有机化合物的制作方法

专利名称：：有机化合物的制作方法有机化合物本发明涉及有机化合物、盐、制剂和方法以及它们作为药物的用途。本发明一方面提供了丝氨酸蛋白酶抑制剂在制备用于治疗由通道激活性蛋白酶(channelactivatingprotease,CAP)的抑制介导的疾病的药物中的用途。该疾病适宜地是呼吸系统疾病，更适宜地选自嚢性纤维化和'lt性阻塞性肺病(COPD)。适宜丝氨酸蛋白酶(其抑制剂涉及本发明的用途)的实例包括胰蛋白酶、matriptase、prostasin(PRSS8)、纤溶酶、tPA、uPA、Xa、IXa、凝血酶、组织因子、补体因子、类胰蛋白酶、HNE、激肽释放酶(血浆和组织)、matriptase以及TRMPSS3和4。因此，作为第一方面，本发明提供了丝氨酸蛋白酶抑制剂在制备用于治疗由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介导的疾病、例如呼吸系统疾病、最适宜地是囊性纤维化或COPD的药物中的用途，所述丝氨酸蛋白酶抑制剂例如是选自胰蛋白酶、matriptase、prostasin(PRSS8)、纤溶酶、tPA、uPA、Xa、IXa、凝血酶、组织因子、补体因子、类胰蛋白酶、HNE、激肽释放酶(血浆和组织)、matriptase以及TRMPSS3和4的丝氨酸蛋白酶的抑制剂。作为本发明的另一个方面，本发明提供了Xa因子抑制剂在制备用于治疗由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介导的疾病、例如呼吸系统疾病、最适宜地是嚢性纤维化或COPD的药物中的用途。适用于本发明的Xa因子4中制剂包括磺达肝素钠(fondaparinsodium)、rivaroxaban、依达肝素钠、apixaban和otamixaban，以及下述文献中具体或概括描述的那些US6469036，特别是RWJ-58643(J&J)，US6022861,US6211154，特别是MLN-1021(Millenium);FR2773804,例如SR123781(Sanofi-Aventis);DE19829964，例如tanogitran;US6469026;WO0001704,例如BIBR-1109(BoehringerIngelheim);DE19829964，例如BIBT-0871、BIBT-1011和BIBT-0932CL(BoehringerIngelheim)和DE19816983。其它用于本发明的Xa因子抑制剂包括在综述文件Ex/eWOp/".7Tic户fltewte(2006)16(2):119-145中具体公开的那些化合物，例如DX-9065a、DPC-423、Razaxaban、BAY59-7938和化合物5-153号。作为本发明的另一个方面，提供了凝血酶抑制剂在制备用于治疗由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介导的疾病、例如呼吸系统疾病、最适宜地是嚢性纤维化或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。适用于本发明的凝血酶抑制剂包括阿加曲班、甘草甜素(Ligand)、odiparcil、corthrombin，下述文献中具体或概括公开的那些化合物US5523308(J&J);WO9102750,例如Hirulog-l(Biogen)，DE19706229,例如dabigratan和dabigratanetexilate;AU8551553,例如石克酸依非加群水合物；W09311152,例如伊、诺加群；US2003134801,例如LB-30870(LGChem)、Org42675(AkzoNobel);EP55卯46,例如奈沙加群；WO0170736,例如SSR-182289;EP615978,例如S-18326(Servier);W09513274，例如UK-156406(Pfizer);EP0918768，例如AT-1362(C&CResearchLabs);WO0055156,例如AT國1459(C&CResearchLabs);JP1999502203,例如BCH-2763(NatResCouncilofCanada);EP623596,例如BMS-189090(BMS);CA2151412,例如BMS-191032(BMS);US5037819,例如BMY-43392-1(BMS);GB2312674,例如CGH-1484A(Novartis);EP739886,例如CI-1028、LB-30057和PD-172524(LGChem);DE4115468,例如CRC-220(DadeBehringMarburg);AU8817332,例如DuP-714(BMS);JP96333287,例如F-1070(FujiYakuhin);WO9701338,例如L-373890、L-374087和L-375052(Merck);WO9740024,例如L-375378(Merck);W09842342,例如L-376062(Merck);WO0251824,例如LK誦658和LK画732(Lek);WO9705160,例如LR-D/009(Guidotti);EP479489,例如LY-293435(Lilly);AU8945880,例如MDL-28050(SanofiAvenits);EP195212,例如MDL-73756(SanofiAvenits);AU9059742,例如MDL-74063(SanofiAvenits);JP90289598，例如CyclotheonamideA;W09965934,例如NAPAP画PS(Organon);E0858464，例如Org-37432(Organon);W09847876,例如Org-37476(Orga画)；WO9807308,例如Org-39430(Organon);EP217286,例如OS-396;CA2152205,例如S-30266(Adir);EP792883,例如S-31214和S-31922(Servier);EP471651,例如SDZ-217766和SDZ-MTH-958(Novartis);W09513274,例如UK-179094(Pfizer);W09716444,例如UK-285954(Pfizer);WO9801428,例如XU-817(BMS);JP96020597;US5510369;WO9736580;W09847876;W09847876;W09746553;W09842342;W09746553;EP863755;US5891909;W09915169;EP0815103;US6117888;WO0075134;WO0075134;WO0138323;EP0944590;WO0264140;EP1117660;EP0944590和EP0944590,作为本发明的另一个方面，提供了类胰蛋白酶抑制剂在制备用于治疗由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介导的疾病、例如呼吸系统疾病、最适宜地是嚢性纤维化或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。适用于本发明的肥大细胞类胰蛋白酶抑制剂包括WO9420527中具体或概括描述的那些化合物，特别是APC-366(Celera)，以及化合物APC-2059(Bayer)、AVE-8923(Sanofi-Aventis)、MOL-6131(Molecumetics)和M-58539(Mochida)。作为本发明的另一个方面，提供了激肽释放酶抑制剂在制备用于治疗由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介导的疾病、例如呼吸系统疾病、最适宜地是嚢性纤维化或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。适用于本发明的激肽释放酶抑制剂包括西曲酸酯和ecallantide。作为本发明的另一个方面，提供了胰蛋白酶抑制剂在制备用于治疗由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介导的疾病、例如呼吸系统疾病、最适宜地是嚢性纤维化或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物中的用途。适用于本发明的胰蛋白酶抑制剂包括甲磺酸帕莫司他和下述文献中具体或概括描迷的那些化合物US6469036,例如RWJ-58643(J&J);EP556024,例如TO-195(Torii);US646卯36，例如RWJ-56423(Ortho-McNeil);JP96020570，例如TT-S24(TeikokoChemical);EP588655和WO01813"。剂，例如胰蛋白酶、matriptase或prostasin(PRSS8)的抑制剂。prostasin是存在于多种哺乳动物组织中的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶。它是一种在细胞的细胞外膜上表达、但也可以被分泌到体液如精液、尿液和气道表面液体中的膜锚蛋白酶。prostasin可以与诸如matriptase、mCAP2、mCAP3、胰蛋白酶和嗜中性白细胞弹性蛋白酶一起刺激阿米洛利敏感性上皮钠通道(ENaC)。抑制这些酶可以诱导上皮离子转运发生变化，因此穿过上皮膜诱导流体内稳态。例如，肾脏中的CAP抑制被认为可以促进利尿，而气道中的CAP抑制促进肺中粘液和唾液的清除。因此，抑制肾脏中的CAP在治疗学上可用于治疗高血压。抑制气道中的CAP防止呼吸分泌物的淤塞，否则其趋于使患者易患续发的细茵感染。通道激活性蛋白酶抑制剂是抑制可刺激离子通道活性、特别是上皮钠通道活性的蛋白酶的活性的化合物。作为本发明的另一个方面，提供了用于治疗呼吸系统疾病、最适宜地是囊性纤维化或COPD的通道激活性蛋白酶抑制剂，其为丝氨酸蛋白酶抑制剂，例如抗蛋白酶、抑肽酶、苯曱脒、卡莫司他、加贝酯、亮抑酶肽、萘莫司他、抑胃酶肽A、利巴韦林、司匹司他和乌司他丁。优选的丝氨酸蛋白酶抑制剂是合成的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是卡莫司他、加贝酯、萘莫司他和司匹司他。在另一方面，本发明提供了游离形式或可药用盐形式的式i化合物在制备用于治疗由通道激活性蛋白酶的抑制介导的疾病的药物中的用途，、Z，其中！^和rZ可以相同或不同，各自表示氢或d-C3烷基；且K是C-C共亚甲基、亚乙基或亚乙烯基。如本文所用的"d-C3烷基"表示含有一到三个碳原子的直链或支链烷基。根据变量的性质和相应的不对称中心数目，还根据所选择的原料和方法，式I化合物可以以立体异构体的混合物的形式、例如非对映异构体的混合物或对映异构体的混合物、例如外消旋物的形式获得，或者还可能以纯的立体异构体形式获得。根据本方法或某些其它方法可获得的非对映异构体的混合物可以以常规方法分离为对映异构体的混合物、例如外消旋物，或者分离为单一非对映异构体，例如基于构成之间的物理化学差异，以已知方式，通过分步结晶、蒸馏和/或色谱法。有利的是，分离出活性更强的异构体。式I所示的化合物能形成酸加成盐，特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括与无机酸或有机酸形成的盐，所述无机酸例如有氢卣酸(如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所迷有机酸例如有脂肪族一元羧酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羟酸(例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸)、二羧酸(例如马来酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、对氯苯曱酸、二苯乙酸、对-联苯基苯曱酸或三苯基乙酸)、芳香族羟酸(例如邻羟基苯甲酸、对羟基苯曱酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸)、肉桂酸类(例如3-(2-萘基)丙烯酸、对甲氧基肉桂酸或对甲基肉桂酸)和磺酸(例如甲磺酸或苯磺酸)。这些盐可从式I化合物通过已知的成盐方法来制备。优选的酸加成盐包括与盐酸、疏酸、磷酸、氢溴酸、硝酸、乙酸、乳酸、草酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯磺酸、曱苯磺酸或甲磺酸形成的盐。采用美国专利说明书US4,021,472中所述的方法制备游离或可药用盐形式的式I化合物，该文献的内容引入本文作为参考。适用于本发明的式I化合物包括N,N-二甲基氨甲酰基甲基-p-羟基苯曱酸酯；N-甲基氨甲酰基甲基-p-羟基苯甲酸酯；N，N-二正丙基氨曱酰基甲基-p-羟基苯甲酸酯；N，N-二曱基氨甲酰基曱基-p-羟基苯乙酸酯；N,N-二曱基氨甲酰基甲基-p-羟基肉桂酸酯；N，N-二曱基氨甲酰基甲基-p-羟基苯丙酸酯；N-甲基氨甲酰基甲基-p-羟基苯乙酸酯；氨甲酰基甲基-p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯甲酸西旨(特别是曱磺酸盐)；N-甲基氨甲酰基甲基-p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯曱酸酯(特别是甲磺酸盐)；N，N-二正丙基氨甲酰基甲基-p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯曱酸酯(特别是甲苯磺酸盐)；N，N-二甲基氨甲酰基甲基-p-(p-胍基苯曱酰氧基)苯乙酸酯(特别是甲磺酸盐)；N，N-二甲基氨曱酰基甲基-p-(p-胍基苯甲酰氧基)-肉桂酸酯(特别是曱磺酸盐)；N，N-二甲基氨甲酰基曱基-p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯丙酸酯(特别是甲磺酸盐)；和N-甲基氨甲酰基甲基-p-(p-胍基苯曱酰氧基)苯乙酸酯(特别是甲磺酸盐)。一个特别优选的式I化合物是N，N-二甲基-氨曱酰基甲基-p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯，其非专有名称为卡莫司他。卡莫司他曱磺酸盐(FoipanTM)是卡莫司他特别优选的形式，是已知的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂，其已被用于治疗慢性胰腺炎的急性症状。该化合物采用美国专利说明书US4,021,472的实施例13所述的方法来制备。作为本发明的另一方面，提供了特别用于本发明、优选用于治疗呼吸系统疾病、特别是嚢性纤维化或COPD的卡莫司他的盐形式，其中盐形式从酸或其溶剂合物、特别是水合物获得，其中所述的酸选自乙酸、己二酸、半乳糖二酸、戊二酸、乙醇酸、马尿酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、硬脂酸和l-羟基-2-萘甲酸。根据本发明的另一方面，优选的卡莫司他的盐选自卡莫司他琥珀酸氢盐、卡莫司他琥珀酸盐、卡莫司他磷酸盐、卡莫司他乙酸盐、卡莫司他酒石酸氢盐半水合物、卡莫司他乙醇酸盐、卡莫司他乙醇酸盐半7K合物、卡莫司他马尿酸盐、卡莫司他l-羟基-2-萘曱酸盐(昔萘酸盐)、卡莫司他己二酸盐和卡莫司他戊二酸盐。这些优选的盐具有不同的晶形和理化性质如熔点、形态等，它们可以表现出较优的特性，例如溶解性、生物利用度、稳定性和操作性。这些盐还可表现出对作用部位较低的刺激性倾向。作为另一方面，提供了上述卡莫司他的盐在本发明的用途、组合和制剂中的应用。作为本发明的另一个方面，发明人已经发现了卡莫司他游离碱的一种新形式(所谓的形式II)，其在下文实施例中表征，通过将卡莫司他于25。C在乙醇/水(1/1)中平衡来形成。该卡莫司他的新形式可表现出较优的特性，例如溶解性、生物利用度、稳定性和操作性。因此，提供了卡莫司他碱形式n在本发明的使用、组合和制剂中的应用。本发明在另一方面提供了在需要此类治疗的受治疗者、特别是人类受治疗者中治疗由通道激活性蛋白酶的抑制介导的疾病的方法，该方法包括对所述受治疗者给予有效量的丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是如上文所定义的式I化合物。丝氨酸蛋白酶抑制剂优选是合成的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂，特别是prostasin抑制剂，例如卡莫司他，或其适宜的盐。本发明的由通道激活性蛋白酶的抑制介导的疾病的治疗可以是预防性的或针对症状的。根据本发明的一个方面，本发明的化合物、盐和制剂可用于治疗由通道激活性蛋白酶、特别是由胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶、例如prostasin的抑制介导的疾病。这类疾病包括与调节穿过上皮膜的流体量相关的疾病。例如，气道表面液体量是粘膜纤毛清除率和维护肺健康的关键调节因素。通道激活性蛋白酶的抑制将促进流体在气道上皮组织的粘膜一侧蓄积，从而促进粘液清除和防止粘液和唾液在呼吸组织(包括肺气管)中蓄积。这类疾病包括呼吸系统疾病，例如嚢性纤维化、原发性睫运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哞喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒性和细菌性，例如咳嗽和普通感冒)以及肺癌。由通道激活性蛋白酶的抑制介导的疾病还包括除呼吸系统疾病外的疾病，其与穿过上皮的流体调节异常相关，可能牵涉其表面上保护性表面液体的生理异常，例如口千燥症(口干)或干燥性角结膜炎(A:emtoco"y""cft'W泡^V^)(干眼)。此外，肾脏中ENaC的CAP调节可用于促进利尿并因此诱导降血压作用。用于本发明的化合物还可用于治疗高血压、心力衰竭以及与高血压或心力衰竭相关的疾病。用于本发明的化合物还可用于上呼吸道疾病如窦炎或变应性鼻炎。慢性阻塞性肺病包括慢性支气管炎或与之有关的呼吸困难、肺气肺以及由其它药物治疗、特别是其它吸入药物治疗引起的气道高反应性加重。本发明还适用于治疗任何类型或起因的支气管炎，包括例如急性支气管炎、花生仁吸入性支气管炎、卡他性支气管炎、格鲁布性支气管炎、慢性支气管炎或结核性支气管炎。哞喘包括内因性(非过敏性)哞喘和外因性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发性哮喘、职业性哞喘和细菌感染后i秀发的哮喘。对哮喘的治疗还应理解为包括对例如小于4岁或5岁的个体的治疗，这些个体表现出喘鸣症状且被诊断或可诊断为"喘鸣嬰儿(wheezyinfants)"，这是一种已确立的医学上十分关注的患者类別，目前通常鉴定为初期或早期哮喘。(为方便起见，将这种特定的哞喘病症称作"喘鸣嬰儿综合征"。)通道激活性蛋白酶抑制剂如prostasin抑制剂对于治疗由通道激活性下述的抑制作用来测定(l)天然、分离、纯化或重组的通道激活性蛋白酶，采用适宜的生物化学分析法才莫式，采用Shipway等人，必,Vc/ie/m'cfl/朋</丑/c^/y;wcWieseafx/iCowwwtimcflrtVms2004;324(2):953-63)中戶斤述的方法；和/或(2)在适宜的分离细胞或汇合上皮细胞中的离子通道/离子转运功能，采用Bridges等人，/4附eWcaw/。W7ia/</户/^w》/ogy丄imgCW/Mo/ecw/"f尸A戸油5J2001;281(1):L16画23)和Donaldson等人，/ownm/祝o/ogzV;flZC7^/m/W/j2002;277(10):8338-45)中所述方法。通道激活性蛋白酶抑制剂，包括式I化合物和特别是卡莫司他或其可药用盐如甲磺酸盐或上文提到的结晶盐形式，也可用作共用治疗药物来用于与其它药物物质如抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质组合^f吏用，特别是用于治疗嚢性纤维化或者阻塞性或炎性气道疾病，例如上文所述的疾病，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或作为降^f氐这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。用于本发明的化合物可以以固定药物组合物与其它药物物质混合，或其可以单独地在其它药物物质之前、同时或时候施用。因此，本发明包括通道激活性蛋白酶抑制剂、优选卡莫司他或其适宜的盐与抗炎、支气管扩张、抗组胺、止咳、抗生素或DNase药物物质的组合，所述通道激活性蛋白酶抑制剂和所述药物物质在同一或不同的药物组合物中。适宜的抗炎药物包括类固醇类，特别是糖皮质激素，例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯，或国际专利申请WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和IOI)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中所述的类固醇类；非类固醇类糖皮质激素受体激动剂，例如DE10261874、WO00/00531、WO02謹43、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248中所述的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V画11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(AlmiraUProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC國10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)，和WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO0機8450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中所述的那些；以及腺苷A2B受体拮抗剂，例如WO02/42298中所述的那些。适宜的支气管扩张药包括P2-肾上腺素受体激动剂，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗以及特别是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其可药用盐，以及WO00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，该文件引入本文作为参考，优选其实施例的化合物，特别是化合物(5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-l-羟基誦乙基-8-羟基-lH-会啉-2-酮)及其可药用盐，和WO04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，还有EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083和WO04/80964的化合物。适宜的支气管扩张药还包括抗胆碱能药或抗毒萆碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噢托铵盐以及CHF4226(Chiesi)和格隆铵，还有EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285中所迷的那些。适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重卩2-肾上腺素受体激动剂/毒萆碱拮抗剂，例如US2004/0167167、WO04/74246和WO04/74812中所/>开的那些。适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮萆斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841公开的那些适宜的抗生素包括大环内酯类抗生素，例如妥布霉素(TOBI^)。适宜的DNase药物物质包括阿法链道酶(PulmozymeTM)，它是重组人脱氧核糖核酸酶I(rhDNase)的高纯化溶液，可选择性裂解DNA。阿法链道酶用于治疗嚢性纤维化。其它适宜的与抗炎药的组合是与下述物质的组合趋化因子受体如CCR－1、CCR－2、CCR－3、CCR－4、CCR－5、CCR-6、CCR－7、CCR-8、CCR－9和CCRIO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗剂，特别是CCR-5的拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如氯化]N-[[4-[[6，7-二氢-2-(4-曱基-苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基I羰基l氨基j苯基-甲基四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵(TAK-770)和US6166037(特别是权利要求18和19)、WO00/66558(特別是权利要求8)、WO00/66559(特别是权利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的CCR-5拮抗剂。卡莫司他及适宜的盐和用于本发明的化合物、盐及制剂还可以与吸入渗透物如高张生理盐水、甘露醇或葡聚糖组合。用于本发明的化合物还可以与P2Y2拮抗剂或激动剂、CLC2激活剂、ENaC抑制剂或PDE-5抑制剂组合。用于本发明的化合物、盐和制剂还可以与NSAID如布洛芬组合。在本发明的由prostasin的抑制介导的疾病的治疗中，游离形式或可药用盐形式的通道激活性蛋白酶抑制剂、包括化合物I、特别是卡莫司他可以通过任意适宜的途径施用，例如经口途径，如以片剂、胶嚢或液体形式施用；经胃肠道外途径，例如以可注射溶液或混悬液形式施用；或经鼻内途径，例如以气溶胶或其它可雾化制剂采用适宜的鼻内递送装置施用，例如鼻腔喷雾，如本领域已知的那些，或通过吸入(其为优选)、特别是用喷雾器使用。通道激活性蛋白酶抑制剂可以在药物组合物中与可药用稀释剂或载体一起施用。这类组合物可以是例如干粉、片剂、胶嚢和液体，也可以是注射液、输液剂或吸入性粉末、水性和基于抛射剂的溶液或混悬液，其可以采用其它制剂成分和本领域已知的技术来制备。游离形式或可药用盐形式的通道激活性蛋白酶抑制剂的剂量可依赖于多种因素，例如活性成分的活性和作用持续时间、所治疗病症的严重度、给药方式、受治疗者的种属、性别、种族、年龄和体重和/或其个体状态。在正常情况下，施用于温血动物、例如口服施用于温血动物、特别是体重约75kg的人的日给药剂量估计为约0.7mg至约1400mg,特别是约5mg至约200mg。该剂量可以例如以单次剂量或以若干分剂量、例如5-200mg的形式施用。当组合物包含气溶胶制剂时，其优选包含例如氢氟烷(HFA)抛射剂，如HFA134a或HFA227或它们的混合物，并且可以包含一种或多种本领域已知的助溶剂(如乙醇(最多20重量％))和/或一种或多种表面活性剂(如油酸或三油酸脱水山梨醇)和/或一种或多种填充剂(如乳糖)。当组合物包含干粉制剂时，其优选包舍例如粒径至多10微米的通道激活性蛋白酶抑制剂，任选地与具有所需粒度分布的稀释剂或载体(如乳糖)和有助于防止由潮湿引起的产品性能降低的化合物(如硬脂酸镁)一起使用。当组合物包含喷雾制剂时，其优选包含例如溶于或混悬于含有水、助溶剂(如乙醇或丙二醇)和稳定剂(其可以是表面活性剂)的溶媒中的通道激活性蛋白酶抑制剂。本发明包括(A)可吸入形式、例如气溶胶或其它可雾化组合物或可吸入颗粒(如孩i粒化)形式的式I化合物、特别是卡莫司他或其可药用盐；(B)包含可吸入形式的式I化合物的可吸入药剂；(C)包含可吸入形式的式I化合物和吸入装置的药物产品；和(D)包含可吸入形式的式I化合物的吸入装置。在另一个实施方案中，吸入施用途径是以粉末形式施用。活性成分可以作为粒度0.5至10微米、优选0.5-5微米的粉末来使用，所述粉末可通过多种常规技术如喷射磨、喷雾干燥、溶剂沉淀等来生产。一种广泛使用的制剂方法是将细小的活性药物颗粒与粒度为10至500nm的粗的填充粉末混合。填充粉末选自糖类，优选乳糖、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、海藻糖和棉子糖，最优选乳糖。由于生理学原因，细分散的固体粉末的粒度优选直径小于25微米，优选小于约10微米。用于吸入疗法的粉末粒度应当最优选为2至10微米。本发明的其它实施方案包括气溶胶制剂，其包含混悬或溶于适宜气溶胶抛射剂如含氯氟烃(CFC)或氩氟烃(HFC)中的活性成分。适宜的CFC抛射剂包括三氯一氟甲烷(抛射剂11)、二氯四氟甲烷(抛射剂114)和二氯二氟甲烷(抛射剂12)。适宜的HFC抛射剂包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。抛射剂占总吸入组合物的40至90重量％。其它适宜的抛射剂是乙醇。对于加入气溶胶抛射剂中，活性成分如卡莫司他或其可药用盐优选被加工成可吸入颗粒，如干粉制剂中所述。然后将颗粒混悬在抛射剂中，通常用表面活性剂进行包衣以提高它们的分散特性。这类表面活性剂包括三油酸脱水山梨醇、油醇、油酸、卵磷脂或来自天然来源的油，例如玉米油、橄榄油、棉籽油和葵花籽油用于防止悬浮颗粒凝聚。作为本发明的另一方面，用于本发明的化合物可制成适于喷雾的制剂。这类制剂包含与支气管上皮在生理学上可相容的赋形剂，通常包括助溶剂、防腐剂、螯合剂、pH和张力调节剂以及表面活性剂。适宜的赋形剂包括但不限于丙二醇、乙醇、甘油、苯扎氯铵、依地酸钠(sodiumedentate)、抗坏血酸、柠檬酸、盐酸、氬氧化钠、氯化钠、油酸和卵磷脂。喷雾制剂可以通过标准制造工艺来制备。作为本发明的另一方面，用于本发明的化合物、优选卡莫司他或其可药用盐可以以冷冻干燥形式制备，用于随后在临施用前在生理上可接受的用于吸入的溶媒中重构。冷冻干燥制剂可包括下列任选的额外赋形剂，乳糖、甘露醇和葡萄糖。冷冻干燥产品可通过无菌操作来制备首先涉及将活性成分和赋形剂溶于水性溶媒中。接着将所得溶液填充入玻璃小瓶中，继而冷冻干燥。冷冻干燥的卡莫司他适宜地包含乳糖，适宜地以卡莫司他或盐形式:乳糖为1:1至1:10的比率。作为本发明的另一方面，用于本发明的制剂、优选卡莫司他或其可药用盐的喷雾制剂可通过各种方法来掩盖味道，包括在溶液制剂中或作为冷冻千燥形式的成分或用于重构的溶媒中添加适宜的其它赋形剂。本发明的用于掩盖味道的适宜赋形剂包括但不限于糖精钠、阿司帕坦、薄荷醇和多元醇如山梨醇和木糖醇。味道被掩盖的制剂可通过已知的和标准的技术来制备，例如按照WO2005/037246和ManfredKeller、AntonioManuelFernandesRaposo等人在"Tastemaskingofapentoxifyllineformulationforpulmonaryapplication"(专利申请)中所述方法进4亍制备。p木道被掩盖的卡莫司他制剂适宜地包含糖精钠，适宜地以卡莫司他或盐形式:糖精钠为100:1至1:5的比率。生物学实施例通道激活性蛋白酶抑制剂一一卡莫司他甲磺酸盐一一抑制prostasin(人和豚鼠)和matriptase(人)，在培养的人支气管上皮细胞中减弱阿米洛利敏感的EnaC-介导的短循环流，并在豚鼠中减弱气管的电势差。J^必》浙才艮据Shipway等人,5/ocAe/iH'ca/flwr/丑/op/rj;5icflf/及esearcA0w附wwZt^i》m2004;324(2):953-63)所述的方法产生重组人prostasin和matriptase以A^鼠prostasin。在适宜的多孔分析板如96或384孔板中，将重组酶在含有供试化合物或赋形剂的电解质緩沖液中醉育。在将酶和化合物或赋形剂混合后的确定时间，向分析混合物中加入适宜的焚光肽底物。当底物被有活性的酶裂解时，荧光(采用适宜的焚光板读数仪测量)增加，底物转化速率(即酶活性)可以被定量，因此可以定量任意化合物的抑制作用。供试化合物的效能以诱导酶活性(Ki)50%减弱的浓度来表示。丄发库f脊运:才艮据Danahay等人，v4附en'ca"/oMf"a/o/i^yw'o/o^yCW/A^fecwtof尸^vs,V/tfgy2002;282(2):L226-36)所述的方法培养人支气管上皮细胞。当适宜分化时(在构建顶空气界面后14-21天)，上皮细胞用赋形剂、抑肽酶(200ng/ml)或供试化合物处理卯分钟。接着将上皮置入维持上皮顶面上赋形剂、抑肽酶或供试化合物浓度的如Danahay等人，j附肌'cflwJ(Oiimtt/i^j;sio/(g^Lmm^Ce///^戸.o/ogj;2002;282(2):L226-36)所述的Ussing室中。接着用电压钳测量上皮的短循环流(ISC)至0毫伏。接着通过加入阿米洛利(10nM)到上皮顶面来测量阿米洛利敏感性ISC。供试化合物的效能以诱导阿米洛利敏感性ISC的总抑肽i^L感性组成50%抑制的浓度来表示。用短效吸入性麻醉法如氟烷和N;jO麻醉豚鼠。同时在短效麻醉下将口腔强饲针经口咽途径插入气管。一旦进入气管，将在适宜基于水的稀释剂中的少量(50-200j^l)赋形剂或供试化合物灌注到气道中。接着动物苏醒并变得完全能活动。或者，采用气雾剂或千粉给药对动物给予供试化合物。在给药后的确定时间，采用适宜麻醉法如氯胺酮和赛拉嗪对动物进行手术麻醉。接着棵露气管并将塑料琼脂扩散电极插入气管腔。参比电极也插入动物颈部的肌肉层。接着用适宜的高阻抗电压计按照Takahashi等人，7Vwaco/尸/^www^/.1995;131(1):31-6所述测定气管电势差。供试化合物的效能以诱导气管电势差的敏感性组分降低50%的剂量来表示。结果示于下表1和2中。表l:卡莫司他曱磺酸盐的体外和体内数据概述<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表2:卡莫司他甲磺酸盐对豚鼠体内气管电势差的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>显示了在气管内施用赋形剂或卡莫司他曱磺酸盐后2或5小时的气管电势差的平均绝对值(平均值±标准误)。卡莫司他盐形式的实施例X-射线粉末衍射图采用具有CuKa放射源的BrukerSTOE仪器进行测量。FT-IR光语采用BrukerIFS-55以两个KBr片之间的石蜡糊进行记录。实施例l:琥珀酸氢盐形式A将5.0g卡莫司他碱(12.55mmol)和1.48g琥珀酸(12.55mmol)于50ml卯％乙醇中的混悬液加热至约65°C。接着在65-70。C下逐滴加入10ml水。使所得澄清溶液冷却。在50。C加入一些晶种，结晶緩慢发生。混悬液在室温下搅拌17小时，然后过滤。晶体用30ml卯％乙醇洗涤并在60。C和约10mbar下干燥20小时。产率5.70g白色粉末(87.9%)HPLC纯度99.5%(a)水分检测<0.2%m/m元素分析计算值55.81%C;5.46%H;10.85%N;27.88%O实测值55.73%C;5.40%H;10.96%N;28.04%O琥珀酸氩盐的XRPD概述于表3。表3.粉末X-射线衍射峰-琥珀酸氢盐2eod-间距(人)相对强度中强弱弱中弱中弱中强中中514603398734722507568913I^14667891223411111112222224.63.61弱25.73.45弱26.93.30弱30.52.92强FT-IR主要IR吸收带3381;3119;1744;1729;1512;1729;1512;1463;1270;1220;1182;1158;1078;1020;760;704cm-1实施例2琥珀酸盐形式A将3.0g卡莫司他碱(7.53mmole)在30ml90%乙醇中的混悬液加热至75°C。然后逐滴加入0.45g琥珀酸(3.76mmole)在3ml水中的溶液并用6ml90%乙醇冲洗滴液漏斗。使澄清溶液冷却。在60。C加入晶种后结晶。将浆状液在室温下搅拌过夜，然后抽滤。残余物用30ml90。/o乙醇洗涤，在60°C/约10mbar下干燥20小时。产率3.03g白色晶体(88.0%)HPLC纯度98.0%(a)水分检测<0.3%m/m元素分析计算值57.76%C;5.51%H;12.25%N;24.48%O实测值57.55%C;5.64%H;12.22%N;24.60%O琥珀酸盐的SRPD概述于表4。XRPD在17.5。显示有强衍射峰。表4.粉末X-射线衍射峰-琥珀酸盐2e(。)d-间距(A)相对强度36.578.310.5212.37.1513.26.6814.36.1814.66.0515.85.5816.65.3217.15.15强中强中弱强中中中FT-IR主要IR吸收带3306;1747;1727;1651;1586;1555;1514;1465;1422;1266;1206;1173;1143;1074;878;853，743;694cm1实施例3:磷酸盐形式A(具有相同XRPD图的2个实例)3.1磷酸盐(在乙醇/水中结晶)在室温下将1.45g磷酸850/。(12.55mmol)在lml水中的溶液逐滴加入5.0g卡莫司他碱(12.55mmol)在99ml乙醇中的混悬液中。将混合物于75°C力口热，历经约5分钟加入40ml水。使所得澄清溶液冷却。于55。C加入晶种后发生结晶。将混悬液在室温下搅拌过夜，过滤。固体首先用30ml70%乙醇、然后用10ml丙酮洗涤。晶体在60。C和约10mbar下干燥20小时。产率4.70g白色粉末(75.4%)HPLC纯度99.8%(a)水分检测<0.2%m/m元素分析计算值48.39%C;5.08%H;11.29%N;29.01%O;6.24%P实测值48.28%C;5.02%H;11.32%N;28.83%O;6.01%P3.2磷酸盐形式A(在水中结晶)在50。C下将1.45g砩酸85%(12.55mmol)在5ml水中的溶液逐滴加入5.0g卡莫司他碱(12.55mmol)在45ml水中的混悬液中。使所得澄清溶液冷却。于40。C加入晶种后迅速产生结晶。用20ml水稀释这种非常稠的混悬液，在室温下搅拌过夜。过滤后，将固体首先用20ml水、然后用10ml丙酮洗涤。晶体在60。C和约10mbar下干燥20小时。产率4.59g白色粉末(73.7%)HPLC纯度99.7%(a)水分检测<0.2%m/m元素分析计算值48.39%C;5.08%H;11.29%N;29.01%O;6.24%P实测值48,34%C;4.95%H;11.28%N;29.16%O;5.92%P磷酸盐的XRPD概述于表5。XRPD在16.8。显示出强衍射峰。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>IR-主要IR吸收带3412;3230;1746;1729;1683;1648;1610;1570;1513;1463;1334;1272;1218，1202;1021;940cm1实施例4乙酸盐形式A在室温下将0.457g乙酸(7.53mmol)加入3.0g卡莫司他碱(7.53mmol)在28ml异丙醇和2ml水中的混悬液中。所得溶液加热至45。C。接着在45。C下自发产生结晶。冷却后，将浆状液在25'C下搅拌18小时。过滤收集盐，首先用30ml异丙醇/水9/1、然后用14ml异丙醇洗涤。晶体在80'C和约10mbar下干燥20小时。产率3.09g白色粉末(89.5%)HPLC纯度99.5%(a)水分检测<0.3%元素分析计算值57.64%C;5.72%H;12.22%N;24.43%O实测值57.49%C;5.83%H;12.08%N;24.48%O乙酸盐的XRPD概述于表6。XRPD在19.0。显示出强衍射峰。表6.粉末X-射线衍射峰-乙酸盐<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>FT-IR主要IR吸收带3200;1749;1717;1687;1647;1576;1516;1411;1287;1195;1148;1049;1023;887;860;653cm-1实施例5:酒石酸氲盐半7jC合物形式A将3.0g卡莫司他碱(7.53mmol)和1.13gL-(+)酒石酸(7.53mmol)混悬在28ml异丙醇和2ml水中。将混合物加热至75°C。在加热过程中，最初粘稠的半固体组分转化为均匀的混悬液。将混悬液在75。C下搅拌10分钟，然后使其冷却。浆状液迅速变得十分粘稠。在冷却过程中历经约30分钟将混悬液用6ml水和84ml异丙醇逐渐稀释。于25。C搅拌过夜后，将结晶抽滤，依次用27ml异丙醇和3ml水的混合物、然后用30ml异丙醇洗涂。晶体在80。C和约10mbar下干燥20小时。产率4.16g白色粉末(99.1%)HPLC纯度99.2%(a)水分检测2.16%m/m元素分析计算值52.55%C;5.15%H;10.21%N;32.09%O实测值51.73%C;5.36%H;10.09%N;33.01%O酒石酸氢盐半7K合物的XRPD概述于表7。XRPD在13.3。显示出强衍射峰。表7.粉末X-射线衍射峰-酒石酸氢盐半水合物2e(。)d-间距(A)相对强度16.119.49.3512.66.9913.36.6315.35.7516.35.4216.65.3018.14.8818.84.6919.74.4921.84.0622.53.9324.03.69虽5asa虽虽虽誇中转转KS逢中FT画IR主要IR吸收带3404;1721;1660;1566;1518;1462，1377;1281;1202;1183;1169;1143;1083cm1实施例6乙醇酸盐半7K合物形式A将3,0g卡莫司他碱(7.53mmol)和0.58g乙醇酸(7.53mmol)在28ml异丙醇和2ml水中的混悬液緩慢加热至约45°C。首先在35。C形成澄清溶液、然后在45。C下开始自发结晶。使混合物冷却，浆状液在室温下搅拌过夜。过滤分离固体。滤饼先用20ml异丙醇/水-9/l(v/v)、然后用14ml异丙醇洗涤。将盐在80'C和约10mbar下干燥20小时。产率3.70g白色粉末(95.3%)元素分析计算值54.65%C;5.63%H;11.59%N;28.13%O实测值54.54%C;5.85%H;11.40%N;28.06%O水分检测1.94%(m/m)HPLC纯度99.4%(a)乙醇酸盐半水合物的XRPD概述于表8。XRPD在14.5。和22.6°显示出强衍射峰。表8.粉末X-射线衍射峰-乙醇酸盐半水合物~~29(0)d-间距(A)相对强度中鬼鬼镇15632212萄萄萄JrJr虽闺2913789131750C5力画,KTi46攀99478589112456<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>FT-IR主要IR吸收带3311;1732;1708;1574;1506;1410;1316;1267;1202;1194;1181;1166;1132;1065;1066;1016;763;740cm1实施例7乙醇酸盐形式A将3.0g卡莫司他碱(7.5311111101)在50ml乙醇中的混悬液加热至70°C。逐滴加入0.58g乙醇酸(7.53mmol)在4ml乙醇中的溶液，用6ml乙醇冲洗滴液漏斗。将所得澄清溶液緩慢冷却。结晶在约50。C自发产生。将白色混悬液在室温下搅拌20小时，过滤。晶体用30ml乙醇洗涤，在80。C和约10mbar下干燥20小时。产率3.44g白色粉末(96.3%)元素分析计算值55.69%C;5.52%H;11.81%N;26.98%O实测值55.53%C;5.74%H;11.76%N;27.04%OHPLC纯度99.5%(a)乙醇酸盐的XRPD概述于表9。XRPD在19.9。显示出强衍射峰。表9.粉末X-射线衍射峰-乙醇酸盐2e(。)d-间距(A)相对强f<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>FT-IR主要IR吸收带3345;3070;1729;1669;1636;1582;1515;14101317;1285;1265;1208;1129;1069;762cm-1实施例8昔萘酸盐形式A将3.0g卡莫司他碱(7.53mmol)在28ml异丙醇与2ml水的混合物中的混悬液加热至60°C。历经约10分钟以恒定流速加入1.44gl-鞋基-2-萘甲酸(7.53mmoI)在27ml异丙醇和3ml水中的溶液。首先观察到澄清溶液，接着迅速产生结晶。将该粘稠混悬液冷却，用27ml异丙醇和3ml水逐渐稀释。在25。C下搅拌过夜后，将浆状液过滤。固体首先用10ml异丙醇/水-9/1、然后用10ml异丙醇洗涤。产物首先在25。C/真空下干燥2小时，然后在80。C和约10mbar下干燥20小时。产率4.38g白色粉末(99.1%)元素分析计算值63.47%C;5.15%H;9.55%N;21.82%O实测值62.89%C;5.25%H;9.37%N;22.28%O水分检测0.42%(m/m)HPLC纯度98.1%(a)昔萘酸盐的XRPD概述于表IO。XRPD在2L3。显示出强衍射峰。表10.粉末x-射线衍射峰-昔萘酸盐2e(°)d-间距(A)相对强^12.7710.08.8011.17.9312.37.1814.36.1816.35.4216.55.3417.05.2017.45.0718.04.9118.74.7220.54.3221.34.1624.13.6824.93.5625.73.4626.03.4127.1_3.27FT画IR主要IR吸收带3440;1753;1738;1514;1464;1438;1401;1306;1260;1206;1172;1140;1075;1014;800;779;757cnT1实施例9马尿酸盐形式A将3.0g卡莫司他碱(7.53mmol)在76.5ml95%乙醇和8.5ml水的混合物中的混悬液加热至65°C。加入1.35g马尿酸(7.53mmo1)。将所得澄清溶液冷却，在50。C下加入晶种。将混悬液在25。C下搅拌过夜，过滤。滤饼用30ml95。/。乙醇洗涤，在80。C和约10mbar下干燥20小时。产率3.63g白色粉末(83.4%)元素分析计算值60.31%C;5.41%H;12.13%N;22.16%O实测值60.04%C;5.34%H;12.05%N;22.23%O5P-萄萄虽虽blbl.fubl5"bl53-虽虽虽bl闺系t5^Kw弱4Jl^4Ji^4nnop-Si4躬躬43水分检测<0.1%(m/m)HPLC纯度99.4%马尿酸盐的XRPD概述于表ll。XRPD在21.1。显示出强衍射峰。表11.粉末X-射线衍射峰-马尿酸盐2e(。)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>主要IR吸收带3378;1731;1718;1656;1572;1513;1458;1415;1380;1276;1202;1178;1168;1145;1080;765;720;693;673cm1实施例10己二酸盐形式A将3.0g卡莫司他碱(7.5311111101)在30ml乙醇中的混悬液在65°C下加热。然后历经约2分钟逐滴加入1.10g己二酸(7.53加11101)在10ml乙醇中的溶液。滴液漏斗用5ml乙醇冲洗。将所得溶液冷却。在50。C下加入晶种，开始结晶。混悬液在室温下搅拌过夜。抽滤结晶，用30ml乙醇洗涤。晶体在80。C中中弱弱中弱中中中强弱强强中中弱弱中中和约10mbar下干燥20小时。产率3.48g白色粉末(98%)元素分析计算值58.59%C;5.77%H;11.88%N;23.75%O实测值58.31%C;6.06%H;11.73%N;23.93%OHPLC纯度99.2%(a)己二酸盐的XRPD概述于表12。XRPD在14.8°显示出强衍射峰,表12.粉末X-射线衍射峰-己二酸盐<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>FT-IR主要IR吸收带3100;1714;1649;1568;1516;1459;1409;1394;1282;1215;1193;1182;1173;1150;1090;1053;808;767cm1实施例11戊二酸盐形式A将3.0g卡莫司他碱(7.5311111101)在50ml乙醇中的混悬液在65。C下加热。然后历经约2分钟逐滴加入l.Og戊二酸(7.53mmol)在10ml乙醇中的溶液。将滴液漏斗用5ml乙醇冲洗。将所得溶液冷却。在60。C下加入晶种，开始结晶。将混悬液在室温下搅拌过夜。抽滤结晶，用30ml乙醇洗涤。晶体在80'C和约10mbar下干燥20小时。产率3."g白色粉末(98%)元素分析计算值58.18%C;5.64%H;12.06%N;24.11%O实测值58,27%C;5.86%H;11.76%N;23.88%OHPLC纯度99.3%(a)戊二酸盐的XRPD概述于表13。XRPD在19.1。显示出强衍射峰。表13.粉末X-射线衍射峰-戊二酸盐2e(。)d-间3巨(人)相对强f27.93.19弱28,53.11弱29.13.06弱FT-IR主要IR吸收带3100，1744，1715，1649;1569;1516;1459;1409;1394;1282;1215;1193;1182;1173;1149;1089;1053;805;766cm1实施例-卡莫司他碱形式II于25。C在水或在乙醇/水(l/l)中平衡后获得该形式，随后过滤。卡莫司他碱形式II的X-射线衍射图概述于表14。XRPD在12.5°显示出强衍射峰。表14.粉末X-射线衍射峰-卡莫司他碱形式II<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>FT-IR主要IR吸收带3435;3364;1725;1660;1616;1507;1445;1309;1266;1250;1202;1165;1139;1064;894;813;797;710cnT1药物制剂实施例下列是适于喷雾的本发明制剂的非限定性实施例。为避免疑问，下文所用的"卡莫司他"指任意形式如形式II的卡莫司他游离碱或卡莫司他盐。卡莫司他盐适宜地是卡莫司他曱磺酸盐或选自如下的盐卡莫司他琥珀酸氢盐、卡莫司他琥珀酸盐、卡莫司他磷酸盐、卡莫司他乙酸盐、卡莫司他酒石酸氢盐半水合物、卡莫司他乙醇酸盐、卡莫司他乙醇酸盐半水合物、卡莫司他马尿酸盐、卡莫司他l-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、卡莫司他己二酸盐和卡莫司他戊二酸盐。实施例1卡莫司他25mg乳糖125mg糖精钠25mg用5ml等张盐水重构实施例2卡莫司他2.5mg乳糖125mg糖精钠2.5mg用5ml等张盐水重构实施例3卡莫司他25mg乳糖125mg用5ml等张盐水+25mg糖精钠重构实施例4卡莫司他2.5mg乳糖125mg用5ml等张盐水+2.5mg糖精钠重构权利要求1.卡莫司他的可药用盐形式，选自卡莫司他琥珀酸氢盐、卡莫司他琥珀酸盐、卡莫司他磷酸盐、卡莫司他乙酸盐、卡莫司他酒石酸氢盐、卡莫司他乙醇酸盐、卡莫司他马尿酸盐、卡莫司他1-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、卡莫司他己二酸盐和卡莫司他戊二酸盐，或其溶剂合物。2.根据权利要求l的盐，选自卡莫司他琥珀酸氢盐、卡莫司他琥珀酸盐、卡莫司他磷酸盐、卡莫司他乙酸盐、卡莫司他酒石酸氢盐半水合物、卡莫司他乙醇酸盐、卡莫司他乙醇酸盐半水合物、卡莫司他马尿酸盐、卡莫司他l-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、卡莫司他己二酸盐和卡莫司他戊二酸盐。3.祁_据权利要求1或2的盐在生产用于治疗嚢性纤维化或COPD的药物中的用途。4.形成卡莫司他的可药用盐的冷冻干燥形式的方法，该方法包括(i)形成包含卡莫司他盐的水性溶液，和(ii)将该水性溶液进行冷冻干燥。5.根据权利要求4的方法，其中水性溶液包含选自乳糖、甘露糖和葡萄糖的赋形剂。6.根据权利要求4或5的方法，其中卡莫司他盐是卡莫司他甲磺酸盐。7.根据权利要求4或5的方法，其中卡莫司他盐选自卡莫司他琥珀酸氢盐、卡莫司他琥珀酸盐、卡莫司他磷酸盐、卡莫司他乙酸盐、卡莫司他酒石酸氢盐、卡莫司他乙醇酸盐、卡莫司他马尿酸盐、卡莫司他1-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、卡莫司他己二酸盐和卡莫司他戊二酸盐，或其溶剂合物。8.形成卡莫司他的可药用盐的喷雾制剂的方法，该方法包括权利要求4到7中任一项的方法和(iii)在水性赋形剂中重构冷冻干燥形式的额外步骤。9.通过权利要求4到7中任一项的方法制备的卡莫司他的可药用盐的冷冻干燥形式。10.通过权利要求8的方法制备的喷雾制剂。11.根据权利要求10的喷雾制剂，另外包含一种或多种选自助溶剂、防腐剂、螯合剂、pH及张力调节剂和表面活性剂的赋形剂。12.权利要求10或11的喷雾制剂在生产用于治疗嚢性纤维化或COPD的药物中的用途。13.味道被掩盖的制剂，包含卡莫司他或其可药用盐和掩盖味道的赋形剂。14.权利要求13的味道被掩盖的制剂，包含一种或多种选自糖精钠、阿司帕坦、薄荷醇和多元醇如山梨醇和木糖醇的赋形剂。15.权利要求13或14的味道被掩盖的制剂，其中卡莫司他是选自卡莫司他曱磺酸盐、卡莫司他琥珀酸氢盐、卡莫司他琥珀酸盐、卡莫司他磷酸盐、卡莫司他乙酸盐、卡莫司他酒石酸氢盐、卡莫司他乙醇酸盐、卡莫司他马尿酸盐、卡莫司他l-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、卡莫司他己二酸盐和卡莫司他戊二酸盐或其溶剂合物的盐形式。16.权利要求13到15中任一项的味道被掩盖的制剂在生产用于治疗嚢性纤维化或COPD的药物中的用途。17.喷雾制剂，包含卡莫司他的可药用盐形式和一种或多种选自助溶剂、防腐剂、螯合剂、pH及张力调节剂和表面活性剂的赋形剂。18.根据权利要求17的制剂，其中赋形剂选自丙二醇、乙醇、甘油、苯扎氯铵、依地酸钠、抗坏血酸、柠檬酸、盐酸、氢氧化钠、氯化钠、油酸和卵磷脂中的一种或多种。19.根据权利要求17或18的制剂，还包含一种或多种选自糖精钠、阿司帕坦、薄荷醇和多元醇如山梨醇和木糖醇的掩盖味道的赋形剂。20.权利要求17到19中任一项的制剂，其中卡莫司他的盐形式选自卡莫司他甲磺酸盐、卡莫司他琥珀酸氩盐、卡莫司他琥珀酸盐、卡莫司他磷酸盐、卡莫司他乙酸盐、卡莫司他酒石酸氢盐、卡莫司他乙醇酸盐、卡莫司他马尿酸盐、卡莫司他l-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、卡莫司他己二酸盐和卡莫司他戊二酸盐，或其溶剂合物。21.权利要求17到20中任一项的制剂在生产用于治疗嚢性纤维化或COPD的药物中的用途。22.根据权利要求21的用途，其中卡莫司他的盐形式选自卡莫司他曱磺酸盐、卡莫司他琥珀酸氢盐、卡莫司他琥珀酸盐、卡莫司他磷酸盐、卡莫司他乙酸盐、卡莫司他酒石酸氢盐、卡莫司他乙醇酸盐、卡莫司他马尿酸盐、卡莫司他l-羟基-2-萘甲酸盐(昔萘酸盐)、卡莫司他己二酸盐和卡莫司他戊二酸盐，或其溶剂合物。23.卡莫司他游离碱形式II，其特征在于在12.5。的强XPRD峰。全文摘要本发明描述了卡莫司他的新的可药用盐形式、冷冻干燥方法、味道被掩盖的制剂、喷雾制剂以及上述各项在治疗呼吸系统疾病、特别是囊性纤维化和慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。文档编号C07C277/00GK101160284SQ200680012059公开日2008年4月9日申请日期2006年4月12日优先权日2005年4月14日发明者D·C·塔利,D·M·莱格兰德,D·辛格,H·L·达纳海伊,J·C·马斯,J·L·哈瑞斯,J·勒特勒,J-L·雷伯,S·莫尼耶,S·霍伊尔丁申请人:诺瓦提斯公司;Irm责任有限公司