烷基磺酰胺衍生物的制作方法

专利名称：烷基磺酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及烷基磺酰胺衍生物，其为神经肽Y Y5受体的配体，并因此用于治疗例如抑郁、焦虑和肥胖的障碍(disorder)。

背景技术：
在本申请中，各种出版物全文引用，作为参考。在此将这些出版物的公开内容作为参考并入到本申请中，以更充分地描述本发明所属领域的状态。
神经肽Y(NPY)为周围和中枢神经系统中表达的36个氨基酸的神经肽。这种肽为胰多肽家族的成员，胰多肽家族还包括胰多肽(PP)和肽YY(PYY)。此外，NPY的生物学效应是通过其与受体的相互作用而介导的，该受体属于G蛋白质偶联性受体。
目前，已经克隆了五种NPY受体亚型Y1(D.Larhammar，等，J.Biol.Chem.，1992，267，10935-10938)；Y2(C.Gerald，等，J.Biol.Chem.，1995，270，26758-26761)；Y4(J.Bard，等，J.Biol.Chem.，1995，270，26762-26765)；Y5(C.Gerald，等，J.Biol.Chem.，1995，270，26758-26761)；和y6(P.Gregor，等，J.Biol.Chem.，1996，271，27776-27781)。在一些种类中表达了除y6亚型外的所有这些受体亚型，而y6亚型已经在小鼠和兔中显示了表达，但在大鼠和灵长类动物中未能表达。基于药理学资料已经提议了Y3亚型。然而，Y3亚型还在克隆，还有待完全地确认其存在物。
NPY产生众多的生理效应。基于动物实验，显然地，在NPY和其受体之间存在促进障碍(诸如抑郁、焦虑和肥胖)的关系。比方说，当施用NPY使能量消耗减少时，NPY表达显示出对能量状态的敏感，以及NPY的另一个显著的能力为剧烈地刺激摄食(S.Kalra，等，Endocr.Rev.，1999，20，68-100)。NPY Y5受体也表现为负责NPY诱导的食物摄取的受体亚型(C.Gerald，等，Nature，1996，382，168-171)。
另外，文献中确定了NPY和情绪障碍(mood disorders)(如抑郁和焦虑)之间的联系。例如，受到慢性轻度应激的大鼠显示快感缺乏，临床抑郁特征(P.Willner，等，Eur.J.Pharmacol.，1997，340，121-132)；它们也具有下丘脑升高的NPY mRNA水平，并伴有海马减小(V.Sergeyev，等，Psychopharmacology，2005，178，115-124)。与慢性轻度应激相关的行为变化被多种抗抑郁药逆转(P.Willner，等，Eur.J.Pharmacol.，1997，340，121-132)。在抗抑郁药治疗的一项研究中，用西酞普兰处理的大鼠显示出海马NPY受体结合增加的水平，而没有NPY样免疫反应性的变化(H.Husum，等，Neuropsychopharmacology，2001，2，183-191)；相反地，电惊厥休克产生海马NPY样免疫反应性增加的水平，而没有NPY受体结合的变化。这些发现提议异常水平的NPY在抑郁症(depressive illness)中发挥作用，以及能够调节(尤其在边缘区域)NPY和/或NPY受体功能的试剂，用于治疗抑郁是有益的。Y5为边缘区域表达的NPY受体(M.Wolak，等，J Comp.Neurol.，2003，22，285-311；和K.Nichol，等，J.Neurosci.，1999，19，10295-10304)。因而，能够调节Y5受体功能的试剂，因此预期它有益于治疗抑郁。
焦虑动物模型也揭示异常水平的NPY。在一个实例中，母系分离的(maternally separated)大鼠在整个成人期显示焦虑的和抑郁的显型(R.Huot，Psychopharmacology，2001，158，366-73)；它们也具有下丘脑升高的NPY样免疫反应性的水平，并伴有海马和皮质减小(P.Jimenez-Vasquez，Brain Res.Dev.，2001，26，149-152；H.Husum和A.Mathe，Neuropsychopharmacology，2002 27756-64；和H.Husum等，NeurosciLett，2002，333，127-130)。在第二个实例中，受到恐惧条件作用的大鼠显示增加焦虑样行为；它们也具有下丘脑、杏仁核和伏隔核(nucleusaccumbens)中升高的NPY水平，并伴有额皮质减小。恐惧条件作用所产生的行为变化可通过抗焦虑药物治疗而逆转。在恐惧条件作用的一项研究中，通过地西泮治疗逆转了焦虑样行为和NPY改变的表达(R.Krysiak等，Neuropeptides，2000，34，148-57)。这些发现进一步提议NPY在焦虑中发挥作用，以及能够调节(尤其在边缘区域)NPY和/或受体功能的试剂用于治疗焦虑是有益的。Y5为边缘区域表达的NPY受体(M.Wolak，等，J.Comp.Neurol.，2003，22，285-311；和K.Nichol，等，J.Neurosci.，1999，19，10295-10304)。因而，能够调节Y5受体功能的试剂，因此预期它有益于治疗焦虑。
在我们的实验室，用动物模型评价了预期有抗抑郁活性本发明化合物。已经发现了这些化合物产生了类似已知抗抑郁药所观察到的效果。
多数团体已经假定各种选择性NPY Y5小分子配体可用于治疗这些障碍。除了具有适当的进入临床的药理学要素之外，化合物应该具有有利的ADME性质(例如代谢稳定性)。也应该考虑药物间的相互作用和毒性的问题。药物的代谢稳定性可通过其在肝微粒体内的清除率而预知。另外，细胞色素P450(CYP)在代谢发挥作用，CYP抑制可用于预测药物间的相互作用和/或毒性的潜在危险性。
此外，市场上有抑郁、焦虑和肥胖的当前治疗药物。然而，多数患者对当前治疗没有反应。因此，仍然需要治疗的替代方法。
发明概述 本发明的目的是提供化合物，其为NPY Y5受体的配体。本发明涉及式I化合物
式I 其中R1为H或C1-C6直链或支链烷基； 其中R2为C1-C6直链或支链烷基； 或者R1、R2和它们所连接的碳可形成C3-C6环烷基； 其中R3为H或甲基； 其中R4为2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基，其中2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基可被甲基取代； 其中R5为H或甲基； 其中m为0-2并包括0和2的整数；和 其中n为0-2并包括0和2的整数； 或其药学上可接受的盐。
在本发明分开的实施方案中，化合物选自实验部分中公开的具体化合物之一。
此外，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体。本发明也提供药物组合物的制备方法，其包含将治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体混合。
另外，本发明也提供治疗患有抑郁的患者的方法，其包含给患者施用治疗有效量的式I化合物。本发明进一步提供治疗患有焦虑的患者的方法，其包含给患者施用治疗有效量的式I化合物。本发明进一步提供治疗患有肥胖的患者的方法，其包含给患者施用治疗有效量的式I化合物。
发明详述 定义 在本发明中，术语“直链或支链C1-C6烷基”是指具有一个至六个碳原子(包含一个和六个)的饱和烃。这样的取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基和正己基。相似地，术语“直链或支链C1-C4烷基”是指具有一个至四个碳原子(包含一个和四个)的饱和烃。这样的取代基的实例包括但不限于甲基、乙基和1-丙基。
此外，术语“C3-C6环烷基”是指具有三个至六个碳原子(包含三个和六个)的饱和环烃环(cyclohydrocarbon ring)。该术语包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本发明中公开的具体化合物由它们的IUPAC名称和它们各自的化学结构确认。应用程序Chemistry 4-D Draw NomenclatorTM Database(Version 7.01c，Chemlnnovation Software，Inc.)产生这些化合物的名称。根据IUPAC命名规则，依据Chemlnnovation SoftwareInc.，NomenclatorTM，自动指定有机结构的系统名称。此外，如式I所示，1，4-环己基环的立体化学为反式，也加入了这种指定。因此，本申请根据IUPAC命名规则，公开了由式I包括的烷基磺酰胺衍生物。
为了说明的目的，而不限制本发明，实施例2b的化合物具有以下结构
该化合物由式I构成，其中R1、R2和它们所连接的碳形成环丙基； R3为H；m为1；n为0；R4为2-吡啶基；和R5为H。
另外，本发明进一步提供以下描述的本发明的某些实施方案。
在进一步的实施方案中，R5为H。
在另一个实施方案中，R5为甲基。
在一个实施方案中，R3为H；R4为2-吡啶基或吡嗪基，其中2-吡啶基或吡嗪基可被甲基取代；m为0或1；和n为0或1。
在一个实施方案中，R1为H或C1-C4直链或支链烷基；和R2为C1-C4直链或支链烷基。
在一个实施方案中，R1为H、甲基或乙基；R2为甲基或乙基；和R4为2-吡啶基，其中2-吡啶基可被甲基取代。
在一个实施方案中，R1为甲基和R2为甲基。
在进一步的实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，R1、R2和它们所连接的碳形成C3-C6环烷基。
在一个实施方案中，R4为2-吡啶基。
在另一个实施方案中，R1为H或C1-C4直链或支链烷基；R2为C1-C4直链或支链烷基；R3为H；R4为3-吡啶基或吡嗪基，其中3-吡啶基或吡嗪基可被甲基取代；m为0或1；和n为0或1。
在一个实施方案中，R1为H或C1-C4直链或支链烷基；R2为C1-C4直链或支链烷基；R3为H；R4为2-吡啶基，其中2-吡啶基被甲基取代；m为0或1；和n为0或1。
在一个实施方案中，R1为甲基；R2为甲基；和n为0。
在一个实施方案中，R1为甲基；R2为甲基；和m为0。
在一个实施方案中，R4为3-吡啶基，其中3-吡啶基被甲基取代。
在一个实施方案中，R3为H；m为0或1；和n为0或1；和R4为2-吡啶基或吡嗪基，其中2-吡啶基或吡嗪基可被甲基取代。
在另一个实施方案中，R1为H或C1-C4直链或支链烷基。
在一个实施方案中，R2为C1-C4直链或支链烷基。
在又一个实施方案中，R1为H、甲基或乙基；R2为甲基或乙基；和R4为2-吡啶基。
在进一步的实施方案中，m为1。
在一个实施方案中，R1、R2和它们所连接的碳形成环丙基或环丁基；且n为0。
药学上可接受的盐 本发明也包含本化合物的盐，通常为药学上可接受的盐。这样的盐包括药学上可接受的酸加成盐。酸加成盐包括无机酸以及有机酸的盐。
合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、和硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、双羟萘酸、双亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天门冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸茶碱、以及8-卤代茶碱(例如，8-溴茶碱等)。药学上可接受的无机或有机酸加成盐其它实例包括S.M.Berge，等，J.Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，在此引入其内容作为参考。
此外，本发明化合物可以以非溶剂化物以及溶剂化物形式(含有药学上可接受的溶剂如水、乙醇等)存在。对于本发明目的而言，一般认为溶剂化物形式等同于非溶剂化物。
外消旋形式可通过已知的方法拆分成旋光对映体，例如通过旋光性酸分离其非对映体盐，然后用碱处理以释放旋光性胺化合物。例如，通过分步结晶可实现这样的非对映体盐的分离。适用于本目的的旋光性酸可包括但不限于d-或/-酒石酸、扁桃酸(madelic)或樟脑磺酸。将外消旋体拆分成旋光对映体的其它方法是基于旋光性基质上的色谱法。本发明化合物也可通过由手性衍生试剂如手性烷化剂或酰化剂形成非对映体衍生物并色谱法分离，随后裂解手性助剂而得到拆分。可应用任一上述方法拆分本发明化合物本身的旋光对映体或拆分合成中间体的旋光对映体，然后可通过本文所述的方法将其转换为光学拆分的最终产物，即本发明化合物。
可应用本领域技术人员已知的用于拆分旋光异构体的其它方法。这样的方法包括J.Jaques，A.Collet and S.Wilen in Enantiomers，Racemates，and Resolutions，John Wiley and Sons，New York 1981中讨论的那些方法。也可由旋光性起始材料制备旋光性化合物。
本发明也包括本化合物的前体药物，其在给药后通过代谢过程经历化学转化，然后变成药理学活性物质。一般而言，这样的前体药物为式I化合物的官能衍生物，该衍生物在体内容易转化为所需的式I化合物。选择和制备适合的前体药物衍生物的常规方法被描述在H.Bundgaard编辑，Design of Prodrugs，Elsevier，1985中。
药物组合物 本发明进一步药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体。本发明也提供药物组合物，其包含治疗有效量的实验部分中公开的一种具体化合物和药学上可接受的载体。
可按单剂量或多剂量，单独地或与药学上可接受的载体或赋形剂结合地施用本发明化合物。可按照常规技术(例如在RemingtonThe Scienceand Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro，编，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公开的那些技术)，应用药学上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的佐剂和赋形剂配制根据本发明的药物组合物。
可特定地配制为用于任何合适途径施用的药物组合物，所述途径诸如口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、阴道(vaginal)和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)的途径。应当理解所述途径取决于所治疗患者的一般状况和年龄、所治疗的病症的性质和活性成分。
用于口服给药的药物组合物包括固体剂型，例如胶囊、片剂、糖锭剂(dragee)、丸剂、锭剂、粉剂和颗粒剂。适当时，根据本领域众所周知的方法，可用包衣(诸如肠溶包衣)配制这些组合物或将它们配制成可提供活性成分的控制释放(诸如持续释放或延长释放)。用于口服给药的液体剂型包括溶液、乳剂、混悬液、糖浆剂和酏剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌的水性和非水性注射溶液、分散液、混悬液或乳剂以及在使用前重新溶解于无菌注射溶液或分散液中的无菌粉末。
其它适合给药的形式包括但不限于栓剂、喷雾剂、软膏剂、凝胶剂、吸入剂、皮肤贴剂和植入剂。
口服剂量的一般范围为每日大约0.001至大约100mg/kg体重。口服剂量的一般范围也可为每日大约0.01至大约50mg/kg体重。口服剂量的一般范围进一步为每日大约0.05至大约10mg/kg体重。通常分一次或多次剂量，一般为每日一至三次剂量施用口服剂量。确切的剂量取决于给药频率和方式，所治疗患者的性别、年龄、体重和一般状况，所治疗病症的性质和严重性和要治疗的任何伴发疾病和本领域技术人员显而易见的其它因素。
本制剂也可以通过本领域技术人员已知的方法配制成单位剂型。为了说明的目的，一般用于口服给药的单位剂型可含有大约0.01至大约1000mg、大约0.05至大约500mg、或大约0.5至大约200mg。
肠胃外途径例如静脉内、鞘内、肌内和类似的给药，一般的剂量为口服给药所用剂量级的一半。
本发明也提供制备药物组合物的方法，其包含将治疗有效量的式I化合物和药学上可接受的载体混合。在本发明的实施方案中，前述方法所用的化合物为实验部分中公开的具体化合物之一。
本发明化合物通常以游离物质或以其药学上可接受的盐使用。一个实例为化合物的酸加成盐，该化合物具有游离碱效用。当式I化合物含有游离碱时，通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理式I游离碱的溶液或混悬液，以常规方式制备这样的盐。合适的无机和有机酸的代表性实例如上所述。
对于肠胃外给药，可应用在无菌含水溶液、含水丙二醇、含水维生素E或麻油或花生油中的式I化合物的溶液。如果需要，这样的含水溶液应当适当地缓冲，并首先用足够的盐水或葡萄糖稀释该液体至等渗。含水溶液尤其适合静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。应用本领域技术人员已知的标准技术，可容易地将式I化合物掺入已知的无菌含水介质中。
适用的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和多种有机溶剂。固体载体的实例包括乳糖、白土、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。液体载体的实例包括但不限于糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的任何持续释放材料，例如单独或与蜡混合的甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。将式I化合物和药学上可接受的载体结合所形成药物组合物，然后容易地以适用所公开给药途径的多种剂型施用。可通过药学领域已知的方法，方便地提供单位剂型的制剂。
适用口服给药的本发明制剂可以离散单位存在，例如胶囊或片剂，每个单位含有预定量的活性成分和任选合适的赋形剂。此外，口服可用的制剂可以为粉末或颗粒、含水或非水液体的溶液或混悬液、或水包油或油包水乳剂的形成。
如果固体载体用于口服给药，可将制剂制成片剂、以粉末或小丸形式置于硬胶囊中，或它可为糖锭或锭剂的形式。固体载体的量可广泛变化，但每个剂量单位为大约25mg至大约1g。
如果使用液体载体，制剂可为糖浆、乳剂、软胶胶囊或无菌可注射的液体(例如含水或非水液体的混悬液或溶液)的形式。
障碍的治疗 如上论述，式I化合物为NPY Y5受体配体。本发明提供治疗患有抑郁的患者的方法，其包含给患者施用治疗有效量的本发明化合物。本发明提供治疗患有焦虑的患者的方法，其包含给患者施用治疗有效量的本发明化合物。本发明进一步提供治疗患有肥胖的患者的方法，其包含给患者施用治疗有效量的本发明化合物。在本发明酸实施方案中，患者为人类。
另外，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗患有抑郁的患者的药物组合物的用途。本发明进一步提供式I化合物在制备用于治疗患有焦虑的患者的药物组合物中的用途。本发明也提供式I化合物在制备用于治疗患有抑郁的患者的药物组合物中的用途。
根据以下的实验细节，将更好地理解本发明。然而，本领域技术人员容易理解本文讨论的具体方法和结果仅仅是对其后所随的权利要求中更完全描述的本发明的举例说明。此外，在方案1-7描述的变量与本发明概述中叙述的变量一致。
在实验部分，应用标准的首字母缩写。这样的首字母缩写的实例包括DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；TEA(三乙胺)；DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)；BzNCS(异硫氰酸苯甲酰酯)；Et2O(二乙醚)；MTBE(甲基叔丁醚)；EtOAc(乙酸乙酯)；THF(四氢呋喃)；rt(室温)；h(小时)；和min(分钟)。此外，在某些情况下，通过参考代表性试剂例如碱和溶剂，一般性地描述本发明化合物的制备方法。所标识的具体试剂为代表性的，但不是包括一切的，并且不以任何方式限制本发明。例如，代表性的碱包括但不限于K2CO3、TEA或DIEA(二异丙基乙胺)。
此外，术语“式XXII的α-卤代酮”是指具有卤素(为氯代、溴代或碘代)的酮。α-卤代酮是商业上可得的。例如，2-溴代-1-(2-吡啶基)乙-1-酮和2-溴代-1-(3-吡啶基)乙-1-酮由Aldrich销售。
替代选择地，本领域技术人员能够经几种途径合成本发明涉及的α-卤代酮。例如，可用溴、氯、或碘在α位置将酮卤代，得到α-卤代酮(V.De Kimpe，The Chemistry of α-卤代酮，α-Haloaldehydes，and α-Haloimines；WileyNew York，1988)。另外，通过用TMS-重氮甲烷处理羧酸随后用Cl2或Br2处理，可由羧酸合成α-卤代酮。
如方案5中所述术语′PG′用于指示′保护基团′。本领域技术人员能够针对特定的反应选择适当的保护基团。而且，为了合成式I化合物，在下述合成方法中对取代基(例如氨基、酰氨基、羧酸和羟基基团)掺入保护和脱保护的策略可能是必需的。所述基团的保护和脱保护的方法在本领域是众所周知的，并可参见于T.Green，等，Protection Groups inOrganic Synthesis，1991，第二版，John Wiley & Sons，New York。
实验部分 一般方法无水溶剂购自Aldrich Chemical Company，原样使用。除非另有说明，用CDCl3、DMSO-d6或CD3OD作溶剂，用四甲基硅烷作内标，在Bruker Avance 400光谱仪或300MHz(Varian)上测量NMR光谱。化学位移(δ)以ppm表示，偶合常数(J)以Hz表示，分裂模式描述如下s＝单峰；d＝双重峰；t＝三重峰；q＝四重峰；br＝宽峰；m＝多重峰；dd＝双重二重峰；dt＝双重三重峰；td＝三重双重峰；dq＝双重四重峰。除非另有说明，应用电喷射离子化(ESMS，Micromass Platform II或Quattro Micro)获得质谱。对于LC-MS光谱，应用下述方法方法-ALuna C18 Column，含0.05％甲酸的5％至95％乙腈/H2O；方法-BLuna C18 Column，含0.05％甲酸的15％至85％乙腈/H2O；方法-CLuna C8 Column，含0.05％甲酸铵的15％至85％甲醇水溶液；方法-DC18 column，中性pH，含0.2％甲酸铵的20％至90％乙腈/H2O；或方法EC18 Column，酸性pH，含0.2％AcOH的20％至90％乙腈/H2O。在预先涂布硅胶60F254(0.25mm，EM Separations Tech.)的玻璃板上进行薄层色谱法(TLC)。在预先涂布硅胶GF(2mm，Analtech)的玻璃片上进行制备TLC。在Merck硅胶60(230-400目)上进行硅胶柱色谱法。
化学制品的来源和目录 环己基磺酰氯、环戊基磺酰氯和异戊基磺酰氯得自ArrayBiopharma。2-溴-1-吡嗪-2-基乙酮得自Beta pharma Inc.。仲丁基磺酰氯和2-戊基磺酰氯得自Oakwood Products Inc.。2-乙酰基-3甲基吡嗪得自Aldrich。
式I化合物的制备方法 方案1
(a)DPPA，TEA，甲苯，BnOH，回流。(b)10％Pd-C，H2，MeOH/EtOAc。(c)1M NaOH，Et2O，(R1)(R2)(R3)CSO2Cl。(d)10％TFA的CH2Cl2溶液。(e)BzNCS，THF，rt。(f)K2CO3，MeOH/H2O，回流。(g)式XXII的α-卤代酮，DIEA，EtOH，回流。
根据方案1所述的过程，可以合成式I化合物。式II化合物为商业上可得的或可被本领域技术人员合成。概言之，将式II的羧酸转化为其Cbz-保护的胺，得到式III化合物。选择性除去Cbz保护基团，得到式IV化合物。将所生成的胺与(R1)(R2)(R3)CSO2Cl耦合，得到式V的中间体。除去Boc基团，并将所生成的式VI胺用异硫氰酸苯甲酰酯(benzoylisothiocyanate)处理，得到式VII化合物。让式VII化合物受到碱性溶剂分解，得到式VIII硫脲中间体。将这些中间体与适当的式XXII的α-卤代酮耦合，得到本发明化合物。
方案2
(a)1M NaOH，Et2O，BOC2O。(b)1M NaOH，Et2O，(R1)(R2)(R3)CSO2Cl。(c)DPPA，TEA，甲苯，BnOH，回流。(d)10％TFA的CH2Cl2溶液。(e)1M NaOH，Et2O，(R1)(R2)(R3)CSO2Cl。(f)10％Pd-C，H2，EtOH，加热或HBr/AcOH。
替代选择地，根据方案2概述的过程可合成式VI中间体。起始材料式IX为商业上可得的或可被本领域技术人员合成。式IX氨基酸可与(R1)(R2)(R3)CSO2Cl耦合，得到式X中间体，其被进一步转化为式XII的Cbz保护的胺。分开地，式IX氨基酸可转化为式XI的单Cbz保护的中间体。将式XI的胺与(R1)(R2)(R3)CSO2Cl耦合，得到式XII化合物。除去式XII的Cbz基团，得到式VI中间体。最后，通过应用方案1所述的过程可将式VI中间体转化为本发明化合物。
另外，如果用叔丁醇代替苯甲醇，式X中间体可转化为式V化合物，如方案1中描述。
方案3
(a)10％Pd-C，H2，EtOAc/MeOH，rt。(b)BzNCS，THF，rt。(c)K2CO3，MeOH/H2O，回流。(d)式XXII的α-卤代酮，DIEA，EtOH，回流。(e)10％TFA的CH2Cl2溶液。(f)(R1)(R2)(R3)CSO2Cl，DIEA、CH2Cl2，rt。
另外，根据方案1概述的过程，可以合成式I化合物。概言之，除去式III的Cbz基团，得到式IV中间体。将这些中间体转化为式XIII硫脲。形成噻唑环，得到式XIV化合物。除去BOC基团，得到式XV胺。通过该胺与(R1)(R2)(R3)CSO2Cl耦合，合成本发明化合物。
方案4 过程A
(a)1M NaOH/Et2O，BOC2O。(b)CH2Cl2，1-甲基吗啉，氯甲酸异丁基酯，-20℃，NH(OMe)MaHCl。(c)LAH，Et2O，-45℃。(d)NaCNBH3、MeOH、NH4OAc，rt。
过程B
(a)CH2Cl2，MsCl，TEA，0℃。(b)NaCN，DMF，80℃或Et4NCN，甲苯，80℃。(c)LAH，THF。(d)0.2当量(BOC)2O，二烷，rt。
式IV化合物用作方案1、2和3中的中间体。根据方案4所述的过程，合成这些中间体，其中n＝1和m＝1(过程A)或其中n＝2和m＝2(过程B)。
过程B中二胺合成相关的代表性反应条件，参见P.Garcia，等，J.Org.Chem.，1961，26，4167-4168。过程B中单保护的Boc二胺合成相关的代表性反应条件，参见J.Hansen，等，Synthesis，1982，5，404-405和C.Dardonville，等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，491-493。
方案5
(a)TEA，CH2Cl2，(R1)(R2)(R3)CSOCl。(b)NaIO4，RuCl3(催化剂)或mCPBA。(c)脱保护 根据方案5概述的过程，也可合成式VI磺酰胺。概言之，将式XVI的化合物与(R1)(R2)(R3)CSOCl反应，得到式XVII亚磺酰胺(sulfinamides)。将这些化合物氧化为式XVIII中间体。除去保护基团，形成式VI中间体。最后，通过应用方案1所述的过程可将式VI中间体转化为本发明化合物。
至于代表性的反应条件，参见S.Weinreb，J.Org.Chem.，1997，62，8604-8608；J.Ellman，Tetrahedron Lett.，2001，42，1433-1436；B.Sharpless，Org.Lett.，1999，1，783-786；和WO 01/37826。
方案6
(a)(COCl)2，催化剂，DMF，CH2Cl2，rt。(b)于Et2O中的2MTMSCH2N2，二烷，rt。(c)4M HCl二烷溶液，rt或HBr的AcOH溶液，rt。(d)HNMe(OMe)-HCl，EDC，HOBt CH2Cl2，rt。(e)EtMgBr，THF，-78℃，(f)Br2，33％或48％HBr的AcOH溶液，rt。
根据方案6所述的过程，可以合成式XXII的α-卤代酮。式XIX酸为商业上可得的或可被本领域技术人员合成。式XIX酸可以转化成相应的酰基氯式XX。酰基氯可用三甲基甲硅烷基重氮甲烷或溴化乙基镁处理，分别得到式XXI(其中R5为H)或XXIV(其中R5为甲基)中间体。这些中间体可以转化成式XXII的α-卤代酮，其中R5分别为H或甲基。替代选择地，式XIX酸可以转化成相应的式XXIII Weinreb酰胺，应用溴化乙基镁，将其进一步转化成式XXII的α-卤代酮(其中R5为甲基)。类似地，如果用溴化甲基镁代替溴化乙基镁，则R5为H。
为清楚起见，部分R*用于表示2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基基团任选地被甲基取代。变量X用于表示CH或N。
应用三甲基甲硅烷基重氮甲烷将羧酸转化为溴代酮相关的代表性反应条件，参见A.Gangjee，等，Bioorg.Med.Chem.，2003，11，5155-5170。应用Br2/AcOH或磺酰氯和MeOH从酮转化为α-卤代酮相关的代表性反应条件，参见N.Ikemoto，等，Tetrahedron，2003，59，1317-1325；或应用吡啶-Br3、HBr/AcOH，参见W.C.Patt和MA Massa，TetrahedronLett，1997，38，1297-1300。
方案7
(a)EtMgBr，THF，-78℃。(b)Br2，33％和48％HBr的AcOH溶液。
替代选择地，根据方案7所述的过程，由式XXV为起始材料，可以合成式XXII的α-卤代酮。将氰基化合物用溴化乙基镁处理，得到中间体式XXIV，其中R5为甲基。类似地，如果用溴化甲基镁代替溴化乙基镁，则R5为H。将中间体式XXIV进一步转化为式XXII的α-卤代酮。
为清楚起见，部分R*用于表示2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基基团任选地被甲基取代。变量X用于表示CH或N。
氰基基团转变相关的代表性反应条件，参见N.B.Mehta，J.Clin.Psychiatry，1983，44，56；和S.W.Baldwin and J.E.and Fredericks，Tetrahedron Lett.，1982，23，1235-1238。
中间体的制备 式II-VIII代表性化合物的合成如下 式II中间体 反式-4-{[(叔丁氧基)羰基氨基]甲基}环己烷羧酸在室温下，向搅拌的含有反式-4-(氨基甲基)环己烷羧酸(25.0g，159mmol)、NaHCO3(20g，238mmol)、水(300mL)和Et2O(200mL)的二相溶液中，加入BoC2O(41.7g，190mmol)。通过加入大量的饱和NaHCO3水溶液，将溶液的pH调节至pH～9.0。在室温下搅拌24小时后，分离液层，并用1MHCl水溶液将水层酸化至pH4.0。用EtOAc萃取水层。将有机层分离并相继用水和盐水洗涤。将有机层在真空中浓缩，在高真空中干燥，产生预期的产物，为无色固体(23.3g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ4.60(br s，1H)，2.99(t，2H，J＝6.4Hz)，2.29-2.23(m，3H)，2.05(dd，2H，J＝13.6和3.2Hz)，1.84(dd，2H，J＝13.2和2.8Hz)，1.44(s，9H)，1.42(br m，1H)，0.97(dq，2H，J＝25.6，12.4和3.2Hz)。
式III中间体 (叔丁氧基)-N-({反式-4-[(苯基甲氧基)羰基氨基]环己基}甲基)羧酰胺(carboxamide) 将反式-4-{[(叔丁氧基)羰基氨基]甲基}环己烷羧酸(20.3g，0.073mol)混悬甲苯(420mL)中，并在干冰浴器冷冻至-10℃。加入DPPA(15.8mL，0.073mol)并继续冷冻。10分钟内滴加TEA(15.3mL，0.11mol)。溶液颜色由乳白色转向澄清。从冰浴器中移出该混合物，升温至10℃，然后慢慢地加热至70℃。15小时后，观察到表示反应完成的氮气析出(evolution)，溶液颜色转为黄色。将混合物冷却至47℃，加入苯甲醇(22.8mL，0.220mol)。将混合物加热至110℃并搅拌过夜。将混合物冷却至50℃，并在真空中浓缩，得到琥珀色固体。将该固体用去离子水(400mL)和EtOAc(150mL)处理。将混合物摇动10分钟，分离液层。用EtOAc萃取水层数次。将有机层合并、干燥和在真空中浓缩。生成的固体在MTBE中研磨，得到白色固体(17.8g，67％)，为预期的产物。1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.286(m，3H)，7.13(d，2H，J＝8.0Hz)，6.78(t，1H，J＝6.0Hz)，4.97(s，2H)，3.3-3.14(br，m，1H)，2.73(t，1H，J＝6.3Hz)，1.78(d，2H，J＝10.6Hz)，1.64(d，2H，J＝11.8Hz)，1.35(s，6H)，1.35-1.00(m，3H)，0.87(q，2H，J＝12.5和2.8Hz)。
式IV中间体 N-[(反式-4-氨基环己基)甲基](叔丁氧基)羧酰胺在室温下，向搅拌的于EtOAc/MeOH(1∶1，50mL)中的(叔丁氧基)-N-({反式-4-[(苯基甲氧基)羰基氨基]环己基}甲基)羧酰胺(2.0g，5.5mmol)溶液中，加入10％Pd-C(0.20g)。将混合物脱气并用H2净化两次，并在室温下静力H2气氛中进一步搅拌2小时。将混合物通过硅藻土滤过，并用EtOAc洗涤滤饼。将滤液在真空中浓缩，得到预期的产物，为无色固体(1.3g，91％)。1HNMR(CDCl3)δ4.59(br，s，1H)，2.97(t，2H，J＝6.4Hz)，2.63-2.58(m，1H)，1.87(d，2H，J＝12.4Hz)，1.75(d，2H，J＝12.4Hz)，1.44(s，9H)，1.37(m，1H)，1.12-0.96(m，4H)。ESMS m/e173((M+H)-55)+。
式V中间体 (叔丁氧基)-N-[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}环己基)甲基]羧酰胺在室温下，向搅拌的含有N-[(反式-4-氨基环己基)甲基](叔丁氧基)羧酰胺(10g，44mmol)、1M NaOH水溶液(100mL)和Et2O(100mL)的二相溶液中，滴加异丙基磺酰氯(6.2mL，7.9g，56mmol)。在搅拌2小时后，出现白色沉淀。通过过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，并在真空中干燥，获得预期的产物，为无色固体(9.5g，65％)。1H NMR(CDCl3)δ4.58(brs，1H)，3.89(d，1H，J＝8.0Hz)，3.23(七重峰，1H，J＝4.4Hz)，2.96(t，2H，J＝6.4Hz)，2.61(m，1H)，2.09(d，2H，J＝11.6Hz)，1.89-1.74(m，3H)，1.44(s，9H)，1.37(d，6H，J＝6.8Hz)，1.22(dq，1H，J＝13.2和3.6Hz)，1.09-1.00(br m，3H)。ESMS m/e279((M+H)-55)+。
式VI中间体 [反式-4-(氨基甲基)环己基][(甲基乙基)磺酰基]胺在室温下，向搅拌的含有(叔丁氧基)-N-[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}环己基)甲基]羧酰胺(1.3g，3.9mmol)和CH2Cl2(45mL)的溶液中，加入TFA(5mL)。4小时后，在真空中浓缩溶液，将剩余物重溶于CHCl3中。将CHCl3溶液相继用1M NaOH水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，然后在真空中浓缩，提供游离碱，为无色固体(0.88g，97％)。1H NMR(CDCl3)δ3.19-3.09(m，2H)，2.82(dd，2H，J＝13.6和7.2Hz)，2.07(d，2H，J＝13.6Hz)，1.88(d，2H，J＝6.0Hz)，1.64-1.60(br m，2H)，1.51-1.30(m，2H)，1.34(d，6H，J＝6.8Hz)，1.23-1.08(m，3H)。ESMS m/e235(M+H)+。
式VII中间体 N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}环己基)甲基]氨基}硫代甲基(thioxomethyl))苯甲酰胺氩气氛下，向[反式-4-(氨基甲基)环己基][(甲基乙基)磺酰基]胺(2.3g，10mmol)的THF(100mL)溶液中，加入异硫氰酸苯甲酰酯(1.6g，10mmol)，然后在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩，生成的胶样物质用己烷研磨，获得产物，为浅黄色固体(3.8g，96％)。1H NMR(CDCl3)δ10.86(s，1H)，9.08(s，1H)，7.86(d，1H，J＝4.0Hz)，7.64(dt，1H，J＝5.6和1.2Hz)，7.54-7.49(m，3H)，4.18(d，1H，J＝8.4Hz)，3.59(t，2H，J＝6.0Hz)，3.25(七重峰，1H，J＝4.0Hz)，2.14(dd，2H，J＝7.2和2.4Hz)，1.91(d，2H，J＝6.4Hz)，1.74(m，1H)，1.29(d，6H，J＝12.8Hz)，1.25-1.12(m，2H)。ESMS m/e398(M+H)+。
式VIII中间体 (反式-4-{[(氨基硫代甲基)氨基]甲基}环己基)[(甲基乙基)磺酰基]胺向含有N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}环己基)甲基]氨基}硫代甲基)苯甲酰胺(3.80g，9.57mmol)、MeOH(75mL)和H2O(25mL)的溶液中加入K2CO3(2.00g，14.5mmol)。将生成的混浊混合物回流16小时。注意到凭借回流，混合物变成了澄清均质的溶液。让溶液冷却，在真空中浓缩，产生固体。将该固体溶于丙酮中，并通过硅藻土滤片过滤，随后再用丙酮洗涤硅藻土。在真空中浓缩滤液，得到预期的产物，为浅黄色固体(2.20g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ6.98(br s，1H)，6.39-6.32(br s，2H)，3.50(br s，1H)，3.32(m，1H)，3.14(m，2H)，2.16-2.13(br m，1H)，1.94-1.92(m，2H)，1.82-1.79(m，2H)，1.52-1.36(m，2H)，1.38(d，6H，J＝6.8Hz)，1.26-1.10(m，2H)。ESMS m/e294(M+H)+。
式X-XIII和式VI代表性化合物的合成如下 式X中间体 反式-4-({[(甲基乙基)磺酰基]氨基}甲基)环己烷羧酸向冰浴器中冷却的于1M NaOH水溶液(150mL，150mmol)中的反式-4-(氨基甲基)环己烷羧酸(10.0g，63.7mmol)的溶液中，滴加异丙基磺酰氯(10.9g，77.0mmol)。将溶液搅拌24小时，然后用2M HCl水溶液酸化至pH～4。通过过滤收集固体，并在真空干燥箱中室温下干燥，得到预期的产物，为白色固体(5.0g，33％)。1H NMR(CDCl3)δ4.91(br s，1H)，3.20(七重峰，1H，J＝6.8Hz)，2.92(d，2H，J＝6.8Hz)，2.24(tt，1H，J＝12.4和3.6Hz)，2.03(dd，2H，J＝10.4和3.2Hz)，1.92(dd，2H，J＝10.8和3.2Hz)，1.48-1.41(m，3H)，1.34(d，6H，J＝6.8Hz)，1.01(dq，2H，J＝25.2，13.2和3.6Hz)。ESMS m/e264(M+H)+。
式XI中间体 N-[反式-4-(氨基甲基)环己基](苯基甲氧基)羧酰胺将(叔丁氧基)-N-({反式-4-[(苯基甲氧基)羰基氨基]环己基}甲基)羧酰胺(4g，11mmol)用25％TFA的CH2Cl2(50mL)溶液处理。40℃下搅拌5小时后，用NaHCO3水溶液然后用盐水洗涤粗制品。将溶液经Na2SO4干燥，然后在真空下干燥，得到预期的油产物(定量的产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.18-7.03(m，5H)，4.78(s，2H)，3.06-2.96(m，1H)，2.35(d，2H，J＝6.8Hz)，1.62-1.48(m，4H)，1.20-1.11(m，1H)，0.97-0.69(m，4H)。ESMS m/e263(M+H)+。
式XII中间体 N-[(反式-4-({[(甲基乙基)磺酰基]氨基}甲基)环己基)(苯基甲氧基)羧酰胺在0℃，向含有N-[反式-4-(氨基甲基)环己基](苯基甲氧基)羧酰胺(11g，42mmol)、无水CH2Cl2(150mL)中的TEA(7.0g，70mmol)的溶液中，滴加异丙基磺酰氯(6.6g，46mmol)。让反应暖和至室温，并搅拌过夜。将该溶液用饱和的NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，应用EtOAc在己烷中渐增的梯度，纯化粗制品。将含有产物的部分合并，并在真空中浓缩。由EtOH重结晶，得到预期的产物(5.0g，32％)。1H NMR(CDCl3)7.38-7.31(m，5H)，5.08(s，2H)，4.66-4.57(br m，1H)，4.13-4.06(br m，1H)，3.49-3.4(br m，1H)，3.19-3.11(m，1H)，2.97(t，2H，J＝6.7Hz)，2.08-2.05(br m，2H)，1.86-1.83(br m，2H)，1.50-1.40(m，1H)，1.36(d，6H，J＝0.9Hz)，1.18-0.99(m，4H)。ESMS m/e369(M+H)+。
式XII中间体至式VI中间体 [(反式-4-氨基环己基)甲基][(甲基乙基)磺酰基]胺在60℃，H2气氛下，以55psi将于无水EtOH(600mL)中的N-[(反式-4-({[(甲基乙基)磺酰基]氨基}甲基)环己基)(苯基甲氧基)羧酰胺(62g，0.168mole)和10％Pd-C(12g)摇动。将溶液摇动6小时。白色固体在2小时内溶解。滤去催化剂，用EtOH(3×150mL)洗涤固体。将合并的EtOH滤液在真空中浓缩。加入甲苯(200mL)，蒸发，获得预期的产物，为白色固体(定量的产率)。1H NMR(CDCl3)δ3.60(br s，2H)，3.06(五重峰，1H)，2.69(d，2H，J＝11.2Hz)，2.58(m，1H)，1.79(d，2H，J＝11.2Hz)，1.68(d，2H，J＝11.2Hz)，1.24(br m，1H)，1.14(d，6H，J＝11.2Hz)，1.09(2H，q，J＝22.5和9.0Hz)和0.86(2H，q，J＝22.5和9.0Hz)。
式XIII中间体 N-({反式-4-[(氨基硫代甲基)氨基]环己基}甲基)(叔丁氧基)羧酰胺在室温氩气氛下，向搅拌的于THF(50mL)中的(叔丁氧基)羧酰胺甲基环己基-反式-4-胺(1.2g，4.6mmol)溶液中，加入异硫氰酸苯甲酰酯(0.755g，4.63mmol)。搅拌24小时后，在真空中浓缩该溶液，得到粘稠的物质。将粘稠的物质用己烷研磨，得到N-({反式-4-[(氨基硫代甲基)氨基]环己基}甲基)(叔丁氧基)羧酰胺苯甲酰胺，浅黄色固体(1.71g，90％产率)。1HNMR(CDCl3)δ10.61(d，1H，J＝7.2Hz)，8.89(s，1H)，7.82(d，1H，J＝7.6Hz)，7.63(t，1H，J＝7.2Hz)，7.54-7.49(m，3H)，4.61(br s，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.02(t，2H，J＝6.0Hz)，2.27(dd，2H，J＝7.6和2.0Hz)，1.86(d，2H，J＝11.6Hz)，1.45(s，10H)，1.32(dq，2H，J＝24.8，12.4和3.2Hz)，1.28(dq，2H，J＝25.6，13.2和2.4Hz)。ESMS m/e336((M+H)-55)+。将N-({反式-4-[(氨基硫代甲基)氨基]环己基}甲基)(叔丁氧基)羧酰胺苯甲酰胺(1.65g，4.0mmol)溶于MeOH(25mL)中。加水(5mL)，随后加K2CO3(1.66g，12.0mmol)。让生成的混合物回流过夜。回流16小时后，在真空中除去溶剂，在高真空将所生成的固体干燥。将固体重溶于丙酮中，并通过硅藻土滤片过滤。在真空中浓缩滤液，得到预期的产物，为浅黄色固体(1.1g)。1H NMR(CDCl3)δ6.17(br s，1H)，4.85(br s，1H)，2.99(t，2H，J＝7.2Hz)，2.09(d，2H，J＝12.0Hz)，1.83(d，2H，J＝12.0Hz)，1.44(s，10H)，1.29-0.78(m，4H)。ESMS m/e288(M+H)+。
式XIV中间体 (叔丁氧基)-N-({4-[(反式-4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)羧酰胺在氩气氛下，向于无水EtOH(10mL)中的2-溴代-1-(2-吡啶基)乙-1-酮(500mg，1.8mmol)的溶液中，加入DIEA(0.63mL，3.6mmol)。在室温搅拌5分钟后，加入N-({反式-4-[(氨基硫代甲基)氨基]环己基}甲基)(叔丁氧基)羧酰胺(520mg，1.8mmol)，并将反应回流过夜。在真空中除去EtOH，并将剩余物重溶于CH2Cl2中。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法，应用在EtOAc中的2.5％甲醇氨洗脱，纯化粗制品，产生预期的产物(651mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ8.40(d，1H，J＝6Hz)，7.86(d，1H，J＝10Hz)，7.74(t，1H，J＝9.8Hz)，7.19(t，1H，J＝8Hz)，7.11(s，1H)，6.56(br s，1H)，3.45(t，1H J＝9.5Hz)，2.84(t，2H，J＝7.7Hz)，2.11(d，2H，J＝15Hz)，1.75(d，2H，J＝15.5Hz)，1.35(s，9H)，1.20-1.13(m，2H)，1.08-0.96(m，2H)。ESMS m/e389(M+H)+。
(叔丁氧基)-N-[(反式-4-{[4-(3-甲基吡嗪-2-基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}环己基)甲基]羧酰胺向含有2-溴代-1-(3-甲基吡嗪-2-基)乙-1-酮(3.0g，14mmol)、N-({反式-4-[(氨基硫代甲基)氨基]环己基}甲基)(叔丁氧基)羧酰胺(3g，10mmol)和EtOH(10mL)的溶液中，加入DIEA(2.0g，16mmol)。将混合物回流3小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。将剩余物用CH2Cl2吸收，用NaHCO3、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。应用EtOAc在己烷中渐增的梯度，通过硅胶柱色谱法纯化，得到预期的产物(3.3g，82％)。1H NMR(CDCl3)δ8.42-8.38(m，2H)，7.05(s，1H)，5.05(d，1H，J＝7.5Hz)，4.65-4.58(m，1H)，3.40-3.3(br，m，1H)，3.02(t，2H，J＝6.4Hz)，2.84(s，3H)，2.26(d，2H，J＝12.7Hz)，1.86(d，2H，J＝12.6Hz)，1.52-1.42(m，10H)，1.30-1.05(m，4H)。ESMS m/e404(M+H)+。
式XV中间体 [反式-4-(氨基甲基)环己基](4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))胺在氩气氛下，将(叔丁氧基)-N-({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)羧酰胺(651mg，1.68mmol)用在二烷(8mL)中的4M HCl处理。在室温将反应混合物搅拌过夜，产物从反应混合液中沉淀析出。通过过滤收集所合成的沉淀，为盐酸盐(507mg)。1H NMR(CDCl3)δ8.70(d，1H，J＝6.5Hz)，8.49(t，1H，J＝10Hz)，8.42(d，2H，J＝10Hz)，7.87(s，1H)，7.85(d，1H，J＝8.5Hz)，3.81(m，1H)，2.86(d，2H，J＝8.5Hz)，2.25(d，2H，J＝15.5Hz)，1.95(d，2H，J＝15Hz)，1.72(m，1H)，1.40(q，2H，J＝15Hz)，1.27(q，2H，J＝16Hz)。ESMS m/e289(M+H)+。
[反式-4-(氨基甲基)环己基](4-(3-甲基吡嗪-2-基)(1，3-噻唑-2-基))胺类似地，如上过程所述，进行N-Boc脱保护。1H NMR(CD3OD)δ8.67-8.61(m，2H)，7.53(s，1H)，3.68-3.59(br m，1H)，2.89-2.84(m，5H)，2.27(d，2H，J＝12.8Hz)，2.02(d，2H，J＝12.0Hz)，1.82-1.72(m，2H)，1.63-1.54(m，1H)，1.34-1.24(m，4H)。ESMS m/e304(M+H)+。
式IV中间体(其中m＝n＝1) 方案4中所述的代表性化合物的合成如下 (反式-4-{[(叔丁氧基)羰基氨基]甲基}环己基)-N-甲氧基-N-甲基羧酰胺向搅拌的CH2Cl2(100mL)中的反式-4-{[(叔丁氧基)羰基氨基]甲基}环己烷羧酸(8.5g，33mmol)溶液中，加入1-甲基吗啉(5.0g，49.6mmol)。将溶液冷却至-20℃，在10分钟时间内滴加氯甲酸异丁酯(5.9g，43.0mmol)。让生成的浅黄色溶液暖和至室温，然后再搅拌1小时。将溶液冷却-20℃，加入1-甲基吗啉(5.0g，50mmol)，随后加入N，O-二甲基羟胺(3.9g，40mmol)的CH2Cl2溶液。在加入完成后，让溶液暖和至室温，并搅拌过夜。将反应用水淬火，相继用柠檬酸水溶液、水、和盐水洗涤。将CH2Cl2层在真空中浓缩，通过硅胶柱色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)将所合成的物质纯化，得到预期的产物，为无色粘稠的物质(7.8g，79％)。1H NMR(CDCl3)δ4.67(br s，1H)，3.69(s，3H)，3.18(s，3H)，2.99(t，2H，J＝6.4Hz)，2.65(br m，1H，J＝9.6Hz)，1.83(d，2H，J＝10.0Hz)，1.53-1.49(m，3H)，1.44(s，9H)，1.0-0.91(m，4H)。ESMS m/e300(M+H)+。
(叔丁氧基)-N-[(反式-4-甲酰环己基)甲基]羧酰胺在-78℃，氩气氛下，在15分钟时间内向搅拌的(反式-4-{[(叔丁氧基)羰基氨基]甲基}环己基)-N-甲氧基-N-甲基羧酰胺(7.4g，24.7mmol)的Et2O(200mL)溶液中，加入1M LAH的THF(24.7mL，24.7mmol)溶液。在加入完成后，将反应再搅拌15min，然后暖和至0℃1小时，然后再冷却至-78℃。将反应用1N KHSO4水溶液淬火，经含Na2SO4的硅藻土过滤。用Et2O洗涤硅藻土，在真空中浓缩滤液，得到预期的产物，为粘稠的胶(6.0g)。1H NMR(CDCl3)δ9.62(s，1H)，4.67(br s，1H)，3.00(t，2H，J＝6.0Hz)，2.19(t，1H，J＝8.8Hz)，2.03(d，2H，J＝13.2Hz)，1.89(d，2H，J＝13.2Hz)，1.44(s，9H)，1.27(dq，2H，J＝25.6，13.2和3.6Hz)，1.05-0.95(m，2H)。ESMS m/e186((M+H)-55)+。
N-{[反式-4-(氨基甲基)环己基]甲基}(叔丁氧基)羧酰胺在室温，氩气氛下，向搅拌的含有(叔丁氧基)-N-[(反式-4-甲酰环己基)甲基]羧酰胺(6.0g，25mmol)、醋酸铵(29g，374mmol)和MeOH(100mL)的溶液中，加入NaCNBH3(2.4g，38mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时，然后在真空中浓缩。粗制品经硅胶柱色谱法纯化，得到预期的胺(1.5g，26％)。1H NMR(CDCl3)δ4.64(br s，1H)，2.97(t，2H，J＝6.4Hz)，2.53(d，1H，J＝6.4Hz)，2.41(d，1H，J＝6.4Hz)，1.79(q，2H，J＝19.6和9.2Hz)，1.44(s，9H)，1.50-1.30(br m，4H)，1.0-0.81(m，4H)。ESMS m/e242(M+H)+。
式XX中间体 2-甲基-烟酰氯(nicotinoyl chloride)在室温，氩气氛下，向搅拌的2-甲基-烟酸(2.0g，14.5mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中，加入草酰氯(2.78g，21.75mmol)。加入一滴DMF以开始反应。在室温下搅拌24小时，在真空中除去溶剂，得到固体酰基氯(2.85g，＞99％)。ESMS m/e155(M+H)+。
式XXII中间体 2-氯-1-(2-甲基-吡啶-3-基)-乙酮在0℃，向2-甲基-烟酰氯(2.85g，14.9mmol)的二烷(30mL)溶液中，滴加2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷(15mL，11.60g，101.7mmol)的醚溶液。将反应温度升至室温，得到2-二氮烯基-1-(2-甲基-吡啶-3-基基)-乙酮，其没有进一步纯化，备用。在0℃向粗制二氮烯基衍生物中加入4M HCl的二烷溶液(10mL)，在室温将反应搅拌2小时。在真空中浓缩溶液，得到预期的化合物(2.81g，94％)，为棕色固体HCl盐。ESMS m/e170(M+H)+。
2-溴-1-吡啶-2-基-丙-1-酮剧烈搅拌下，向1-吡啶-2-基-丙-1-酮(6.0g，45.1mmol)的乙酸(50mL)溶液中，加入于乙酸中的33％溴化氢(7.8mL，45.1mmol)。向溶液中加入溴2.32mL，45.1mmol)，并在室温将反应搅拌2小时。在真空中浓缩该橙色溶液，得到预期的化合物(15.7g，＞99)，为半固体ESMS m/e213(M+H)+。
类似地，制得以下化合物 2-溴-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮。ESMS m/e228(M+H)+。
2-溴-1-(4-甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮。ESMS m/e228(M+H)+。
2-溴-1-吡嗪-2-基-乙酮。ESMS m/e201(M+H)+。
2-溴-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮。ESMS m/e228(M+H)+。
式XXIII中间体 6-甲基吡啶-2-羧酸N-甲氧基-N-甲基-酰胺在室温，向搅拌的6-甲基吡啶-2-羧酸(0.97g，7.01mmol)的CH2Cl2(30mL)溶液中，加入DIEA(1.85mL，1.37g，10.62mmol)。将反应混合物冷却至0℃，加入氯甲酸异丁酯(1.06g，1.20mL，7.79mmol)。在0℃，将反应搅拌30min，然后加入于CH2Cl2中的N，O-二甲基-羟基-胺盐酸盐(1.03g，10.62mmol)和DIEA(1.85mL，1.37g，10.62mmol)的溶液。在室温搅拌18小时后，用CH2Cl2稀释有机层，小心地用饱和的NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗制品经硅胶快速色谱法(50％EtOAc/己烷)纯化，提供产物，油(1.16g，91％)。ESMS m/e181(M+H)+。
式XXIV中间体 1-吡啶-2-基-丙-1-酮在-78℃，向搅拌的吡啶-2-腈(5.0g，48.0mmol)的THF(80mL)溶液中，加入3M溴化乙基镁(19.2mL，57.6mmol)的Et2O溶液。让反应混合物暖和至室温。用柠檬酸水溶液将反应混合物酸化。真空中除去THF，用EtOAc萃取该生成物。将有机层合并，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤。在真空中浓缩，获得产物，为浅黄色液体。ESMSm/e271(2M+H)+。
类似地，制得以下化合物 1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮。ESMS m/e150(M+H)+。
1-(4-甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮。ESMS m/e150(M+H)+。
1-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮。ESMS m/e150(M+H)+。
按照方案1和2所述的过程合成，由式VI中间体制备本发明下列化合物。
实施例1a [(甲基乙基)磺酰基](反式-4-{[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]甲基}环己基)胺
在室温，向搅拌的2-溴-1-(2-吡啶基)乙-1-酮氢溴酸盐(0.57g，2.0mmol)的EtOH(20mL)溶液中，加入N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}环己基)甲基]氨基}硫代甲基)酰胺(0.60g，2.0mmol)，随后加入DIEA(1.05mL，6.0mmol)。将反应混合物回流加入4小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。将生成的剩余物重溶于CHCl3中，相继用柠檬酸水溶液、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗制品经硅胶柱色谱法(60％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到预期的产物，为褐色固体(0.56g，69％)。1H NMR(CDCl3)δ8.58(d，1H，J＝4.8Hz)，7.89(dt，1H，J＝7.6和1.2Hz)，7.71(td，1H，J＝7.8和2.0Hz)，7.17(td.1H，J＝4.8和1.2Hz)，5.25(br s，1H)，3.85(d，1H，J＝8.4Hz)，3.25(br m，1H)，3.18(t，2H，J＝6.4Hz)，2.14(dt，2H，J＝12.0和1.2Hz)，2.19(br，d，2H，J＝12.8Hz)，1.62(br m，3H)，1.38(d，6H，J＝6.8Hz)，1.25(dq，2H，J＝12.8和1.6Hz)。LC-MS m/e395(M+H)+；tR＝2.14min(方法A)。
类似地，制得以下化合物 实施例1b [(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]甲基氨基}环己基]氨基}硫代甲基)酰胺和2-溴-1-(2-吡啶基)乙-1-酮制得。
产率76％。LC-MSm/e 395(M+H)+；tR＝5.28min(方法B)。
实施例1c [(甲基乙基)磺酰基](反式-4-{[(4-(3-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]甲基}环己基)胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}环己基)甲基]氨基}硫代甲基)酰胺和2-溴-1-(3-吡啶基)乙-1-酮制得。
产率31％。LC-MSm/e 395(M+H)+；tR＝2.02min(方法A). 实施例1d [(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(3-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]甲基氨基}环己基]氨基}硫代甲基)酰胺和2-溴-1-(3-吡啶基)乙-1-酮制得。
产率27％。LC-MSm/e 395(M+H)+；tR＝2.37min(方法C)。
实施例1e [(甲基乙基)磺酰基][({反式-4-{[4-(3-甲基吡嗪-2-基)(1，3-噻唑-2-基))]氨基}环己基)甲基]胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]甲基氨基}环己基]氨基}硫代甲基)酰胺和2-溴-1-(3-甲基吡嗪-2-基)乙-1-酮制得。
产率44％LC-MSm/e 410(M+H)+；tR＝2.05min(方法A)。
实施例1f [(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(5-甲基-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]甲基氨基}环己基]氨基}硫代甲基)酰胺和2-溴-1-(2-吡啶-2-基)丙-1-酮制得。
产率41％。LC-MS m/e409(M+H)+；tR＝0.70min(方法E)。
实施例1g [(甲基乙基)磺酰基](反式-4-{[(4-(2-甲基-吡啶-3-基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]甲基}环己基)胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}环己基)甲基]氨基}硫代甲基)酰胺和2-氯-1-(2-甲基-吡啶-3-基)乙酮制得。
产率47％。LC-MS m/e409(M+H)+；tR＝0.52min(方法E)。
实施例1h [(甲基乙基)磺酰基](反式-4-{[(4-(2-吡嗪基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]甲基}环己基)胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]氨基}环己基)甲基]氨基}硫代甲基)酰胺和2-溴-1-吡嗪-2-基乙酮制得。
产率37％。LC-MS m/e396(M+H)+；tR＝0.95min(方法D)。
实施例1i [(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(6-甲基-吡啶-2-基)(5-甲基-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]甲基氨基}环己基]氨基}硫代甲基)酰胺和溴-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮制得。
产率68％。LC-MS m/e423(M+H)+；tR＝0.74min(方法E)。
实施例1j [(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(4-甲基-吡啶-2-基)(5-甲基-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]甲基氨基}环己基]氨基}硫代甲基)酰胺和2-溴-1-(4-甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮制得。
产率72％。LC-MS m/e423(M+H)+；tR＝0.67(方法E)。
实施例1k [(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(3-甲基-吡啶-2-基)(5-甲基-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺
由N-({[(反式-4-{[(甲基乙基)磺酰基]甲基氨基}环己基]氨基}硫代甲基)酰胺和溴-1-(3-甲基-吡啶-2-基)-丙-1-酮制得。
产率79％。LC-MS m/e423(M+H)+；tR＝0.66(方法E)。
按照方案3所述的过程，合成本发明下列化合物。
实施例2a (乙磺酰基)({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺
在-78℃，向[反式-4-(氨基甲基)环己基](4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))胺(578mg，2.00mmol)的CH2Cl2溶液中，加入N，N-二异丙基-N-乙胺(0.52ml，3.0mmol)。然后向溶液中慢慢地加入乙烷磺酰氯(0.19mL，2.0mmol)，并继续搅拌45min。让反应暖和至室温，然后再搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液，并搅拌15min。分离液层，用CH2Cl2萃取水层。将有机层合并，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。应用8/2/1/1己烷/EtOAc/MeOH/TEA作为洗脱剂，通过硅胶柱色谱法纯化，得到预期的产物，为浅褐色固体(655mg，86％)。通过用冷CH2Cl2研磨，进行进一步的纯化。1H NMR(CDCl3)δ.8.58(ddd，1H，J＝0.8，1.8和4.8Hz)，7.90(d，1H，J＝6.9Hz)，7.71(dt，1H，J＝1.9，7.5Hz)，7.28(s，1H)，7.19-7.14(m，1H)，5.00(br d，1H，J＝8.0Hz)，4.17(br s，1H)，3.35(m，1H)，3.05(q，2H，J＝14.7和7.2Hz)3.04(t，2H，J＝8.3Hz)，2.29(br d，2H，J＝4.5Hz)，1.92(br d，2H，J＝6.6Hz)，1.36(m，1H)，1.38(t，3H，J＝7.4Hz)，1.17(m，4H)。LCMSm/e 381(M+H)+。
实施例2b (环丙基磺酰基)({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺
由[反式-4-(氨基甲基)环己基](4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))胺和环丙烷磺酰氯制得。
产率80％。LCMSm/e 393.2(M+H)+；tR＝5.19min(方法B)。
实施例2c (丁基磺酰基)({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺
由[反式-4-(氨基甲基)环己基](4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))胺和丁烷磺酰氯制得。
产率98％。LCMSm/e 409.2(M+H)+；tR＝6.20min(方法B)。
实施例2d (丁基磺酰基)[({反式-4-[4-(3-甲基吡嗪-2-基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}环己基)甲基]胺
由[反式-4-(氨基甲基)环己基](4-(3-甲基吡嗪-2-基)(1，3-噻唑-2-基))胺和丁烷磺酰氯制得。
产率19％.LCMSm/e 424(M+H)+；tR＝2.28min(方法A)。
制剂 本发明的药物制剂可通过本领域的常规方法制得。
例如，片剂可通过将活性成分与普通佐剂和/或稀释剂混合，然后在常规压片机器中将混合物压缩，可制备片剂。佐剂/或稀释剂的实例包括玉米淀粉、马铃薯淀粉、滑石、硬脂酸镁、明胶、乳糖、和胶等。可应用通常用于此目的的任何其它佐剂/或稀释剂，例如着色剂、矫味剂、防腐剂等，条件是它们与活性成分相容。
1)片剂，其含有按照游离碱计算的5.0mg化合物2b 化合物 5.0mg 乳糖 60mg 玉米淀粉 30mg 羟丙基纤维素 2.4mg 微晶纤维素 19.2mg A型交联羧甲基纤维素钠2.4mg 硬脂酸镁 0.84mg 2)片剂，其含有按照游离碱计算的0.5mg化合物2b 化合物 0.5mg 乳糖 46.9mg 玉米淀粉 23.5mg 聚维酮 1.8mg 微晶纤维素 14.4mg A型交联羧甲基纤维素钠1.8mg 硬脂酸镁 0.63mg 3)糖浆，其每毫升含有25mg化合物2b 化合物 25mg 山梨醇 500mg 羟丙基纤维素 15mg 甘油 50mg 尼泊金甲酯 1mg 尼泊金丙酯 0.1mg 乙醇 0.005ml 矫味剂 0.05mg 糖精 0.5mg 水 1ml 体外方法 应用美国专利号6,124,331中公开的方案，在克隆的人NPY Y5受体上评价本发明化合物的药理性质，在此引入该专利内容，作为参考。
应用该方案，体外测定在COS-7细胞表达的克隆人NPY Y5受体膜上的化合物与放射性标记的配体(125I-标记的PYY或替代选择性(alterative)放射性配体如125I-标记的NPY)的结合。
放射性配体结合 在添加0.1％牛血清白蛋白的结合缓冲剂中稀释膜混悬液，产生最佳的膜蛋白质浓度，使得测定中膜结合的125I-PYY小于10％的递送至样品的125I-PYY(对于竞争结合测定，100,000dpm/样品＝0.08nM)。也在添加的结合缓冲剂中将125I-PYY和小分子配体竞争剂稀释至预期的浓度。然后在96-孔聚丙烯微孔板中，通过用125I-PYY，竞争性肽或在添加的结合缓冲剂(25μl)，最后用膜混悬液(200μl)混合，制备各个样品。样品在30℃孵育120min。通过用Whatman GF/C过滤器(预先涂布1％聚乙烯亚胺和使用前风干)过滤，随后用5mL冰冷的结合缓冲剂洗涤，终止孵育。将过滤器收集的膜浸渍在MeltiLex固体闪烁剂(scintillant)(Wallac，Turku，Finland)，并在Wallac Beta-Plate Reader计算125I-PYY的数。替代选择地，在GF/C滤板(预先涂布1％聚乙烯亚胺和使用前风干)上进行孵育，随后真空过滤，并用300μl冰冷的结合缓冲剂洗涤三次。加入50μl的UltimaGold(Packard)闪烁剂，在WallacMicroBeta Trilux计算125I-PYY的数。通过300nM人PYY定义非特异性结合。时间过程中的特异性结合和竞争研究一般为80％；大多数非特异性结合与过滤器有关。应用GraphPAD Prism包(San Diego，Calif)中可用的非线性回归和统计技术分析结合的数据。
测得以上例示的本发明化合物在NPY Y5受体上的结合亲和力为75nM或更小。对于大多数化合物，Ki值为10nM或更小，对于一群化合物，Ki值为5nM或更小。
权利要求
1.化合物，具有结构
其中R1为H或C1-C6直链或支链烷基；
其中R2为C1-C6直链或支链烷基；
或者R1、R2和它们所连接的碳可形成C3-C6环烷基；
其中R3为H或甲基；
其中R4为2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基，其中2-吡啶基、3-吡啶基或吡嗪基可被甲基取代；
其中R5为H或甲基；
其中m为0-2并包括0和2的整数；和
其中n为0-2并包括0和2的整数；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中R5为H。
3.权利要求1的化合物，其中R5为甲基。
4.权利要求2的化合物，其中R3为H；
其中R4为2-吡啶基或吡嗪基，其中2-吡啶基或吡嗪基可被甲基取代；
其中m为0或1；和
其中n为0或1。
5.权利要求4的化合物，其中R1为H或C1-C4直链或支链烷基；和其中R2为C1-C4直链或支链烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R1为H、甲基或乙基；
其中R2为甲基或乙基；和
其中R4为2-吡啶基，其中2-吡啶基可被甲基取代。
7.权利要求6的化合物，其中R1为甲基和其中R2为甲基。
8.权利要求7的化合物，其中n为1。
9.权利要求4的化合物，其中R1、R2和它们所连接的碳形成C3-C6环烷基。
10.权利要求9的化合物，其中R4为2-吡啶基。
11.权利要求3的化合物，其中R1为H或C1-C4直链或支链烷基；
其中R2为C1-C4直链或支链烷基；
其中R3为H；
其中R4为3-吡啶基或吡嗪基，其中3-吡啶基或吡嗪基被甲基取代；
其中m为0或1；和
其中n为0或1。
12.权利要求3的化合物，其中R1为H或C1-C4直链或支链烷基；
其中R2为C1-C4直链或支链烷基；
其中R3为H；
其中R4为2-吡啶基，其中2-吡啶基可被甲基取代；
其中m为0或1；和
其中n为0或1。
13.权利要求12的化合物，其中R1为甲基；其中R2为甲基；和其中n为0。
14.权利要求11的化合物，其中R1为甲基；其中R2为甲基；和其中m为0。
15.权利要求14的化合物，其中R4为3-吡啶基，其中3-吡啶基被甲基取代。
16.权利要求1的化合物，其中化合物选自[(甲基乙基)磺酰基](反式-4-{[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]甲基}环己基)胺；[(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺；[(甲基乙基)磺酰基](反式-4-{[(4-(3-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]甲基}环己基)胺；[(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(3-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺；[(甲基乙基)磺酰基][({反式-4-{[4-(3-甲基吡嗪-2-基)(1，3-噻唑-2-基))]氨基}环己基)甲基]胺；[(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(5-甲基-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺；[(甲基乙基)磺酰基](反式-4-{[(4-(2-甲基-吡啶-3-基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]甲基}环己基)胺；[(甲基乙基)磺酰基](反式-4-{[(4-(2-吡嗪基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]甲基}环己基)胺；[(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(6-甲基-吡啶-2-基)(5-甲基-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺；[(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(4-甲基-吡啶-2-基)(5-甲基-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺；[(甲基乙基)磺酰基]({反式-4-[(4-(3-甲基-吡啶-2-基)(5-甲基-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺；(乙磺酰基)({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺；(环丙基磺酰基)({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺；(丁基磺酰基)({反式-4-[(4-(2-吡啶基)(1，3-噻唑-2-基))氨基]环己基}甲基)胺；和(丁基磺酰基)[({反式-4-[4-(3-甲基吡嗪-2-基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}环己基)甲基]胺。
17.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
18.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗患有抑郁的患者的药物组合物中的用途。
19.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗患有焦虑的患者的药物组合物中的用途。
20.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗患有肥胖的患者的药物组合物中的用途。
全文摘要
本发明涉及NPYY5受体的配体烷基磺酰胺衍生物，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。本发明也提供通过将治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体混合而制备的药物组合物。本发明进一步提供药物组合物的制备方法，其包含将治疗有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体结合。本发明也提供治疗患有抑郁的患者的方法，其包含给患者施用一定量的本发明主题化合物。本发明也提供治疗患有焦虑的患者的方法，其包含给患者施用一定量的本发明主题化合物。本发明也提供治疗患有肥胖的患者的方法，其包含给患者施用一定量的本发明主题化合物。
文档编号C07D277/20GK101203499SQ200680022248
公开日2008年6月18日 申请日期2006年6月21日 优先权日2005年6月23日
发明者V·朱比安, M·帕基亚拉延, H·斯门尼斯, E·赖因哈德 申请人:H.隆德贝克有限公司