专利名称：：用于预防或治疗伴随认知症的夜间行为障碍的药物的制作方法用于预防或治疗伴随认知症的夜间行为障碍的药物发明领域本发明涉及伴随认知症的夜间行为障碍的抑制剂
背景技术：
：认知症也被称为痴呆症，是由于认知障碍而干扰社会生活和职业活动的状态或症状。此处"认知"是一般化的智力功能的概念，如学习、看、听、说、思考等。认知症的病人有核心的症状，除记忆机能减退外，如失语症(语言障碍)、运动不能(即使运动机能正常，也不能执行运动活动)、认知不能(即使感觉机能正常，也不能识别和鉴别物体)、执行功能异常(不能计划和实行)等。而且，如记忆障碍的核心症状引起精神病(如情绪和刺激障碍)，及行为紊乱(如幻觉、妄想、徘徊、及抵抗护理(resistancetocare))。而且，据报道，在认知症病人中，有时会形成睡眠障碍(例如，参见非专利文献l、非专利文献2等)。由于参与护理的家庭成员经常受到如深夜徘徊的周边症状而不是核心症状的烦扰，所以用于预防或治疗行为紊乱的药物的发展是所需要。[专利文献l]美国专利6034239VitielloMV，BorsonS.CNSDrugs.2001;15:777-96,SleepdisturbancesinpatientswithAlzheimer'sdisease:epidemiology,pathophysiologyandtreatmentBliwiseDLClinCornerstone.2004;6:S16-28,SleepdisordersinAlzheimer'sdiseaseandotherdementias
发明内容发明解决的问题本发明的目的是提供用于预防或治疗伴随认知症的夜间行为障碍的药物。解决发明的方法认知症的病人褪黑激素水平降低(例如，参见LuboshitzkyR,Shen-OrrZ,TzischichinskyO，MaldonadoM,HererP，LavieP.ChronobiolInt.2001;18:513-24，Actigraphicsleep-wakepatternsandurinary6-sulfatoxymelatoninexcretioninpatientswithAlzheimer'sdisease,MishimaK,TozawaT，SatohK，Mats飄otoY,HishikawaY，OkawaM,BiolPsychiatry.1999;45:417-21，MelatoninsecretionrhythmdisordersinpatientswithseniledementiaofAlzheimer'stypewithdisturbedsleep-waking,等)。本发明者已经考虑到褪黑激素水平的降低是行为障碍(尤其在夜间)的原因，发现可以通过给予褪黑激素激动剂(S)-N-卩-(l，《？,S-四氢JH-茚并[S,^b]呋喃-S-基)乙基]丙酰胺(在下文中有时用化合物A指代)抑制夜间行为障碍，且最终实现本发明。即，本发明提供了用于预防或治疗伴随认知症的夜间行为障碍的药物组合物，所述药物组合物含有(S)-N-[2-(l，6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；[2]用于预防或治疗i人知症的药物组合物，所述药物组合物含有(S)-N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺并组合有一种或多种选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-曱基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的药物；用于预防或治疗认知症的药物组合物，所述药物组合物含有(S)-N-p-(l，《入S-四氢JH-茚并[5，4-b]呋喃-S-基)乙基]丙酰胺并组合有一种或多种选自多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明、他克林及美金刚的药物；用于预防或治疗伴随:〖人知症的^复间行为障碍的方法，所述方法包括给予(S)-N-[2-(l,6,7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；用于预防或治疗认知症的方法，所述方法包括给予与一种或多种选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-曱基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的药物组合的(S)-N-[2-(l，6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；用于预防或治疗认知症的方法，所述方法包括-症合予与一种或多种选自多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明、他克林及美金刚的药物组合的(S)-N-[2-(l,6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺；(S)-N-[2-(l，6，7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防或治疗伴随认知症的夜间行为[8](S)-N-[2-(l,6,7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-曱基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的药物组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防或治疗认知症；及(S)-N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明、他克林及美金刚的药物组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防或治疗认知症；等。具体实施方式本发明使用的(S)-N-[2-(l,6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺的俗名为Ramelteon(k^/k于才/),在下文中以化合物A指代，在美国专利6034239等中公开了它是用于睡眠障碍的已知的治疗剂，且它可以由已知的方法，如在此文献中/>开的方法生产。化合物A有褪黑激素的激动作用。因此，化合物A可以用于预防或治疗伴随认知症的行为障碍。尤其，由于化合物A有对睡眠障碍有治疗效果，所以它对夜间行为障碍(如深夜徘徊等)有抑制作用。此外，化合物A的毒性极低，且对学习活动没有影响，且，因此，可以将其与抗认知症药物组合用于预防或治疗认知症。对认知症的预防或治疗也包括对夜间行为障碍的预防或治疗。而且，本发明中使用的认知症包括阿耳茨海默病、轻度认知障碍和老年性痴呆。作为抗认知症药物的实例包括乙酰胆碱酯酶抑制剂(如多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明、及他克林)、N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂(如美金刚)、PPARY激动剂(如罗格列酮)、y-分泌酶抑制剂(如LY-450139)、有神经营养因子活性的5HT1A受体激动剂(如扎利罗登)、5HT4部分激动剂(如SL画650155)、MAO-B抑制剂(如SR-57667)、Ab凝集抑制剂(如alzhemed(了少、乂少、7K))、(3-分泌酶抑制剂(如盐酸(RH+)-6-(4-联笨基)曱氧基-2-[2-(N，N-二曱氨基)乙基]四氢萘.1H20)等。这些抗认知症药物可以是游离形式或药学可接受的盐。在认知症药物具有酸性官能团的抗认知症药物的例子中，盐的实例包括，无机盐如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(如钙盐、镁盐、钡盐等)、铵盐等。在认知症药物具有碱性官能团的例子中，盐的实例包括无机酸盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等，和有机酸盐，有机酸如乙酸、邻苯二甲酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、曱磺酸、对甲苯磺酸等。在此举例的抗认知症药物都可以方便的在市场买到，或可以根据已知方法生产。在抗认知症药物中，一些有睡眠障碍的不利作用(例如多奈哌齐)。由于化合物A对睡眠障碍有治疗作用，因此它优选与这些抗认知症药物组合使用。抗认知症药物包括乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-曱基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂。而且，化合物A也可以与伴随睡眠障碍的病症的治疗剂组合4吏用。当将化合物A与抗认知症药物组合使用时，给药形式的实例包括(l)给予将化合物A和抗认知症药物同时配制得到的单一制剂，(2)将化合物A和抗认知症药物分别配制得到的两种制剂以同一给药途径同时给药，(3)将化合物A和抗认知症药物分别配制得到的两种制剂以同一给药途径相继给药，(4)将化合物A和抗认知症药物分别配制得到的两种制剂以不同给药途径同时给药，(5)将化合物A和抗认知症药物分别配制得到的两种制剂以不同给药途径相继给药(例如给药顺序为化合物A一抗认知症药物，或相反的顺序)等。考虑到为方便病人，优选给予将化合物A和抗认知症药物同时配制得到的单一制剂。可以根据临床上使用的剂量适当地选择组合药物的用量。而且，可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、所使用的抗-〖人知症药物等适当地选择化合物A和抗认知症药物的配合比例。通常，可以根据所使用的抗认知症药物的一般剂量确定此比例。当给药对象是人时，例如，相对于l重量份的化合物A^f吏用0.01-100重量^分的抗认知症药物。化合物A可以通过口服或胃肠外(例如局部、经直肠、经脉等)安全给药，可以独自给药或与药学可接受的载体根据常规方法(如在日本药典等中描述的方法)混合作为药物组合物给药，如片剂(包括糖衣片剂、膜包衣片剂)、散剂、颗粒剂、胶嚢、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂、栓剂、緩释剂、贴剂等。化合物A的含量通常为组合物总重量的约0.01到100重量％。根据给药对象、给药途径和疾病，化合物A的给药量不同。例如，作为睡眠障碍的治疗剂，对于成人，作为活性成分的化合物(I)给药量为约0.0005到2mg/kg(体重)，优选为0.001到lmg/kg(体重)，更优选为0.001到0.5mg/kg(体重)。可以每天一次给药或分为多次给药。通过下述制剂实施例和实验详细描述本发明。然而，这些仅仅是实施例，且本发明不被这些实施例限制，且在不背离本发明的范围下可以进行变化。制剂实施例1将化合物A(160g)、乳糖(4064g)和玉米淀粉(640g)在流化床制粒干燥氺几上均匀混合，且在干燥机中用羟丙基纤维素(160g)的水溶液喷雾的方法将混合物制粒，然后在所述干燥机中干燥。使用电磨装置用直径1.5mm的沖压筛(punchingscreen)将所得颗粒状物料粉碎，以得到均匀的颗粒。在均匀颗粒(389々g)中加入玉米淀粉(U4g)和硬酯酸镁(12.4g)，并将此混合物混合以得到压片用颗粒。使用压片机用直径7.0mm的模具以每片130mg的重量将这些颗粒压片以制备素片。在薄膜包衣机中，使用在其中分散了二氧化钛和黄氧化铁的羟丙基曱基纤维素2910和共聚维酮(copolividone)溶液喷雾所得素片，得到大约25000片，所述片为薄膜包衣片，每片含有4mg化合物A，其处方见表1。表1组成混合量(mg)化合物A4.0乳糖101.6玉米淀粉20.0羟丙基纤维素4.0硬酯酸镁0.4素片130.0羟丙基甲基纤维素29103.74共聚维酮0.75二氧化钛0.5黄氧化铁0.01总量135,0制剂实施例2将化合物A(160g)、多奈哌齐(160g)、乳糖(4064g)和玉米淀粉(640g)在流化床制粒干燥机上均匀混合，且在干燥机中用羟丙基纤维素(160g)的水溶液喷雾的方法将混合物制粒，然后在所述干燥机中干燥。使用电磨装置用直径1.5mm的沖压筛将所得颗粒状物料粉碎，以得到均匀的颗粒。在均匀颗粒(3894g)中加入玉米淀粉(124g)和硬酯酸镁(12.4g)，并将此混合物混合以得到压片用颗粒。使用压片机将这些颗粒压片以制备素片。在薄膜包衣机中，使用在其中分散了二氧化钛和黄氧化铁的羟丙基曱基纤维素2910和共聚维酮溶液喷雾所得素片，得到薄膜包衣片，每片含有4mg化合物A和4mg多奈哌齐，其处方见表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>实验例1l)检测小鼠旋转运动量动物使用SAMP8/TaSlc小鼠(16周龄)，和作为对照组的SAMR1/TaSlc小鼠(16周龄)小鼠。在饲养房中饲养，当它们为6月龄到8月龄后使用。祠养时采用单独隔离饲养。使用Neuroscience公司的AB系统进行测量。将小鼠放在单独隔离的笼子中，测量小鼠每分钟旋转轮子的旋转数，以每小时运动量解析数据。在笼中装配有旋转轮。使用AB系统(Neuroscience公司)每分钟自动计数小鼠旋转旋转轮的次数，并作为经时运动量而记录。2)所用药物和给药方法根据以下安排进行本实验。根据训练期的旋转轮旋转数的总数，均等分组。将化合物A溶解在注射用水中，将注射用水作为载体使用。分别给予作为饮用水的溶液和载体。每周更换新的饮用水。给药前训练期间(l周)第一周载体/化合物A0.1-0.211^/1^/天第二周载体/化合物A0.1-0.2mg/kg/天第三周载体/化合物Al-2mg/kg/天第四周载体/化合物A1-2mg/kg/天第五周载体/化合物Al-2mg/kg/天3)数据分析使用AB系统(Neuroscience公司)每分钟自动计数旋转运动数，并且每小时进行合计。根据下述顺序执行运算。l根据下述数学式运算，得出光照期的运动％。(一天中光照期的旋转运动量)/(一天中光照期的旋转运动量+—天中黑暗期的旋转运动量)x1002计算每周光照期的运动％的平均值，作为每周的代表值。3此外，以给药前的值为100%，将给药后对给药前的值的％表示为给药后光照期运动％的变化率。4)统计分析使用SAMP8的给予载体组和给予化合物A的给药组进行t检验或配对t检验进行统计分析。5)结果表3表示检验结果。[表3]化合物A对于SAMP8光照期运动量增加的作用光照期的运动量％_给药前第一周第二周第三周第四周第五周SAMR1载体3.907.915.756.567.084.96SAMP8载体25.7327.3625.0626.2724.7024.53化合物A31.2930.9524.5822.8223.7521.18*承**光照期运动量占给药前值的％给药前第一周第二周第三周第四周第五周SAMP8载体化合物A100.0098.5488.9898.0595.70103.62100.0097.6779.6070.2574.7771.64给药剂量第一周第二周第三周第四周第五周酉己只十t斗全马全*:p<0.05，**:p<0.01化合物A0.1-0.2mg/kg/天化合物A0.1-0.2mg/kg/天化合物Al-2mg/kg/天化合物Al-2mg/kg/天化合物Al-2mg/kg/天n=9已知当与作为对照组的SAMR1比较，研究12小时/12小时明暗周期SAMP8小鼠的自发性运动的昼夜节律的年龄相关的改变时，SAMR1表现出典型的昼夜节律，与其它啮齿类一样在黑暗期高而在光照期低，但是SAMP8表现出不正常的节律，在光照期表现出高自发性运动量。在本实验中，能观察到SAMR1和SAMP8之间的这种不同。为了检验给予含化合物A的饮用水是否对SAMP8光照期的转动运动量的增加有减少作用，以在一天中光照期运动量的比例为指标进行数据分析。化合物A的自由饮水给予，首先以化合物A0.1-0.2mg/kg/天的剂量开始，每周分析数据，然后根据药效的进程适当地扩大剂量。在对SAMP8开始给予饮用水的第一周和第二周，与给予载体组比较，没有观察到光照期运动量％和给药前值％(即相对于给药前值的变化率)的变化，且认为这些变化是在误差范围内的。从第三周到第五周，当剂量增长到化合物Al-2mg/kg/天时，可以确认与给予载体组比较，光照期运动％和给药前值％(即相对于给药前值的变化率)下降了。在配对t检验中明显表现出，在给予化合物A组中，光照期运动量％和给药前值％明显降低。因此，显而易见，化合物A能够剂量依赖地抑制SAMP8光照期的异常行为。另一方面，可以确认，作为对照组小鼠的SAMR1有旋转运动量夜间增加和昼间降低的节律。而且，在给予饮用水之前和之后(黑暗期、光照期、整天)没有观察到运动量的改变。工业应用根据本发明，提供了用于伴随认知症的夜间问题行为的预防剂或治疗剂。权利要求1.用于预防或治疗伴随认知症的夜间行为障碍的药物组合物，所述药物组合物含有(8)-1^-[2-(1,6,7，8-四氢-2&茚并[5,4-13]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。2.用于预防或治疗认知症的药物组合物，所述药物组合物含有(S)-N-[2-(l，6,7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺并组合有一种或多种选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-曱基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的药物。3.用于预防或治疗认知症的药物组合物，所述药物组合物含有(S)-N-[2-(1，6，7,8-四氢-2&茚并[5，4七]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺并组合有一种或多种选自多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明、他克林及美金刚的药物。4.用于预防或治疗伴随认知症的夜间行为障碍的方法，所迷方法包括给予(S)-N-[2-(l,6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。5.用于预防或治疗认知症的方法，所述方法包括给予与一种或多种选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-曱基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的药物组合的(S)-N-[2-(l，6,7,8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。6.用于预防或治疗认知症的方法，所述方法包括给予与一种或多种选自多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明、他克林及美金刚的药'物组合的(S)-N-[2-(l，6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。7.(S)-N-[2-(l,6,7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防或治疗伴随认知症的夜间行为障碍。8.(S)-N-[2-(1，6,7,8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-曱基-D-天冬氨酸受体拮抗剂的药物组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防或治疗认知症。9.(S)-N-[2-(l，6，7，8-四氢-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺与一种或多种选自多奈哌齐、加兰他敏、利伐斯的明、他克林及美金刚的药物组合用于制备药物组合物的用途，所述药物组合物用于预防或治疗认知症。全文摘要本发明提供用于预防或治疗伴随认知症的夜间行为障碍的药物，所述药物含有(S)-N-[2-(1，6，7，8-四氢-2H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。文档编号C07D307/77GK101146787SQ20068000959公开日2008年3月19日申请日期2006年4月3日优先权日2005年4月4日发明者宫本政臣,平井圭介申请人:武田药品工业株式会社