的个体中预防AIDS发生；慢性炎性疾病，例如系统性红斑狼疮、自身免疫介导的肾小球肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎症性肠病和自身免疫性糖尿病；心血管疾病例如心脏肥大、再狭窄、动脉粥样硬化；神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、与AIDS有关的痴呆、帕金森病、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊髓性肌萎缩和小脑变性；肾小球肾炎；骨髓增生异常综合征、与缺血性损伤有关的心肌梗死、中风和再灌注损伤、心律失常、动脉粥样硬化、毒素-诱发的或与酒精有关的肝病、血液学疾病，例如慢性贫血和再生障碍性贫血；肌肉骨骼系统的变性疾病，例如骨质疏松和关节炎、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾脏疾病和癌症疼痛。还已经发现一些细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂可与其它抗癌剂组合使用。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂福拉利多(navopiridol)已经与其它抗癌剂一起用于组合治疗。因此，在本发明的用于治疗包括异常细胞生长的疾病或病症的药物组合物、用途或方法中，包含异常细胞生长的疾病或病症在一个实施方案中是癌症。一组癌症包括人乳腺癌(例如原发性乳腺癌、淋巴结阴性乳腺癌、乳腺浸润性导管腺癌、非子宫内膜样乳腺癌(non-endometrioidbreastcancers))；和套细胞淋巴瘤。另外，其它癌症有结肠直肠癌和子宫内膜癌。癌症的另一个亚组包括淋巴谱系的造血系统肿瘤，例如白血病、慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和B-细胞淋巴瘤(如弥漫型大B细胞淋巴瘤)。一种具体的癌症是慢性淋巴细胞白血病。另一种具体的癌症是套细胞淋巴瘤。另一种具体的癌症是弥漫型大B细胞淋巴瘤。癌症的另一个亚组包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、食道癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌。可以用下文实施例中给出的测定法来测量本发明的化合物作为细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3的抑制剂的活性，给定化合物所表现出的活性水平可以用IC50值来定义。优选的本发明化合物是IC50值小于1微摩尔、更优选小于0.1微摩尔的化合物。本发明化合物的优点本文所定义的式(I)的化合物和其亚组具有优于现有技术化合物的优点。本发明化合物可能具有适于口服接触的理化性质。具体而言，相对于现有技术的化合物，式(I)化合物显示出改进的口服生物利用度。口服生物利用度可定义为以百分比表示的通过口服途径给药时化合物的血浆暴露值与通过静脉内(i.v.)途径给药时化合物的血浆暴露值的比(F)。口服生物利用度(F值)大于30％、更优选大于40％的化合物特别有利，因为它们可被口服施用而非胃肠外施用，或者既可被口服施用又可被胃肠外施用。此外，一些式(I)化合物是其中R3是未被取代的哌啶基团的相应化合物、例如在我们先前的申请WO2005/012256中公开的化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的前药。与母体药物相比，前药具有以下潜在的优势●增加效能●改进/简化剂型-减少对于非常规或耐受不良的制剂赋形剂的需要●增加水溶性●减少副作用-增加治疗窗●增加化学稳定性●降低清除率，归功于代谢过程或肾/肝清除率不变-增加半衰期●降低剂量水平●增加组织的靶向性-用于前药的基团可以-用于同靶细胞上特定的抗原表位互相作用增加转运进入靶细胞优选在靶细胞中代谢成母体药物●改善理化特性●提高生物利用度。具体地讲，其中R3是未取代的哌啶基团的相应化合物，例如化合物4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺的前药，具有提高的生物利用度、特别是口服生物利用度。制备式(I)化合物的方法在该部分以及本申请的所有其它部分中，除非上下文另有提示，所指式(I)也包括所有本文所定义的其亚组和实施例。当提到R1、R3、R4、R7a基团或任何其它“R”基团时，所述基团的定义如上所述和如本申请以下段落所述，除非上下文另有要求。式(I)化合物可根据技术人员已知的合成方法制备，和通过下述和如我们的申请PCT/GB2004/003179(WO2005/012256)(其内容作为参考合并在本文中)所描述的方法制备。例如，式(I)化合物可通过流程1中所示的反应顺序进行制备。用于流程1中所示的合成路径的原料是4-硝基-吡唑-3-甲酸(X)，其可从商业途径获得或者可以通过相应的4-未取代的吡唑羧基化合物的硝化作用制备。流程1通过在酸催化剂或亚硫酰氯的存在下与适当的醇例如乙醇反应，将硝基-吡唑羧酸(X)转化成相应的酯(XI)，例如甲酯或乙酯(所示为其乙酯)。反应可在室温下使用用于酯化的醇作为溶剂来进行。硝基-酯(XI)可通过用于将硝基转化成氨基的标准方法还原成相应的胺(XII)。因此，例如，硝基基团可通过用钯/炭催化剂进行氢化而被还原成胺。氢化反应可在室温下于溶剂例如乙醇中进行。所产生的胺(XII)可通过与式R1COCl的酰氯在非干扰性碱例如三乙胺的存在下反应转化成酰胺(XIII)。反应可在约室温下于极性溶剂例如二恶烷中进行。酰氯可通过用亚硫酰氯处理羧酸R1CO2H，或通过在催化量的二甲基甲酰胺存在下与乙二酰氯反应，或通过酸的钾盐与乙二酰氯的反应来制备。作为上述使用酰氯的方法的替代方法，胺(XII)可通过与羧酸R1CO2H在通常用于形成肽键类型的酰胺偶合试剂存在下的反应而转化成酰胺(XIII)。这些试剂的例子包括1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer.ChemSoc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(在本文中称为EDC或EDAC，但在本领域中也称为EDCI和WSCDI)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、基于脲阳离子(uronium)的偶合剂例如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)和基于鏻的偶合剂例如1-苯并三唑氧基三-(吡咯烷-1-基)鏻六氟磷酸盐(PyBOP)(Castro等人，TetrahedronLetters，1990，31，205)。基于碳二亚胺的偶合剂有利地与1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(LA.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1-羟基苯并三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)组合使用。优选的偶合剂包括与HOAt或HOBt组合的EDC(EDAC)和DCC。偶合反应通常在非水性的非质子溶剂，例如乙腈、二恶烷、二甲亚砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中，或任选地含有一种或多种可混溶的共溶剂的水性溶剂中进行。反应可在室温下进行，或者当反应物的反应性较低时(例如在具有吸电子基团例如磺酰胺基团的缺电子的苯胺的情况下)，在适当升高的温度下进行。反应可在非干扰性碱，例如叔胺如三乙胺或N，N-二异丙基乙胺存在下进行。酰胺(XIII)随后通过用水性碱金属氢氧化物例如氢氧化钠处理而水解成羧酸(XIV)。皂化反应可用有机共溶剂例如醇(例如甲醇)进行且反应混合物通常被加热到非极端温度，例如最高约50-60℃。羧酸(XIV)然后可通过使用上述酰胺形成条件与胺R3-NH2反应而转化成式(I)的化合物。因此，例如，酰胺偶合反应可在EDC和HOBt存在下于极性溶剂如DMF中进行。另一个合成式(I)化合物的可选的通用途径显示于流程2中。流程2在流程2中，使用上述酰胺形成条件将硝基-吡唑-羧酸(X)或其活化的衍生物例如酰基氯与胺R3-NH2反应以产生硝基-吡唑-酰胺(XV)，其接着用还原硝基基团的标准方法，例如上述使用Pd/C催化剂的氢化方法还原成相应的氨基化合物(XVI)。然后将胺(XvI)与式R1-CO2H的羧酸或其活化的衍生物例如酰基氯或酸酐在以上关于流程1所述的酰胺形成条件下偶合。因此，例如，作为使用酰基氯的替代方法，偶合反应可在EDAC(EDC)和HOBt存在下于溶剂例如DMF中进行以产生式(I)化合物。其中R3为酰基哌啶基团的式(I)化合物也可通过上述方法进行制备，或者它们可以通过与合适的酰化试剂反应而从式(XVII)化合物制备因此，例如，氨基甲酸酯衍生物可通过使式(XVII)的化合物与适当氯甲酸酯衍生物反应而制备。显示式(XVII)的化合物转化成式(I)的氨基甲酸酯衍生物的说明性反应顺序列于流程3中。流程3如流程3所示，其中R3为具有氨基甲酸酯基团-C(O)OR7a的哌啶环的化合物(也就是式(XVIII)的化合物)可通过式(XVII)的化合物与式R7a-O-C(O)-CI的氯甲酸酯在非干扰性碱如二异丙基乙胺存在下于极性溶剂例如THF中的反应进行制备，反应通常在或接近室温下进行。在该步骤的另一种形式中，式(XVII)的化合物可与其中R7a基团包含溴烷基部分例如溴乙基基团的氯甲酸酯反应。然后所得溴烷基氨基甲酸酯可与亲核试剂例如HNR5R6或甲氧基胺或甲基(甲氧基)胺进行反应以产生其中R7a包含NR5R6基团或甲氧基氨基或甲基(甲氧基)氨基的化合物。在流程3中所显示的合成路径的另一种变化形式中，可将式(XVII)的哌啶化合物与氯甲酸氯甲酯反应并将所得氨基甲酸氯甲酯中间产物(未显示)用乙酸钾处理以形成氨基甲酸乙酰氧基甲酯化合物。与乙酸钾的反应通常在极性溶剂例如DMF中并加热至例如超过100℃的高温(例如最高至约110℃)下进行。流程3中所显示的合成路径的其它变化形式可参见下列实施例。在许多上述反应中，可能需要保护一个或多个基团以防止在分子的不希望的位置上发生反应。保护基团的例子，以及保护和去保护官能团的方法，可见于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(T.GreenandP.Wuts；3rdEdition；JohnWileyandSons，1999)。羟基基团可被保护成例如醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)，例如，被保护成叔丁醚；苯甲基、二苯甲基(二苯基甲基)或三苯甲基(三苯基甲基)醚；三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基醚；或乙酰基酯(-OC(＝O)CH3、-OAc)。醛或酮基团通过与例如伯醇反应可分别被保护成例如缩醛(R-CH(OR)2)或缩酮(R2C(OR)2)，其中羰基(>C＝O)被转化成二醚(>C(OR)2)。醛或酮基团通过使用大大过量的水在酸存在下的水解容易地再生。胺基团可被保护成例如酰胺(-NRCO-R)或氨基甲酸乙酯(-NRCO-OR)，例如，被保护成甲基酰胺(-NHCO-CH3)；苯甲氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5、-NH-Cbz)；被保护成叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3、-NH-Boc)；2-联苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5、-NH-Bpoc)，被保护成9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，被保护成6-硝基藜芦氧基酰胺(-NH-Nvoc)，被保护成2-三甲基硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，被保护成2，2，2-三氯乙氧基酰胺(-NH-Troc)，被保护成烯丙氧基酰胺(-NH-AIIoc)，或被保护成2(-苯基磺酰基)乙氧基酰胺(-NH-Psec)。胺(例如环胺和杂环的N-H基团)的其它保护基包括甲苯磺酰基和甲烷磺酰基(甲磺酰基)基团和苯甲基基团例如对-甲氧基苯甲基(PMB)基团。羧酸基团可被保护成酯，例如，被保护成C1-7烷基酯(例如，甲酯；叔丁酯)；C1-7卤代烷基酯(例如，C1-7三卤代烷基酯)；三C1-7烷基硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，苯甲酯；硝基苯甲酯)；或被保护成酰胺，例如，甲基酰胺。硫醇基团可被保护成例如硫醚(-SR)，例如，保护成苯甲基硫醚；乙酰氨基甲基醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。许多上述的中间体化合物是新的。因此，在另一方面，本发明提供了新的化学中间体，例如式(XIII)、(XIV)、(XVI)、(XV)或(XVII)的新化合物，其中R1和R3如本文中所定义。纯化的方法化合物可通过本领域技术人员熟知的许多方法进行分离和纯化，这些方法的例子包括色谱技术例如柱色谱法(例如快速色谱法)和HPLC。制备型LC-MS是一种用于纯化有机小分子例如本文所述化合物的标准且有效的方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的优化包括改变柱子、挥发性洗脱剂和改性剂以及梯度。最优化制备型LC-MS的方法、然后将其用于纯化化合物的方法在本领域中是公知的。这类方法描述于RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中。一个经由制备型LC-MS来纯化化合物的这类系统描述于下列实验部分，但本领域技术人员可以理解，可以使用与所述的系统和方法不同的其它系统和方法。具体而言，可利用基于正相制备型LC的方法代替此处所述的反相方法。大部分制备型LC-MS系统利用反相LC和挥发性的酸性改性剂，因为该方法对于小分子的纯化非常有效且洗脱剂与阳离子电喷雾质谱分析法相容。也可采用其它色谱方案，例如上述分析方法中概述的正相LC、交替缓冲流动相、碱性改性剂等来纯化这些化合物。药物制剂虽然活性化合物可以单独施用，但是优选其以药物组合物(例如制剂)的形式被给予，所述组合物包含至少一种本发明的活性化合物与一种或多种可药用的载体、辅剂、赋形剂、稀释剂、填充剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂或本领域技术人员熟知的其它物质，并任选地包含其它治疗或预防性物质；例如减少或减轻一些与化疗有关的副作用的物质。这类物质的具体例子包括止吐剂和预防或减少与化疗相关的中性白细胞减少的持续期和预防起因于红细胞或白细胞水平降低的并发症的物质，例如红细胞生成素(EPO)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。因此，本发明还提供了如上所定义的药物组合物和制备药物组合物的方法，其包括将至少一种如上所定义的活性化合物与本文所述的一种或多种可药用的载体、赋形剂、缓冲剂、辅剂、稳定剂或其它物质相混合。本文所用的术语“可药用的”涉及在合理医学判断范围内适合用于与个体(例如人)的组织接触而不产生过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症、具有合理的益处/风险比的化合物、物质、组合物和/或剂型。每种载体、赋形剂等还必须在与制剂中的其它成分相容的意义上是“可接受的”。因此，在另一方面，本发明提供了药物组合物形式的本文所定义的式(I)化合物和其亚组。药物组合物可以是任何适于口服、胃肠外、局部、鼻内、眼、耳和直肠、阴道内或透皮施用的形式。在组合物用于胃肠外施用的情况下，它们可被配制用于静脉内、肌内、腹膜内、皮下施用或通过注射、输注或其它递送手段直接递送至靶器官或组织。递送可通过快速浓注、短期输注或长期输注来实现，且可经由被动递送或通过利用合适的输注泵来实现。适合于胃肠外施用的药物制剂包括水性和非水性无菌注射液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳剂)、用于形成脂质体的脂质体成分、用于形成聚合凝胶的可凝胶化聚合物、冷冻干燥保护剂和尤其是用于稳定可溶形式的活性成分并使制剂与预期接受者的血液等张的物质组合。用于胃肠外施用的药物制剂也可采用水性和非水性无菌混悬液的形式，其可包括助悬剂和增稠剂(R.G.Strickly，SolubilizingExcipientsinoralandinjectableformulations.PharmaceuticalResearch，21卷(2)2004，第201-230页)。如果药物的pKa与制剂的pH值差距足够大，则可通过调整pH使可电离的药物分子溶解达到所需浓度。对于静脉内和肌内施用，可接受的范围为pH2-12，但是皮下施用可接受的范围为pH2.7-9.0。溶液pH通过药物的盐形式、强酸/碱如盐酸或氢氧化钠或通过包括但不限于由甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)或碳酸盐形成的缓冲溶液来控制。在注射制剂中常使用水性溶液和水溶性有机溶剂/表面活性剂(即共溶剂)的组合。用在注射制剂中的水溶性有机溶剂和表面活性剂包括但不限于丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲亚砜(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80。这类制剂通常可(但不总是)在注射之前被稀释。用在可商购获得的注射制剂中的丙二醇、PEG300、乙醇、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯80是完全可与水混溶的有机溶剂和表面活性剂且可以彼此组合使用。所得有机制剂通常在静脉内浓注或静脉内输注前稀释至少2倍。或者，可通过与环糊精络合而达到增加的水溶性。脂质体是由外层的脂类双层膜和内层的水性核心组成的且具有<100微米的总直径的封闭球形小泡。根据疏水性程度，如果药物被封入或嵌入脂质体内，适度疏水性的药物可被脂质体溶解。如果药物分子变成脂类双层膜的一部分，疏水性药物也可被脂质体溶解，且在此情况下，疏水性药物被溶解在脂类双层的脂类部分中。通常的脂质体制剂含有水及-5-20mg/ml的磷脂、等张剂(isotonicifier)、pH5-8缓冲液，并任选地含有胆固醇。制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器例如密封的安瓿和小瓶中，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件下，只需在使用前即刻加入无菌液体载体例如注射用水。药物制剂可通过冷冻干燥式(I)化合物或其酸加成盐来制备。冷冻干燥指的是冷冻干燥组合物的操作方法。因此，冻干和冷冻干燥在本文中用作同义词。通常的方法是将化合物溶解并将所得制剂澄清、无菌过滤并在无菌条件下转入适于冷冻干燥的容器(例如小瓶)中。在小瓶的情况下，它们被用冻干塞部分地塞住。可将制剂冷却到冰冻并在标准条件下进行冷冻干燥，然后密封加盖以形成稳定的干燥的亲液制剂。组合物通常具有低的残余水含量，例如基于亲液物的重量，小于5重量％例如小于1重量％的残余水含量。冷冻干燥制剂可含有其它赋形剂，例如增稠剂、分散剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂和张力调节剂。通常的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和甘氨酸。抗氧化剂的例子包括抗坏血酸、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸钠、硫代甘油、硫脲、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸盐。防腐剂可包括苯甲酸和其盐、山梨酸和其盐、对-羟基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苄醇、硫柳汞、苯扎氯铵和氯化十六烷基吡啶。如果必要，前述缓冲剂以及葡萄糖和氯化钠可用于张力调节。增量剂一般用于冷冻干燥技术中以帮助加工和/或提供冷冻干燥块的体积和/或机械完整性。增量剂意指易溶于水的固体颗粒状的稀释剂，当与化合物或其盐一起冷冻干燥时，其提供物理上稳定的冷冻干燥块、更优的冷冻干燥方法和迅速且完全的重构。增量剂也可用于使溶液等张。水溶性增量剂可以是任何一种通常用于冷冻干燥的可药用的惰性固体物质。这类增量剂包括例如糖如葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇如山梨醇或甘露醇；氨基酸如甘氨酸；聚合物如聚乙烯吡咯烷酮；和多醣如葡聚糖。增量剂的重量与活性化合物的重量比通常为约1至约5，例如约1至约3，例如约1至2。或者，它们可以以可被浓缩且密封于合适小瓶中的溶液形式被提供。剂型的灭菌可通过过滤或通过小瓶和其内容物在配制过程的适当阶段的高压灭菌来实现。所提供的制剂可能在递送前需要进一步稀释或制备，例如稀释成合适的无菌输注包。临时配制型注射溶液和混悬液可从无菌的粉末、颗粒和片剂制备。在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物是适于静脉内施用例如通过注射或输注静脉内施用的形式。用于胃肠外注射的本发明的药物组合物也可包含可药用的无菌水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液以及在使用前即刻重构为无菌注射液或分散液的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纤维素和它们的适当混合物、植物油(如橄榄油)和注射用有机酯如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣物质如卵磷脂、在分散的情况中通过维持所需的颗粒大小和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。本发明的组合物也可含有辅剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。微生物作用的预防可通过包含各种抗细菌和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来保证。也可能需要包括等张剂如糖、氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来实现。如果化合物在水性溶媒中不稳定或在水性溶媒中具有低溶解度，可将其配制成在有机溶剂中的浓缩物。然后将浓缩物在水性系统中稀释至较低浓度，且可在给药过程中短时间内足够稳定。因此，在另一方面，提供了一种药物组合物，其包含完全由一种或多种有机溶剂组成的非水性溶液，其可以以该形式进行给药或者更通常地在施用前用合适的静脉内赋形剂(盐水、葡萄糖；缓冲的或未缓冲的)进行稀释(Solubilizingexcipientsinoralandinjectableformulations，PharmaceuticalResearch，21(2)，2004，第201-230页)。溶剂和表面活性剂的例子有丙二醇、PEG300、PEG400、乙醇、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP、Pharmasolve)、甘油、CremophorEL、CremophorRH60和聚山梨酯。具体的非水性溶液由70-80％丙二醇和20-30％乙醇组成。一个具体的非水性溶液由70％丙二醇和30％乙醇组成。另一个是80％丙二醇和20％乙醇。通常这些溶剂组合使用且通常在静脉内快速浓注或静脉内输注前稀释至少2倍。静脉内快速浓注制剂的通常的量为～50％甘油、丙二醇、PEG300、PEG400和～20％乙醇。静脉内输注制剂的通常的量为～15％甘油、3％DMA和～10％丙二醇、PEG300、PEG400和乙醇。在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物是适于静脉内施用例如通过注射或输注静脉内施用的形式。对于静脉内施用，可以将溶液以其本身的形式给药或者可以在施用前注入输注袋内(含有可药用的赋形剂，如0.9％盐水或5％葡萄糖)。在另一个优选的实施方案中，药物组合物是适于皮下(s.c.)施用的形式。适合于口服施用的药物剂型包括片剂、胶囊、小胶囊、丸剂、锭剂、糖浆剂、溶液剂、散剂、颗粒剂、酏剂和混悬剂、舌下片、糯米纸囊剂或贴剂和口腔贴剂。含有式(I)化合物的药物组合物可根据已知技术配制，例如参见Remington′sPharmaceuticalSciences，MackPublishingCompany，Easton，PA，USA。因此，片剂组合物可含有单位剂量的活性化合物以及惰性稀释剂或载体如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；和/或非糖衍生的稀释剂如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙或纤维素或其衍生物如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和淀粉如玉米淀粉。片剂也可含有这类标准成分如粘合剂和制粒剂如聚乙烯吡咯烷酮、崩解剂(例如可膨胀的交联聚合物如交联羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)、抗氧化剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)和泡腾剂如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这类赋形剂是已知的，无需在此详细讨论。胶囊剂可以是各种硬明胶或软明胶形式且可含有固体、半固体或液体形式的活性组分。明胶胶囊可由动物明胶或其合成的或植物衍生的等价物形成。固体剂型(例如片剂、胶囊剂等)可以被包衣或不包衣，但通常具有包衣，例如保护性薄膜包衣(例如蜡或漆膜)或控制释放的包衣。包衣(例如EudragitTM型聚合物)可被设计用于在胃肠道内的所需位置释放活性组分。因此，可对包衣进行选择以便在胃肠道内某pH条件下降解，从而选择性地在胃中或在回肠或十二指肠中释放化合物。代替包衣或除了包衣之外，药物可存在于固体基质中，该固体基质包含控制释放的物质，例如适合在胃肠道内于不同的酸性或碱性条件下选择性地释放化合物的延迟释放的物质。或者，基质材料或阻滞释放的包衣可以采用溶蚀性聚合物(例如马来酸酐聚合物)的形式，当剂型通过胃肠道时其基本上被连续被溶蚀。作为另一种替代选择，可以将活性化合物配制在渗透控制化合物释放的递送系统中。渗透释放和其它延迟释放或持续释放制剂可根据本领域技术人员公知的方法制备。药物组合物包含约1％到约95％、优选约20％到约90％的活性成分。本发明的药物组合物可以是例如单位剂量形式，如安瓿、小瓶、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂的形式。用于口服施用的药物组合物可通过将活性成分与固体载体混合而获得，如果需要将所得混合物制粒，并且如果需要或必需，在加入适当赋形剂后将混合物加工成片剂、糖衣丸芯或胶囊剂。也可能将其合并于允许活性成分以计量量扩散或释放的塑料载体中。也可将本发明的化合物配制成固体分散体。固体分散体是两种或两种以上固体的均匀的极细的分散相。固体溶液(分子性分散系统)-一种固体分散体类型-公知可用在制药技术中(参见(Chiou和Riegelman，J.Pharm.Sci.，60，1281-1300(1971))，并且可用于增加溶解速度和增加水溶性差的药物的生物利用度。药物的固体分散体一般通过熔融法或溶剂蒸发法制备。对于熔融法，加热性质通常为半固体和蜡状的物质(赋形剂)以使药物熔化和溶解，接着通过冷却到极低温度来硬化。然后粉碎固体分散体，过筛，与赋形剂混合，封入硬明胶胶囊内或压成片剂。或者，使用具有表面活性的和自乳化的载体使得固体分散体以熔化物的形式直接封入硬明胶胶囊内。当熔化物冷却到室温时，在胶囊内形成固体填充物。固体溶液也可通过将药物和所需的赋形剂溶解在水性溶液或可药用的有机溶剂中、然后使用可药用方法如喷雾干燥除去溶剂而制得。如果需要，可调整所得固体的颗粒大小，任选地与赋形剂混合并制成片剂或填充入胶囊中。制备这类固体分散体或固体溶液的一种特别适合的聚合物辅料为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。本发明提供了一种药物组合物，其包含基本上是无定形的固体溶液，所述固体溶液包含(a)一种式(I)化合物，例如实施例1的化合物；和(b)选自下组的聚合物聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮(交聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚氧化乙烯、明胶、交联聚丙烯酸(卡波姆)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物和水溶性盐如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物的钠和铵盐、醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和海藻酸丙二醇酯；其中所述化合物与所述聚合物的比为约1∶1到约1∶6，例如1∶3，其由氯仿或二氯甲烷之一和甲醇或乙醇之一的混合物、优选1∶1比例的二氯甲烷/乙醇的混合物喷雾干燥而得。本发明还提供了包含上述固体溶液的固体剂型。固体剂型包括片剂、胶囊剂和咀嚼片。已知的赋形剂可与固体溶液混合以提供所需的剂型。例如，胶囊剂可含有与(a)崩解剂和润滑剂或(b)崩解剂、润滑剂和表面活性剂混合的固体溶液。片剂可含有与至少一种崩解剂、润滑剂、表面活性剂和助流剂混合的固体溶液。咀嚼片可含有与增量剂、润滑剂和如果需要另外的甜味剂(如人工甜味剂)和合适的矫味剂混合的固体溶液。药物制剂可以以“患者包”的形式呈递给患者，其含有在单一包装(通常为泡罩包装)中的整个疗程。与其中药剂师从大批量供应中分出患者的药物供应的传统处方相比，患者包具有优点，因为患者总能使用包含在患者包中的药品说明书，而在患者处方中通常没有该说明书。已经证明药品说明书可改善患者对医师指示的依从性。用于局部使用的组合物包括软膏剂、乳膏剂、喷雾剂、贴剂、凝胶剂、液体滴剂和植入剂(insert)(例如眼内植入剂)。这类组合物可依照已知方法配制。用于胃肠外施用的组合物通常以无菌水性或油性溶液或细粒混悬液的形式提供，或者可以以研细的无菌粉末形式提供以临时用无菌注射用水进行重构。用于直肠或阴道内施用的制剂的例子包括阴道栓和栓剂，其可以例如由含有活性化合物的成形的可塑性或蜡状物质形成。用于吸入施用的组合物可以采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾剂的形式，且可以使用粉末吸入装置或气雾剂给药装置以标准形式施用。这类装置是公知的。为了通过吸入施用，粉末制剂通常包含活性化合物以及惰性固体粉末状稀释剂如乳糖。式(I)化合物一般以单位剂量形式提供，这样以来，其通常含有足够的化合物以提供所需水平的生物学活性。例如，制剂可含有1ng到2g的活性成分，例如1ng到2mg的活性成分。在此范围内，具体的化合物亚范围是0.1mg到2g的活性成分(更通常是10mg到1g，例如50mg到500mg)，或1μg到20mg(例如1μg到10mg，例如0.1mg到2mg的活性成分)。对于口服组合物，单位剂量形式可含有1mg到2g、更通常10mg到1g、例如50mg到1g、例如100mg到1g的活性化合物。活性化合物将以足够达到所需治疗效果的有效量施用于需要其的患者(例如人或动物患者)。治疗方法预计本文所定义的式(I)化合物和其亚组可用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶和糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症。这类疾病状态或病症的例子如上所述。通常对需要给药的患者给予该化合物，例如人或动物病患，优选人。通常以治疗或预防有效的且一般无毒的量施用化合物。然而，在某些情况(例如在威胁生命的疾病的情况)中，施用式(I)化合物的益处可能比任何毒性效应或副作用的缺点更重要，在该情况中，可以认为需要施用与一定程度的毒性有关的量的化合物。可长期施用化合物以维持有益的治疗效果或者可仅短期施用。或者可以以脉冲方式或连续方式施用化合物。式(I)化合物的通常的日剂量可以为每千克体重100皮克到100毫克，更通常是每千克体重5纳克到25毫克，更通常是每千克体重10纳克到15毫克(例如10纳克到10毫克，更通常是每千克1微克到每千克20毫克，例如每千克1微克到10毫克)，但是如需要，也可以施用更高或更低的剂量。式(I)化合物可在每日基础或在重复基础上进行施用，例如每2或3或4或5或6或7或10或14或21或28天施用一次。本发明的化合物可在剂量范围内口服施用，例如以1-1500mg、2-800mg或5-500mg、例如2-200mg或10-1000mg的剂量口服施用，剂量的具体例子包括10、20、50和80mg。化合物可每天施用一次或一次以上。化合物可连续施用(即在治疗方案期间每天施用没有中断)。或者，化合物可间断施用(即在整个治疗方案期间，在给定的一段时间如一周中连续施用，然后中断一段时间如一周，然后再连续施用一段时间如一周等)。涉及间断施用的治疗方案的例子包括其中循环性地施用一周，中断一周；或施用两周，中断一周；或施用三周，中断一周；或施用两周，中断两周；或施用四周，中断两周；或施用一周，中断三周，例如进行一个或多个该循环、例如2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多个该循环的方案。对于60千克的人而言，剂量的例子包括以4.5-10.8mg/60kg/天(等于75-180μg/kg/天)的起始剂量、随后以44-97mg/60kg/天(等于0.7-1.6mg/kg/天)的有效剂量或72-274mg/60kg/天(等于1.2-4.6mg/kg/天)的有效剂量施用本文所定义的式(I)化合物，但是，如果需要，可以施用更高或更低的剂量。对于任何给定的体重，按比例换算mg/kg剂量。在一个具体的给药计划表中，患者将被每天给予一小时式(I)化合物的输液，给药长达10天，特别是长达一周5天，且以所需时间间隔如两到四周、特别是每三周一次进行重复治疗。更具体地，患者可被每天给予一小时式(I)化合物的输液达5天，且每三周一次进行重复治疗。在另一个具体的给药计划表中，患者被给予30分钟到1小时的输液，然后给予可变时期例如1-5小时例如3小时的维持输注。在另一个具体的给药计划表中，患者被给予12小时到5天的连续输注，特别是24小时到72小时的连续输注。最后，所施用化合物的量和所用组合物的类型应当与疾病的性质或待治疗的生理情况相称，且应由医师来决定。本文所定义的式(I)化合物和其亚组可作为单一治疗剂被施用，或者它们可与另外的其它用于治疗特定疾病状态例如肿瘤性疾病如上文所定义的癌症的化合物之一一起以组合治疗方式施用。其它可与本发明的化合物一起(无论是同时还是以不同的时间间隔)施用或使用的治疗剂或疗法的例子包括但不限制于拓扑异构酶抑制剂、烷化剂、抗代谢物、DNA结合剂、微管抑制剂(微管蛋白靶向剂)、单克隆抗体和信号转导抑制剂，具体的例子有顺铂、环磷酰胺、阿霉素、伊立替康、氟达拉滨、5FU、紫杉烷类、丝裂霉素C和放射疗法。对于与其它治疗组合的CDK抑制剂的情况，可以以各自不同的剂量计划并经由不同的途径给予两种或两种以上疗法。在式(I)化合物与一、二、三、四或更多种(优选一或二种，更优选一种)其它治疗剂组合施用的情况下，化合物可同时或相继施用。当相继施用时，它们可以以近距离的时间间隔(例如历经5-10分钟的时间)或以更长的时间间隔(例如间隔1、2、3、4或更多小时，或者如果需要间隔更长时间)施用，精确的剂量方案与治疗剂的性质相称。本发明的化合物也可与非化疗疗法如放射疗法、光动力疗法、基因疗法；手术和控制饮食一起施用。对于与另一种化疗剂的组合治疗，可将式(I)化合物和一、二、三、四或更多其它治疗剂例如一起配制成含有一、二、三、四或更多种治疗剂的剂型。在一个供选择的方案中，各治疗剂可被分开配制并且以药盒的形式一起提供，所述药盒任选地具有它们的使用说明书。本领域技术人员通过他或她的普通常识可了解所用的给药方案和组合治疗。诊断方法在施用式(I)化合物之前，筛选患者以确定该患者正在患有或可能罹患的疾病状态或病症是否对采用抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物所进行的治疗敏感。例如，可分析取自患者的生物样本以确定该患者正在患有或可能罹患的病症或疾病如癌症是否是以导致CDK过度活化或导致正常CDK活性通路增敏的基因异常或蛋白质表达异常为特征的疾病或病症。导致CDK2信号的活化或增敏的这类异常的例子包括细胞周期蛋白E的上调(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004年3月26日；279(13)12695-705)或p21或p27缺失，或存在CDC4变体(RajagopalanH，JallepalliPV，RagoC，VelculescuVE，KinzlerKW，VogelsteinB，LengauerC.；Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)。具有CDC4突变或细胞周期蛋白E的上调特别是过表达或者p21或p27缺失的肿瘤对CDK抑制剂特别敏感。术语“上调”包括表达升高或过表达，包括基因扩增(即多个基因拷贝)和转录效应以及高活性和活化(包括突变导致的活化)导致的表达增加。因此，可对患者进行诊断测试以检测细胞周期蛋白E上调或者p21或p27缺失或者存在CDC4变体的标记性特点。术语“诊断”包括筛选。我们用“标记”一词包括基因标记，包括例如测定DNA组成以鉴定CDC4的突变。术语“标记”还包括体现细胞周期蛋白E上调特点的标记，包括酶活性、酶水平、酶状态(例如是否磷酸化)和前述蛋白质的mRNA水平。具有细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。可在治疗之前优先对肿瘤针对细胞周期蛋白E的上调或者p21或p27的缺失进行筛选。因此，可对患者进行诊断性测试以检测细胞周期蛋白E上调或p21或p27缺失的标记性特点。诊断测试通常用选自肿瘤活检样品、血液样品(脱落的肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿的生物样本上进行。Rajagopalan等人已发现(Nature.2004年3月4日；428(6978)77-81)在人结肠直肠癌和子宫内膜癌中CDC4(也称为Fbw7或Archipelago)存在突变(Spruck等人，CancerRes.2002年8月15日；62(16)4535-9)。携带CDC4突变的个体的鉴定意味着该患者特别适于用CDK抑制剂进行治疗。可在治疗之前优先针对CDC4变体的存在对肿瘤进行筛选。筛选方法通常涉及直接测序、寡核苷酸微阵列分析或突变体特异性抗体。鉴定和分析蛋白质的突变和上调的方法是本领域技术人员公知的。筛选方法包括但不限制于标准方法如逆转录酶多聚酶链式反应(RT-PCR)或原位杂交。在使用RT-PCR进行的筛选中，肿瘤中的mRNA水平是通过产生mRNA的cDNA拷贝继而用PCR扩增cDNA来评价的。PCR扩增的方法、引物的选择和扩增条件是本领域技术人员已知的。核酸操作和PCR根据标准方法进行，如例如Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsInc.，或Innis，M.A.等人，PCRProtocolsaguidetomethodsandapplications，1990，AcademicPress，SanDiego中所述。涉及核酸技术的反应和操作在Sambrook等人，2001，第3版，MolecularCloningALaboratoryManual，ColdSpringHarborLaboratoryPress中也有描述。或者，可使用RT-PCR的可商购获得的试剂盒(例如RocheMolecularBiochemicals)，或美国专利No.4,666,828；4,683,202；4,801,531；5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中所述的方法，将它们引入本文作为参考。评价mRNA表达的原位杂交技术的一个例子是荧光原位杂交(FISH)(参见Angerer，1987Meth.EnzymoL，152649)。通常，原位杂交包含下列主要步骤(1)固定待分析的组织；(2)对样品进行预杂交处理以增加目标核酸的可接近性和减少非特异性结合；(3)将核酸混合物与生物结构或组织中的核酸杂交；(4)进行杂交后洗涤以除去杂交中未结合的核酸片段，和(5)检测杂交的核酸片段。在这类应用中使用的探针通常是标记的，例如用放射性同位素或荧光指示剂进行标记。优选的探针应足够长，例如，约50、100或200个核苷酸到约1000或更多个核苷酸，以使得能在严格条件下与目标核酸进行特异性杂交。进行FISH的标准方法在Ausubel，F.M.等人，CurrentProtocolsinMolecularBiology，2004，JohnWiley&SonsIneandFluorescenceInSituHybridizationTechnicalOverviewbyJohnM.S.BartlettinMolecularDiagnosisofCancer，MethodsandProtocols，第2版；ISBN1-59259-760-2；2004年3月，第077-088页；SeriesMethodsinMolecularMedicine中有描述。或者，可通过肿瘤样品的免疫组织化学、使用微量滴定板的固相免疫分析、蛋白质印迹法、二维SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳、ELISA、流式细胞术和本领域用于检测特异性蛋白质的已知方法分析由mRNA表达的蛋白质产物。检测方法包括使用位点特异性抗体。本领域技术人员应了解所有这类已知的用于检测细胞周期蛋白E的上调或p21或p27的缺失或CDC4变体的技术均可适用于本情况。因此，所有这些技术也可用于鉴定特别适合用本发明的化合物治疗的肿瘤。具有CDC4突变或细胞周期蛋白E的上调、特别是过表达或p21或p27缺失的肿瘤可能对CDK抑制剂特别敏感。优先在治疗前针对细胞周期蛋白E的上调、特别是过表达(HarwellRM，MullBB，PorterDC，KeyomarsiK.；JBiolChem.2004年3月26日；279(13)12695-705)或p21或p27缺失或CDC4变体对肿瘤进行筛选(RajagopalanH，JallepalliPV，还提供了如本文中所定义的式(I)化合物和其亚组在制造用于预防或治疗哺乳动物例如人的真菌感染的药品中的用途。例如，本发明的化合物可对患有或有感染危险的由念珠菌属(Candida)、发癣菌属(Trichophyton)、小孢子菌属(Microsporum)或表皮癣菌属(Epidermiophyton)等生物体引起的局部真菌感染，或由白色念珠菌(Candidaalbicans)引起的粘膜感染(例如鹅口疮和阴道念珠菌病)的人类患者给药。也可给予本发明的化合物来治疗或预防由例如白色念珠菌、新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、球孢子菌属(Coccidiodies)、副球孢子菌属(Paracoccidioides)、组织胞浆菌属(Histoplasma)或芽生菌属(Blastomyces)引起的全身性真菌感染。在另一方面，本发明提供了农业(包括园艺)用途的抗真菌组合物，其包含如本文所定义的式(I)化合物和其亚组及农业上可接受的稀释剂或载体。本发明进一步提供了一种治疗或处理患有真菌感染的动物(包括哺乳动物例如人)、植物或种子的方法，该方法包括用有效量的如本文所定义的式(I)化合物和其亚组处理所述动物、植物或种子或所述植物或种子所在的地点。本发明还提供了一种治疗植物或种子真菌感染的方法，该方法包括用抗真菌有效量的包含本文所定义的式(I)化合物和其亚组的杀真菌组合物处理植物或种子。可使用差异筛选分析来选择对非人类CDK酶具有特异性的本发明化合物。特异性地作用于真核病原体的CDK酶的化合物可用作抗真菌或抗寄生虫剂。念珠菌属CDK激酶抑制剂CKSI可用于治疗念珠菌病。抗真菌剂可用于对抗前面所定义的感染类型或常发生于虚弱和免疫抑制的患者例如患有白血病和淋巴瘤的患者、接受免疫抑制剂治疗的人和患有素因性病症例如糖尿病或AIDS的患者、以及非免疫抑制的患者中的机会感染。本领域所述的分析法可用于筛选可能用于抑制至少一种与真菌病例如念珠菌病、曲霉病、毛霉病、芽生菌病、地霉病、隐球菌病、着色芽生菌病、球孢子菌病、分生孢子菌病(conidiosporosis)、组织胞浆菌病、足分枝菌病、鼻孢子菌病、诺卡菌病、假放线菌病、青霉病、念珠菌病(monoliasis)或孢子丝菌病有关的真菌的药物。所述差异筛选分析可用于鉴定在曲霉病的治疗中可能具有治疗价值的抗真菌剂，所述分析利用克隆于酵母例如烟曲霉(Aspergillusfumigatus)、黄曲霉(Aspergillusflavus)、黑曲霉(Aspergillusniger)、构巢曲霉(Aspergillusnidulans)或土曲霉(Aspergillusterreus)的CDK基因，或当霉菌感染为毛霉病(muconnycosis)时，CDK分析可衍生自酵母例如无根根霉(Rhizopusarrhizus)、米根霉(Rhizopusoryzae)、伞枝犁头霉(Absidiacorymbifera)、分枝犁头霉(Absidiaramosa)或微小毛霉(Mucorpusillus)。其它CDK酶的来源包括病原体卡氏肺囊虫(Pneumocystiscarinii)。举例而言，化合物的抗真菌活性的体外评价可通过测定最小抑菌浓度(M.I.C.)来进行，它是使特定微生物在合适的培养基中无法生长的待测化合物浓度。在实践中，向一系列各自掺入特定浓度测试化合物的琼脂平板接种例如白色念珠菌的标准培养物，然后将每一平板在37℃下温育适宜时间。然后检查平板上是否有真菌的生长，记录适宜的M.I.C.值。或者，可在液体培养基中进行浊度分析，概述该分析方法的例子的方案可参见下面的实施例。化合物的体内评价可在一系列的剂量水平下通过向已经接种真菌、例如白色念珠菌或黄曲霉菌株的小鼠腹膜内或静脉内注射或者口服给药来进行。化合物的活性可通过监测治疗和未治疗的小鼠组真菌感染的生长进行评估(通过组织学或通过取得来自感染的真菌)。活性可根据化合物提供50％防止感染致死效果的剂量水平(PD50)来测定。对于人类抗真菌用途而言，如本文所定义的式(I)化合物和其亚组可单独地或与根据预期给药途径和标准药学实践所选择的药物载体混合给药。因此，例如，可采用在上述“药物制剂”一节中所述的制剂经口服、胃肠外、静脉内、肌内或皮下给药。就对人类患者口服和胃肠外给药而言，本发明的抗真菌化合物的日剂量水平为0.01至10mg/kg(分开的剂量)，这取决于化合物经口服或胃肠外途径给药时的效力。化合物的片剂或胶囊剂可例如含有5mg至0.5g活性化合物，每次酌情给药一片(粒)、两片(粒)或多片(粒)。无论如何，医师将确定最适合于个体患者的实际剂量(有效量)，其将因特定患者的年龄、体重和响应而异。或者，抗真菌化合物可以以栓剂或阴道栓的形式给药，或者它们可以以洗剂、溶液、霜剂、软膏剂或撒粉的形式局部施用。例如，它们可被掺入由聚乙二醇或液体石蜡的水性乳液组成的霜剂中；或者它们可被掺入由白蜡或白软石蜡基质以及根据需要加入的稳定剂和防腐剂组成的软膏剂中，浓度为1至10％。除上述治疗用途之外，用该差异筛选分析法所开发的抗真菌剂还可用作食品中的防腐剂、促进家畜重量增加的饲料添加剂，或用于处理非生命物质的消毒制剂，例如用于消毒医院设备和房间。以相似的方式，并列比较哺乳动物CDK和昆虫CDK(例如果蝇CDK5基因)的抑制作用(Hellmich等人，(1994)FEBSLett356317-21)，将可以从本发明化合物中选择出可区别人/哺乳动物和昆虫的酶的抑制剂。因此，本发明明确地包括本发明化合物在杀虫剂中的用途和制剂，例如用于昆虫如果蝇的处理。在另一个实施方案中，可根据植物CDK相对于哺乳动物酶的抑制特异性选择某些受试的CDK抑制剂。例如，将植物CDK布置在含有一种或多种人酶的差异筛选分析中，以选择对植物酶抑制的选择性最高的那些化合物。因此，本发明具体包括用于农业应用的本发明CDK抑制剂的制剂，例如落叶剂等形式。对于农业和园艺目的而言，本发明化合物可配制成适合于特定用途和预期目的的组合物形式。因此，化合物可以以撒粉剂或颗粒剂、拌种剂、水溶液、分散液或乳液、浸液、喷雾剂、气溶胶或烟雾剂的形式施用。组合物也可以以分散粉剂、颗粒剂或颗粒，或用前稀释的浓缩液的形式提供。这些组合物可包含那些在农业和园艺中已知和可接受的常规载体、稀释剂或助剂，且它们可根据常规方法制造。该组合物也可掺入其它活性成分，例如，具有除草或杀虫活性的化合物或另一种杀真菌剂。化合物和组合物可以以多种方式施用，例如它们可直接地施用至植物叶片、茎、枝、种子或根，或可施用到土壤或其它成长介质，且它们不仅可以根除疾病，而且可预防性地保护植物或种子不受攻击。举例而言，该组合物可包含0.01到1重量％的活性成分。对于田间使用，活性成分的可能施用率为50到5000克/公顷。本发明还包括本文所定义的式(I)化合物和其亚组用于控制木材腐朽真菌和处理植物生长的土壤、育秧稻田或灌溉用水的用途。本发明还包括本文所定义的式(I)化合物和其亚组用于防止库存谷物和其它无植物地点发生真菌感染的用途。实施例现在参照下列实施例中所述的具体实施方案非限制性地阐述本发明。在实施例中，使用下列缩写。AcOH乙酸BOC叔丁氧基羰基CDI1，1-羰基二咪唑DMAW90溶剂混合物DCMMeOH、AcOH、H2O(90∶18∶3∶2)DMAW120溶剂混合物DCMMeOH、AcOH、H2O(120∶18∶3∶2)DMAW240溶剂混合物DCMMeOH、AcOH、H2O(240∶20∶3∶2)DCM二氯甲烷DMF二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EDC1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亚胺Et3N三乙胺EtOAc乙酸乙酯Et2O乙醚HOAt1-羟基氮杂苯并三唑HOBt1-羟基苯并三唑MeCN乙腈MeOH甲醇P.E.石油醚SiO2硅胶TBTUN，N，N’，N’-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲四氟硼酸盐THF氢呋喃分析型LC-MS系统和方法说明在这些实施例中，所制备的化合物是通过使用下述系统和操作条件的液相色谱和质谱法定性的。当存在具有不同同位素的原子并且引用了单一质量时，对化合物所引用的质量为单同位素质量(也就是35Cl；79Br等等)。使用如下所述的多个系统，这些系统装配有并且在非常相似的操作条件下进行。所用的操作条件描述于下。WatersPlatformLC-MS系统HPLC系统Waters2795质谱检测器MicromassPlatformLCPDA检测器Waters2996PDA分析的酸性条件洗脱液AH2O(0.1％甲酸)洗脱液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脱液B，历经3.5分钟流速0.8ml/分钟柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm分析的碱性条件洗脱液AH2O(10mMNH4HCO3缓冲液，用NH4OH调节至pH＝9.2)洗脱液BCH3CN梯度05-95％洗脱液B，历经3.5分钟流速0.8ml/分钟柱子PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0x50mm分析的极性条件洗脱液AH2O(0.1％甲酸)洗脱液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脱液B，历经3分钟流速0.8ml/分钟柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm分析的亲脂性条件洗脱液AH2O(0.1％甲酸)洗脱液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度55-95％洗脱液B，历经3.5分钟流速0.8ml/分钟柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x50mm分析的长酸性条件洗脱液AH2O(0.1％甲酸)洗脱液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度05-95％洗脱液B，历经15分钟流速0.4ml/分钟柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，2.0x150mm分析的长碱性条件洗脱液AH2O(10mMNH4HCO3缓冲液，用NH4OH调整至pH＝9.2)洗脱液BCH3CN梯度05-95％洗脱液B，历经15分钟流速0.8ml/分钟柱子PhenomenexLunaC18(2)5μm2.0x50mmPlatformMS条件毛细管电压3.6kV(在负ES时为3.40kV)锥电压25V来源温度120℃扫描范围100-800amu离子化模式正电喷雾或负电喷雾或正&负电喷雾WatersFractionlynxLC-MS系统HPLC系统2767自动进样器-2525二梯度泵质谱检测器WatersZQPDA检测器Waters2996PDA分析的酸性条件洗脱液AH2O(0.1％甲酸)洗脱液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脱液B，历经4分钟流速2.0ml/分钟柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mm分析的极性条件洗脱液AH2O(0.1％甲酸)洗脱液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脱液B，历经4分钟流速2.0ml/分钟柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mm分析的亲脂性条件洗脱液AH2O(0.1％甲酸)洗脱液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度55-95％洗脱液B，历经4分钟流速2.0ml/分钟柱子PhenomenexSynergi4μMAX-RP80A，4.6x50mmFractionlynxMS条件毛细管电压3.5kV(在负ES时为3.2kV)锥电压25V(在负ES时为30V)来源温度120℃扫描范围100-800amu离子化模式正电喷雾或负电喷雾或正&负电喷雾质量指示纯化的LC-MS系统制备型LC-MS是一种用于纯化有机小分子例如本文所述化合物的标准且有效的方法。可以改变液相色谱(LC)和质谱(MS)的方法，以使粗品更好地分离和提高MS对样品的检测。制备型梯度LC方法的优化包括改变柱子、挥发性洗脱剂和改性剂以及梯度。优化制备型LC-MS方法的方法为本领域公知，采用它来纯化化合物。这类方法描述于RosentreterU，HuberU.；OptimalfractioncollectinginpreparativeLC/MS；JCombChem.；2004；6(2)，159-64和LeisterW，StraussK，WisnoskiD，ZhaoZ，LindsleyC.，Developmentofacustomhigh-throughputpreparativeliquidchromatography/massspectrometerplatformforthepreparativepurificationandanalyticalanalysisofcompoundlibraries；JCombChem.；2003；5(3)；322-9中。一个经由制备型LC-MS来纯化化合物的这类系统如下所述，但本领域技术人员可以理解，可以使用与所述的系统和方法不同的其它系统和方法。具体而言，可利用基于正相制备型LC的方法代替此处所述的反相方法。大部分制备型LC-MS系统利用反相LC和挥发性的酸性改性剂，因为该方法对于小分子的纯化非常有效且洗脱剂与阳离子电喷雾质谱分析法相容。也可采用其它色谱方案，例如上述分析方法中概述的正相LC、交替缓冲流动相、碱性改性剂等来纯化这些化合物。制备型LC-MS系统WatersFractionlynx系统.硬件2767双回路自动进样器/级分收集器2525制备泵用于柱选择的CFO(色谱柱流体组织器(fluidicorganiser))RMA(Waters试剂管理器)，作为补充泵(makeuppump)WatersZQ质谱仪Waters2996光敏二极管阵列检测器WatersZQ质谱仪.软件Masslynx4.0.WatersMS操作条件毛细管电压3.5kV(在负ES时为3.2kV)锥电压25V来源温度120℃放大器500V扫描范围125-800amu离子化模式正电喷雾或负电喷雾Agilent1100LC-MS制备系统.硬件自动进样器1100系列“prepALS”泵用于制备型液流梯度的1100系列“PrepPump”和用于向制备型液流中泵送改性剂的1100系列“QuatPump”UV检测器1100系列“MWD”多波长检测器MS检测器1100系列“LC-MSDVL”，级分收集器2x“Prep-FC”补充泵“WatersRMA”，Agilent主动式分接器.软件ChemstationChem32.AgilentMS操作条件毛细管电压4000V(在负ES时为3500V)裂解电压/增益150/1干燥气体流速13.0升/分钟气体温度350℃雾化器压力50psig扫描范围125-800amu离子化模式正电喷雾或负电喷雾色谱条件.柱子1.低pH色谱法PhenomenexSynergyMAX-RP，10μ，100x21.2mm(或者对于较大极性的化合物使用ThermoHypersil-KeystoneHyPurityAquastar，5μ，100x21.2mm)2.高pH色谱法PhenomenexLunaC18(2)，10μ，100x21.2mm(或者使用PhenomenexGemini，5μ，100x21.2mm).洗脱液1.低pH色谱法溶剂AH2O+0.1％甲酸，pH～1.5溶剂BCH3CN+0.1％甲酸2.高pH色谱法溶剂AH2O+10mMNH4HOH+NH4OH，pH＝9.2溶剂BCH3CN3.补充溶剂MeOH+0.2％甲酸(用于两种色谱法类型).方法根据分析结果，选择最合适的制备型色谱法类型。通常的惯例是使用最适合于化合物结构的色谱法类型(低或高pH)来进行分析型LC-MS。一旦分析结果证实为良好的色谱法，选择一种相同类型的合适的制备方法。低和高pH色谱方法的通常运行条件为流速24ml/分钟梯度通常，所有梯度均具有使用95％A+5％B的最初0.4分钟的步骤。然后根据分析结果，选择3.6分钟梯度以便获得良好的分离(例如用于早期保留化合物的从5％到50％B；用于中间保留化合物的从35％到80％B等等)。洗涤在梯度结束时进行1.2分钟的洗涤步骤再平衡进行2.1分钟的再平衡步骤以制备用于下一次运行的系统补充流速1ml/分钟.溶剂所有化合物通常溶解在100％MeOH或100％DMSO中。从所提供的信息，本领域技术人员能够通过制备型LC-MS纯化本文所述的化合物。各实施例的原料均有市售，除非另有说明。起始物质的制备制备例I4-氨基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成步骤1.4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-甲酸异丙酯的合成将三乙胺(180μl，1.3mmol)和氯甲酸异丙酯(1M的甲苯溶液)(1.2ml，1.2mmol)依次加入到4-(N-BOC-氨基)哌啶(200mg，1.0mmol)在二恶烷(5ml)中的混合物中。在室温下搅拌混合物16小时，然后在真空下浓缩。将残余物在EtOAc和水之间分配，然后用盐水洗涤有机部分，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩得到白色固体状的标题化合物(282mg)。步骤2.4-氨基哌啶-1-甲酸异丙酯的合成于室温下搅拌4-叔丁氧羰基氨基-哌啶-1-甲酸异丙酯(140mg)在三氟乙酸(2ml)和DCM(2ml)中的混合物30分钟，然后在真空中浓缩，与甲苯共沸(3次)得到黄色油状的标题化合物(90mg)。制备例II4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成步骤1.4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯在室温下将亚硫酰氯(2.90ml，39.8mmol)慢慢地加至4-硝基-3-吡唑甲酸(5.68g，36.2mmol)在EtOH(100ml)中的混合物中，搅拌混合物48小时。在真空中浓缩混合物并通过与甲苯共沸干燥得到白色固体状的4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.42g，96％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ14.4(s，1H)，9.0(s，1H)，4.4(q，2H)，1.3(t，3H))。步骤2.4-氨基-1H-吡唑-3-甲酶乙酯将4-硝基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(6.40g，34.6mmol)和10％Pd/C(650mg)在EtOH(150ml)中的混合物在氢气下搅拌20小时。混合物经硅藻土垫过滤，在真空中浓缩并与甲苯共沸干燥得到粉红固体状的4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.28g，98％)。(1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)，4.3(q，2H)，1.3(t，3H))。制备例III4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成将2，6-二氯苯甲酰氯(8.2g；39.05mmol)小心地加到4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(以类似于制备例II的方法制备)(5g；35.5mmol)和三乙胺(5.95ml；42.6mmol)在二恶烷(50ml)中的溶液中，然后在室温下搅拌5小时。过滤反应混合物，以甲醇(50ml)和2M氢氧化钠溶液(100ml)处理滤液，于50℃下加热4小时，然后蒸发。将100ml的水加至残余物中然后以浓盐酸酸化。通过过滤收集固体，用水(100ml)洗涤并抽干得到10.05g淡紫罗兰色固体状的4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸。(LC/MSRt2.26，[M+H]+300/302)。制备例IV4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐的制备步骤1.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备在室温下搅拌4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(6.5g，21.6mmol)(制备例III)、4-氨基-1-BOC-哌啶(4.76g，23.8mmol)、EDC(5.0g，25.9mmol)和HOBt(3.5g，25.9mmol)在DMF(75ml)中的混合物20小时。在真空中浓缩反应混合物并将残余物在乙酸乙酯(100ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间进行分配。用盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。将残余物加入5％MeOH-DCM(～30ml)中。通过过滤收集不溶物，用DCM洗涤并在真空中干燥得到白色固体状的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.38g)。在真空中浓缩滤液并通过柱色谱法用1∶2EtOAc/己烷到EtOAc的洗脱梯度纯化残余物再次得到白色固体状的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.54g)。步骤2.4-(2，6--二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐用饱和HCl-EtOAc(40ml)处理4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(7.9g)在MeOH(50ml)和EtOAc(50ml)中的溶液然后在室温下搅拌过夜。由于甲醇存在所以产物没有结晶，因此蒸发反应混合物，残余物与EtOAc一起研磨。通过过滤收集所产生的灰白色固体，用EtOAc洗涤并在烧结过滤器(sinter)上抽干得到6.3克的4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐。(LC/MSRt5.89，[M+H]+328/384)。制备例V步骤1.4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成在室温下搅拌2，6-二氟苯甲酸(6.32g，40.0mmol)、4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(5.96g，38.4mmol)、EDC(8.83g，46.1mmol)和HOBt(6.23g，46.1mmol)在DMF(100ml)中的混合物6小时。在真空中浓缩混合物，加水，通过过滤收集所形成的固体并晾干得到主要成分为4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的混合物(15.3g)。(LC/MSRt3.11，[M+H]+295.99)。步骤2.4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸的合成在室温下搅拌4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(10.2g)在2MNaOH水溶液/MeOH(11，250ml)中的混合物14小时。在真空中除去挥发性物质，加水(300ml)并用1MHCl水溶液使混合物至pH5。通过过滤收集所得沉淀物并与甲苯共沸干燥得到粉红固体状的4-(2，6-二氟-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸(5.70g)。(LC/MSRt2.33，[M+H]+267.96)。制备例VI2，3-二氟-6-甲氧基-苯甲酸的合成将过氧化氢溶液(27.5％w/w，4ml)加到2，3-二氟-6-甲氧基苯甲醛(0.5g，2.91mmol)在氢氧化钾溶液(3克KOH在20ml水中)中的悬浮液中，然后于70℃下加热2小时。用浓HCI酸化反应混合物到pH2，然后用乙酸乙酯洗涤。干燥(MgSO4)有机部分，过滤，在真空中蒸发然后与甲苯一起共沸腾得到白色固体状的2，3-二氟-6-甲氧基苯甲酸(500mg，91％)。(LC/MSRt2.08，没有观察到分子离子)。制备例VII2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的合成步骤12-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的合成在氮气下将氢化钠(282mg，7.06mmol)加到搅拌着的甲基-6-氟水杨酸(1g，5.88mmol)在DMF(10ml)中的溶液中。在室温下搅拌所得溶液10分钟。将2-氯乙基甲基醚(591μl，6.47mmol)加至反应混合物中，于85℃下加热所得溶液24小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，然后用氢氧化钠溶液(2N，两次)、水(两次)和随后的盐水溶液顺序洗涤。干燥(MgSO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发得到无色油状的2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(600mg，45％)。(LC/MSRt2.73，[M+H]+229.17)。步骤22-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸的合成将氢氧化钠的溶液(2N，10ml)加到搅拌着的2-氟-6-(2-甲氧基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(600mg，2.63mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，于50℃下加热所得溶液2小时。在真空中蒸发甲醇。将残余物在EtOAc和水之间分配。用HCl溶液(2N)将含水部分酸化到pH2然后用EtOAc洗涤。干燥(MgSO4)有机部分，过滤并真空蒸发得到无色油状的2-氟-6-(2-甲氧基乙氧基)-苯甲酸(400mg，71％)。(LC/MSRt2.13，[M+H]+215.17)。制备例VIII2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸的合成将氢氧化钠溶液(2N，20ml)加到2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸乙酯(5g，25.77mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中。于70℃下加热反应混合物24小时。将氢氧化钠(10g，0.25mmol)加至反应混合物中并在70℃下继续加热所得溶液4小时。在真空中除去乙醇。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用浓HCl溶液(2N)将含水部分酸化到pH2然后用乙酸乙酯洗涤。干燥(MgSO4)有机部分，过滤并真空蒸发得到淡黄色固体状的2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(3g，70％)。(LC/MSRt2.21，[M+H]+167.11)。制备例IX2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸的合成在氮气下于-70℃将n-BuLi溶液(1.6M，13ml，21mmol)逐滴加到2-氯-4-氟苯甲醚(1.9ml，15mmol)在THF(50ml)中的溶液中。在加入之后，于-70℃下继续搅拌反应混合物1.5小时。将一些干冰粒加至反应混合物中并搅拌10分钟。然后将反应混合物倒进装有一半干冰的250ml烧杯内。然后使反应混合物加温到室温并在乙酸乙酯和氢氧化钠溶液(2N)之间分配。用浓HCl将含水部分酸化到pH2，然后用乙酸乙酯洗涤。干燥(MgSO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发。残余物与甲苯在真空中共沸得到白色固体状的2-氯-6-氟-3-甲氧基-苯甲酸(2.9g，95％)。(LC/MSRt1.91，没有观察到分子离子)。制备例X2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸步骤1.2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯的合成将2-氯-6-甲基苯甲酸(5.8g，34.0mmol)悬浮在二氯甲烷(100ml)中。向悬浮液中加入DMF(250mg，3.4mmol)，然后滴加乙二酰氯(3.9ml，44.2mmol)。在室温下搅拌所得溶液24小时。向反应混合物中补加DMF(250mg，3.4mmol)和乙二酰氯(3.9ml，44.2mmol)并在室温下继续搅拌所得溶液24小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解在甲醇(100ml)中并在室温下搅拌3小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和氢氧化钠溶液(2N)之间分配。用氢氧化钠溶液(2N)，继而用盐水洗涤有机部分，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。通过快速色谱法(洗脱液为3∶5EtOAc汽油)纯化残余物得到黄色油状的2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.5g，72％)。将N-溴丁二酰亚胺(4.3g，24.4mmol)和过氧化苯甲酰(50mg，0.2mmol)加到2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.5g，24.4mmol)在CCl4(50ml)中的溶液中，于70℃下加热所得悬浮液24小时。向反应混合物中补加苯甲酰氯(50mg，0.2mmol)并于70℃下继续搅拌3小时。将反应混合物冷却到室温并过滤。在真空中浓缩滤液。通过快速色谱法(BiotageSP4，40M，流速40ml/分钟，梯度为汽油到23EtOAc汽油)纯化残余物得到黄色油状的2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(6.2g，97％)。步骤2.2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯的合成在室温下搅拌2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.6mmol)在二甲胺的乙醇溶液(5.6M，13.6ml)中的溶液24小时。在真空中浓缩反应混合物。将残余物在乙酸乙酯和盐酸溶液(1N)之间分配。用氢氧化钠溶液(2N)碱化水相到pH12，然后分配在乙酸乙酯中。干燥(MgSO4)有机部分，过滤并在真空中浓缩得到无色油状的2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯(300mg，17％)。(LC/MSRt1.55，[M+H]+228.10]。步骤3.2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸的合成将氢氧化钠溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸甲酯(300mg，1.32mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中，在室温下搅拌所得溶液1小时，然后于50℃搅拌72小时。在真空中蒸发甲醇，用盐酸(2N)酸化残余物到pH4，然后在真空中浓缩。残余物在真空中与甲醇和甲苯共蒸发。残余物与甲醇一起研磨并过滤。在真空中蒸发滤液，与1∶4MeOH∶EtOAc一起研磨然后过滤。在真空中蒸发滤液得到白色固体状的2-氯-6-二甲氨基甲基-苯甲酸(200mg，71％)。制备例XI2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸在氮气下将氢化钠(912mg，22.80mmol)加到2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(2g，7.60mmol)在甲醇(20ml)中的溶液中。于50℃下加热反应混合物2小时。在冷却到室温之后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。干燥(MgSO4)有机部分，过滤并真空蒸发。通过快速色谱法(BiotageSP4，40S，流速40ml/分钟，梯度为3∶17EtOAc汽油到1∶1EtOAc汽油)纯化残余物得到无色油状的2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(400mg，25％)。将氢氧化钠溶液(2N，10ml)加到2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸甲酯(400mg，1.86mmol)在甲醇(10ml)中的溶液中并于50℃下搅拌所得溶液24小时。补加氢氧化钠溶液(2N，10ml)并于50℃下继续加热反应混合物24小时。通过在真空中蒸发除去甲醇。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用浓盐酸酸化含水部分到pH2然后分配在乙酸乙酯中。干燥(MgSO4)有机部分，过滤并在真空中蒸发得到白色固体状的2-氯-6-甲氧基甲基-苯甲酸(340mg，91％)。(LC/MSRt2.23，[M+Na]+223.11)。制备例XII-a到XII-e制备例VII到XI的取代的苯甲酸可以按制备例V所述的方法，在EDC和HOBt存在下在DMF中与4-氨基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯反应得到相应的酰胺酯，然后将其进行如制备例V步骤2所述的水解以产生下述羧酸XII-a到XII-e。羧酸XII-a到XII-e可用于下述通用步骤A以制备式(I)的化合物。或者，它们可通过上述制备例IV的方法转化成相应的哌啶-4-基酰胺，然后依照通用步骤B和下述实施例所述的方法转化成式(I)的化合物。通用步骤通用步骤A从吡唑羧酸制备酰胺室温下搅拌合适的苯甲酰氨基-1H-吡唑-3-甲酸(0.50mmol)、EDAC(104mg，0.54mmol)、HOBt(73.0mg，0.54mmol)和相应的胺(0.45mmol)在DMF(3ml)中的混合物16小时。在真空中浓缩混合物，将残余物溶解在EtOAc中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机部分并在真空中浓缩得到所需产物。通用步骤B向4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备例IV)(1mmol)在乙腈(10ml)中的混合物中加入二异丙基乙胺(2.2mmol)，然后加入适当的酰氯(1mmol)。在室温下搅拌混合物16个小时然后在真空中浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各层并用盐水洗涤有机部分，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩得到所需的酰胺衍生物。实施例实施例14-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸异丁酯的合成在室温下将氯甲酸异丁酯(0.156ml，1.2mmol)加到4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备例IV)(0.5g，1.2mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.418ml，2.4mmol)在THF(3ml)中的悬浮液中。搅拌反应混合物3小时并真空蒸发。用EtOAc(30ml)稀释粗品残余物，用水(x3)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发。通过快速柱色谱法在硅胶上用乙酸乙酯己烷(11)洗脱来纯化粗产物得到白色固体状的4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸异丁酯(0.18g，31％)。(LC/MSRt3.39，[M+H]+482)。实施例24-{[4-(2，6-二氨-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-吗啉-4-基-乙酯的合成2A.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-溴-乙酯的合成以类似于实施例1的方法使用氯甲酸2-溴乙酯(0.761ml，7.1mmol)作为试剂进行反应。分离出白色固体状的标题化合物(3.7g，98％)。(LC/MSRt3.20，[M+H]+534)。2B.4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-吗啉-4-基-乙酯的合成将4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-溴-乙酯(0.5g，0.93mmol)溶解在THF(3ml)中，然后依次加入二异丙基乙胺(0.243ml，1.4mmol)和吗啉(0.081ml，0.93mmol)。回流混合物19小时，然后过滤以除去盐，通过快速色谱法在硅胶上用DMAW240洗脱纯化粗产物得到白色固体状的标题化合物(0.2g，40％)(LC/MSRt2.23，[M+H]+539)。实施例34-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-IH-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-甲烷磺酰基-乙酯的合成以类似于实施例1的方法使用氨基甲酸2-(甲基磺酰基-乙基-4-硝基苯基)酯(214mg，0.71mmol)作为试剂替代氯甲酸酯进行反应。分离出白色固体状的标题化合物(0.3g，80％)。(LC/MSRt2.58，[M+H]+532)。实施例44-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸环丙基甲酯的合成将环丙基甲醇(0.049ml，0.71mmol)溶解在THF(4ml)中，加入三乙胺(0.320ml，2.13mmol)，然后加入氯甲酸4-硝基苯酯(0.143g，0.71mmol)。搅拌反应混合物20小时然后加入4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备例IV)(0.3g，0.71mmol)。在室温下继续搅拌混合物2小时。将溶液过滤以除去形成的固体，在真空中蒸发滤液并通过制备型LC/MS纯化得到白色固体状的标题化合物(0.1g，30％)。(LC/MSRt3.09，[M+H]+480)。实施例54-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-氟-乙酯的合成将4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸2-溴乙酯(实施例2A)(0.3g，0.56mmol)溶解在THF(4ml)中并加入氟化四丁铵(1M，在THF中，5重量％水)，(0.933ml，0.84mmol)和Hunnig氏碱(0.098ml，0.56mmol)，将混合物回流2小时然后在真空中蒸发溶剂。将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释并用水(x3)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发。通过制备型LCMS纯化残余物得到白色固体状的标题化合物(0.08g，30％产率)(LC/MSRt2.48，[M+H]+470/472)。实施例64-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酰氧基甲酯的合成在室温下将氯甲酸氯甲基酯(0.092ml，0.71mmol)加到4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-甲酸哌啶-4-基酰胺盐酸盐(制备例IV)(0.3g，0.71mmol)、N，N-二异丙基乙胺(0.371ml，2.13mmol)在THF(3ml)中的悬浮液中。搅拌反应混合物1小时，在真空中浓缩溶剂，然后将乙酸钾(无水的)(0.209g，2.13mmol)加入溶于DMF(5ml)中的粗产物中并加热到110℃保持20小时。在真空中浓缩溶剂之后，将反应混合物用EtOAc(50ml)稀释并用水(x2)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发。残余物通过制备型LCMS纯化得到白色固体状的标题化合物(0.08g，22％产率)(LC/MSRt2.45，[M+H]+424)。实施例74-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-乙酰氧基-乙酯的合成将4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-氯-乙酯(按照关于实施例6的中间体所述的方法但使用三乙胺和1-氯乙基甲酸酯代替N，N-二异丙基乙胺和氯甲酸氯甲酯在60℃下制备)(0.1g，0.2mmol)溶解在乙酸(5ml)中，加入乙酸汞(0.51g，1.6mmol)并将反应混合物加热3小时。然后在真空中除去溶剂并将粗产物在EtOAc和水之间分配，接着将有机相用MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。通过快速色谱法经硅胶用EtOAc己烷11洗脱纯化残余物得到白色固体状的标题化合物(0.04g，40％)(LC/MSRt2.91，[M+H]+512)。实施例84-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}哌啶-1-甲酸1-氟-乙酯的合成将4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-氯-乙酯(如实施例7中制备)(0.1g，0.2mmol)溶解在THF(4ml)中，加入1ml的氟化四丁铵(1M，在THF中，5重量％水)。于60℃下加热反应混合物2个小时，然后在真空中除去溶剂。将粗产物溶解在EtOAc中，通过过滤除去固体，在真空中蒸发滤液得到残余物，将其通过快速色谱法在硅胶上用EtOAc己烷1∶2洗脱进行纯化得到白色固体状的标题化合物(0.02g，21％)(LC/MSRt2.95，[M+H]+572)。实施例9-37通过使用上述方法，制备了实施例9到37的化合物。在下表中，对每个实施例给出了在各自情况中所使用的通用合成途径，以及对反应物和条件的任何修改(如果有的话)。实施例384-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯标题化合物可通过实施例4的方法但是使用R-3-奎宁醇(quinuclidinol)代替环丙基甲醇制备。可通过柱色谱法使用P.E.-EtOAc(11)作为洗脱液进行纯化。生物活性实施例39活化的CDK2/细胞周期蛋白A激酶抑制活性(IC50)的测定采用以下方案测定本发明化合物的激酶抑制活性。将活化的CDK2/细胞周期蛋白A(Brown等人，Nat.CellBiol.，1，pp438-443，1999；Lowe，E.D.，等人Biochemistry，41，pp15625-15634，2002)在2.5倍强度测定缓冲液(50mMMOPSpH7.2，62.5mMβ-磷酸甘油，12.5mMEDTA，37.5mMMgCI2，112.5mMATP，2.5mMDTT，2.5mM原钒酸钠，0.25mg/ml牛血清白蛋白)中稀释至125pM，取10μl与10μl的组蛋白底物混合物(60μl牛组蛋白H1(UpstateBiotechnology，5mg/ml)、940μlH2O、35μCiγ33p-ATP)混合，与5μ1测试化合物在DMSO(最多2.5％)中的不同稀释液一起加至96孔板中。使反应进行2至4小时，然后用过量正磷酸(5μl，2％)终止反应。在MilliporeMAPH过滤板上，从磷酸化组蛋白H1中分离出未结合到组蛋白H1中的γ33p-ATP。将MAPH板的小孔用0.5％正磷酸湿润，然后用Millipore真空过滤系统通过这些孔过滤反应产物。过滤之后，用200μl的0.5％正磷酸洗涤残余物两次。将过滤器干燥后，加入20μl的Microscint20闪烁剂，然后在PackardTopcount上计数30秒。计算CDK2活性的百分抑制率并绘图，以测定待测化合物抑制50％的CDK2活性所需要的浓度(IC50)。实施例40活化的CDK1/细胞周期蛋白B激酶抑制活性(IC50)的测定CDK1/细胞周期蛋白B测定法与上述CDK2/细胞周期蛋白A相同，除了使用CDK1/细胞周期蛋白B(UpstateDiscovery)和将该酶稀释到6.25nM之外。本发明的化合物具有小于20μM的IC50值或在10μM的浓度时提供对CDK2活性至少50％的抑制作用。在CDK2或CDK1测定法中，本发明的优选化合物具有小于1μM的IC50值。实施例41GSK3-B激酶抑制活性分析将GSK3-β(UpstateDiscovery)在25mMMOPS，pH7.00、25mg/mlBSA、0.0025％Brij-35、1.25％甘油、0.5mlEDTA、25mMMgCl2、0.025％β-巯基乙醇、37.5mMATP中稀释至7.5nM，取10μl与10μl底物混合物混合。GSK3-β的底物混合物为溶于1ml含35μCiγ33p-ATP的水中的12.5μM磷酸化糖原合成酶肽-2(UpstateDiscovery)。将酶和底物以及5μl供试化合物在DMSO(至多2.5％)中的各种稀释液一起加入到96孔板中。使反应进行3小时(GSK3-β)，然后用过量正磷酸(5μl，2％)终止。过滤操作方法同上文活化的CDK2/细胞周期蛋白A测定法。实施例42抗增殖活性本发明化合物的抗增殖活性可通过测量化合物对多种细胞系的细胞生长的抑制能力来测定。细胞生长抑制利用AlamarBlue测定法来测定(Nociari，M.M，Shalev，A.，Benias，P.，Russo，C.JournalofImmunologicalMethods1998，213，157-167)。该方法是基于活细胞将刃天青还原为其荧光产物试卤灵的能力。对于每个增殖测定，将细胞接种在96孔板上，使其恢复16小时，然后加入抑制剂化合物达另外72小时。在温育期结束时，加入10％(v/v)AlamarBlue，温育另外6小时，然后在535nMex/590nMem下测定荧光产物。在非增殖细胞测定的情况下，将细胞在汇合下维持96小时，然后加入抑制剂化合物达另外72小时。如上借助AlamarBlue测定法测定活细胞数。各细胞系均从ECACC(欧洲动物细胞保藏中心，EuropeanCollectionofcellCultures)得到。具体地，用衍生自人结肠癌的HCT-116细胞系(ECACC保藏号91091005)测试本发明的化合物。在该测定法中发现许多本发明的化合物具有小于20μM的IC50值，优选的化合物具有小于1μM的IC50值。实施例43口服生物利用度的测定可如下测定式(I)化合物的口服生物利用度。将供试化合物按照以下剂量水平和剂量配方以溶液形式静脉内和口服施用于balb/c小鼠；●1mg/kg，静脉内，配制在10％DMSO/90％(2-羟基丙基)-β-环糊精(25％w/v)中；和●5mg/kg，口服，配制在10％DMSO/20％水/70％PEG200中。在给药后的各时间点，取血样置于肝素化试管中，收集血浆部分用于分析。在进行蛋白沉淀之后用LC-MS/MS进行分析，通过与针对供试化合物构建的标准校正曲线比较对样品进行定量。用标准方法由血浆水平-时间曲线图计算曲线下面积(AUC)。用以下方程计算百分比形式的口服生物利用度实施例44药物制剂(i)片剂制剂通过以下方法制备含有式(I)化合物的片剂组合物混合50mg化合物与197mg作为稀释剂的乳糖(BP)以及3mg作为润滑剂的硬脂酸镁，用已知方法压制成片剂。(ii)胶囊剂通过以下方法制备胶囊剂混合100mg式(I)化合物与100mg乳糖，将所得混合物装入标准的不透明的硬明胶胶囊内。(iii)可注射制剂I可通过以下方法制备通过注射施用的胃肠外组合物将式(I)化合物(例如盐形式的式(I)化合物)溶解在含有10％丙二醇的水中，产生1.5重量％的活性化合物浓度。然后通过过滤将溶液灭菌，装入安瓿内并密封。(iv)可注射制剂II通过以下方法制备用于注射的胃肠外组合物将式(I)化合物(例如盐形式的式(I)化合物)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶解在水中，将溶液无菌过滤，装入可密封的1ml小瓶或安瓿内。v)可注射制剂III可通过以下方法制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂将式(I)化合物(例如盐形式的式(I)化合物)以20mg/ml的浓度溶解在水中。然后将小瓶密封并高压灭菌。vi)可注射制剂IV可通过以下方法制备用于通过注射或输注静脉内递送的制剂将式(I)化合物(例如盐形式的式(I)化合物)以20mg/ml的浓度溶解在含有缓冲剂的水(例如0.2M乙酸盐pH4.6)中。然后将小瓶密封并高压灭菌。(vii)皮下注射制剂通过以下方法制备用于皮下施用的组合物混合式(I)化合物与药用级玉米油，产生5mg/ml的浓度。将组合物灭菌并装进适当容器内。皮下给药的组合物是通过将式(I)化合物与药用级玉米油混合以产生5mg/ml的浓度而制备。将组合物灭菌且装进适当容器内。viii)冷冻干燥制剂将配制的式(I)化合物的等分试样放入50ml的小瓶中并冷冻干燥。在冷冻干燥期间，在(-45℃)下使用一步冷冻方案冷冻该组合物。将温度升到-10℃以回温，然后降低至在-45℃下冷冻，接着于+25℃下初次干燥约3400分钟，继之以二次干燥，如果温度升至50℃则增加步骤。在初步和二次干燥期间，压力被设置在80毫托。(ix)固体溶液制剂将式(I)化合物以5-50％(例如16或20％)的浓度溶解在二氯甲烷/乙醇(11)中，使用对应于下表中所给出的条件将溶液喷雾干燥。表中所给出的数据包括式(I)化合物的浓度以及喷雾干燥器的入口和出口温度。可以将式(I)化合物和PVP的固体溶液直接装进硬明胶或HPMC(羟丙基甲基纤维素)胶囊内，或与可药用赋形剂如增量剂、助流剂或分散剂混合。该胶囊可含有量为2mg-200mg、例如10、20和80mg的式(I)化合物。实施例45抗真菌活性的测定可采用下列方法测定式(I)化合物的抗真菌活性。测试化合物对抗一组真菌的作用，包括近平滑念珠菌(Candidaparpsilosis)、热带念珠菌(Candidatropicalis)、白念色珠菌(Candidaalbicans)-ATCC36082和新型隐球菌(Cryptococcusneoformans)。这些测试微生物在4℃下保存于Sabourahd葡萄糖琼脂斜面上。每一生物的单态悬浮液按照如下描述制备在27℃下、在旋转摇床上、在含有氨基酸(Difco，Detroit，Mich.)(pH7.0)和0.05M吗啉丙磺酸(MOPS)的酵母氮源液体培养基(YNB)中使酵母生长过夜。然后离心悬浮液，用0.85％NaCl洗涤两次，然后将经洗涤的细胞悬浮液用声波处理4秒(BransonSonifier，350型，Danbury，Conn.)。在血细胞计数器中计数单态芽生孢子，在0.85％NaCl中调节至所需浓度。使用液体培养基微量稀释技术的改良方法测定待测化合物的活性。将待测化合物在DMSO中稀释到1.0mg/ml的比例，然后在pH7.0的含有MOPS(使用氟康唑作为对照)的YNB液体培养基中稀释到64μg/ml，以提供每种化合物的工作溶液。使用96孔板，用YNB液体培养基准备第1和3至12孔，在第2至11孔制备化合物溶液的十倍稀释液(浓度范围为64至0.125μg/ml)。第1孔用作分光光度测定的无菌对照和空白。第12孔用作生长对照。向微量板第2至11孔的各孔接种l0μl(最终接种物数目为104个生物/ml)。将经接种的板在35℃下温育48小时。用旋涡混合器(Vorte-Genie2Mixer，ScientificIndustries，Inc.，Bolemia，N.Y.)振荡板2分钟后，以分光光度法测量在420nm的吸光度(AutomaticMicroplateReader，DuPontInstruments，Wilmington，Del.)来测定IC50值。IC50终点被定义为与对照孔相比，显示出生长减少约50％(或以上)的最低药物浓度。在浊度测定中，这被定义为小孔浊度为<50％对照的最低药物浓度(IC50)。最小溶胞浓度(MCC)通过如下方法确定在Sabourahd葡萄糖琼脂(SDA)板上移种96孔板的所有小孔，在35℃下温育1至2天，然后检查存活性。实施例46控制整株植物体内真菌感染的生物学评价方法将式(I)化合物溶解在丙酮中，接着用丙酮连续稀释以获得所需浓度范围。依病原体而定，通过加入9体积的0.05％Tween-20TM水溶液或0.01％TritonX-100TM获得最终处理体积。然后使用组合物采用下列方法来测定本发明化合物抗蕃茄疫病(致病疫霉(Phytophthorainfestans))的活性。使蕃茄(Rutgers品种)种子在无土的泥炭基盆栽混合物中生长直到幼苗10-20公分高。然后用100ppm比例的待试化合物喷洒该植物至流出。24小时后，测试植物用蕃茄疫病菌的孢子囊水性悬浮液喷雾接种，并保持在露天房间过夜。然后将该植物转移到温室直到疾病在未处理的对照植物上发生。还采用类似的方法来测试本发明化合物抵抗小麦褐锈病(柄锈菌属Puccinia)、小麦(Ervsiphevraminis)和小麦(Monon品种)的白粉病、小麦叶斑病(小麦壳针孢(Septoriatritici))和小麦颖枯病(Leptosphaerianodorum)的活性。等价方式提供上述实施例的目的在于阐述本发明，不应将其解释为对本发明范围强加任何限制。显然，可以在不背离本发明基本原理的情况下对上文所述的和实施例中所例举的本发明的具体实施方案进行各种修改和变化。所有这类修改和变化都为本申请所涵盖。权利要求1.式(I)的化合物，或其盐、互变异构体、溶剂合物或N-氧化物；其中R1选自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；和(d)R0基团，其中R0为具有3到12个环原子的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3到12个环原子的碳环或杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团，其中烃基基团的1或2个碳原子任选地被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团所置换；R2a和R2b各自为氢或甲基；并且其中A.当R1是(a)2，6-二氯苯基且R2a和R2b均是氢时；则R3可为(i)下式的基团其中R4为C1-4烷基；和B.当R1是(b)2，6-二氟苯基且R2a和R2b均是氢时；则R3可为(ii)N-取代的4-哌啶基基团，其中N-取代基为C1-4烷氧基羰基；和C.当R1是(c)2，3，6-三取代的苯基基团，其中该苯基基团的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；且R2a和R2b均是氢时；则R3可选自如本文所定义的基团(i)和(iii)；D.当R1是(d)R0基团时，其中R0是具有3到12个环原子的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3到12个环原子的碳环或杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团，且其中烃基的1或2个碳原子可任选地被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团置换；则R3可为(iii)下式的基团其中R7a选自.除了C1-4烷基之外的未取代的C1-4烃基；.被一个或多个选自C3-6环烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基团的取代基所取代的C1-4烃基；和.-(CH2)nR8基团，其中n为0或1且R8选自C3-6环烷基；氧杂-C4-6环烷基；任选地被一个或多个选自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基；氮杂-双环烷基基团；和包含一或两个选自O、N和S的环杂原子且任选地被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基团取代的五元杂芳基基团；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。2.根据权利要求1的化合物，其中R1是(a)2，6-二氯苯基，R2a和R2b都是氢；R3为(i)下式的基团其中R4为C1-4烷基；但是化合物4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯除外。3.根据权利要求2的化合物，其中R4选自甲基、乙基、异-丙基、正-丁基和异-丁基。4.根据权利要求3的化合物，其中R4为乙基或异丙基。5.根据权利要求3的化合物，其中R4为甲基。6.根据权利要求1的化合物，其中R1为2，6-二氟苯基，R2a和R2b都是氢且R3为N-取代的4-哌啶基，其中N-取代基为C1-4烷氧基羰基。7.根据权利要求1的化合物，其中R1为2，3，6-三取代的苯基，其中该苯基的取代基选自氟、氯、甲基和甲氧基；R2a和R2b都是氢；且R3选自如权利要求1所定义的基团(i)和(iii)。8.根据权利要求5的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基在2-位具有氟、氯、甲基或甲氧基基团。9.根据权利要求6的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基具有至少两个选自氟和氯的取代基。10.根据权利要求9的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基选自2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲氧基苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、3-甲基-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氟-3-甲基-6-氯苯基、2-氯-3-甲基-6-氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。11.根据权利要求10的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基选自2，3，6-三氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3-二氟-6-氯苯基、2，3-二氟-6-甲基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基、2-氯-3，6-二氟苯基、2-氯-3-甲氧基-6-氟苯基和2-甲氧基-3-氟-6-氯苯基。12.根据权利要求11的化合物，其中2，3，6-三取代的苯基选自2，3-二氟-6-甲氧基苯基、3-氯-2，6-二氟苯基和2-氯-3，6-二氟苯基。13.根据权利要求7至12中任意一项的化合物，其中R3为下式的基团其中R4是C1-4烷基。14.根据权利要求14的化合物，其中R4为甲基、乙基、异丙基或叔丁基。15.根据权利要求15的化合物，其中R4为异丙基。16.根据权利要求15的化合物，其中R4为甲基。17.根据权利要求7至12中任意一项的化合物，其中R3为(iii)下式的基团其中R7a如权利要求1中所定义。18.根据权利要求17的化合物，其中R7a为未取代的C2-4链烯基例如乙烯基和2-丙烯基。19.根据权利要求18的化合物，其中R7a为乙烯基。20.根据权利要求17的化合物，其中R7a为被一个或多个选自C3-6环烷基、氟、氯、甲基磺酰基、乙酰氧基、氰基、甲氧基和NR5R6基团的取代基所取代的C1-4烃基。21.根据权利要求20的化合物，其中R7a为被取代的甲基、1-取代的乙基或2-取代的乙基，优选2-取代的乙基，例如其中的2-取代基为单取代基例如甲氧基的2-取代的乙基。22.根据权利要求20或21的化合物，其中被取代的C1-4烃基是被NR5R6取代且NR5R6为二甲基氨基或选自吗啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吡咯烷和噻唑烷的杂环。23.根据权利要求17的化合物，其中R7a为基团-(CH2)n-R8，其中n为0或1，R8为C3-6环烷基例如环丙基、环戊基，或氧杂-C4-6环烷基例如四氢呋喃基和四氢吡喃基。24.根据权利要求23的化合物，其中n为0。25.根据权利要求23的化合物，其中n为1。26.根据权利要求17的化合物，其中R7a为基团-(CH2)n-R8，其中n为0或1且R8为任选地被一个或多个选自氟、氯、甲氧基、氰基、甲基和三氟甲基的取代基所取代的苯基。27.根据权利要求26的化合物，其中(i)n为0且任选地被取代的苯基(例如未被取代的苯基或4-氟苯基)直接连接到氨基甲酸酯的氧原子上；或(ii)n为1且因此任选地被取代的苯基构成了苯甲基(例如未被取代的苯甲基)的一部分。28.根据权利要求17的化合物，其中R7a为基团-(CH2)n-R8，其中n为0或1且R8为包含一个或两个选自O、N和S的环杂原子且任选地被甲基、甲氧基、氟、氯或NR5R6基团所取代的5元杂芳基。29.根据权利要求1的化合物，其中R1为(d)R0基团，其中R0为具有3到12个环原子的碳环或杂环基团；或任选地被一个或多个选自氟、羟基、氰基、C1-4烃氧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基和具有3到12个环原子的碳环或杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团，且其中烃基的1或2个碳原子可任选地被选自O、S、NH、SO、SO2的原子或基团置换；且R3为(iii)下式的基团其中R7a如权利要求1中所定义。30.根据权利要求29的化合物，其中R0为芳基或杂芳基基团。31.根据权利要求30的化合物，其中R0为苯基，其未被取代或被一个或多个取代基R15所取代，所述R15选自卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3到12个环原子的碳环和杂环基团、Ra-Rb基团，其中Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；Rb选自氢、具有3至12个环原子的碳环和杂环基团和任选地被一个或多个选自羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基、氨基、单-或二-C1-4烃基氨基、具有3至12个环原子的碳环和杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团，且其中C1-8烃基基团的一个或多个碳原子可任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1置换；Rc选自氢和C1-4烃基；X1为O、S或NRc且X2为＝O、＝S或＝NRc。32.根据权利要求31的化合物，其中R0上的取代基选自由卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、羧基、基团Ra-Rb所组成的基团R15a，其中Ra为键、O、CO、X3C(X4)、C(X4)X3、X3C(X4)X3、S、SO或SO2，Rb选自氢和任选地被一个或多个选自羟基、氧代、卤素、氰基、硝基、羧基和具有3至6个环原子的单环非芳香族碳环或杂环基团的取代基所取代的C1-8烃基基团；其中C1-8烃基基团的一个或多个碳原子可任选地被O、S、SO、SO2、X3C(X4)、C(X4)X3或X3C(X4)X3置换；X3为O或S；且X4为＝O或＝S。33.根据权利要求29的化合物，其中R0与其所连接的羰基一起构成一种选自本文表1中所述的基团的R0-CO部分。34.根据权利要求33的化合物，其中R0-CO部分选自(i)表1中的基团A到BS；或(ii)基团AJ、AX、BQ、BS和BAI；或(iii)基团AJ、BQ和BS；或(iv)基团AJ和BQ；或(v)基团BBD、BBI和BBJ。35.根据权利要求29至34中任意一项的化合物，其中R7a如权利要求17至28中任意一项所定义。36.根据权利要求1的化合物，其选自4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸异丙酯；4-{[4-(2，6-二氯-苯甲酰氨基)-1H-吡唑-3-羰基]-氨基}-哌啶-1-甲酸乙烯酯；和其盐、溶剂合物、互变异构体和N-氧化物。37.根据权利要求1至36中任意一项的化合物，其是盐、溶剂合物或N-氧化物的形式。38.用于预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的根据权利要求1至37中任意一项的化合物。39.一种预防或治疗由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括将权利要求1至37中任意一项的化合物施用给需要它的个体。40.减轻或降低由细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3介导的疾病状态或病症的发病率的方法，该方法包括将权利要求1至37中任意一项的化合物施用给需要它的个体。41.在哺乳动物中治疗包含或起因于异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括将抑制异常细胞生长有效量的权利要求1至37中任意一项的化合物施用给哺乳动物。42.在哺乳动物中减轻或降低包含或起因于异常细胞生长的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括将抑制异常细胞生长有效量的权利要求1至37中任意一项的化合物施用给哺乳动物。43.在哺乳动物中治疗包含或起因于异常细胞生长的疾病或病症的方法，该方法包括将抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的权利要求1至37中任意一项的化合物施用给哺乳动物。44.在哺乳动物中减轻或降低包含或起因于异常细胞生长的疾病或病症的发病率的方法，该方法包括将抑制cdk激酶(例如cdk1或cdk2)或糖原合成酶激酶-3活性有效量的权利要求1至37中任意一项的化合物施用给哺乳动物。45.抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3的方法，该方法包括使激酶与权利要求1至37中任意一项的激酶抑制性化合物接触。46.调节细胞过程(例如细胞分裂)的方法，该方法通过使用权利要求1至37中任意一项的化合物抑制细胞周期蛋白依赖性激酶或糖原合成酶激酶-3的活性来实现。47.用于预防或治疗本文所述疾病状态的权利要求1至37中任意一项的化合物。48.权利要求1至37中任意一项所述的化合物在生产用于一种或多种本文所定义用途的药物中的用途。49.包含权利要求1至37中任意一项的化合物和可药用载体的药物组合物。50.适于口服给药形式的药物组合物，其包含权利要求1至37中任意一项的化合物和可药用的载体。51.用于药物中的权利要求1至37中任意一项的化合物。52.用于上述和本文其它部分所述的任何用途和方法的根据权利要求1至37中任意一项的化合物。53.一种诊断和治疗由细胞周期依赖性激酶介导的疾病状态或病症的方法，该方法包括(i)筛选患者以确定该患者正在患有或可能罹患的疾病状态或病症是否对采用抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物所进行的治疗敏感；(ii)当患者的疾病或病症被指示是敏感的时，对患者施用权利要求1至37中任意一项的化合物。54.权利要求1至37中任意一项的化合物在生产用于治疗或预防患者的疾病或病症的药物中的用途，其中所述患者已被检查并确定为患有对用具有抗细胞周期蛋白依赖性激酶活性的化合物进行的治疗敏感的疾病状态或病症或者有罹患这些疾病或病症的风险。55.用于抑制哺乳动物中肿瘤生长的权利要求1至37中任意一项的化合物。56.用于抑制肿瘤细胞生长(例如在哺乳动物中)的权利要求1至37中任意一项的化合物。57.抑制哺乳动物(例如人)中肿瘤生长的方法，该方法包括对哺乳动物(例如人)施用抑制肿瘤生长有效量的权利要求1至37中任意一项的化合物。58.抑制肿瘤细胞(例如存在于哺乳动物例如人中的肿瘤细胞)生长的方法，该方法包括使肿瘤细胞与抑制肿瘤生长有效量的权利要求1至37中任意一项的化合物接触。59.制备权利要求1至37中任意一项所定义的化合物的方法，该方法包括(i)将式(XVII)的化合物与适宜的氯甲酸酯衍生物反应；(ii)将式(XVI)的化合物与式R1CO2H的化合物在酰胺偶合条件下反应。全文摘要本发明提供一种式(I)的化合物，或其盐、互变异构体、溶剂合物或N-氧化物；其中R1选自(a)2，6-二氯苯基；(b)2，6-二氟苯基；(c)2，3，6-三取代的苯基基团，其中该取代基为氟、氯、甲基或甲氧基；和(d)R0基团，其中R0为一种3-12元碳环或杂环基团；或任选地被取代的C1-8烃基基团；R2a和R2b各自为氢或甲基；且R3如权利要求书中所定义。该化合物具有作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)和糖原合成酶激酶(GSK)的激酶抑制剂的活性且可用于治疗或预防由此类激酶介导的疾病状态或病症。文档编号C07D453/02GK101146806SQ200680009184公开日2008年3月19日申请日期2006年1月20日优先权日2005年1月21日发明者P·G·怀亚特,V·贝尔迪尼,A·L·吉尔,G·特里瓦撒,A·J·伍德黑德,E·F·纳瓦罗,M·A·奥布赖恩,T·R·菲利普斯申请人:阿斯泰克斯治疗有限公司