专利名称：4-氨基-2-烷硫基-5-嘧啶甲醛的制造方法
技术领域：
本发明涉及4 -氨基-2 -烷硫基-5 -嘧啶甲醛的制造方 法、以及作为用于制造4 -氨基-2 -烷硫基-5 -嘧啶曱醛的中 间体的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲醛的碱金属盐、及其制造 方法。4-氨基-2-烷硫基-5-嘧啶曱醛是作为医药、农药等 的原料、合成中间体有用的化合物。
背景技术：
以往，作为4 -氨基-2 -烷硫基-5 -嘧啶甲醛的制造方 法，公开了例如，在碳酸钾的存在下，使4-氨基-巯基-5-嘧啶曱醛与碘化曱烷反应而制造4 _氨基-2 -曱硫基-5 -嘧 啶曱醛的方法(例如，参考专利文献l)。然而，该方法中，存 在必须使用过量的碘化甲烷、并且反应结束需要非常长的时间 的问题。另外，在该方法中使用的原料4-氨基-2-巯基-5 -嘧啶甲醛由3，3 - 二乙氧基-2 -曱酰基丙腈钾盐与硫脲合成 (例如，参考专利文献l),但通过该方法生成的4 -氨基-2-巯基-5 -嘧啶甲醛由于是浓稠的浆料，因而，存在过滤性极差、 为了用作原料而进行的分离变得困难的问题，因此，期望开发 出用于制造4 -氨基-2 -烷硫基-5 -嘧啶曱醛的最合适的原 料。另外，作为上述方法中用作原料化合物的3，3- 二乙氧基-2 -曱酰基丙腈钾盐等3,3 - 二烷氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的 碱金属盐的制造方法，公开了例如，在曱醇钠的存在下，在40 °C ~ 100。C的温度下使3，3 - 二曱氧基丙腈或3 -曱氧基-2 -丙 烯腈与曱酸曱酯反应的方法(例如，参考专利文献2)、在叔丁 醇钾的存在下使3,3 - 二乙氧基丙腈与甲酸甲酯反应的方法(参 照专利文献l)。然而，在这些方法中，大量产生有毒气体一氧 化碳，因而，不优选作为工业上的制造方法，需要可安全且高 收率地制造3，3 - 二烷氧基-2-羟基亚甲基丙腈的碱金属盐的 工业上适用的制造方法。专利文献l:曰本净争表2004 — 507540号7>净艮专利文献2:日本特开昭60 - 19755号/>才艮发明内容发明所要解决的问题本发明的课题在于，即，解决上述问题点，提供能够通过 简便的方法，从最适合的原料，高收率地制造4-氨基-2-烷 硫基-5 -嘧啶曱醛的工业上适用的4 -氨基-2 -烷硫基-5 -嘧啶曱醛的制造方法、及用于该制造方法的中间体化合物4 -氨 基-2-巯基-5-嘧啶甲醛的碱金属盐、以及能够简便且安全 地以高收率制造该中间体化合物的工业上适用的制造方法。用于解决问题的方法本发明涉及通式(4)所示的3,3-二烷氧基-2-羟基亚曱 基丙腈的碱金属盐(以下称为化合物(4))的制造方法，其特 征在于，在包含石咸金属的碱的存在下，在-10°C ~ 30。CM吏选自 通式(1 )所示的3，3 - 二烷氧基丙腈(以下称为化合物(1 )) 和通式(2)所示的3 -烷氧基-2 -丙烯腈(以下称为化合物(2)) 所组成的组中的至少一种腈化合物与通式(3 )所示的甲酸酯(以 下称为化合物(3 ))反应，通式(1 ) <formula>formula see original document page 8</formula>式中，1^和112可相同或不同，表示烷基 通式(2)<formula>formula see original document page 8</formula>(2) CN式中，113表示烷基， 通式(3 )<formula>formula see original document page 8</formula>(3)式中，W表示除甲基以外的烷基， 通式(4)<formula>formula see original document page 8</formula>(4)<formula>formula see original document page 8</formula>式中，RS和RS可相同或不同，表示烷基，JV^表示义威金属原子。本发明还涉及通式(5)所示的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧 咬甲醛的碱金属盐(以下，称为化合物(5)), 通式(5 )<formula>formula see original document page 8</formula> (5)式中，N^表示碱金属原子。
本发明还涉及通式(5)所示的4-氨基-2-巯基-5-嘧 咬甲醛的碱金属盐(化合物(5))的制造方法，其特征在于， 使上述通式(4)所示的3,3-二烷氧基-2-羟基亚甲基丙腈的 碱金属盐(化合物(4))与硫脲反应，通式(4)Ro0 CN式中，RS和RS可相同或不同，表示烷基，Mi表示石咸金属原式中，MZ表示碱金属原子。本发明还涉及通式(6)所示的4-氨基-2 -烷碌u基-5-嘧啶曱醛的制造方法，其特征在于，使上述通式(5)所示的4 -氨基-2-巯基-5 -嘧啶曱醛的碱金属盐(化合物(5))与 烷基化剂反应，通式(5)NH2通式(式中，MZ表示碱金属原子， 通式(6)式中，W为烷基。本发明还涉及通式(5)所示的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧 啶甲醛的碱金属盐在通式(6)所示的4 -氨基-2 -烷硫基-5 -嘧咬甲醛的制造中的用途，通式(6)式中，]\12表示碱金属原子。 发明的效果采用本发明，可提供通过简便的方法，能够高收率地制造4 -氨基-2 -烷硫基-5 -嘧啶甲醛的工业上适用的4-氨基- 2 -烷硫基-5 -嘧啶甲醛的制造方法、及用于该制造方法的中间 体化合物、以及能够简便且安全地以高收率制造该中间体化合 物的工业上适用的制造方法。
具体实施方式
式中，！^为烷基, 通式(5)
在本发明中，烷基是指碳原子数为1 ~ 10、优选为1 ~ 8、更 优选为碳原子数l ~ 4的直链或支链状的饱和脂肪烃基。具体来 说可以列举例如，曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚 基、辛基、壬基、癸基等基团。另外，碱金属原子是指，具体来说可以列举例如，锂原子、 钠原子、钾原子、铷原子、铯原子等，优选钠原子、钾原子。由化合物(1 )和/或(2)合成化合物(4)根据本发明的方法，在包含碱金属的^5成的存在下，在-10 °C ~ 30。C使选自通式(1 )所示的化合物(1 )和通式(2)所示 的化合物(2)所组成的组中的至少一种腈化合物与通式(3) 所示的化合物(3)反应，由此可得到通式(4)所示的化合物 (4),通式(1 )<formula>formula see original document page 11</formula>式中，1^和112可相同或不同，表示烷基， 通式(2)<formula>formula see original document page 11</formula>式中，113表示烷基 通式(3)<formula>formula see original document page 11</formula>式中，W表示除甲基以外的烷基,通式(4)
<formula>formula see original document page 12</formula>
式中，RS和RS可相同或不同，表示烷基，Mi表示碱金属原子。在本发明的反应中所使用的腈化合物中，在前述通式(l)所示的化合物(i)中，w和ie可相同或不同，表示烷基，具体 来说可以列举例如，曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、 庚基等，优选曱基。另外，这些基团包括各种异构体。作为这样的化合物(1 )，具体可列举出3，3 - 二曱氧基丙腈。 在本发明的反应中所使用的腈化合物中，在前述通式(2)所示的化合物(2)中，W为烷基，具体来说可以列举例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等，优选曱基。另外，这些基团包括各种异构体。作为这样的化合物(2),具体可列举出3-甲氧基-2-丙蹄腈。在本发明的反应中所使用的前述通式(3 )中所示的化合物 (3)中，W为除甲基以外的烷基，具体来说可以列举例如，乙 基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等，优选乙基。另外，这 些基团包括各种异构体。作为这样的化合物(3),具体来说可列举出114为乙基的甲 酸乙酯。前述曱酸酯的使用量相对于l摩尔腈化合物优选为0.5 ~ 5 摩尔，更优选为0.8 3摩尔。作为在本发明的反应中使用的包含碱金属的碱，可列举出 例如，氢化钠、氬化钾等碱金属氢化物；二异丙酰胺锂、六曱 基二硅基胺基锂(lithium hexamethyl disilazide)等酰胺锂；甲醇
钠、叔丁醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾等碱金属醇盐；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物，优选使用碱金属醇盐、更优选甲 醇钠。另外，这些碱只要包含同一碱金属原子，则可单独或混合2种以上4吏用。前述包含碱金属的碱的使用量相对于l摩尔腈化合物优选 为0.5 10摩尔，更优选为0.8 5摩尔。在本发明的反应中优选使用溶剂，作为所使用的溶剂，只 要不防碍反应就没有特别限定，可列举出例如曱醇、乙醇、异 丙醇等醇类；n,n-二甲基甲酰胺、n，n-二曱基乙酰胺、n-曱基吡咯烷酮等酰胺类；n，n， - 二曱基咪唑啉酮等脲类、二甲 亚石风等亚石风类；环丁砜等砜类；二乙基醚、二异丙醚、四氢呋 喃、二噁烷等醚类；苯、甲苯、二曱苯等芳香族烃类，优选使 用醚类、芳香族烃类，更优选使用四氢呋喃、甲苯。另外，这 些溶剂可单独或混合2种以上使用。前述溶剂的使用量根据反应液的均匀性、搅拌性进行适当 调节，相对于lg腈化合物优选为1 ~ 100g、更优选为2 50g。本发明的发应通过例如混合腈化合物、甲酸酯、包含碱金 属的碱和溶剂，边搅拌边使其反应的方法进行。此时的反应温 度为-l(TC ~ 30°C 、优选为-5°C ~ 25°C 、更优选为-5°C~20 。C，反应压力没有特别限定。另外，作为腈化合物的化合物(1) 和化合物(2)可单独或混合两种以上使用。另外，作为本发明的反应优选的方式，可列举出在溶剂中 搅拌腈化合物和包含碱金属的碱后，添加甲酸酯的方法。通过本发明的反应得到的前述通式(4)所示的3，3-二烷 氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的碱金属盐中，RS和R"与Ri和R^中定 义相同。另外，N^是碱金属原子，具体来说可列举出例如，锂 原子、钠原子、钾原子等，优选钠原子。 另外，作为目标物的3,3-二烷氧基-2-羟基亚甲基丙腈 的碱金属盐在反应结束后通过提取、过滤、浓缩、重结晶、析 晶、柱色谱等通常的方法进行分离、纯化。另外，也可不对所 得到的3，3 - 二烷氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的碱金属盐进行分另外，在上述方法中，用作起始化合物的化合物(1 ) ~化 合物(3 )任一个都是公知的化合物，被市售、或者可通过公知 的方法容易地合成。化合物(5)本发明的通式(5)所示的化合物(5)中，]V^为碱金属原 子，具体来说可列举出例如，锂原子、钠原子、钾原子、铷原 子、铯原子，优选钠原子、钾原子。作为这样的化合物(5),具体可列举出以下化合物。4-氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲酪的钠盐4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶曱醛的钾盐该化合物为新型化合物，该碱金属盐显示出良好的过滤性， 因而容易分离，因此，在反应工序中，非常容易处理，如后述 那样，可容易地衍生出作为医药、农药等原料、合成中间体有 用的化合物4-氨基_烷硫基-5 -嘧啶曱醛。由化合物(4)合成化合物(5)上述化合物(5)可通过使上述方法中得到的通式(4)所 示的化合物(4)与硫脲反应而得到。离、纯化，而直接^N SM 通式(4)式中，RS和R^可相同或不同，表示烷基，Mi表示碱金属原子。在本发明的反应中所使用的化合物(4 )中，115和116可相同 或不同，表示烷基，具体来说可以列举例如，甲基、乙基、丙 基、丁基、戊基、己基、庚基等，优选曱基、乙基。另外，这 些基团包括各种异构体。另外，Mi为碱金属原子，与M"可相同或不同，具体来说可 以列举例如，锂原子、钠原子、钾原子、铷原子、铯原子等， 优选钠原子、钟原子。作为这样的化合物(4)，具体可列举出以下化合物。 3,3 - 二乙氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐； 3 -乙氧基-3 -曱氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐；以及 3,3 - 二甲氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐 在本发明的反应中使用的硫脲的量相对于l摩尔化合物 (4)，优选为0.5 10摩尔、更优选为0.8~ 5.0摩尔。 本发明的反应期望在碱的存在下在溶液中进行。 作为在本发明的反应中使用的石威，可列举出例如，氢化钠、 氢化钾等碱金属氢化物；二异丙酰胺锂、六甲基二硅基胺基锂 等酰胺锂；甲醇钠、叔丁醇钠、曱醇钾、叔丁醇钾等碱金属醇 盐；氢氧化钠、氢氧化钾等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾 等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐；优 选碱金属醇盐、更优选使用甲醇钠、甲醇钾。另外，这些碱只 要包含同一碱金属原子，则可单独或混合2种以上使用。
前述石威的4吏用量相对于化合物(4 )优选为0.1 ~ 10摩尔， 更优选为O.l ~ 5摩尔。另外，在将先前的由化合物(1)和/或化合物(2)得到化 合物(4)的工序中得到的反应溶液直接用于得到化合物(5) 的反应中时，在先前的工序中使用的包含碱金属的碱存在于反 应溶液中，因而，在本工序中，有时不需要再次追加石威。作为在本发明的反应中使用溶剂，只要不防碍反应就没有 特别限定，可列举出例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、曱氧 基乙醇、乙氧基乙醇、丁氧基乙醇等醇类；乙腈、丙腈、苯腈 等腈类；N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二曱基乙酰胺、N-曱基 吡咯烷酮等酰胺类；N，N， - 二甲基咪唑啉酮等脲类；二曱亚砜 等亚石风类；环丁石风等石风类；二乙基醚、二异丙醚、四氲呋喃、 二噁烷等醚类；苯、甲苯、二曱苯等芳香族烃类，优选使用醇 类、醚类、芳香族烃类，更优选使用甲醇、乙醇、异丙醇、丁 氧基乙醇、四氢呋喃、甲苯。另外，这些溶剂可单独或混合2 种以上使用。前述溶剂的使用量根据反应液的均匀性、搅拌性进行适当 调节，相对于lg化合物(4 )，优选为O.l ~ 100g、更优选为0.5 ~ 50g。本发明的发应通过例如混合化合物(4)、硫脲、根据需要 加入的碱和溶剂，边搅拌边使其反应等方法进行。此时的反应 温度为0。C ~ 200°C 、更优选为0。C ~ 150°C ,反应压力没有特别 限定。另外，通过本发明的反应得到化合物(5)，其具有良好的 过滤性，容易分离，因此，在反应结束后通过提取、过滤、浓 缩、重结晶、析晶、柱色谱等通常的方法进行分离、純化。由化合物(5 )合成化合物(6) 采用本发明的方法，使上述方法中得到的通式(5)所示的 化合物(5)与烷基化剂反应，由此得到通式(6)所示的化合 物(6)。通式(5)<formula>formula see original document page 17</formula>式中，R^为烷基。在本发明的方法中使用的化合物(5)中，N^为碱金属原 子，具体来说可以列举例如，锂原子、钠原子、钾原子、铷原 子、铯原子等，优选钠原子、钾原子。作为在本发明的反应中使用的烷基化剂，只要是通过导入 所期望的烷基W而可将化合物(5 )烷基化而衍生为化合物(6 ), 就没有特别限定，可列举出例如，碘化甲烷、溴化甲烷等卤化 烷；曱磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯等有机磺 酸烷基酯；硫酸二曱酯、硫酸二乙酯等硫酸二烷基酯，优选使 用卣化烷、硫酸二烷基酯、更优选使用碘化曱烷、硫酸二曱酯。 另外，这些烷基化剂只要进行烷基化的烷基相同，就可以混合2 种以上使用。在本发明的反应中使用的烷基化剂的量相对于l摩尔化合式中，M"表示碱金属原子 通式(6) 物(5),优选为0.5 10当量、更优选为0.8 5当量。本发明的反应优选使用在溶剂的存在下进行，作为所使用 的溶剂，只要不防碍反应就没有特别限定，可列举出水；甲醇、 乙醇、异丙醇、叔丁醇、甲氧基乙醇、乙氧基乙醇、丁氧基乙 醇等醇类；乙腈、丙腈、苯腈等腈类；丙酮、甲乙酮、甲基异 丁基酮等酮类；N，N-二曱基甲酰胺、N,N- 二曱基乙酰胺、N -曱基吡咯烷酮等酰胺类、N，N， - 二甲基咪唑啉酮等脲类； 二曱亚砜等亚砜类；环丁砜等砜类，优选使用水、醇类，更优 选使用水、曱醇。另外，这些溶剂可单独或混合2种以上使用。 前述溶剂的使用量根据反应液的均匀性、搅拌性进行适当 调节，相对于lg化合物(5 )优选为O.l ~ 100g、更优选为0.5~ 50g。本发明的发应通过例如混合化合物(5 )、烷基化剂和溶剂， 边搅拌边使其反应等方法进行。此时的反应温度优选为-30 °C ~ 200°C 、更优选为-20°C ~ 150°C ，反应压力没有特别限定。另外，通过本发明的反应得到化合物(6),其在反应结束 后通过中和、提取、过滤、浓缩、蒸馏、重结晶、析晶、柱色 谱等通常的方法进行分离、纯化。实施例下面，举出实施例来对本发明进行具体说明，但本发明的 范围并不限定于此。另外，作为产物的3,3 - 二烷氧基-2 -羟 基亚甲基丙腈的碱金属盐(化合物(4))由于在高效液相色谱 分析中分解成2-氰基丙二醛，因而作为2-氰基丙二醛进行定 量并算出反应收率。实施例l:化合物(4)的合成(3,3-二乙氧基-2-羟基 亚甲基丙腈的钠盐、3 -乙氣基-3-甲氧基-2-羟基亚甲基丙 腈的钠盐、以及3,3 - 二曱氣基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐的 合成)在具有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的内体积为100ml 的玻璃制烧瓶中，加入11.51g(100mmo1)3,3 - 二甲氧基丙腈、 10.8g(200mmol)曱醇钠以及35ml甲苯。接着，边保持液温为15 。C 20。C,边缓慢加入使9.30g U22mmo1) 97质量％的甲酸乙 酯溶解在12ml甲苯中而得到的溶液，并边搅拌边在该温度下使 其反应8小时。反应结束后，通过高效液相色谱分析反应溶液(绝 对定量法)，其结果是总计生成93.3mmol的3,3 - 二乙氧基- 2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3 -曱氧基-2 -羟基亚 曱基丙腈的钠盐、以及3，3 - 二甲氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的 钠盐(以3，3 - 二甲氧基丙腈为基准的反应收率为93.3% )。另夕卜， 此时一氧化碳的产生量仅为4.7mmo1 (以曱酸乙酯为基准的产 生率3.9%)。实施例2:化合物(4)的合成(3，3 - 二乙氧基-2 -羟基 亚甲基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3-甲氧基-2-羟基亚曱基丙 腈的钠盐、以及3,3 - 二甲氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐的 合成)在具有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的内体积为100ml 的玻璃制烧瓶中，加入11.51g(100mmo1)3，3 - 二甲氧基丙腈、 10.8g(200mmol)曱醇钠以及35ml甲苯。接着，边保持液温为IO 。C 15。C,边緩慢加入使9.30g ( 122mmo1) 97质量％的甲酸乙 酯溶解在12ml曱苯中而得到的溶液，并边搅拌边在该温度下使 其反应8小时。反应结束后，通过高效液相色谱分析反应溶液(绝 对定量法)，其结果是总计生成89.2mmol的3，3 - 二乙氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐、3-乙氧基-3-甲氧基-2-羟基亚 甲基丙腈的钠盐、以及3,3 - 二甲氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的 钠盐(以3,3 - 二甲氧基丙腈为基准的反应收率为89.2% )。另夕卜，
此时一氧化碳的产生量仅为3.0mmo1 (以甲酸乙酯为基准的产 生率2.5%)。比较例l: (3,3-二乙氧基-2-羟基亚甲基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3 -甲氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐、以及3,3 - 二曱氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐的合成)在具有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的内体积为25ml的 玻璃制烧瓶中，力口入1.15g(10mmo1)3，3 - 二甲氧基丙腈、 1.08g(20mmol)曱醇钠以及3.5ml曱苯。接着，边保持液温为35 。C 40。C,边ll慢加入使0.93g ( 12.2mmo1) 97质量％的曱酸乙 酯溶解在1.2ml甲苯中而得到的溶液，并边搅拌边在该温度下使 其反应6小时。反应结束后，通过高效液相色谱分析反应溶液(绝 对定量法)，其结果是总计生成9.32mmol的3,3 - 二乙氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐、3-乙氧基-3-曱氧基-2-羟基亚 曱基丙腈的钠盐、以及3,3 - 二曱氧基-2-羟基亚曱基丙腈的 钠盐(以3,3 - 二甲氧基丙腈为基准的反应收率为93.2%)。另夕卜， 此时一氧化碳的产生量为1.2mmo1 (以曱酸乙酯为基准的产生 率9.8%)。比较例2: ( 3,3 - 二曱氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐的 合成)在具有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的内体积为25ml的 玻璃制烧瓶中，力口入1.15g(10mmo1)3,3 - 二曱氧基丙腈、 1.08g(20mmol)曱醇钠以及3.5ml曱苯。接着，边保持液温为35 。C 40。C,边緩慢加入使0.76g ( 12.2mmo1) 97质量％的曱酸甲 酯溶解在1.2ml曱苯中而得到的溶液，并边搅拌边在该温度下使 其反应6小时。反应结束后，通过高效液相色谱分析反应溶液(绝 对定量法)，其结果是生成5.50mmol的3，3 - 二曱氧基-2 -羟基 亚曱基丙腈的钠盐(以3,3 - 二甲氧基丙腈为基准的反应收率为 55.0%)。另外，此时一氧化碳的产生量为2.8mmo1 (以曱酸曱 酯为基准的产生率23.0%)。实施例3:化合物(4)的合成(3,3 - 二乙氧基-2-羟基 亚曱基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3-曱氧基-2-羟基亚曱基丙 腈的钠盐、以及3,3 - 二曱氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐的 合成)在具有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的内体积为100ml 的玻璃制烧瓶中，加入8.3g(100mmo1)3 -曱氧基-2 -丙烯腈、 10.8g(200mmol)甲醇钠以及30ml四氬吹喃。接着，边保持液温 为0。C ~ 10°C,边緩慢加入使9.16g ( 120mmo1) 97质量％的曱酸 乙酯溶解在10ml四氢呋喃中而得到的溶液，并边搅拌边在该温 度下使其反应6小时。反应结束后，通过高效液相色谱分析反应 溶液(绝对定量法)，其结果是总计生成94.9mmol的3,3 - 二乙 氧基-2-羟基亚甲基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3 -甲氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐、以及3,3 - 二甲氧基-2 -羟基亚曱 基丙腈的钠盐(以3-曱氧基-2-丙烯腈为基准的反应收率为 94.9%)。另外，此时一氧化碳的产生量仅为4.9mmo1 (以曱酸 乙酯为基准的产生率4.1%)。比较例3: ( 3,3 - 二乙氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3 -曱氧基-2-羟基亚曱基丙腈的钠盐、以及3,3 -二曱氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐的合成)在具有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的内体积为25ml的 玻璃制烧瓶中，加入0.83g(10mmo1)3 -曱氧基-2 -丙蜂腈、 1.08g(20mmol)甲醇钠以及3.5ml曱苯。接着，边保持液温为35 。C 40。C,边緩慢加入使0.93g ( 12.2mmo1) 97质量％的曱酸乙 酯溶解在1.2ml甲苯中而得到的溶液，并边搅拌边在该温度下使 其反应6小时。反应结束后，通过高效液相色谱分析反应溶液(绝
对定量法)，其结果是总计生成8.90mmol的3，3 - 二乙氧基- 2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3-甲氧基-2-羟基亚 曱基丙腈的钠盐、以及3，3 - 二曱氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的 钠盐(以3-甲氧基丙烯腈为基准的反应收率为89.0%)。另夕卜， 此时一氧化碳的产生量为1.4mmo1 (以甲酸乙酯为基准的产生 率11.4%)。实施例4:化合物(4)的合成(3,3 - 二乙氧基-2 -羟基 亚曱基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3-曱氧基-2-羟基亚曱基丙 腈的钠盐、以及3，3 - 二甲氣基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐的 合成)在具有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的内体积为10 0 m 1 的玻璃制烧瓶中，力。入11.51g(100mmo1)3，3 - 二甲氧基丙腈、 10.8g(200mmo 1)甲醇钠以及20ml四氢吹喃。接着，边保持液温 为0。C 5。C,边緩慢加入使9.16g ( 120mmo1 ) 97质量％的甲酸 乙酯溶解在10ml四氢呋喃中而得到的溶液，并边搅拌边在该温 度下使其反应6小时。反应结束后，通过高效液相色谱分析反应 溶液(绝对定量法)，其结果是总计生成97.8mmol的3，3 - 二乙 氧基-2-羟基亚甲基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3 -甲氧基- 2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐、以及3，3 - 二曱氧基-2 -羟基亚甲 基丙腈的钠盐(以3,3 - 二甲氧基丙腈为基准的反应收率为 97.8%)。此时一氧化碳的产生量仅为3.0mmo1 (以甲酸乙酯为 基准的产生率2.5%)。实施例5:化合物(4)的合成(3,3 - 二乙氧基-2 -羟基 亚甲基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3-曱氧基-2-羟基亚曱基丙 腈的钠盐、以及3,3 - 二甲氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐的 合成)在具有搅拌装置、温度计以及滴液漏斗的内体积为100ml
的玻璃制烧瓶中，加入11.51g(100mmo1)3，3 - 二曱氧基丙腈、 10.8g(200mmol)曱醇钠以及30ml四氢呋喃。接着，边保持液温 为10。C 15。C,边緩慢加入使9.16g ( 120mmo1) 97质量％的曱 酸乙酯溶解在10ml四氢呋喃中而得到的溶液，并边搅拌边在该 温度下使其反应6小时。反应结束后，通过高效液相色谱分析反 应溶液(绝对定量法)，其结果是总计生成97.0mmol的3,3 - 二 乙氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3 -甲氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐、以及3，3 - 二曱氧基-2 -羟基亚曱 基丙腈的钠盐(以3，3 - 二甲氧基丙腈为基准的反应收率为 97.0%)。另外，此时一氧化碳的产生量仅为5.9mmo1 (以甲酸 乙酯为基准的产生率4.9%)。实施例6:化合物(4)的合成(3，3 - 二乙氧基-2 -羟基 亚曱基丙腈的钠盐、3-乙氧基-3 -曱氧基-2 -羟基亚曱基丙 腈的钠盐、以及3,3 - 二曱氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐的 合成)在实施例1中使用3，3 - 二曱氧基丙腈与3 -曱氧基-2 -丙 烯腈的l: 1 (摩尔比)的混合物代替3，3 - 二甲氧基丙腈，与实 施例l同样地进行反应，此时，以高收率得到3，3 - 二乙氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠盐、3 -乙氧基-3-曱氧基-2-羟基亚 甲基丙腈的钠盐、以及3,3 - 二甲氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的 钠盐，并且，此时一氧化碳的产生量很少。实施例7:化合物(5 ) 「M2-钠原子l的合成(4 -氨基-2-巯基-5 -嘧啶曱醛的钠盐的合成)在具有搅拌装置、温度计、滴液漏斗以及回流冷凝器的内 体积为200ml的玻璃制烧瓶中，加入11.51g(100mmo1)3，3 - 二曱 氧基丙腈、10.80g(200mmol)曱醇钠以及20ml四氢呋喃。接着， 边保持液温为5。C ~ 10°C,边緩慢加入使9.16g ( 120mmo1) 97 质量％的甲酸乙酯溶解在10ml四氢呋喃中而得到的溶液，并边 搅拌边在该溫度下使其反应4.5小时，得到以3，3 - 二甲氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐为主成分的溶液。向上述得到的以3,3 - 二甲氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的钠 盐为主成分的溶液中，力。入7.99g ( 105mmo1)碌u脲、25ml 2-丁氧基乙醇以及30ml异丙醇，边搅拌边在50。C下反应3小时。反应结束后，在减压下对反应液进^f亍浓缩后，向浓缩物中 加入11.2ml甲醇和37.5ml水，在20。C ~ 25 。C下搅拌1小时。过滤 所得到的固体后，在减压下使其干燥，得到13.28g黄色粉末状 的纯度为94.5质量％ (高效液相色谱的定量值)的4-氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲醛的钠盐(以3，3 - 二甲氧基丙腈为基准的 分离收率70.8%)。4-氨基-2 -巯基-5-嘧啶曱醛的钠盐是以下物性值所 表示的新型化合物。熔点297°C ~ 300°CiH-醒R(DMSO-d ， S(ppm));6.75 7.70(2H，brs)、 7.99(1H，s)、 9.38(1H，s)6实施例8:化合物(5) 「]V[2-钾原子1的合成(4-氨基-2-巯基-5 -嗜咬甲醛的钾盐的合成)在具有搅拌装置、温度计、滴液漏斗以及回流冷凝器的内 体积为200ml的玻璃制烧瓶中，力。入11.51g(100mmo1)3，3 _ 二甲 氧基丙腈、14.77g(200mmol)95质量％曱醇钾以及50ml四氢呋 喃。接着，边保持液温为5°C ~ 10°C ,边緩慢加入使9.16g (120mmo1) 97质量％的曱酸乙酯溶解在10ml四氢呋喃中而得 到的溶液，并边搅拌边在该温度下使其反应4.5小时，得到以3,3 - 二曱氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钾盐为主成分的溶液。向上述得到的以3,3 - 二甲氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钾 盐为主成分的;容、液中，力口入7.99g ( 105mmol)碌l脉、25ml 2— 丁氧基乙醇以及30ml异丙醇，边搅拌边在50°C下反应3小时。反应结束后，在减压下对反应液进行浓缩后，向浓缩物中 加入11.2ml曱醇和37.5ml水，在20。C ~ 25 。C下搅拌1小时。过滤 所得到的固体后，在减压下使其干燥，得到7.63g黄色粉末状的 纯度为99.0质量％ (高效液相色谱的定量值)的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶曱醛的钾盐(以3,3 - 二甲氧基丙腈为基准的分 离收率39.0%)。4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶曱醛的钾盐是以下物性值所 表示的新型化合物。熔点303°C ~ 305。C 'H—NMR(DMSO-d ， 5 (ppm));6.80 7.70(2H,brs)、 7.99(1H，s)、 9.36(1H，s)6实施例9:化合物(5) 「M2-钠原子l的合成(4-氨基-2 -巯基-5 -嘧啶曱醛的钠盐的合成)通过与实施例7相同的方法，得到以3 ， 3 - 二甲氧基-2 -羟 基亚曱基丙腈的钠盐为主成分的溶液。向所得的以3,3 - 二曱氧基-2-羟基亚曱基丙腈的钠盐为 主成分的溶液中，力口入7.99g ( 105mmo1)石危脈、25ml 2 — 丁氧 基乙醇以及30ml甲醇，边搅拌边在50°C下反应3小时。反应结束后，在减压下对反应液进行浓缩后，向浓缩物中 加入37.5ml水，在20。C ~ 25。C下搅拌l小时。过滤所得到的固体 后，在减压下使其干燥，得到9.89g黄色粉末状的纯度为98.4质 量％(高效液相色谱的定量值)的4-氨基-2-巯基-5-嘧咬 甲醛的钠盐(以3,3 - 二甲氧基丙腈为基准的分离收率54.9%)。实施例10:化合物(5) 「M2-钠原子l的合成(4-氨基-2 -巯基-5-嘧啶甲醛的钠盐的合成)
通过与实施例7相同的方法，得到以3，3 - 二甲氧基-2 -羟 基亚曱基丙腈的钠盐为主成分的溶液。向上述得到的以3，3 - 二甲氧基_2-羟基亚曱基丙腈的钠 盐为主成分的'溶液中，力口入7.99g ( 105mmo1)石克脉、25ml 2— 丁氧基乙醇以及30ml乙醇，边搅拌边在50°C下反应3小时。反应结束后，在减压下对反应液进行浓缩后，向浓缩物中 加入11.2ml曱醇和37.5ml水，在20°C ~ 25 。C下搅拌1小时。过滤 所得到的固体后，在减压下使其干燥，得到13.05g黄色粉末状 的纯度为96.5质量％ (高效液相色谱的定量值)的4-氨基- 2 -巯基-5 -嘧啶甲醛的钠盐(以3，3 - 二曱氧基丙腈为基准的 分离收率71.0%)。实施例11:化合物(5 ) fM2=钠原子l的合成(4 -氨基- 2 -巯基-5 -嘧啶曱醛的钠盐的合成)通过与实施例7相同的方法，得到以3,3 - 二甲氧基-2 -羟 基亚甲基丙腈的钠盐为主成分的溶液。向所得的以3,3 - 二甲氧基-2-羟基亚甲基丙腈的钠盐为 主成分的溶液中，力。入7.99g ( 105mmo1)石克脲、55ml2- 丁氧 基乙醇，边搅拌边在50。C下反应3小时。反应结束后，在减压下对反应液进行浓缩后，向浓缩物中 加入11.2ml曱醇和37.5ml水，在20。C ~ 25°C下搅拌1小时。过滤 所得到的固体后，在减压下使其干燥，得到12.40g黄色粉末状 的纯度为96.0质量％ (高效液相色谱的定量值)的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲醛的钠盐(以3，3 - 二甲氧基丙腈为基准的 分离收率67.2%)。实施例12:化合物(5) [M2-钠原子l的合成(4-氨基-2 -巯基-5-嘧啶曱醛的钠盐的合成)通过与实施例7相同的方法，得到以3，3 - 二甲氧基-2-羟
基亚甲基丙腈的钠盐为主成分的溶液。向所得的以3，3 - 二曱氧基-2 -羟基亚甲基丙腈的钠盐为 主成分的溶液中，力口入7.99g ( 105mmol)硫脲、55ml异丙醇， 边搅拌边在5(TC下反应3小时。反应结束后，在减压下对反应液进行浓缩后，向浓缩物中 加入11.2ml甲醇和37.5ml水，在20。C ~ 25 。C下搅拌1小时。过滤 所得到的固体后，在减压下使其干燥，得到14.88g黄色粉末状 的纯度为78.4质量％ (高效液相色谱的定量值)的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲醛的钠盐(以3,3 - 二甲氧基丙腈为基准的 分离收率65.8%)。实施例13:化合物(6)fR7=曱基l的合成(4-氨基-2 -曱 硫基-5 -嘧啶曱醛的合成)在具有搅拌装置、温度计、以及滴液漏斗的内体积为 2000ml的玻璃制烧瓶中，加入以与实施例7相同的方法合成的 200.Og ( 564mmo1) 50质量％的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲 醛的钠盐、325ml甲醇以及225ml水后，边保持液温在15。C 25。C下，边H'艮加入92.7g ( 620mmo1) 95质量％石典化甲烷，边 搅拌边在该温度下反应2小时。反应结束后，过滤所析出的晶体， 在减压下使其干燥，得到99.6g黄色晶体状的纯度为94.2质量％ (高效液相色谱的定量值)的4 -氨基-2 -曱硫基-5 -嘧啶甲 醛的钠盐(以4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲醛的钠盐为基准的 分离收率98.3%)。4 -氨基-2 -甲硫基-5 -嘧啶甲醛的钠盐的物性值如下 所示。<formula>formula see original document page 27</formula> 实施例14:化合物(6) 「R7 =曱基l的合成(4-氨基-2 -曱 硫基-5 -嘧啶曱醛的合成)在具有搅拌装置、温度计、以及滴液漏斗的内体积为200ml 的玻璃制烧瓶中，加入以与实施例7相同的方法合成的20.Og(56.4mmo1 )50质量％的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧咬甲醛的钠 盐和55ml水后，边保持液温在15。C ~ 25。C下，边緩慢加入10.1g(67.6mmo1) 95质量％石典化曱烷，边搅拌边在该温度下反应2 小时。反应结束后，过滤所析出的晶体，在减压下使其干燥， 得到9.84g黄色晶体状的纯度为94.7质量。/。(高效液相色谦的定 量值)的4-氨基-2 -曱硫基-5-嘧啶甲醛的钠盐(以4-氨 基-2 -巯基-5 -嘧啶曱醛的钠盐为基准的分离收率 97.6%)。实施例15:化合物(6)fR7=曱基l的合成(4-氨基-2 -曱 硫基-5 -嘧啶曱醛的合成)在具有搅拌装置、温度计、以及滴液漏斗的内体积为200ml 的玻璃制烧瓶中，加入以与实施例7相同的方法合成的18.0g (56.6mmo1) 55.7质量％的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧咬曱醛的 钠盐和59.5ml水后，边保持液温在15。C ~ 30。C下，边緩慢加入 8.2g ( 61.8mmo1 ) 95质量％卩琉酸二曱酯，边搅拌边在该温度下 反应1小时。反应结束后，过滤所析出的晶体，在减压下使其干 燥，得到8.34g黄色晶体状的纯度为92.1质量y。(高效液相色谱 的定量值)的4-氨基-2-曱硫基-5 -嘧啶曱醛的钠盐(以4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲醛的钠盐为基准的分离收率 80.2%)。试验例1:化合物(5 ) 「M2=钠原子l ( 4 -氨基-2 -巯基 -5-嘧啶曱醛的钠盐)的过滤性使用具有滤纸(5C;东洋滤纸公司制造)的直径为2.8xl0
一31112的玻璃制过滤器，在4.8xl(^Pa的减压下，对300ml包含39.3g 与实施例7相同的方法合成的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲醛 的钠盐的反应液进行过滤，结果用约59秒完成过滤。试验例2: 4 -氨基-2 -巯基-5 -嗜咬曱醛的过滤性 向300ml包含39.3g与实施例7相同的方法合成的4 -氨基-2-巯基-5 -嘧啶曱醛的钠盐的反应液中加入水和硫酸进行中 和，使用具有滤纸(5C;东洋滤纸公司制造)的直径为2.8x10 一31112的玻璃制过滤器，在4.8xlO"Pa的减压下，对其进行过滤， 结果过滤需要约414秒的时间。 产业上的可利用性采用本发明，可提供通过能够简便的方法高收率地制造4 -氨基_烷硫基_ 5 -嘧啶甲醛的工业上适用的4 -氨基-烷硫 基-5 -嘧啶甲醛的制造方法、及用于该制造方法的中间体化合 物、以及能够简便且安全地以高收率制造该中间体化合物的工 业上适用的制造方法。
权利要求
1.通式(4)所示的3，3-二烷氧基-2-羟基亚甲基丙腈的碱金属盐的制造方法，其特征在于，在包含碱金属的碱的存在下，在-10℃～30℃使选自通式(1)所示的3，3-二烷氧基丙腈和通式(2)所示的3-烷氧基-2-丙烯腈所组成的组中的至少一种腈化合物与通式(3)所示的甲酸酯反应，通式(1)式中，R1和R2可相同或不同，表示烷基，通式(2)式中，R3表示烷基，通式(3)HCO2R4(3)式中，R4表示除甲基以外的烷基，通式(4)式中，R5和R6可相同或不同，表示烷基，M1表示碱金属原子。
2.根据权利要求1所述的3，3 - 二烷氧基-2 -羟基亚曱基 丙腈的碱金属盐的制造方法，其中，在-5°C ~ 2(TC进行反应。
3. 根据权利要求1或2所述的3,3 - 二烷氧基-2 -羟基亚 甲基丙腈的碱金属盐的制造方法，其中，包含碱金属的碱为包 含钠原子或钾原子的碱。
4. 根据权利要求l ~ 3任一项所述的3,3 - 二烷氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的碱金属盐的制造方法，其中，W为乙基。
5. 通式(5 )所示的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶曱醛的碱 金属盐，通式(5 )式中，]\42表示碱金属原子。
6. 4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲醛的钠盐或钾盐。
7. 通式(5 )所示的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶甲醛的碱 金属盐的制造方法，其特征在于，使通式(4)所示的3，3-二 烷氧基-2 -羟基亚曱基丙腈的碱金属盐与硫脲反应，通式(4)R00 CN式中，RS和Re可相同或不同，表示烷基，Mi表示碱金属原通式<formula>formula see original document page 3</formula> 式中，M"表示碱金属原子。
8. 根据权利要求7所述的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶曱 醛的碱金属盐的制造方法，其中，在碱的存在下，在溶剂中进 行反应。
9. 根据权利要求7或8所述的方法，还包括如下工序通过 权利要求1所述的方法得到3，3 - 二烷氧基-2-羟基亚曱基丙 腈的碱金属盐。
10. 通式(6)所示的4 -氨基-2 -烷硫基-5 -嘧咬曱醛 的制造方法，其特征在于，使通式(5)所示的4-氨基-2-巯 基-5 -嘧啶甲醛的碱金属盐与烷基化剂反应，通式(5)<formula>formula see original document page 4</formula>式中，1V^表示碱金属原子， 通式(6)<formula>formula see original document page 4</formula>(式中，R"为烷基。
11. 通式(5)所示的4 -氨基-2 -巯基-5 -嘧啶曱醛的 碱金属盐在通式(6)所示的4-氨基-2-烷硫基-5 -嘧咬曱 醛的制造中的用途，通式(6) <formula>formula see original document page 5</formula>(6)式中，Pf为烷基， 通式(5)<formula>formula see original document page 5</formula>(5)式中，1V^表示碱金属原子
全文摘要
提供能够通过简便的方法高收率地制造4-氨基-2-烷硫基-5-嘧啶甲醛的工业上适用的4-氨基-2-烷硫基-5-嘧啶甲醛的制造方法、及用于该制造方法的中间体化合物、以及能够简便且安全地以高收率制造该中间体化合物的工业上适用的制造方法。本发明涉及3，3-二烷氧基-2-羟基亚甲基丙腈的碱金属盐的制造方法，其特征在于，在包含碱金属的碱的存在下，在-10℃～30℃使选自3，3-二烷氧基丙腈和3-烷氧基-2-丙烯腈所组成的组中的至少一种腈化合物与甲酸酯反应；4-氨基-2-巯基-5-嘧啶甲醛的碱金属盐；4-氨基-2-巯基-5-嘧啶甲醛的碱金属盐的制造方法，其特征在于，使3，3-二烷氧基-2-羟基亚甲基丙腈的碱金属盐与硫脲反应；4-氨基-2-烷硫基-5-嘧啶甲醛的制造方法，其特征在于，使4-氨基-2-巯基-5-嘧啶甲醛的碱金属盐与烷基化剂反应；4-氨基-2-巯基-5-嘧啶甲醛的碱金属盐以及在4-氨基-2-烷硫基-5-嘧啶甲醛的制造中的用途。
文档编号C07C253/30GK101166713SQ20068001402
公开日2008年4月23日 申请日期2006年4月24日 优先权日2005年4月25日
发明者敷田庄司, 村上正, 西野繁荣 申请人:宇部兴产株式会社