专利名称：双(硫代酰肼酰胺)盐的合成的制作方法
技术领域：
本申请案主张在2005年5月16日申请的美国临时申请案第60/681,263 号的权益。上述申请案的全部教示以引用方式纳入本文中。
背景技术：
某些双(硫代酰肼酰胺)化合物可用作药物，尤其作为抗癌剂。例如，见 Chen等人的美国专利第6,825,235号；美国公开专利申请案号20040229952; Koya等人的美国专利第6,762,204号和第6,800,660号；以及美国公开专利 申请案号20050009920、 20040235909、 20040225016及20030195258。这些 文件的全部教示以引用方式纳入本文中。
兹相信这些双(硫代酰肼酰胺)化合物的盐类特别有用的，至少部分是由 于溶解度的缘故。例如，见Koya等人在2004年6月23日申请的美国临时 专利申请案序号60/582,596及与其同时申请的代理人档案号码 3211.1014-001的尚未编序号的美国临时专利申请案。这些申请案的全部教 示以引用方式纳入本文中。然而，目前的方法包括冷冻干燥步骤，其可能 是能量密集的且不太适合于放大至生产运作。
因此，有对于制备双(硫代酰肼酰胺)化合物的盐类的改良方法的需要。
发明内容
现已发现(硫代酰肼酰胺)二盐可在一种适合于放大至制药生产运作的 方法中制备。
一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法包括下列步骤结合中性双(硫 代酰肼酰胺)、有机溶剂及石咸以形成双(硫代酰肼酰胺)溶液；结合溶液与曱 基第三丁基醚，借以沉淀出双(硫代酰胼酰胺)的二盐。
在某些具体态样中， 一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐方法包括下列步 骤结合中性双(硫代酰肼酰胺)和选自于曱醇、乙醇、丙酮和曱基乙基酮的 有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、曱 醇钠、曱醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到混合物，借以形成溶液；及结合 该溶液与曱基第三丁基醚，以沉淀出双(石危代酰肼酰胺)的二盐。
所揭示的方法不需要冷冻干燥，而且该方法中所用的溶剂可较容易被 去除到符合药学可接受制备的低含量。
具体实施例方式
本发明的较佳具体态样的说明如下。本发明为一种制备双(硫代酰肼酰
胺)二盐的方法，其包括下列步骤结合中性双(硫代酰肼酰胺)、有机溶剂 及碱以形成双(硫代酰肼酰胺)溶液；以及结合该溶液和曱基第三丁基醚，借 以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。因此，如本文中所用的，中性双(硫代
典型地、，每摩尔当量口的一中性双(硫代;酰肼酰胺)^用至少约二i尔当量的 碱；更佳地，约2至约5当量，或更佳为约2.0至约2.5当量。
适合的碱可强到足以与双(硫代酰肼酰胺)反应而产生二盐。在各种不同 的具体态样中，碱可为胺(例如三乙胺、二苯胺、丁胺或类似物)；氢氧化铵 (例如氢氧化四曱铵、氢氧化四丁铵或类似物)；碱金属氢氧化物(氢氧化锂、 氢氧化钠、氢氧化钾或类似物)、碱金属C1-C6醇盐或碱金属胺化物(例如胺 化钠、二异丙胺化锂或类似物)。在某些具体态样中，^喊为氢氧化钠、氢氧 化钾，钠C1-C6醇盐、钾C1-C6醇盐、胺化钠或胺化钾，或较佳地，为氢 氧化钠、曱醇钠或乙醇钠。
在各种不同的具体态样中，碱可为碱金属氢化物(例如氢化钠、氬化钾 或类似物)、二价金属碱(例如氧化镁)、C1-C6烷基碱金属(例如丁基锂)或芳 基碱金属(例如苯基锂)。更典型地，碱为氢化锂、氢化钠、氢化钾、丁基锂、 丁基钠、丁基钾、苯基锂、苯基钠或苯基钾。
如本文中所用的，碱金属包括锂、钠、钾、铯及4如。
有机溶剂可为任何有机溶剂，其在将碱加到双(硫代酰肼酰胺)和有机溶 剂的混合物时是安定的。典型地，有机溶剂极性到足以溶解借由该方法所 形成的双(硫代酰肼酰胺)盐，以形成溶液。在各种不同的具体态样中，有枳j 溶剂是可和水混溶的。有机溶剂一般可选自于C1-C4脂族醇(例如曱醇、乙 醇、l-丙醇、2-丙醇或类似物)、Cl-C4脂族酮(例如丙酮、曱基乙基酮、2-丁酮或类似物)、C2-C4脂族醚(例如二乙醚、二丙醚、二异丙醚或类似物)、 C2-C4环脂族醚(例如四氢呋喃、二恶烷)、二曱基甲酰胺、二曱亚砜、N-曱基吡咯咬酮、二醇(例如乙二醇、丙二醇、丁二醇或类似物)、烷基二醇醚 (例如乙二醇二曱基醚或类似物)及乙腈。更典型地，有机溶剂可选自于曱醇、 乙醇、丙醇(例如l-丙醇、2-丙醇)、丁醇(例如l-丁醇、第三丁醇或类似物)、 丙酮、四氢呋喃及曱基乙基酮。较佳地，有机溶剂可选自于曱醇、乙醇、 丙酮及曱基乙基酮。
在各种不同的具体态样中，中性双(硫代酰肼酰胺)可实质上不溶于有机 溶剂中，借以形成一种混合物，以便结合碱与混合物而形成双(硫代酰肼酰 胺)溶液。典型地，双(碌u代酰肼酰胺)溶液可为澄清的。
一般而言，每升有机溶剂结合约0.25至约2.5摩尔的中性双(硫代酰肼酰胺)，或典型地每升有 机溶剂结合约0.75至约1.5摩尔的中性双(硫代酰肼酰胺)。较佳地，每升有 机溶剂结合约1摩尔的中性双(碌b代酰肼酰胺)。如本文中所用地，当由有机溶剂、中性双(硫代酰肼酰胺)及碱形成时， "双(碌u代酰肼酰胺)溶液"可包含一或多种物种，如中性双(碌b代酰肼酰胺)、 双(硫代酰肼酰胺)单盐、双(硫代酰肼酰胺)二盐或类似物。在较佳的具体态样中，有机溶剂为乙醇。较佳地，碱为约2摩尔浓度 至约5摩尔浓度的氢氧化钠水溶液，或较佳地约2至约2.5摩尔浓度。在较佳的具体态样中，有机溶剂为丙酮。较佳地，碱为约2摩尔浓度 至约5摩尔浓度的乙醇钠乙醇溶液，或更佳地约2至约2.5摩尔浓度。R2(I).Y为共价键或视需要经取代的直链烃基。RrR4是独立地为-H、视需要经取代的脂族基、视需要经取代的芳基， 或R,和R3与它们所键结的碳和氮原子 一起，及/或R2和R4与它们所键结的 碳和氮原子一起，形成视需要稠合至芳环的非芳族杂环。Z为O或S。中性双(硫代酰肼)酰胺可依照以下的方法来制备发给Chen等人的美 国专利第6,825,235号及发给Koya等人的美国专利第6,762,204号和第 6,800,660号中所述的方法，以及依照共同属且共同拥有的2003年10月16 日公开的美国公开专利申请案号US20030195258和2004年1月15日的美 国公开专利申请序号10/758,589中所述的方法。此申请案所提及的各文件 的全部教示特别以引用方式纳入本文中。代表由所揭示方法制造的其盐和 互变异构物的结构式的例子于Koya等人在2004年6月23日申请的美国临 时专利申请序号60/582,596中给予，其全部教示以引用方式纳入本文中。在一具体态样中，在结构式I中的Y是共价4建、-C(R5R6)-、 -(CH2CH2)-、 反式-(QHNCH)-、顺式-(CH二CH)-或-(C三C)-基，较佳为-C(R5R6)-。 R广R4如 上述结构式I所述。Rs和R6各独立地为-H、脂族或经取代的脂族基，或Rs 为-H，且&为视需要经取代的芳基，或Rs和R6—起为视需要经取代的 C2-C6伸烷基。药学上可接受的阳离子详细说明如下。在特定的具体态样中，双(碌b代酰肼酰胺)由结构式II表示R,-R6及药学上可接受的阳离子如以上结构式I所述。于结构式I-II中，R,和R2相同或不同，及/或113和Rt相同或不同；较 佳地，Ri和R2相同，且R3和R4相同。于结构式I和II中，Z较佳为O。 典型地，在结构式I和II中，Z为O; R,和R2相同；且R3和R4相同。更 佳地，Z为O; R^和R2相同；R3和R4相同。在其它具体态样中，双(硫代酰肼酰胺)由结构式II表示R,和R2各为 视需要经取代的芳基，较佳为视需要经取代的苯基；R3和R4各为视需要经 取代的脂族基，较佳为烷基，更佳为曱基或乙基；且Rs和R6如上述，但是 R5较佳为-H，且R^较佳为-H、脂族或经取代的脂族基。或者，R,和R2各为视需要经取代的芳基；Ro和R4各为视需要经取代 的脂族基；Rs为-H;且&为-H、脂族或经取代的脂族基。较佳地，和 R2各为视需要经取代的芳基；R3和R4各为烷基；且Rs为-H，而&为-H或 曱基。尤更佳地，R,和R2各为视需要经取代的苯基；R3和R4各为曱基或 乙基；且R5为-H,而R^为-H或曱基。R,和R2所代表芳基及R3、 R4和 所代表脂族基的适合取代基如下文就芳基和脂族基所述。在另一具体态样中，双(硫代酰肼酰胺)由结构式II表示R,和R2各为 视需要经取代的脂族基，较佳为视需要经至少一个烷基取代的C3-C8环烷 基，更佳为环丙基或l-甲基环丙基；R3和R4如上结构式I所述，较佳二者 皆为视需要经取代的烷基；且Rs和R6如上述，但是R5较佳为-H，且& 较佳为-H、脂族或经取代的脂族基，更佳为-H或曱基。或者，双p克代酰肼酰胺)由结构式II表示R,和R2各为视需要经取代 的脂族基；R3和R4如上文就结构式I所述，较佳二者皆为视需要经取代的 烷基；且Rs为-H,而&为-H或视需要经取代的脂族基。较佳地，RjpR2 皆为视需要经至少一个烷基取代的C3-C8环烷基；尺3和Rt二者皆为如上结 构式I所述，较佳为烷基；且Rs为-H，而&为-H或脂族或经取代的脂族 基。更佳地，R,和R2皆为视需要经至少一个烷基取代的C3-C8环烷基；R3 和R4皆为烷基；且Rs为-H，且&为-H或曱基。尤更佳地，R,和R2皆为 环丙基或l-曱基环丙基；R3和R4皆为烷基，较佳为曱基或乙基；且Rs为-H， 而R6为-H或曱基。在特定的具体态样中，双(硫代酰胼酰胺)由结构式III表示其中R,和R2皆为苯基，R3和R4皆为曱基，且R5和R6皆为-H; R, 和R2皆为苯基，R3和R4皆为乙基，且Rs和R^皆为-H; &和112皆为4-氰 苯基，R3和R4皆为甲基，Rs为曱基，且R6为-H; R,和R2皆为4-曱氧基苯 基，R3和R4皆为曱基，且R5和R6皆为-H; R,和R2皆为苯基，R3和R4皆 为甲基，Rs为甲基，且R6为-H; R,和R2皆为笨基，113和^皆为乙基，R5 为曱基，且R6为-H; R,和尺2皆为4-氰苯基，R3和R4皆为曱基，且115和 R^皆为-H; R,和R2皆为2,5-二曱氧基苯基，R3和R4皆为曱基，且R5和 R6皆为-H; R,和R2皆为2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆为曱基，115为曱基， 且&为-H; R,和R2皆为3-氰苯基，R3和R4皆为曱基，且Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为3-氟苯基，R3和R4皆为甲基，且R5和R6皆为-H; R,和R2皆 为4-氯苯基，R3和R4皆为甲基，Rs为曱基，且R6为-H; R,和R2皆为2-二曱氧基苯基，R3和R4皆为甲基，且Rs和R^皆为-H; R,和R2皆为3-甲 氧基苯基，R3和R4皆为曱基，且R5和R6皆为-H; R,和R2皆为2，3-二曱氧 基苯基，R3和R4皆为曱基，且R5和R6皆为-H; R,和R2皆为2，3-二曱氧基 苯基，R3和R4皆为曱基，Rs为曱基，且R6为-H; R,和R2皆为2，5-二氟苯 基，R3和R4皆为曱基，且Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为2，5-二氟苯基， R3和Rt皆为甲基，R5为甲基，且R^为-H; R！和R2皆为2,5-二氯苯基，R3 和R4皆为曱基，且Rs和R^皆为-H; R,和R2皆为2，5-二曱基苯基，113和 R4皆为曱基，且Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为2，5-二曱氧基苯基，R3和 R4皆为曱基，且Rs和R6皆为-H; R和R2皆为苯基，R3和R4皆为曱基， 且Rs和R6皆为-H; R，和R2皆为2,5-二甲氧基苯基，R3和R4皆为曱基， Rs为曱基，且R6为-H; R,和R2皆为环丙基，R3和R4皆为曱基，且Rs和 R^皆为-H; R,和R2皆为环丙基，R3和R4皆为乙基，且Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为环丙基，R3和R4皆为甲基，Rs为曱基，且R6为-H; R,和R2 皆为1-曱基环丙基，R3和R4皆为甲基，且Rs和R6皆为-H; R,和Rz皆为 1-曱基环丙基，R3和R4皆为曱基，R5为曱基，且R6为-H; R,和R2皆为1-曱基环丙基，R3和R4皆为曱基，Rs为乙基，且R^为-H; &和112皆为1-曱基环丙基，R3和R4皆为曱基，Rs为正丙基，且R6为-H; R,和R2皆为 1-甲基环丙基，R3和R4皆为曱基，且Rs和R6皆为甲基；R,和R2皆为1-甲基环丙基，R3和R4皆为乙基，且R5和R^皆为-H; R,和R2皆为1-曱基 环丙基，R3为曱基，R4为乙基，且Rs和R^皆为-H; R,和R2皆为2-曱基环 丙基，R3和R4皆为曱基，且Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为2-苯基环丙基， R3和R4皆为曱基，且Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为l-苯基环丙基，113和 R4皆为曱基，且Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为环丁基，113和^皆为曱基， 且R5和皆为-H; R,和R2皆为环戊基，R3和R4皆为曱基，且R5和& 皆为-H; R,和R2皆为环己基，R3和R4皆为曱基，且R5和R6皆为-H; R, 和R2皆为环己基，R3和R4皆为苯基，且R5和R6皆为-H; 1^和112皆为曱 基，R3和R4皆为曱基，且R5和R6皆为-H; 1^和112皆为曱基，R3和R4皆 为第三丁基，且R5和R6皆为-H; R,和R2皆为曱基，R3和R4皆为苯基， 且R5和R6皆为-H; R,和R2皆为第三丁基，R3和R4皆为曱基，且R5和R6 皆为-H; R,和R2为乙基，R3和R4皆为曱基，且Rs和R6皆为-H;或R,和 R2皆为正丙基，R3和R4皆为曱基，且R5和R^皆为-H。在特定的具体态样中，双(硫代酰肼酰胺)由结构式IV表示其中R,和R2皆为苯基，且R3和R4皆为邻-CH3-苯基；R,和R2皆为 邻-CH3C(0)0-苯基，且R3和R4为苯基；&和112皆为苯基，且R3和R4皆 为曱基；R,和R2皆为苯基，且R3和R4皆为乙基；R,和R2皆为苯基，且 R0和R4皆为正丙基；R,和R2皆为对氰基苯基，且R3和R4皆为曱基；R！ 和R2皆为对硝基苯基，且113和&皆为曱基；R,和R2皆为2,5-二曱氧基苯 基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为苯基，且R3和FU皆为正丁基； 和R2皆为对氯苯基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为3-硝基笨基，且 R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为3-氰苯基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2 皆为3-氟苯基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为2-呋喃基，且R3和R4 皆为苯基；R!和R2皆为2-曱氧基苯基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆 为3-甲氧基苯基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为2，3-二曱氧基苯基， 且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为2-曱氧基-5-氯苯基，且R3和R4皆为乙 基；R,和R2皆为2，5-二氟苯基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为2，5-二 氯苯基，且R3和R4皆为曱基；R,和112皆为2，5-二曱基苯基，且R3和R4 皆为曱基；R,和R2皆为2-曱氧基-5-氯苯基，且R3和R4皆为甲基；R,和 R2皆为3,6-二曱氧基苯基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为苯基，且R3和R4皆为2-乙基苯基；R,和R2皆为2-曱基-5-吡啶基，且R3和R 皆为曱 基；或R,为苯基；R2为2,5-二曱氧基苯基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2 皆为曱基，且R3和R4皆为对-CF3-苯基；R!和R2皆为甲基，且113和1^皆 为邻-CHr苯基；R,和R2皆为-(CH2)3COOH;且R3和R 皆为苯基；R,和 R2 二者皆由以下结构式所表示<formula>formula see original document page 13</formula>且R3和R4皆为苯基；R,和R2皆为正丁基，且R3和R4皆为苯基；Ri和R2皆为正戊基，R3和R4皆为苯基；R,和R2皆为曱基，且R3和R4皆为2-吡咬基；R,和R2皆为环己基，且R3和R4皆为苯基；R^和R2皆为曱基， 且R3和R4皆为2-乙基苯基；R,和R2皆为曱基，且R3和R4皆为2,6-二氯 苯基；R广R4皆为曱基；R,和R2皆为曱基，且113和R4皆为第三丁基；R, 和R2皆为乙基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为第三丁基，且R3和R4 皆为曱基；R,和R2皆为环丙基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为环丙基， 且R3和R4皆为乙基；R,和R2皆为1-曱基环丙基，且R3和R4皆为甲基； R,和R2皆为2-曱基环丙基，且R3和R4皆为曱基；R!和R2皆为1-笨基环 丙基，且113和&皆为曱基；&和112皆为2-苯基环丙基，且R3和R4皆为 曱基；R,和R2皆为环丁基，且R3和R4皆为曱基；R,和R2皆为环戊基，且R3和R4皆为曱基；R!为环丙基，R2为笨基，且R3和R4皆为曱基。盐及溶剂化物 <formula>formula see original document page 13</formula>化合物(l)<formula>formula see original document page 13</formula>化合物(2)o QsNS化合物(3)o QsNS化合物C4)o 9sNS化合物(5)I oo i N、N^VN、S H H s^^OCH3化合物(6)O QS H H sCN化合物(7) OCH3OCH:I O 〇 1丄乂N N CH30 S H H S OCH3化合物(8)<formula>formula see original document page 15</formula>化合物(9)<formula>formula see original document page 15</formula>化合物(IO)<formula>formula see original document page 15</formula>化合物G3) CI<formula>formula see original document page 15</formula>化合物C14)<formula>formula see original document page 15</formula>OCH，s化合物(15)s化合物(16)N,SN,.N.N\化合物(17); 及SO QNO QS OCH-NSO O.NSO S化合物C18)双(硫代酰肼酰胺)的特定例子包括化合物(l)、 (17)及(18)。 在某些具体态样中， 一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法包括下列步 骤结合中性双(硫代酰肼酰胺)和选自于曱醇、乙醇、丙酮和曱基乙基酮的 有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氬氧化钾、甲 醇钠、曱醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到混合物，借以形成溶液；以及结 合该溶液与曱基第三丁基醚，以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。在较佳的 具体态样中有才几溶剂为丙酮；石威为乙醇钠乙醇溶液；有机溶剂为乙醇； ^4为氢氧化钠水溶液；中性双(碌"戈酰耕酰胺)为-.及/或中性双(硫代酰肼酰胺)为:"直链烃基"为伸烷基，即-(CH2)y-，具有一或多个(较佳为一个)视需要被连接基置换的内部亚曱基。y为正整数(例如介于1和IO之间)，较佳介于1 和6之间，且更佳为1或2。"连接基"指一种置换直链烃基中亚甲基的官能 基。适合的连接基的例子包括酮(-C(O)-)、烯、炔、伸苯基、醚(-O-)、硫醚 (-S-)或胺(-N(R3)-)，其中Ra如下定义。较佳的连接基为-C(R5R^)-，其中R5 和R6如上定义。伸烷基和烃基的适合取代基为实质上不会干扰双(^L代酰肼) 酰胺和紫杉烷的抗癌活性。Rs和R6为Y所表示的伸烷基或经基的较佳取代 基。脂族基为直链、分枝或环状非芳族烃，其完全饱和的或其含有一或多 个不饱和单元。典型地，直链或分枝脂族基具有1至约20个碳原子，较佳 1至约10个，而环状脂族基具有3至约10个碳原子，较佳3至约8个。脂 族基较佳为直链或分枝烷基，例如曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 第二丁基、第三丁基、戊基、己基、戊基或辛基，或具有3至约8个碳原 子的环烷基。C1-C20直链或分枝烷基或C3-C8环状烷基亦称为"低级烷基"。术语"芳族基"可与"芳基"、"芳环"、"芳族环"、"芳基"及"芳族基"互相 交换使用。芳族基包括碳环芳族基，如苯基、萘基及蒽基，以及杂芳基， 如咪峻基、噻吩基、呋喃基、p比口定基、嗜啶基、p比喃基、p比哇基、p比咯基、吡漆基、噻唑基、恶唑基及四唑基。术语"杂芳基"可与"杂芳基"、"杂芳环"、 "杂芳族环"及"杂芳族基"互相交换使用。本文中所用的术语"杂芳基"意味单 或多环状芳族杂环，其包含至少一个杂原子如氮、硫和氧，但是每个环可包含l、 2、 3或4个杂原子。芳族基亦包括稠合多环状芳族环系统，其中 碳环芳族环或杂芳环稠合至一或多个其它杂芳环。例子包括苯并噻吩基、 苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑、苯并恶唑、咪唑、喹啉基、异 喹啉基及异W哚基。术语"伸芳基"指借由二个其它键连接至分子其余部分的芳基。举例而 言，1,4-伸苯基的结构如下所示伸芳基的取代基为如以下所述芳基。.非芳族杂环为在环中包含一或多个杂原子如氮、氧或硫的非芳族环。 该环可为五、六、七或八员。例子包括四氢呋喃基、四氢。塞吩基、吗啉基、 硫吗啉基、吡咯啶基、哌溱基、哌咬基及噻唑啶基。脂族基(包含伸烷基)、非芳族杂环基、千基或芳基(碳环或杂芳基)上的 适合取代基为实质上不会干扰双(硫代酰肼)酰胺和紫杉烷的抗癌活性。与不 具有取代基的化合物比较下，当在具有取代基的化合物中抗癌活性被减低 超过约50%时，则取代基会实质地干扰抗癌活性。适合的取代基例子包括 -Ra、 -OH、 -Br、 -Cl、 -1、 -F、 -ORa、 -0-CORa、 -CORa、 -CN、 -N02、 -COOH、 -S〇3H、 -NH2、 -NHRa、 -N(RaRb)、 -COORa、 -CHO、 -CONH2、 -CONHRa、 -CON(RaRb) 、 -NHCORa 、 -NRcCORa 、 -NHCONH2 、 -NHCONRaH 、 -NHCON(RaRb) 、 -NRcCONH2 、-NRcCONRaH 、-NRcCON(RaRb)、 -C(=NH)-NH2 、 -C(=NH)-NHRa 、 -C(=NH)-N(RaRb) 、 -C(=NRC)-NH2 、 -C(=NRc)-NHRa、 -C(=NRc)-N(RaRb)、 -NH-C(=NH)-NH2、 -NH-C(=NH)-NHRa、 -NH-C(=NH)-N(RaRb) 、-NH-C(=NRC)-NH2 、-NH-C(=NRc)-NHRa 、 -NH-C(=NRc)-N(RaRb) 、-NRdH-C(=NH)-NH2 、-NRd-C(=NH)-NHRa 、 -NRd-C(=NH)-N(RaRb) 、-NRd-C(=NRc)-NH2 、-NRd-C(=NRc)-NHRa 、 -NRd-C(=NRc)-N(RaRb)、 -NHNH2、 -NHNHRa、 -NHRaRb、 -S02NH2、 -S02NHRa、 -S02NRaRb、 -CH=CHRa、 -CH=CRaRb、 -CRc=CRaRb，-CRc=CHRa、 -CRc-CRaRb、 -CCRa、 -SH、 -SRa、 -S(〇)Ra及-S((3)2Ra。Ra-Rd各独立地为烷基、芳基、非芳族杂环基或-N(RaRb)，其一起形成视需 要经取代的非芳族杂环基。R、Rd所表示的烷基、芳基及非芳族杂环基及-N(RaRb)所表示的非芳族杂环基各视需要且独立地经一或多个R"所表示的基所取代。R弁为R+、 -OR+、 -O(卣烷基)、-SR+、 -N02、 -CN、 -NCS 、 -N(R+)2、 -NHC02R+、 -NHC(0)R+ 、 -NHNHC(0)R+ 、 -NHC(0)N(R+)2 、 -NHNHC(0)N(R+)2 、 -NHNHC02R+、 -C(0)C(0)R+、 -C(0)CH2C(0)R+、 -C02R+、 -C(0)R+、 -C(0)N(R+)2、 -OC(0)R+、 -OC(0)N(R+)2、 -S(0)2R+、 -S02N(R+)2、 -S(O)R十、 -NHS02N(R+)2、 -NHS02R+、《(=5)^11+)2或-(:(=丽)-1^(11+)2。R+为-H、 Cl-C4烷基、单环状杂芳基、非芳族杂环基或苯基，视需要 经烷基、囟烷基、烷氧基、卣烷氧基、卣基、-CN、 -N02、胺、烷胺或二烷 胺取代。视情况地，基-N(R、为非芳族杂环基，其限制条件为含有二级环 胺的R'和-N(R、所表示的非芳族杂环基视情况被酰化或烷基化。苯基(包括R,-R4所表示的苯基)的较佳取代基包括Cl-C4烷基、Cl-C4 烷氧基、Cl-C4囟烷基、Cl-C4卣烷氧基、苯基、节基、吡啶基、-OH、 -NH2、 -F、 -Cl、 -Br、 -1、 -N02或-CN。脂族基(包括R,-R4所表示的脂族基)的较佳取代基包括Cl-C4烷基、 Cl-C4烷氧基、Cl-C4卣烷基、Cl-C4卣烷氧基、苯基、,基、吡啶基、-OH、 -NH2、 -F、 -Cl、醒Br、 -1、 ^02或-^环烷基(包括R,和R2所表示的环烷基)的较佳取代基为烷基，如曱基或 乙基。亦将了解的是，本发明中所采用的某些化合物可以不同立体异构物(例 如非镜像异构物及镜像异构物)获得，而且本发明包含所揭示化合物的所有 异构形式和外消旋混合物，以及以纯异构物及其混合物(包括外消旋混合物) 二者来处理个体的方法。可使用任何适当的方法如层析术来分离和离析立 体异构物。实施例实施例1-3: 二钠双(疏代酰肼酰胺)溶液的制备使双(硫代酰肼酰胺)(化合物1, 15克)的样品与40毫升无水乙醇结合， 以形成为淤浆的混合物。于室温搅拌下，将氢氧化钠水溶液(3.0克NaOH 在3.0毫升H2O中)加到混合物，并将混合物冷却到不超过35。C。用1毫升 水和5毫升乙醇来沖洗该氢氧化钠水溶液的添加容器，并将沖洗液加到混 合物。于添加后，将混合物搅拌110分钟。将所得到黄色二钠双(硫代酰肼 酰胺)溶液分成三等^f分，以供用于以下的实施例。实施例1: 63%产率的双(石克代酰肼酰胺)二钠盐将三分之一份的上述黄色二钠双(硫代酰肼酰胺)溶液与17毫升甲基第 三丁基醚结合，及搅拌60分钟(在少于30分钟内发生沉淀)。将所得到的淤 浆过滤，用10毫升醋酸乙酯曱基第三丁基醚的1: 1混合物来洗，接着用5毫升醋酸乙酯来洗。借由真空来移除残余的溶剂，以得到3.51克(63%) 化合物(l)的二钠盐，为淡黄色固体。可见到黄色污染物。实施例2: 87%产率的纯双(硫代酰肼酰胺)二钠盐将三分之一份的上述黄色二钠双(硫代酰辨酰胺)溶液与17毫升曱基第 三丁基醚结合，及搅拌60分钟(在少于30分钟内发生沉淀)。将额外的17 毫升曱基第三丁基醚加到所得到的稠淤浆，及搅拌另14小时。将所得到的 淤浆过滤，用10毫升醋酸乙酯曱基第三丁基醚的1: 1混合物来洗，接 着用10毫升醋酸乙酯来洗。借由真空来移除残余的溶剂，以得到4.84克 (87%)化合物(1)的二钠盐，为淡黄色固体。看不到黄色污染物。实施例3: 96。/。产率的纯双(石危代酰肼酰胺)二钠盐将三分之一份的上述黄色二钠双(硫代酰肼酰胺)溶液与17毫升曱基第 三丁基醚结合，及搅拌60分钟(在少于30分钟内发生沉淀)。将额外的34 毫升曱基第三丁基醚加到所得到的稠淤浆，及搅拌另14小时。将所得到的 淤浆过滤，用IO毫升醋酸乙酯曱基第三丁基醚的1: 1混合物来洗，接 着用10毫升醋酸乙酯来洗。借由真空来移除残余的溶剂，以得到5.35克 (96%)化合物(1)的二钠盐，为淡黄色固体。看不到黄色污染物。虽然已经参照较佳的具体态样来特别指明和说明本发明，但是本领域 一般技术人员将了解可在其中作出各种形式和细节的变化，而不脱离权利 要求范围所涵盖的本发明的范围。
权利要求
1.一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法，其特征在于其包括以下步骤结合中性双(硫代酰肼酰胺)、有机溶剂及碱以形成双(硫代酰肼酰胺)溶液；及结合该溶液与甲基第三丁基醚，借以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。
2. 如权利要求1的方法，其特征在于其中每摩尔当量的中性双(硫代酰 肼酰胺)采用至少约二摩尔当量的碱。
3. 如权利要求2的方法，其特征在于其中有机溶剂可和水混溶的。
4. 如权利要求3的方法，其特征在于其中有机溶剂选自于Cl-C4脂族 醇、Cl-C4脂族酮、C2-C4脂族醚、C2-C4环脂族醚、二恶烷二曱基曱酰胺、 二曱亚砜、N-曱基吡咯啶酮、二醇、烷基二醇醚、二恶烷及乙腈。
5. 如权利要求4的方法，其特征在于其中有机溶剂选自于曱醇、乙醇、 l-丙醇、2-丙醇、l-丁醇、第三丁醇、丙酮、四氢呋喃及曱基乙基酮。
6. 如权利要求4的方法，其特征在于其中有机溶剂选自于曱醇、乙醇、 丙酮及曱基乙基酮。
7. 如权利要求2的方法，其特征在于其中碱为胺、氢氧化铵、碱金属氢 氧化物、^咸金属CI-C6醇盐或碱金属胺化物。
8. 如权利要求7的方法，其特征在于其中碱为氢氧化钠、氢氧化钾、钠 Cl-C6醇盐、钾C1-C6醇盐、胺化钠或胺化钾。
9. 如权利要求7的方法，其特征在于其中碱选自于氢氧化钠、曱醇钠或 乙醇钠。
10. 如权利要求2的方法，其特征在于其中碱为碱金属氢化物、烷基碱 金属或芳基碱金属。
11. 如权利要求10的方法，其特征在于其中碱为氢化锂、氢化钠、氢化 钾、丁基锂、丁基钠、丁基钾、苯基锂、苯基钠或苯基钾。
12. 如权利要求2的方法，其特征在于其中中性双(石克代酰肼酰胺)实质 上不溶于有机溶剂中。
13. 如权利要求12的方法，其特征在于其中中性双p克代酰肼酰胺)先与 有机溶剂结合以形成混合物，然后将石威加到该混合物以形成双(好u代酰肼酰 胺)溶液。
14. 如权利要求12的方法，其特征在于其中每升有机溶剂结合约0.25 至约2.5摩尔的中性双(碌u代酰肼酰胺)。
15. 如权利要求14的方法，其特征在于其中每升有机溶剂结合约0.75 至约1.5摩尔的中性双(硫代酰肼酰胺)。
16.J4又利要求14的方法:减。
17. 如权利要求16的方法 量的碱。
18. 如权利要求16的方法: 的中性双p克代酰肼酰胺)。
19. 如权利要求18的方法:
20. 如权利要求19的方法: 尔浓度的氢氧化钠水溶液。
21. 如权利要求18的方法，
22. 如权利要求21的方法， 尔浓度的乙醇钠乙醇溶液。
23. 如权利要求1的方法， 下结构式表示其特征在于其中釆用约2至约5摩尔当量的其特征在于其中采用约2.0至约2.5摩尔当其特征在于其中每升有机溶剂结合约1摩尔其特征在于其中有机溶剂为乙醇。 其特征在于其中碱为约2摩尔浓度至约5摩其特征在于其中有机溶剂为丙酮。 其特征在于其中碱为约2摩尔浓度至约5摩其特征在于其中中性双(石i^戈酰肼酰胺)由以其中Y为共价键或视需要经取代的直链烃基；RrR4独立地为-H、视需要经取代的脂族基、视需要经取代的芳基，或 R,和R3与它们所键结的碳和氮原子一起，及/或R2和Rt与它们所键结的碳 和氮原子一起，形成视需要稠合至芳族环的非芳族杂环；及Z为O或S。
24.如权利要求23的方法，其特征在于其中中性双p克代酰肼酰胺)由以 下结构式表示<formula>formula see original document page 3</formula>其中R,和R2皆为苯基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H;R,和R2皆为苯基；R3和R4皆为乙基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为4-氰苯基；R3和FU皆为曱基；Rs为曱基；R^为-H; R,和R2皆为4-曱氧基苯基；R3和R4皆为曱基；Rs和R^皆为-H; R,和R2皆为苯基；R3和R4皆为曱基；Rs为曱基；R6为-H; R,和R2皆为苯基；R3和R4皆为乙基；Rs为曱基；R6为-H; R,和R2皆为4-氰苯基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为2,5-二曱氧基苯基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R^和R2皆为2，5-二曱氧基苯基；R3和R4皆为曱基；Rs为曱基；1^为-H;R,和R2皆为3-氰苯基；R3和R4皆为曱基；R5和皆为-H; R,和R2皆为3-氟苯基；R3和R4皆为曱基；Rs和R^皆为-H; R,和R2皆为4-氯苯基；R3和R4皆为曱基；Rs为曱基；R6为-H; R,和R2皆为2-二甲氧基苯基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为3-曱氧基苯基；R3和R4皆为曱基；R5和R^皆为-H; R,和R2皆为2，3-二甲氧基苯基；R3和R4皆为曱基；R5和R6皆为-H; R,和R2皆为2，3-二曱氧基苯基；R3和R4皆为曱基；Rs为曱基；&为-H;R,和R2皆为2，5-二氟苯基；R3和FU皆为曱基；115和1^皆为-比 R,和R2皆为2,5-二氟苯基；R3和R4皆为曱基；&为曱基；&为-H; R,和R2皆为2,5-二氯苯基；R3和R4皆为甲基；R5和Re皆为-H; R,和R2皆为2，5-二曱基苯基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为2,5-二曱氧基苯基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为苯基；R3和R4皆为曱基；R5和R^皆为-H; R^口 R2皆为2,5-二曱氧基苯基；R3和R4皆为曱基；Rs为曱基；f^为-H;R,和R2皆为环丙基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为环丙基；R3和R4皆为乙基；R5和R^皆为-H; R,和R2皆为环丙基；R3和R4皆为曱基；Rs为曱基；R6为-H; R,和R2皆为l-曱基环丙基；R3和R4皆为曱基；Y'为键； R,和R2皆为l-曱基环丙基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为l-曱基环丙基；R3和R4皆为曱基；Rs为曱基，且R6为-H; R,和R2皆为l-曱基环丙基；R3和R4皆为曱基；Rs为乙基，且&为-H; R,和R2皆为l-曱基环丙基；R3和Rt皆为曱基；115为正丙基，且 为画H;R,和R2皆为l-曱基环丙基；R3和R4皆为曱基；R5和R^皆为曱基； R,和R2皆为l-曱基环丙基；R3和R4皆为乙基；R5和R6皆为-H;R!和R2皆为l-甲基环丙基；R3为曱基，且R4为乙基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为2-曱基环丙基；R3和R4皆为曱基；R5和R6皆为-H; R,和R2皆为2-苯基环丙基；R0和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为l-苯基环丙基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为环丁基；R0和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为环戊基；R3和R4皆为甲基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为环己基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为环己基；R3和R4皆为苯基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为曱基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为曱基；R3和R4皆为第三丁基；R5和R^皆为-H; R,和R2皆为曱基；R3和R4皆为苯基；Rs和R6皆为-H; R,和R2皆为第三丁基；R3和R4皆为曱基；R5和R^皆为-H; R,和R2为乙基；R3和R4皆为曱基；Rs和R6皆为-H;或 Ri和R2皆为正丙基；R3和R4皆为曱基；Rs和R^皆为-H。
25.如权利要求24的方法，其特征在于其中中性双(^L代酰肼酰胺)为s s
26.如权利要求24的方法，其特征在于其中双(硫代酰肼酰胺)为:或
27.—种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法，其特征在于其包括以下步骤结合中性双(硫代酰肼酰胺)和选自于曱醇、乙醇、丙酮和曱基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、曱醇钠、甲醇钾、乙醇钠 及乙醇钾的碱加到该混合物，借以形成双(碌u代酰肼酰胺)溶液；以及结合该溶液与曱基第三丁基醚，以从双(石克代酰肼酰胺)溶液沉淀出双 (7琉代酰肼酰胺)的二盐。
28. 如权利要求27的方法，其特征在于其中有机溶剂为丙酮。
29. 如权利要求27的方法，其特征在于其中石威为乙醇钠乙醇溶液。
30. 如权利要求27的方法，其特征在于其中有机溶剂为乙醇
31. 如权利要求27的方法，其特征在于其中石成为氢氧化钠水溶液。
32. 如权利要求27的方法，其特征在于其中中性双^克代酰肼酰胺)为
33.如权利要求27的方法，其特征在于其中中性双(石克代酰肼酰胺)为:;或
全文摘要
一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐的方法，其包括以下步骤结合中性双(硫代酰肼酰胺)、有机溶剂及碱以形成双(硫代酰肼酰胺)溶液；及结合该溶液与甲基第三丁基醚，借以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。在某些具体态样中，一种制备双(硫代酰肼酰胺)二盐方法包括以下步骤结合中性双(硫代酰肼酰胺)和选自于甲醇、乙醇、丙酮和甲基乙基酮的有机溶剂，以制作混合物；将至少二当量选自于氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠及乙醇钾的碱加到混合物，借以形成溶液；以及结合该溶液与甲基第三丁基醚，以沉淀出双(硫代酰肼酰胺)的二盐。所揭示的方法不需要冷冻干燥，而且该方法中所用的溶剂可较容易被去除到符合药学可接受制剂的低含量。
文档编号C07C327/56GK101223133SQ200680017092
公开日2008年7月16日 申请日期2006年5月11日 优先权日2005年5月16日
发明者夏志强, 陈寿军 申请人:辛塔制药公司