氯取代的胍类化合物的制作方法

专利名称：：氯取代的胍类化合物的制作方法氯取代的胍类化合物本发明涉及式I化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1是氢或卤素；R2是低级烷基；R3是氢、低级烷基、-(<:112)11-环烷基、任选被卣素取代的-(CH2)n-苯基，或是被卣素取代的低级烷基，或是-(CH2)n-杂环基、-(CH2)nN-二-低级烷基、-(<:112)11]\11<:(0)-低级烷基、金刚烷基或-(cH2)n-o-低级烷基；n是0、1、2或3;及其可药用酸加成盐和互变异构体。式I化合物可含有一些不对称碳原子。因此，本发明包括式I化合物的所有立体异构形式，包括每个单独的对映体及其混合物。已经发现式I化合物对5-HTsA受体具有良好活性。因此，本发明提供式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途抑郁(该术语包括^目型抑郁、单相型抑郁、伴有或不伴有精神病特征、紧张症特征、忧郁症特征、非典型特征或产后发作的单次或复发的重度抑郁发作、季节性情感障碍和精神抑郁症、由一般医学病症、包括但不限于心肌梗死、糖尿病、流产或堕胎导致的抑郁症)、焦虑症(其包括泛化焦虑和社交焦虑症)、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛(特别是神经病性疼痛)、记忆障碍(包括痴呆、遗忘症和年龄相关性记忆损伤)、进食行为障碍(包括厌食症(nervosa)和狂食症)、性功能障碍、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠症、睡眠呼吸暂停和发作性睡眠)、药物滥用戒断(如可卡因、乙醇、尼古丁、苯并二氮杂萆类、酒精、咖啡因、苯环利定和苯环利定样化合物、阿片类如大麻、海洛因、吗啡、镇静催眠药、苯丙胺或苯丙胺相关药物)、运动障碍如帕金森氏病、精神安定药(neuroleptic)诱导的帕金森综合征和迟发性运动障碍，以及其他精神病学障碍和胃肠道障碍如肠易激惹综合征(WO2004/096771)。神经递质5-羟色胺(5-HT，血清紧张素)调节中枢神经系统和外周的宽范围生理和病理过程，包括焦虑、睡眠调节、攻击、进食和抑郁(Hoyer等人，Pharmacol.Rev.46,157-204，1994)。若干5-HT受体基因的药理学表征和分子克隆均已经揭示5-HT通过受体亚型的多样性介导多样生理学作用。这些受体属于至少两个不同的蛋白超家族配体门控的离子通道受体(5-HT3)和G-蛋白-偶联的7-跨膜受体(目前克隆了十三种不同的受体)，此外，在G-蛋白-偶联的受体中，血清紧张素通过信号转导机制的多样性而发挥其作用。人5-HTsA血清紧张素受体的克隆和表征已经在FEBSLetters,355，242-246(1994)中述及。其序列并不与任何此前已知的血清紧张素受体序列密切相关，与人5-HT^受体的最佳同源性为35%。其编码预期的357氨基酸蛋白，具有七个推定的跨膜结构域，与G-蛋白偶联受体一致。该序列的特征是在跨膜结构域V和VI之间含有内含子。最近，与Gi/oa偶联的机制已经被毛喉素刺激的cAMP的抑制作用所证实，而且有关更复杂的G-蛋白介导的偶联机制的证据也已被提出(Francken等人，Eur.J.Pharmacol.361，299-309,1998;Noda等人，J.Neurochem.84，222-232，2003)。此外，在WO2004/096771中描述了对5-HTsA血清紧张素受体有活性的化合物用于治疗以下疾病的用途抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。TheJournalofPsychiatricResearch,38，371-376(2004)描述了5-HTsa基因在精神分裂症、更尤其在老龄发病患者中的潜在重要作用的证据。就本发明而言优选的适应症是治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症。本文所使用的术语"低级烷基，，表示含有1至7个碳原子的饱和直链或支链基团，例如曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基是具有1至4个碳原子的基团。术语"环烷基"表示含有3至7个碳原子的饱和环，例如环丙基、环戊基、环己基等。术语"杂环基"表示一或二元环状基团，含有至少一个选自N、O或S的杂原子。优选的基团有2，3國二氢画苯并[1,4二噁烯-2-基、[1,4]二噁烷-2画基、吡咬-3-基、哌啶-l-基、l-吡咯烷-2-酮、2-(l/T-咪唑-4-基、咪唑烷-2-酮，且其中杂环基可以进一步被低级烷基取代。术语"卤素"表示氯、碘、氟和溴。术语"被卣素取代的低级烷基"表示如上所定义的低级烷基，其中一个或多个氢原子可^皮一个或多个卣素原子替代，例如CH2F、CHF2、CF3、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF^。术语"可药用酸加成盐，，涵盖与无才几和有机酸形成的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。优选的式I化合物是其中W是氢且W是甲基的那些，例如以下化合物5一氣_4_甲基-3,4-二氩-会唑啉-2-基胺，(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-环丁基-胺或(5-氯-4-曱基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2,2-二氟-乙基)-胺。优选的式I化合物是其中W是氯且W是甲基的那些，例如以下化合物5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-会唑啉-2-基胺，(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-曱基-胺，(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺，环丁基-(5,6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，]\誦[2-(5，6-二氯-4-甲基-3,4-二氩-会唑啉-2-基#^)-乙基卜乙酰胺，(5，6-二氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-戊基-胺，(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(3-甲氧基-丙基)-胺，(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[1，4二噍烷-2-基甲基-胺或5，8-二氯-4-曱基-3，4-二氢-会唑啉-2-基胺。本发明式i化合物及其可药用盐可通过本领域已知的方法制备，例如通过下述方法，该方法包4舌<吏式ii4t合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>与式iii的胺反应，r3NH2iii生成式i化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R1、rZ和RS如上所述，W是低级烷基，且如果需要将所得化合物转化为可药用酸加成盐。在实施例1至43和以下方案1中，更为详细地描述了式i化合物的制备。原料为已知化合物或可根据本领域已知方法制备。式i化合物可按照以下方案i制备方案1取代基如上所述，R"是低级烷基且X是闺素。使l-(2-氨基-6-氯-苯基)-链烷酮VII与氢负离子转移试剂("IT")如硼氢化钠在适合的溶剂如乙醇中反应，得到中间体，其可通过HSCN(其可由硫氰酸盐如KSCN和酸如HC1原位生成)转化为环状硫脲VIII。使VIII与烷基化剂RtX如曱基碘在适合的溶剂如丙酮中反应，得到2-烷硫基-3，4-二氢-喹唑啉II,其通常可作为氢碘酸盐通过过滤从反应混合物分离。然后将II与胺I^-NH2在适合的溶剂如乙腈中、在微波炉中加热。然后通过常规纯化可从反应混合物分离5-氯-4-烷基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺I。l-(2-氨基-6-氯-苯基)-链烷酮VII可以以数种方法制备。在一种方法中，将取代的2-氨基-6-氯-苯甲酸适合地活化，例如用偶联剂如HBTU活化，并用N,O-二甲基羟基胺在适合的溶剂如DMF中、任选在碱如N-曱基吗啉代存在下转化为式V的Weinreb酰胺。通过常规手段分离和纯化后，将V用金属有机试剂R、M如烷基锂在适合的溶剂如THF中转化，例如使反应混合物从低温、例如-78。C温热至室温。然后，进行常规的处理和纯化，得到1-(2-#^-6-氯-苯基)-链烷酮VII。在另一种方法中，1-(2-氨基-6-氯-苯基)-链烷酮VII如下制备使(取代的)2-氨基-6-氯节腈IV与金属有机试剂R、M如烷基溴化镁在适合的溶剂如乙醚中反应，随后在酸性条件下、例如通过加入HC1水解。已经使用以下缩写HBTU-O-苯并三唑-l-基-N，N，N，，N，-四曱基脲総六氟磷酸盐DMF-iV，7V-二曱基甲酰胺M4属有机基团如前所述，式I化合物和它们的可药用加成盐具有有价值的药学特性。已经发现本发明化合物对5-HTsA受体有活性，因此适合于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。试验描述使用fHLSD放射配体结合试验测定化合物对重组人5-HT5A受体的亲和性，所述受体是在人胚肾-EBNA(HEK-EBNA)细胞膜中瞬时(cDNA)表达的5-HT5A受体。试验緩冲液的组成为Tris(50mM)緩冲液，含有lmMEGTA、10mMMgCl2(pH7.4)和IO^iM帕吉林(pargyline)。结合试验在96孔平板中、在卩HLSD(约lnM)、约2照/孔膜蛋白和0.5mgYsi-聚-l-赖氨酸SPA珠存在下进行，终体积200^1緩冲液。非特异性结合利用美赛西平2jtM定义。化合物以IO个浓度进行试验。所有试验均一式两份进行并重复至少两次。将试验平板在室温孵育120分钟，然后离心。使用PackardTopcount闪烁计数仪测定结合的配体。使用非线性曲线拟合程序计算ICs。值，使用Cheng-Pruss。ff方程计算Ki值。本发明优选化合物的活性(s0.02^M)描述于下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>式I化合物及式I化合物的可药用盐可用作药物，例如以药物制剂形式。药物制剂可口服施用，例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶嚢、溶液、乳液或悬液形式。但是，施用也可以经直肠、例如以栓剂的形式或经胃肠外、例如以注射溶液的形式进行。式I化合物可用药学惰性的无机或有机载体加工以制备药物制剂。可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等，例如作为片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶嚢的这类载体。适合于软明胶胶嚢的载体有例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。但是，取决于活性物质的性质，在软明胶胶嚢的情况下通常不需要载体。适合用于制备溶液和糖浆的载体有例如水、多元醇、甘油、植物油等。适合用于栓剂的载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。而且，药物制剂可含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、緩冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其他治疗上有价值的物质。含有式I化合物或其可药用盐和治疗惰性载体的药物如同其制备方法也是本发明的目的，后者包括将一种或多种式I化合物和/或可药用酸加成盐以及需要时的一种或多种其他治疗上有价值的物质与一种或多种治疗惰性栽体一起制成盖仑施用形式。根据本发明最优选的适应症是包括中枢神经系统障碍的那些，例如用于治疗焦虑、抑郁、睡眠障碍和精神分裂症。剂量可在宽P艮度内变化，且当然将因每种特定情形下个体需求而调整。在口服施用的情形下，成人剂量可为约0.01mg至约1000mg/天通式I化合物或相应量的其可药用盐。日剂量可作为单次剂量或以分剂量施用，此外，当发现适用时可以超过上限。片剂制剂(湿法制粒)项目成分m2/片5mg25mg100mg500mg1.式I化合物5251005002.无水乳糖DTG125105301503.Sta-Rx1500666304.孩t晶纤维素3030301505.硬脂酸镁1111共计167167167831制备工艺1.混合第1、2、3和4项并用纯化水制粒。2.在50。C干燥颗粒。3.使颗粒通过适合的研磨设备。4.加入第5项并混合三分钟；在适合的压片机上压制。胶嚢制剂逸成分ms/胶嚢25mg100mg1.式I化合物5251005002.含水乳糖159123148—3.玉米淀粉253540704.滑石101510255.硬脂酸镁1225共计200200300600制备工艺1.在适合的混合器中混合第1、2和3项30分钟。2.加入第4和5项并混合3分钟。3.填充至适合的胶嚢。式I化合物可如以下描述所示制备a)l-(2-氨基-6-氯-苯基)-乙酮将2-氨基-6-氯苄腈(3.67g，24mmol)在乙醚(60ml)中的悬液緩慢加至曱基溴化镁(56ml，3M,在乙醇中，170mmo1)，然后将混合物加热至回流，直至所有原料被消耗(3h，HPLC控制)。然后将混合物置于水浴中，緩慢加入HCl(6M，58ml)(剧烈反应)。然后将混合物再次加热至回流，冷却，加入固体Na2C03调至碱性。将混合物用乙酸乙酯萃取若干次，合并有机相，干燥(Na2SO》，在减压下蒸发溶剂。通过柱色镨纯化残余物(硅胶，溶剂梯度正庚烷/乙酸乙酯=100/0-60/40)，得到标题化合物(2.72g，67%)。力NMR(CDC13):82.65(3H,s)，4.91(2H，bs)，6.58(1H,d)，6.73(1H，d)，7.07(1H，t)。b)5-氯-4-甲基-3,4-二氢-lH-喹唑啉-2-硫酮在65°C的温度，将硼氢化钠加至l-(2-氨基-6-氯-苯基)-乙酮在乙醇中的溶液中，将混合物加热过夜(65。C)。然后相继加入水、KSCN和HC1，将混合物再次加热(3h,65。C)。经冷却，绝大部分标题化合物沉淀，可通过过滤以足够纯的形式分离。处理母液，获得另外少量的所需产物(蒸发溶剂，柱色谱[硅胶，溶剂梯度正庚烷/乙酸乙酯=100/0-60/40])。获得标题化合物，合并产量1.46g(43。/。)。实施例15-氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基胺丄H羅R(d、DMSO):81.26(3H，d),4.58(1H，q)，6.97(1H，d)，7.09(1H,d),7.23(1H，t)，8.99(1H,bs)，10.73(1H，bs)。c)5-氯-4-甲基-2-曱硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐将甲基碘(1.16ml，19mmol)加至5-氯-4-甲基-3，4-二氢-lH-喹唑啉-2-硫酮(l,32g,6.2mmol)在丙酮(15ml)中的悬液中，将混合物在室温搅拌历经周末(反应通常在12小时后完成)。所沉淀的产物(2.08g,87%)足够纯以用于下一步骤。丄H匪R(d6-DMSO):51.42(3H，d)，2.76(3H，s)，4.97(1H，q)，7.11-7.14(1H,m)，7.39-7.43(2H,m)，10.58(1H，bs)，12.38(1H,bs)。d)5-氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基胺将5-氯-4-甲基-2-甲硫基-3，4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(100mg，0.28mmol)混悬于氢氧化铵(lml,25%在水中)和乙腈(lml)的混合物中，在微波炉中加热至130。C(15min),随后加热至170。C(30min)。通过制备型反相HPLC(YMCCombiPrepC18柱50x20mm，溶剂梯度5-95%CH3CN/0.1%TFA(水溶液)，历经6.0min，X=230nm，流速40ml/min)从反应混合物分离标题化合物(35mg，62%)，为白色固体。力匪R(CDC13):81.35(3H，d)，4.83(1H，q)，6.85(1H，d)，6.92(1H，d)，7.06(3H，t)。类似于实施例1、由甲基胺制备标题化合物(MS:m/e=209.9[M+H+)。实施例3(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-环丁基-胺实施例2(5-氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>类似于实施例1、由环丁基胺制备标题化合物(MS:m/e=250.1[M+H+)。实施例4(5-氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2，2-三氟國乙基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>类似于实施例1、由2，2，2-三氟乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=278.3[M+H+)。实施例5(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2,2-二氟-乙基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>类似于实施例1、由2，2-二氟乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=260.M+H+)。实施例6N'-(5-氯-4-甲基-3，4-二氬-奮唑啉-2-基)-N，N-二异丙基-乙烷-l，2-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>类似于实施例1、由N，N-二异丙基-乙烷-l，2-二胺制备标题化合物(MS:m/e=323.1[M+H+])。实施例7(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，3-二氢-苯并[1，4二噁烯-2-基甲基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>类似于实施例1、由2,3-二氢-苯并[1，4二噁烯-2-基甲基-胺制备标题化合物(MS:m/e=344.0[M+H+)。实施例85，6-二氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>类似于实施例1、由2-氨基-5,6-二氯节腈制备标题化合物(MS:m/e=230.1[M+H+D。2-氨基-5，6画二氯节腈可通过Trinka，P.;Slegel，P.;Reiter，J./尸m^C7^附.1996，WS(7),675-678的方法制备。实施例9(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯节腈和甲基胺制备标题化合物(MS:m/e=244.1[M+H+)。实施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(5,6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯苄腈和2，2-二氟乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=293.9[M+H+)。实施例115-氯-4-乙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺类似于实施例1、由乙基溴化镁制备标题化合物(MS:m/e=210.1[M+H+)。实施例1216-二氯-4-乙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯苄腈和乙基溴化镁制备标题化合物(MS:m/e=244.M+H+)。实施例13(5，6-二氯-4-乙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>类似于实施例1、由2-tJ^5,6-二氯苄腈、乙基溴化镁和甲基胺制备标题化合物(MS:m/e=258.0M+H+)。实施例14(5，6-二氯-4-乙基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺类似于实施例1、由2-氨基-5,6-二氯节腈、乙基溴化镁和2，2-二氟乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=308.1[M+H+)。实施例15环丁基-(5，6-二氯-4-曱基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺ci、类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯节腈和环丁基胺制备标题化合物。泣NMR(CDC13):61.08(3H，d)，1.52-1.58(2H,m)，1.73-1.77(2H，d)，2.11-2.17(2H，d)，4.17(1H，tt),4.55(1H，q)，6.27(1H，bs)，6.37(1H，bs)，6.57(1H，d)，7.13(1H，d)。实施例16]^-[2-(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基^^)-乙基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯节腈和N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺制备标题化合物(MS:m/e=316.9[M+H+)。实施例17金刚烷-l-基甲基-(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯苄腈和金刚烷-l-基-曱基胺制备标题化合物(MS:m/e=378.3[M+H+)。实施例18(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-戊基-胺类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯节腈和戊基胺制备标题化合物(MS:m/e=300.3[M+H+)。实施例19(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢國喹唑啉画2-基)-(3國甲氧基-丙基)画胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯千腈和3-甲氧基-丙基胺制备标题化合物(MS:m/e=303.2[M+H+])。实施例20N'-(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-N,N-二异丙基-乙烷-l，2-二胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯苄腈和N，N-二异丙基-乙烷-l,2.二胺制备标题化合物(MS:m/e=357.3[M+H+)。实施例21(5，6-二氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-[1,41二嗜、烷-2-基甲基-胺类似于实施例1、由2-氨基-5，6-二氯节腈和[l,4I二噁烷-2-基-甲基胺制备标题化合物(MS:m/e=330.2[M+H+)。实施例22(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，3-二氢-苯并[1，4二噁烯-2-基甲基)-胺类似于实施例1、由2-氨基-5,6-二氯节腈和2，3-二氢苯并[1,4]二噍烯-2-基甲基胺制备标题化合物(MS:m/e=378,lM+H+D。a)2-氨基-3,6-二氯-N-甲氧基-N-曱基-苯甲酰胺将]\"，0-二甲基羟基胺盐酸盐(3.288，33mmol)和2-氨基-3，6-二氯苯甲酸(4.76g,22mmol)溶于DMF(110ml)。在室温、氮气和搅拌下，先加入N-甲基吗啉(10g,99mmo1),然后加入HBTU(12.5g，33mmo1)，将反应物在室温搅拌过夜。将反应物倾至水上，用乙酸乙酯萃取两次。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂。将残余物用庚烷和少量乙醚处理，得到4g产物。实施例235，8-二氯-4-甲基-3,4-二氩-会唑啉-2-基胺将母液通过柱色谦纯化(硅胶，溶剂梯度正庚烷/乙酸乙酯=3/7),得到另一批标题化合物，为类白色固体(5.52g，100%)。&匪R(d6-DMSO):83.29(3H,s)，3.50(3H,s)，5.43(2H，bs),6.69(1H,d)，7.26(m，d)。b)l-(2画氨基-3,6國二氯画苯基)画乙酮在-78。C,将甲基锂(1.6M，在乙醚中，25ml，40mmol)滴加至2-氨基-3，6-二氯-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(2.5g,10mmol)在四氢呋喃(100ml)中的溶液。完全加入后，将反应物温热至室温。将暗色溶液在室温搅拌3小时。在冰冷却下，滴加2N氯化氢水溶液(25ml)并在室温搅拌30分钟。将反应物用水稀释，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂。残余物经柱色镨纯化(硅胶，溶剂梯度正庚烷/乙酸乙酯=3/7)，得到标题化合物，为橙色油(0.59g，29。/。)。力匪R(CDC13):S2.65(3H，s)，5.32(2H,bs)，6.69(1H，d)，7.21(1H，d)。c)5,8-二氯-4-甲基-3,4-二氬-lH-会唑啉-2-硫酮在65。C的温度，将硼氬化钠(0.13g，3.4mmol)加至1-(2-氨基-3,6-二氯-苯基)-乙酮(1.16g，5.7mmol)在乙醇(12ml)中的溶液，将混合物加热过夜(65°C)。然后相继加入水(14.4ml)、KSCN(0.61g，6.3mmol)和浓氯化氢水溶液(3.6ml),将混合物再次加热(3h，65。C)。经冷却，绝大部分标题化合物沉淀，其可以通过过滤、用水和乙醇洗涤以纯形式分离，得到淡黄色固体(0.96g，69%)。NMR(CDC13):81.56(3H，d)，4.85(1H，mq),7.02(1H，bs)，7.05(1H，d)，7.25(1H,d)，8.22(1H，bs)。MS(EI):m/e=245.8/248.0[M+。d)5,8-二氯-4-甲基-2-曱硫基-3,4-二氢-喹唑啉氬碘酸盐将曱基碘(0.73ml，11.7mmol)加至5,8-二氯-4-曱基-3，4-二氢-lH-喹唑啉國2-硫酮(0.96g,3.9mmol)在丙酮(12ml)中的悬液，将混合物在室温搅拌过夜。将反应物用乙醚稀释，通过过滤分离沉淀的产物(1.31&86%)，为白色固体。NMR(d6-DMSO):S1.29(3H，d)，2.63(3H，s)，4.81(1H，q)，7.25(1H，d)，7.46(1H，d)。MS:m/e=261.0/263.0[M+H+。e)5,8-二氯-4-曱基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基胺将5,8-二氯-4-甲基-2-曱硫基-3,4-二氢-喹唑啉氢碘酸盐(116mg，0.3011111101)混悬于氢氧化铵(0.221111，25%,在水中，3mmol)的乙腈(0.9ml)的混合物中，在微波炉中加热至170。C(30min)。将反应物在冰浴中冷却，用1N氢氧化钠水溶液(0.9ml)和5-6滴含水过氧化氢浓溶液处理。加入少量水，滤出标题化合物(36mg，52。/。)，为白色固体。^麗R(d6-DMSO):81.07(3H，d)，4.54(1H，mq)，5.96(2H,bs)，6.57(1H，bs)，6.67(1H，d)，7.07(1H,d)。MS:m/e=230.1/232.0[M+H+。实施例24环丁基-(5，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺类似于实施例23、由环丁基胺制备标题化合物(MS:m/e=284.1/286.1[M+H+)。实施例25(5，8-二氯-4-曱基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺类似于实施例23、由2，2-二氟乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=294.1/296.2[M+lT)。实施例26(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-苯乙基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>类似于实施例1、由苯乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=300.2[M+H+)。实施例27(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(3-苯基-丙基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>类似于实施例1、由3-苯基-丙基胺制备标题化合物(MS:m/e=314.1[M+H+)。实施例28(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2-曱氧基-乙基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>H类似于实施例1、由2-曱氧基-乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=254.2[M+H+)。实施例29(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-吡咬-3-基甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>类似于实施例1、由C-吡啶-3-基-甲基胺制备标题化合物(MS:m/e=287.2[M+lT)。实施例30(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-乙基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>类似于实施例1、由乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=224.2[M+H+)。实施例31(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-环丙基甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>类似于实施例l、由C-环丙基甲基胺制备标题化合物(MS:m/e=250.2[M+H+)。实施例32\42-(5-氯-4-甲基-3，4-二氩-会唑啉-2-基>#^)-乙基]-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>类似于实施例1、由N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺制备标题化合物(MS:m/e=281.M+H+)。实施例33丁基-(5-氯-4-曱基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>类似于实施例1、由丁基胺制备标题化合物(MS:m/e=252.2[M+H+)。实施例34(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(4-氟-苯基)-乙基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>类似于实施例1、由2-(4-氟-苯基)-乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=318.0[M+tf)。实施例35(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-会唑啉-2-基)-(2-哌咬-l-基-乙基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>类似于实施例1、由2-哌啶-l-基-乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=307.3[M+H+)。实施例36(5-氯-4-曱基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(3-甲氧基-丙基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>类似于实施例1、由3-曱氧基-丙基胺制备标题化合物(MS:m/e=268.2[M+H+)。实施例37(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-异丁基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>类似于实施例1、由异丁基胺制备标题化合物(MS:m/e=252.2[M+H+)。实施例38l-[3-(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基^J。-丙基-吡咯烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>类似于实施例1、由l-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮制备标题化合物(MS:m/e=321.1[M+H+)。实施例39(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(1及-咪唑-4-基)-乙基]-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>类似于实施例1、由组胺制备标题化合物(MS:m/e=290.1[M+H+)。实施例401-2-(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基#^)-乙基卜咪唑烷-2-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>类似于实施例1、由l-(2-氨基-乙基)-咪唑烷-2-酮制备标题化合物(MS:m/e=308.2[M+H+)。实施例41(5-氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-[2-(l-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>类似于实施例1、由2-(l-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基胺制备标题化合物(MS:m/e=307.3[M+H+)。实施例42(5-氯-4-曱基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>类似于实施例1、由C-(l-乙基-吡咯烷-2-基)-甲基胺制备标题化合物(MS:m/e=307.3[M+H+)。实施例43(5-氯-4-曱基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-[l，4二噁烷-2-基甲基-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>类似于实施例1、由C-[l，4二噁烷-2-基-甲基胺制备标题化合物(MS:m/e=296.2[M+H+)。权利要求1.通式I的化合物其中R1是氢或卤素；R2是低级烷基；R3是氢、低级烷基、-(CH2)n-环烷基、任选被卤素取代的-(CH2)n-苯基，或是被卤素取代的低级烷基，或是-(CH2)n-杂环基、-(CH2)nN-二-低级烷基、-(CH2)nNHC(O)-低级烷基、金刚烷基或-(CH2)n-O-低级烷基；n是0、1、2或3；及其可药用酸加成盐和互变异构体。2.根据权利要求l的式I化合物，其中Ri是氢且I^是甲基。3.根据要求2的式I化合物，该化合物是5-氯-4-甲基-3,4-二氩-会唑啉-2-基胺，(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，(5-氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-环丁基-胺或(5-氯-4-曱基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺。4.根据权利要求1的式I化合物，其中Ri是氯且R2是甲基。5.根据权利要求4的式I化合物，该化合物是5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基胺，(5，6-二氯-4-曱基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-甲基-胺，(5，6-二氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-(2，2-二氟-乙基)-胺，环丁基-(5，6-二氯-4-甲基-3,4-二氢-喹唑啉-2-基)-胺，]\-2-(5，6-二氯-4-曱基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基#^)-乙基j-乙酰胺，(5，6-二氯-4-甲基-3,4-二氢-会唑啉-2-基)-戊基-胺，(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑啉-2-基)-(3-甲氧基-丙基)-胺，(5，6-二氯-4-甲基-3，4-二氢-喹唑參2-基)-1，4]二噍烷-2-基甲基-胺或5，8-二氯-4-甲基-3，4-二氢-会唑啉-2-基胺。Ri是氩且R2是低级烷基。6.制备权利要求1所定义式I化合物的方法，该方法包括-使式II化合物<formula>seeoriginaldocumentpage3</formula>其中R1、R2和R3如上所述且R4是低级烷基，且如果需要将所得化合物转化为可药用酸加成盐。7.药物，含有一种或多种根据权利要求1的式I化合物和可药用赋形剂，用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。8.根据权利要求1的式I化合物和可药用赋形剂，用于治疗抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交恐怖、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。与式III的胺反应，RJNH生成式I化合物9.式I化合物在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途抑郁、焦虑症、精神分裂症、惊恐症、广场恐怖症、社交障碍、强迫症、创伤后精神紧张性障碍、疼痛、记忆障碍、痴呆、进食行为障碍、性功能障碍、睡眠障碍、药物滥用戒断、运动障碍如帕金森氏病、精神病学障碍或胃肠道障碍。10.如上所述的本发明。全文摘要本发明涉及式(I)化合物及其可药用酸加成盐和互变异构体，其中R¹是氢或卤素；R²是低级烷基；R³是氢、低级烷基、-(CH₂)_n-环烷基、任选被卤素取代的-(CH₂)_n-苯基，或是被卤素取代的低级烷基，或是-(CH₂)_n-杂环基、-(CH₂)_nN-二-低级烷基、-(CH₂)_nNHC(O)-低级烷基、金刚烷基或-(CH₂)_n-O-低级烷基；n是0、1、2或3。已经发现式I化合物对5-HT_5A受体具有良好活性。因此，本发明提供式I化合物和其可药用盐治疗与该受体相关疾病的用途。文档编号C07D239/84GK101208309SQ200680022949公开日2008年6月25日申请日期2006年6月16日优先权日2005年6月27日发明者A·阿拉尼恩,J-U·彼得斯,L·C·戈比,L·斯杜沃德,S·科茨威斯基,T·吕贝斯申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司