作为p38激酶抑制剂的双环衍生物的制作方法

专利名称：：作为p38激酶抑制剂的双环衍生物的制作方法作为p38激酶抑制剂的双环衍生物发明领域本发明涉及一系列新的双环衍生物，其制备方法，包含这些化合物的药物组合物及其在疗法中的应用。发明背景激酶为涉及对外部信号的不同细胞应答的蛋白质。在九十年代，发现了一族新的称作MAPK(炎为、袭^承^f^激禅)的激酶。MAPK通过在丝氨酸和苏氨酸残基上磷酸化活化其底物。MAPK被其它激酶所活化作为对广泛信号，包括生长因子、促炎细胞因子、UV照射、内毒素和渗透应激的反应。一旦被活化，MAPK则因其它激酶或蛋白质，诸如转录因子磷酸化而活化，最终诱导特异性基因或基因组的表达增加或减少。MAPK家族包括激酶，诸如p38、ERK(胞外-源，蛋冷激雜)和JNK。p38激酶在对应激的细胞应答和合成大量细胞因子，尤其是肿瘤坏死因子(TNF-oc)、白细胞介素-l(IL-l)、白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)的活化途经中起关键作用。IL-1和TNF-a由巨噬细胞和单核细胞产生并且涉及介导免疫调节过程和其它生理病理学情况。例如，TNF-a水平升高与炎症和自身免疫性疾病相关，并且与引起结締组织和骨组织降解的过程相关，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、糖尿病、炎症性肠病和脓毒病。因此，认为p38激酶抑制剂可以用于治疗或预防由细胞因子，诸如IL-1和TNF-a介导的疾病，诸如如上所述的疾病。另一方面，还发现p38抑制剂抑制其它促炎蛋白，诸如IL-6、IL-8、干扰素-y和GM-CSF傳立细胞-巨噬细胞集落-刺激因子)。此外，在近期的研究中，已经发现p38抑制剂不仅阻断细胞因子合成，而且阻断诱导，诸如诱导环加氧酶-2酶(C0X-2)的信号级联。因此，需要提供能够抑制p38激酶的新的化合物。本发明的描述本发明的一个方面涉及通式I的化合物I其中A表示CH或NR3;K和R2独立地表示Cw烷基；R3表示-(CH2)p-C/或任选被一个或多个R7取代的d-6烷基；m表示1或2;R4表示-B-R8;Rs表示氢、Cw烷基、卣素或Cw烷氧基；R6可以与苯基环的任何可利用的碳原子连接并且表示囟素或曱基；n表示0或1;B表示-C0NR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-;R7表示羟基、dn烷氧基、卣素、-NRwRM或任选被一个或多个选自d-4烷基、卣素、d—4烷氧基、dH卣代烷基和d-4面代烷氧基的基团取代的苯基，且另外，同一碳原子上的两个R7可以彼此键合形成-(CH2)q-基团；Rs表示d—6烷基或-(CH2)P-Cy2;p表示0、1或2;q表示2、3、4、5或6;Cyi表示苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个Ru取代；Cy2表示苯基、杂芳基或Cw环烷基，它们均可以任选被一个或多个L取代；Rs和IU独立地表示氢或d—烷基；Ru表示卣素、R13、一OR",、-N02、一CN、-COR"'、-C02R13'、-CONR"'Rw、-NR14,R",、-NR",C0R13,、-NR",C0NR",R"'、-NR",C02R13、-NR",S02R13、-SR13'、-S0R13、-S02R13、-S0肌4'R14'或Cy3;Ru表示d-4烷基、卣素、Cw烷氧基、d-4卣代烷基、d-4囟代烷氧基或Cy3;Ru表示Cw烷基、Cw卣代烷基或d—羟基烷基；Rr表示氩或R";Rh表示Ch烷基或C^羟基烷基；R"'表示氪或Ri"Cy3表示苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自Cw烷基、卤素、Cw烷氧基、d—4卤代烷基和C卜4卤代烷氧基的基团取代；R"表示氢、R"、-COR17、-CO匿"、-S02Rn或-C00Rn;R"表示任选被一个或多个选自卤素、-OR".、-N02、-CN、-COR13.、-C02R13.、-CONR14.R",、-NR18R18、-NR14，COR13'、-NR14,CONR"，RH，、-NR",C02R13、-NR"，S02R13、-SR13.、-SOR"、-S02R13、-S02NR14，R14,和Cy4的基团取代的Cw烷基；Rn表示R"或Cy4;R^表示氢、Cw烷基、Cw羟基烷基或Cw烷氧基CH烷基；C/表示苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自Cw烷基、卣素、CH烷氧基、d—4卤代烷基、Cw卤代烷氧基、羟基、Cw羟基烷基和-NRwRw的基团取代；并且R"表示氢或Ch烷基。本发明还涉及式I的化合物的盐和溶剂合物。式I的某些化合物可以具有可产生各种立体异构体的手性中心。本发明涉及这些立体异构体中的每一种并且还涉及它们的混合物。式I的化合物为p38激酶抑制剂并且还抑制诸如TNF-a这类细胞因子产生。因此，本发明的另一个方面涉及式I的化合物在疗法中的应用I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中A表示CR^或NR3;K和R2独立地表示C卜4烷基；R3表示-(CH2)p-Cy1或任选被一个或多个R7取代的C,-6烷基；m表示1或2;R4表示-B-Rs;Rs表示氢、d—4烷基、卣素或Cw烷氧基；R6可以与苯基环的任何可利用的碳原子连接并且表示卣素或曱基；n表示0或B表示-CONR广、-NR9C(K^-NR9CONR9-;R7表示羟基、Cw烷氧基、卣素、-NRwIU或任选被一个或多个选自Cw烷基、卣素、d-4烷氧基、d—4囟代烷基和d-4囟代烷氧基的基团取代的苯基，且另外，相同碳原子上的两个R7可以彼此键合形成一(CH2)q—基团；R8表示d—6烷基或-(CH2)P-Cy2;p表示0、1或2;q表示2、3、4、5或6;Cyi表示苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个Rn取代；Cy2表示苯基、杂芳基或(V7环烷基，它们均可以任选被一个或多个Ru取代；119和Rm独立地表示氢或Cw烷基；Ru表示卤素、R13、-0R13,、-N02、-CN、-COR",、-C02R13,、-C0NR14,R14.、-NRwR14，、-NRwC0R13'、-NR14.C0NR14,R14.、-NR14，C02R13、-NR14.S02R13、-SR13.、-S0R、-S02R13、-S02NR14,R".或Cy3;Ru表示Cw烷基、卣素、d—4烷氧基、Cw面代烷基、d—4卣代烷氧基或Cy3;Rn表示dn烷基、Cw面代烷基或Cw羟基烷基；Ri3'表示氢或Ru;R"表示Ch烷基或Cw羟基烷基；R"'表示氩或R";Cys表示苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自Cw烷基、卣素、d-4烷氧基、Cw卣代烷基和d-4卣代垸氧基的基团取代；R"表示氢、R"、-C0R"、-CONl、-S02R!7或-COORn;R"表示任选被一个或多个选自卣素、-0R13.、-N02、-CN、-徴13,、-C02R13.、-C0NR14,R".、-NR18R18、-NR14,C0R13,、-NR14.CONR".R14,、-NR14,C02R13、-NR14.S02R13、-SR13，、-S0R13、-S02R13、-S02NR14.R14,和Cy4的基团取代的Ch坑基；Rn表示R"或Cy4;R^表示氢、Cw烷基、Cw羟基烷基或CH烷氧基CH烷基；C/表示苯基、杂芳基、Cw环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自Cw烷基、卤素、C"烷氧基、Cw卤代烷基、Ch鹵代烷氧基、羟基、Cw羟基烷基和-冊191119的基团取代；并且R"表示氩或Ch烷基。本发明的另一个方面涉及药物组合物，它包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防p38介导的疾病的药剂中的应用。本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防细胞因子介导的疾病的药剂中的应用。本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防TNF-oc、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的药剂中的应用。本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病的药剂中的应用，所述的疾病选自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与诱导环加氧酶-2相关的过程。本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防p38介导的疾病中的应用。本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防细胞因子介导的疾病中的应用。本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防TNF-a、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病中的应用。本发明的另一个方面涉及式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗或预防疾病中的应用，所述的疾病免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与诱导环加氧酶-2相关的过程。本发明的另一个方面涉及对需要的受试者，尤其是人治疗或预防p38介导的疾病的方法，该方法包含对所述的受试者给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面涉及对需要的受试者，尤其是人治疗或预防细胞因子介导的疾病的方法，该方法包含对所述的受试者给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面涉及对需要的受试者，尤其是人治疗或预防TNF-ot、IL-1、IL-6和/或IL-8介导的疾病的方法，该方法包含对所述的受试者给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面涉及对需要的受试者，尤其是人治疗或预防疾病的方法，所述的疾病免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与诱导环加氧酶-2相关的过程，该方法包含对所述的受试者给予治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个方面涉及制备如上所述的式I的化合物的方法，该方法包含(a)当式I的化合物中的R^表示H时，使式IX的化合物与式Xa的胺反应其中A，R4,R5,R6，m和n具有上述含义并且Y表示卣素或三氟甲磺酸酯；或(b)当式I的化合物中的R4表示-C0NRsR8且R15表示H时，使式11的化合物与式HNRsR,(III)的胺反应其中A，R5，R6，R8，R9,m和n具有上述含义；或(c)当式I的化合物中的114表示-NHCORs且I^表示H时，使式IV的化合物与式IUC,OOH(V)的酸反应其中A,R5，R6,R8，m和n具有上述含义；或(d)当式I的化合物中的R4表示-NHC0NHIU时，使式IV的化合物与式RsNCO(VI)的异氰酸酯反应；或(e)在一个或多个步骤中将式I的化合物转化成式I的另一种化合物。在上述定义中，术语Ch烷基作为基团或基团的组成部分意旨包含l-n个碳原子的直链或支链烷基链。当n为4时，它包括基团曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。当n为6时，实例包括基团甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基等。Ch囟代烷基意旨Ch烷基中的一个或多个氢原子被一个或多个可以相同或不同的卣原子(即氟、氯、溴或碘)取代产生的基团。实例包括三氟曱基、氟曱基、l-氯乙基、2-氯乙基、l-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基和九氟丁基。d—烷氧基意旨具有l-4个碳原子的烷氧基，所述的烷基部分具有与如上所述相同的含义。实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。Ch卣代烷氧基意旨dn烷氧基的一个或多个氢原子被一个或多个可以相同或不同的卣原子(即氟、氯、溴或碘)取代产生的基团。实例包括三氟曱氧基、氟甲氧基、l-氯乙氧基、2-氯乙氧基、l-氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2,2,3,3，3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、4-氟丁氧基和九氟丁氧基等。d-n羟基烷基意旨d-n烷基的一个或多个氢原子被一个或多个羟基取代产生的基团。实例包括羟甲基、l-羟乙基、2-羟乙基、1，2-二羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、l-羟丙基、2,3-二羟丙基、4-羟丁基、3-羟丁基、2-羟丁基和l-羟丁基等。d-4烷氧基CH烷基意旨d—4烷基的一个或多个氢原子被一个Ch烷氧基取代产生的基团。实例包括曱氧基曱基、乙氧基曱基，丙氧基曱基、异丙氧基甲基、丁氧基曱基、异丁氧基曱基、仲-丁氧基曱基、叔-丁氧基甲基、2-(曱氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(丙氧基)乙基、2-(异丙氧基)乙基、2-(丁氧基)乙基、3-(曱氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基和4-(甲氧基)丁基等。卣素意旨氟、氯、溴或碘。C3—7环烷基意旨具有3-7个碳原子的饱和单环烃，即环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。术语杂芳基意旨包含1-4个选自N、S和O的杂原子的芳族5-或6-元单环或8-12-元双环。杂芳基可以通过任何可利用的碳或氮原子与分子的剩余部分连接。环上的N原子可以任选被氧化而形成NT。杂芳基可以任选如Cy1、Cy2、C^和Cy4定义中所披露的被取代；如果，那么取代基可以相同或不同并且可以在环上任何可利用的位置上。杂芳基的实例包括1，2，4-喁二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-喁二唑基、1，3，4-瘗二唑基、呋喃基、咪唑基、异"恶唑基、异噻唑基、喁唑基、吡唑基、吡咯基、嚷唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并吡漆基、咪唑并哒唤基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基、巧l唑基、巧l咮基、异丐l咮基、异喹啉基、萘啶基(naphthiridinyl)、吡哇并吡溱基、吡唑并吡咬基、吡峻并嘧咬基、噤呤基、会唑啉基、会啉基和会搌啉基。杂环基意旨3-7-元单环碳环或8-12-元双环碳环，其可以为饱和的或部分不饱和的(即非-芳族的)并且包含l-4个选自N、S和0杂原子，并且其中所述的环可以通过任何可利用的碳或氮原子与分子的剩余部分连接。另外，所述环上的一个或多个C或S原子可以任选被氧化成C0、S0或S02基团。杂环基可以任选如Cy1、C/和C/定义中所披露的被取代；如果被取代，那么取代基可以相同或不同并且可以在环上任何可利用的位置上。优选杂环基为3-7-元单环。更优选杂环基环具有5或6个环原子。杂环基的实例包括，但不限于吖丙啶基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异嚙唑烷基、噶唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基、瘗唑烷基、二"恶烷基、吗啉基、哌。秦基、哌啶基、吡喃基、四氢吡喃基、吖庚因基、喁溱基、噁唑啉基、吡咯啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、咪唑啉基、异p恶唑啉基、异噻唑啉基、四氢异喹啉基、2-氧代-吡咯烷基、2-氧代-哌啶基、4-氧代-哌啶基、2-氧代哌溱基、2(1H)-吡啶酮基、2(1历-吡溱酮基、2(1历-嘧啶酮基、2(1历-哒溱酮基和邻苯二曱酰亚胺基。在上述杂芳基的定义中，当具体实例意旨一般术语中的双环时，包括所有可能的原子位置排列。例如，应将术语吡唑并吡啶基理解为包括这类基团诸如1#-吡唑并[3，4-W吡啶基、吡唑并[l，5-a]吡啶基、li^吡唑并[3，4-c]吡咬基、1^"吡唑并[4，3-c]吡啶基和1F吡唑并[4，3-6]吡啶基；应将术语咪唑并吡溱基理解为包括这类基团，诸如1^咪唑并[4，5-6]吡溱基、咪唑并[1，2-a]吡"秦基和咪唑并[1，5-a]吡噪基，并且应将术语吡唑并嘧啶基理解为包括这类基团诸如1F吡唑并[3，4-d嘧啶基、1^"P比峻并[4，3-c]嘧咬基、吡唑并[l，5-a]嘧啶基和p比喳并[1，5-c]嘧啶基。表达方式"任选被一个或多个取代"意旨基团可以被一个或多个，优选l，2，3或4个取代基，更优选1或2个取代基取代，只要所述的基团具有足够易于被取代的位置。如果存在，那么所述的取代基可以相同或不同并且可以在任何可利用的位置上。在式I的化合物中，基团R6可以不存在(n-0)或存在(n-l)。当R6存在时，它可以在苯基环上任何可利用的位置上。-NR9CONR9-、-NRA。、-NR".CONR",R"，等)，这并不指它们必须相同。其中的每个独立地选自对该基团提供的可能含义的列举，且由此它们可以相同或不同。本发明涉及如上所述的式I的化合物。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中A表示Cm。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中A表示NR3。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中m为l。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中m为2。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中A表示CRA并且m为1。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中A表示NR3且m为1。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中K与R2相同。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中Ri与R2相同并且两者均表示曱基。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R3表示-(CH2)P-Cy1、Ch烷基或Cw羟基烷基.本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R3表示Cy1、Cw烷基或Ch羟基烷基。本发明在另一个实施方案中提供了式I的化合物，其中R;表示Cy1或Cw烷基。本发明在另一个实施方案中提供了式I的化合物，其中Cyi表示Cw环烷基。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中Rs表示氢、甲基、卤素或曱氧基。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中n为0。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中n为O且Rs表示Cw烷基、卣素或Cw烷氧基。本发明在另一个实施方案中涉及式I化合物，其中n为O且Rs表示曱基、卤素或曱氧基。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-、-NHCO-或-NHCONH-。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-C0NR9-或-冊《0-。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-或-NHCO-。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONR厂和Rs表示C3-7环烷基。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中B表示-CONH-和Rs表示环丙基。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中Ris表示氢、R16、-C0Rn或-S02R"。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中Ris表示氢、Rw或-COR"。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R"表示氢或本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R^表示氢或任选被一个或多个选自-ORu，、-肌181118和C/的基团取代的Cw烷基。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R"表示氢或任选被选自-ORu.、-冊181118和C/的一个基团取代的d—6烷基。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中C/表示Cy3且-NRwRis表示-NRn.R",。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R^表示氢或任选被一个或多个选自-OR^和Cy3的基团取代的Cw烷基。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其中R^表示氢。此外，本发明覆盖所有可能的上文所述特定和优选的基团的组合。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，在诸如实施例22中所述的p38测定中，它在10^iM，更优选在1pM和更优选在0.1提供对p38活性50%以上的抑制作用。本发明在另一个实施方案中涉及式I的化合物，其选自N-环丙基-4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；4，N-二甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氩异丐|味-5-基氨基)苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2-乙基-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[2-(2-羟乙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；4，N-二甲基-3-(2,2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-苯基苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-N-(3-吡啶基)苯甲酰胺；N-苄基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基4-(2-噻唑基)苯甲酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4，N，N-三曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；N-[4-曱基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氢异p引咪-5-基氨基)苯基]呋喃-3-甲酰胺；2-环丙基-N-[4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯基]乙酰胺；2-环丙基-N-[3-(2-(3-羟丙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲咪-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；N-[3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯基〗呋喃-3-曱酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]环丙基羧酰胺；2-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]塞吩-2-甲酰胺；2-氯-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]异烟酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)异烟酰胺；2-环丙基-N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代-茚满-5-基氨基)苯基]乙酰胺；N-[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；l-[3-(2,2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-3-异丙基脲；N-环丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-N-甲基氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-N-(3-羟丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-N-(2-羟乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基)-N-(3-二甲氨基丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-N-(3-(4-(2-羟乙基)-哌啶-l-基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；3-[N-(3-(4-氨基哌啶-l-基)丙基)-N-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)氨基]-N-环丙基-4-曱基苯曱酰胺；(R)-N-环丙基-3-[N-(2,2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-N-(3-(3-羟基吡咯烷-l-基)丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-N-(3-(4-羟基哌啶-1-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-N-(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-N-(3-(双(2-羟乙基)氨基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-N—[2-[(2-羟乙基)甲基氨基]乙基]氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-N-U-(哌嗪-l-基)乙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-氟苯曱酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱氧基苯甲酰胺；4-氯-N-环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)苯曱酰胺；N-环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；2-环丙基-N-[5-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺；N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-N-(2-曱氧基乙酰基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；3-[N-环丙烷羰基-N-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)氨基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺；3-(2-环戊基-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-N-环丙基-4-曱基苯曱酰胺；和N-环丙基-3-[N-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-N-(曱磺酰基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺。本发明的化合物可以包含一个或多个碱性氮，由此可以与有机酸或无机酸成盐。这些盐的实例包括与无机酸形成的盐，所述的无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氩碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或礴酸；和与有机酸形成的盐，所述的有机酸诸如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-曱苯磺酸、富马酸、草酸、乙酸、马来酸、抗坏血酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、丙二酸、乙醇酸、琥珀酸和丙酸等。本发明的某些化合物可以包含一个或多个酸性质子，由此它们也可以与碱成盐。这些盐的实例包括与无机阳离子，诸如钠、钾、钙、镁、锂、铝、锌等形成的盐；和与药学上可接受的胺类，诸如氨、烷基胺类、羟基烷基胺类、赖氨酸、精氨酸、羑甲基葡糖胺、普鲁卡因等形成的盐。对可能使用的盐的类型没有限制，只要它们在用于治疗目的时为药学上可接受的。术语药学上可接受的盐表示那些根据医学判断适用于接触人和其它哺乳动物组织，没有过度的毒性、刺激性、过敏反应等的盐。药学上可接受的盐为本领域众所周知的。可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中获得式I的化合物的盐或可以通过按照常规方式用足量的所需酸或碱将式I的化合物处理成盐制备。可以通过使用离子交换树脂进行离子交换将式I的化合物的盐转化成式I的化合物的其它盐。式I的化合物及其盐在某些物理特性上不同，但它们在用于本发明的目的时等效。式I的化合物的所有盐均包括在本发明范围内。本发明的化合物可以与溶剂形成复合物，其中它们反应或从其中沉淀或结晶。这些复合物称作溶剂合物。本文所用的术语溶剂合物意旨由溶质(式I的化合物或其盐)和溶剂形成的可变化学计量的复合物。溶剂的实例包括药学上可接受的溶剂，诸如水、乙醇等。与水的复合物称作水合物。本发明化合物(或其盐)的溶剂合物，包括水合物包括在本发明的范围内。本发明化合物中的某些可以作为几种非对映异构体和/或几种旋光异构体存在。可以通过常规技术，诸如色谱法或分级结晶分离非对映异构体。可以通过常规的旋光拆分技术拆分旋光异构体而得到光学纯的异构体。这种拆分可以对任意的手性合成中间体或式I的产物进行。本发明覆盖所有各异构体及其混合物(例如外消旋混合物或非对映异构体混合物)，无论是通过合成获得还是通过将它们以物理方式混合获得。可以通过下述方法获得式I的化合物。正如本领域技术人员显而易见的，用于制备指定化合物的确切方法可以根据其化学结构的不同而改变。此外，在下述某些方法中，有必要或适当的是用常用保护基保护反应性或不稳定基团。这些保护基的性质及其引入或除去的操作步骤为本领域中7>知的(例如，参见GreeneT.W.和WutsP.G.M，"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"，JohnWiley&Sons,3Idedition,1999)。作为实例，可以使用叔-丁氧羰基(Boc)或节基(Bn)作为氨基官能基的保护基。例如，可以以CH烷基酯类或芳基烷基酯类的形式，诸如节基保护羧基，而羟基可以使用例如四氢吡喃基(THP)或节基(Bn)保护。无论是什么时候存在保护基，随后脱保护步骤都将是需要的，它可以在诸如上述参考文献中所述的那些有机合成的标准条件下进行。除非另有陈述，否则下述方法中不同取代基的含义为上述有关通式I的化合物的含义。可以如下列方案中所示由式II的化合物和式III的胺获得式I的化合物，其中Rf-CONR^且R!产H(Ia):其中A，R5，R6，R8,R9，m和n具有上述含义。该反应在活化剂存在和碱存在下于合适的溶剂中进行，所述的活化剂诸如(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷磷鎗六氟磷酸盐(3-二甲氨基丙基)-庐-乙基碳二亚胺盐酸盐或^f二环己基碳二亚胺和1-幾基苯并三唑，并且所述的碱诸如"^"二异丙基乙胺或舲曱基吗啉，且所述的溶剂诸如二曱基曱酰胺。或者，该反应可以通过下列方式进行在有机合成中使用标准条件，将式II的羧酸转化成酰基氯；随后通过在碱，诸如三乙胺存在下于合适的溶剂，诸如，例如二氯曱烷中与式III的胺反应并且优选在Q。C下冷却将后者转化成式Ia的酰胺。可以如下列方案中所示由式IV的化合物和式(V)的酸获得式I的化合物，其中R4=-NHC0R8且l产H(Ib):其中A，R5，R6，R8，m和n具有上述含义。该反应在上述对由化合物II和III制备化合物la所述相同的条件下进行。可以如下列方案中所示由式IV的化合物获得式I的化合物，其中R4=-冊0)匪9118且1115=H(Ic):其中A，R5，R6，R8，R9，m和n具有上述含义。可以通过用式VI的异氰酸酯处理化合物IV获得式Ic的化合物，其中R9=H。该反应在合适的溶剂，诸如二甲基曱酰胺中和在包含室温到该溶剂沸点的温度的合适的温度下进行。或者，可以通过两步顺序由式IV的化合物获得式Ic的化合物，所述的两步顺序包括在碱存在下于合适的溶剂中使用三光气将胺转化成相应的异氰酸酯(XXIV),所述的碱诸如M萨二异丙基乙胺、三乙胺或,曱基吗啉，所述合适的溶剂诸如乙腈或卣代烃，诸如氯仿或二氯甲烷；且然后将所得异氰酸酯XXIV与式III的胺在合适的溶剂，诸如第一步中使用的溶剂中反应。可以如下列方案中所示，通过水解式VII的酯类获得式II的化合物其中R表示Ch坑基且A,R5,R6，m和n具有上述含义。该反应可以在碱，诸如KOH存在下于合适的溶剂，诸如乙醇中且优选加热的条件下进行。可以如下列方案中所示，通过还原式VIII的硝基化合物获得式IV的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中A,R5，R6，m和n具有上述含义。该反应可以在还原剂，诸如氯化锡(II)或铁存在下于合适的溶剂，诸如乙醇或乙酸中进行，或可以在氢气和钯催化剂，诸如钯/炭存在下于合适的溶剂，诸如曱醇、乙醇或乙酸乙酯中进行。可以如下列方案中所示，通过使式IX的化合物与式X的胺反应获得式VII和VIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中Y表示卣素，优选溴或三氟曱磺酸酯，Z表示C00R或冊2，且A，R，R5,R6，m和n具有上述含义。该反应可以在碱，诸如Cs2C03或叔丁醇钠存在，在钯催化剂，诸如乙酸钯(II)或三(二亚节基丙酮)合二钯(0)和膦，诸如2，2'-双(二苯基膦基)-l，r-联萘存在下于溶剂，诸如甲苯或二噁烷中进行。或者，可以如下列方案中所示，通过使式IX的化合物与式Xa的胺反应获得式I的化合物，其中R15-H:其中A，R4,R5，R6，m，n和Y具有上述含义。该反应在与对由化合物IX和X制备化合物VII/VIII所述相同的条件下进行。可以如下列方案中所示，通过使式XI的化合物与式XII的烷基化试剂反应获得式IX的化合物，其中A-CRKIXa:A-CH，m-l;IXb:A=CR^'m-2)且Y表示卣素:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R"R2和m具有上述含义，Y表示卣素，优选溴，Rk表示Id或IU和W表示闺素或烷基磺酸酯，优选碘。该反应可以在碱，诸如氬化钠存在下于合适的溶剂，诸如甲苯、四氢呋喃或二曱基甲酰胺中和在包含室温到该溶剂的沸点温度的温度下进行。当11156112时，该反应按照两步顺序进行，包括使用烷基化试剂IUH吏式XI的化合物烷基化而得到一-烷基化的中间体，且然后使该中间体与第二种烷基化试剂RJ反应而产生式IXa，b的化合物。可以如下列方案中所示，通过使式XIIIa的化合物与式XIV的胺反应获得式IX的化合物，其中A=冊3且111-l(IXc):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>XlllaIXc其中R和R3具有上述含义并且Y表示面素，优选溴。该反应可以任选在碱存在下于合适的溶剂中和包含室温到该溶剂的沸点的温度的温度下进行，所述的碱诸如叔胺(如三乙胺或M^二异丙基乙胺)、碳酸钠或碳酸钾，所述的合适的溶剂诸如曱醇、乙醇或二甲基曱酖胺。或者，该反应可以按照两步顺序进行，包括在合适的溶剂，诸如甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中用胺XIV从式XIIIa的化合物中进行溴置换而得到中间体氨基酯，且通过在乙酸或多磷酸中加热进行最终环化而得到式IXc的化合物。可以如下列方案中所示，由式XV的化合物为原料获得式IX的化合物，其中Y表示三氟甲磺酸酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中A和m具有上述含义并且Y表示三氟甲磺酸酯。该反应在合适的磺酰化试剂，诸如三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯存在下于合适的溶剂，诸如吡啶或二氯曱烷中，在碱，诸如吡啶或三乙胺存在下和在包含o。c-室温的合适的温度下进行。可以如下列方案中所示，由式XVI的化合物为原料获得式XV的化合物OMeOHXVIXV其中A和m具有上述含义。该反应可以在强酸，诸如48。y4HBr和在包含室温到溶剂的沸点温度的合适的温度下或在路易丝酸，诸如三溴化硼存在下于合适的溶剂，诸如二氯甲烷中和在优选包含-78°C-室温的温度下进行。可以如下列方案中所示，通过在与对上述将由式XI的化合物转化成式IXa，b的化合物所述相同的条件下使式XVII的化合物反应获得式XVI的化合物，其中A-CIU2(XVIa:A-CR义，m-l;XVIb:A=CRA,m=2):OMeOMeXVIIXVIa，b其中R"R2和m具有上述含义。可以如下列方案中所示，通过使式XIIIb的化合物与式XIV的胺反应获得式XVI的化合物，其中A=冊3且111=l(XVIc):XlllbXVIc其中R和R;具有上述含义。该反应可以在与上述对由XIIIa制备化合物IXc所述相同的反应条件下进行。可以如下列方案中所示，由式XVIII的化合物为原料获得式XIIIa，b的化合物Y'Y'XVIIIXllla，b其中R具有上述含义并且Y，表示囟素，优选溴或甲氧基。该反应可以在合适的卣化试剂，诸如萨溴琥珀酰亚胺存在下，任选在自由基引发剂，诸如2，2二偶氮双(2-甲基丁腈)或过氧化苯曱酰存在下于合适的溶剂，诸如CCl4、CHC13、乙腈或氯苯中和在包含室温到该溶剂的沸点的温度于合适的温度下，任选在照射该混合物条件下进行。可以如下列方案中所示，通过使式XIX的羧酸与式XX的醇反应获得式XVIII的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中R具有上述含义并且Y，表示S素，优选溴或甲氧基。该反应可以在无机酸，诸如浓硫酸存在下，使用式XX的醇作为溶剂并且在包含室温到该溶剂的沸点的温度的合适的温度下进行。或者，可以通过使用标准条件将式XIX的化合物转化成相应的酰基氯，且然后可以通过在碱，诸如三乙胺存在下于合适的溶剂，诸如，例如二氯甲烷中并且在包含0'C-室温的合适的温度下与式XX的醇反应将后者转化成相应的式XVIII的酯。可以如下列方案中所示，通过由式XXI的化合物为原料获得式XVI的化合物其中A-NR3(XVIc:m=1;XVId:m-2):OMeOMeXXIXVIc，d其中R3和m具有上述含义。当R3为烷基-类基团时，可以如下进行该反应用烷基化试剂，诸如式XXII的离化物或烷基磺酸酯，优选烷基碘在碱，诸如氢化钠存在下于合适的溶剂，诸如甲苯、四氢呋喃或二曱基曱酰胺中和在包含室温到该溶剂沸点的温度的温度下处理。当R3为苯基或杂芳基时，该反应可以如下进行在碱，诸如K2C03、NazC03或K3P0,和铜催化剂，诸如碘化亚铜(I)存在下于溶剂，诸如f曱基吡咯烷酮中和加热，优选在回流条件下与式XXII的卣化物，优选溴化物反应。或者，可以如下列方案中所示，按照与由式XXIII的化合物为原料类似的方式获得式IX的化合物，其中A=NR3(IXc:m=1;IXd:m=2):xxmIXc，d其中R3和m具有上述含义并且Y表示卣素，优选溴。该反应可以在对由XXI制备化合物XVIc,d所述相同的条件下进行。式III，V，VI，X，Xa,XI，XII，XIV，XVII，XIX，XX，XXI，备并且可以便利地保护它们。此外，还可以通过使用有机化学中众所周知的反应，在报导的标准实验条件下，在一个或几个步骤中对官能基进行合适的转化反应由式I其它的化合物获得本发明的某些化合物。因此，可以将基团R"转化成另一种基团R15，得到另一种式I的化合物。例如，可以如下将R"=H转化成R"-R16:使用合适的烷基化试剂，在碱存在下，任选在有冠醚存在下于合适的溶剂中并且在包含-78C-该溶剂的沸点的温度的温度下进行烷基化，所述的烷基化试剂，诸如为卣化物，优选碘化物或烷基-或芳基磺酸酯，所述的碱诸如三乙胺、氩氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠或双(三甲代曱硅烷基)胺化钠等，所述的溶剂诸如二氯甲烷、氯仿、二曱基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈或甲苯。同样，可以通过标准操作步骤，例如通过用式RuCOCl的酰基氯或式RnS()2Cl的磺酰氯加热处理由其中1115=11的式I化合物获得其中R15--C0Rn或-S0J^的式I化合物。R3，R^和R"基团上的其它转化包括例如通过在碱，诸如吡啶或三乙胺存在下于合适的溶剂，诸如二氯甲烷或氯仿中与磺酰基3，诸如甲磺酰氯反应将伯或仲羟基转化成离去基，例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，诸如曱磺酸酯或甲苯磺酸酯或卣素，诸如C1、Br或I;或与g化试剂，诸如SOCL在合适的溶剂，诸如四氩吹喃中反应，随后通过与醇、胺或硫醇任选在有碱，诸如三乙胺、K2C03、NaH或KOH存在下和合适的溶剂，诸如二曱基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或乙腈中反应取代所述的离去基团。例如，按照上述披露的方法，在标准条件下将胺转化成酰胺、氨基曱酸酯，脲或磺酰胺；通过与胺，任选在有合适的溶剂且优选加热下反应将芳族面化物转化成芳族胺；通过在碱性条件下用烷基化试剂处理使酰胺烷基化。在实施例中更具体地解释了这些互变反应中的某些。正如本领域技术人员显而易见的，可以对式I的化合物及其任意合适的合成中间体进行这些互变反应。如上所述，本发明的的化合物作为p38激酶抑制剂起作用，从而诱导促炎细胞因子减少。因此，预计本发明的化合物可用于治疗或预防，其中p38对哺乳动物，包括人起作用的疾病。这包括通过过度产生细胞因子，诸如TNF-a、IL-1、IL-6或IL-8导致的疾病。这些疾病包括，但不限于免疫、自身免疫和炎性疾病；心血管疾病；感染性疾病；骨吸收疾病；神经变性疾病；增殖性疾病；和与环加氧酶-2诱导相关的过程。优选使用本发明化合物治疗或预防的疾病为免疫、自身免疫和炎性疾病。作为实例，可以使用本发明化合物治疗或预防的免疫、自身免疫和炎性疾病包括风湿性疾病(例如类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、感染性关节炎、进行性慢性关节炎、致畸性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、痛风性关节炎、莱特尔综合征、多软骨炎、急性滑膜炎和脊推炎)、肾小球肾炎(具有或不具有肾病综合征)、自身免疫性血液疾病(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、特发性血小板减少症和中性白细胞减少)，自身免疫性胃炎和自身免疫性炎症性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、宿主抗移植物疾病、同种异体移植物排斥、慢性曱状腺炎、格雷夫斯病、schleroderma、糖尿病(I型和II型)、活动性肝炎(急性和慢性)、原发性胆汁性肝硬变、重症肌无力、多发性硬化、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿渗、皮肤晒伤、慢性肾功能不全、史-约综合征、特发性口炎性腹泻、结节病、格-巴综合征、眼色素层炎、结膜炎、角结膜炎、中耳炎、牙周病、肺间质纤维化、哞喘、支气管炎、鼻炎、鼻窦炎、尘肺病、肺动脉瓣闭锁不全综合征、肺气肿、肺纤维化、石末沉着病、慢性炎性肺病(例如慢性阻塞性肺疾患)和其它气道炎症或阻塞性疾病。可以治疗或预防的心血管疾病包括心肌梗死、心脏肥厚、心机能不全、局部缺血-再灌注病症、血栓形成、凝血酶-诱导的血小板聚集、急性冠状动脉综合征、动脉粥样硬化和脑血管意外等。可以治疗或预防的感染性疾病包括脓毒病、脓毒性休克、肉毒素性休克、革兰阴性菌导致的脓毒病、志贺氏菌病、脑膜炎、脑型疟、肺炎、结核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(曱型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、因巨细胞病毒导致的视网膜炎、流感、疱渗、治疗与重度烧伤相关的感染、因感染导致的肌痛、感染继发的恶病质和兽病毒感染，诸如慢病毒、山羊关节炎病毒、维斯那-梅迪病毒、猫免疫缺损病毒、牛免疫缺损病毒或犬免疫缺损病毒等。可以治疗或预防的骨吸收疾病包括骨质疏松、骨关节炎、创伤性关节炎和痛风性关节炎以及与多发性骨髄瘤相关的骨病症、骨折和骨移植和一般必须诱导成骨细胞活性和增加骨量的所有这些过程。可以治疗或预防的神经变性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血和创伤性神经变性疾病等。可以治疗或预防的增殖变性疾病包括子宫内膜异位、实体瘤、急性和慢性髓细胞样白血病、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、转移性黑素瘤和生成血管的病症，诸如眼新生血管形成和嬰儿血管瘤。p38激酶抑制剂还抑制促炎蛋白，诸如环加氧酶-2(C0X-2)的表达，该酶可导致前列腺素产生。因此，本发明的化合物还可以用于治疗或预防由COX-2介导的疾病，且尤其是治疗具有水肿、发热和神经肌肉疼痛，诸如头痛，由癌症导致的疼痛，牙痛，关节痛，痛觉过敏和异常性疼痛的过程。用于测定化合物抑制p38活性的能力的体外和体内测定法为本领域众所周知的。例如，可以使测试化合物与纯化的p38酶接触以便测定p38活性抑制是否发生。或者，可以将基于细胞的测定法用于测定化合物在例如刺激的外周血单核细胞(PBMCs)或其它细胞类型中抑制细胞因子，诸如TNFoc的能力。可以用于测试本发明化合物作为p38实施例22)。为了选择活性化合物，以10iuM测试必须在实施例22中提供的测试中对活性产生50%以上的抑制作用。更优选化合物在1下应表现出50%以上的抑制作用，且更优选它们在O.1nM下应表现出50%以上的抑制作用。本发明还涉及药物组合物，它包含本发明的化合物(或其药学上可接受的盐或溶剂合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。赋形剂必须为"可接受的"的含义是与组合物中的其它组分相容并且不会对其接受者产生有害作用。本发明的化合物可以以任意药物制剂形式给药，正如众所周知的，其性质依赖于活性化合物的性质及其给药途径。可以使用任意的给药途径，例如，口服、非肠道、鼻部、眼部、直肠和局部给药。口服给药用固体组合物包括片剂、颗粒和胶嚢。在任何情况下，制备方法均基于活性化合物与赋形剂的筒单混合、干燥制粒或湿法制粒。这些赋形剂可以为例如稀释剂，诸如乳糖、微晶纤维素、甘露糖醇或磷酸氢钙；粘合剂，诸如，例如淀粉、明胶或聚维酮；崩解剂，诸如羧甲基淀粉钠或羧甲基纤维素钠；和润滑剂，诸如，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。还可以通过公知技术给片剂包衣，目的在于延緩其崩解和在胃肠道吸收且由此在较长时间期限内提供緩释作用，或单纯用于改善其器官感觉特性或其稳定性。还可以通过使用天然或合成薄膜包衣剂在惰性颗粒上包衣掺入活性化合物。也可能存在软胶嚢，其中将活性化合物与水或油介质，例如椰子油、矿物油或橄榄油混合。可以通过将活性化合物与分散剂或湿润剂、悬浮剂和防腐剂混合获得通过添加水制备口服混悬液的粉末和颗粒。还可以加入其它赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。用于口服给药的液体剂型包括乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂，它们包含常用的惰性稀释剂，诸如纯水、乙醇、山梨醇、甘油、聚乙二醇类(聚乙二醇类(macrogols))和丙二醇。固体组合物还可以包含辅佐剂，诸如湿润剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂和緩沖剂。本发明用于非肠道给药的可注射制剂包含在水或非水溶剂，诸如丙二醇、聚乙二醇或植物油中的无菌溶液、或混悬液或乳剂。这些组合物还可以包含辅佐剂，诸如湿润剂、乳化剂、分散剂和防腐剂。可以通过任意公知方法将它们进行无菌处理或制备成可以在使用前溶于水或任意其它无菌可注射介质的无菌固体组合物。还可能从无菌物质开始并且将它们在所有制备过程中自始至终保持在这些条件下。为了进行直肠给药，优选可以用油基质，诸如，例如植物油或固体半合成甘油酯类，或用亲水性基质，诸如聚乙二醇类(聚乙二醇类(macrogols))将活性4匕合物配制成栓剂。还可以根据其在局部应用配制本发明的化合物，以便治疗易于通过该途经发生在区域或器官中的病理学情况，诸如眼、皮肤和肠道。制剂包括霜剂、洗剂、凝胶、粉末、溶液和贴剂，其中将化合物分散或溶于合适的赋形剂。为了进行鼻部给药或用于吸入，可以将化合物配制成气溶胶并且可以使用合适的抛射剂便利地释放它。剂量和剂量频率依赖于所治疗的疾病的性质和严重程度，患者的年龄、一般情况和体重以及所给予的特定化合物和给药途径等因素。合适的剂量范围的有代表性的实例约为0.01mg/Kg-约100mg/Kg/天，可以将其作为单剂量或分次剂量给药。通过下列实施例解释本发明。实施例实施例中使用如下缩写ACN:乙腈DMF:二甲基甲酰胺EDC.HC1:^(3-二曱氨基丙基)-#-乙基碳二亚胺盐酸盐EtOAc:乙酸乙酯EtOH:乙醇HOBT:1-羟基苯并三唑水合物MeOH:曱醇PyBOP:(苯并三唑-l-基氧基)三吡咯烷磷総六氟磷酸盐TEA:三乙胺THF:四氢呋喃tR:保留时间LC-MS:液相色镨-质镨使用下列色镨方法进行LC-MS光镨测定方法1:柱TracerExcel120,ODSB5nm(lOmmx0.21mm),温度30°C，流速0.35mL/分钟，洗脱液A=ACN，B=0.1%HCOOH，梯度O分钟10%A-10分钟90%A-15分钟90%A。方法2:柱X-TerraMSC185拜(150mmx2.1mm)，温度30°C，流速0.35mL/分钟，洗脱液A=ACN，B-lOmM碳酸氢铵，梯度O分钟10%A-10分钟90%A-15分钟90%A。方法3:柱X-TerraMSCI85—100mmx2.1mm),温度30匸，流速0.35mL/分钟，洗脱液A=ACN，B=0.1%HCOOH，梯度0分钟10%A-10分钟90%A-15分钟90%A。方法4:柱X-TerraMSC185jim(lOOmmx2.1mm)，温度30。C，流速Q.35mL/分钟，洗脱液A=ACN，B-10mM碳酸氢铵，梯度0分钟10%A-10分钟90%A-15分钟90%A。使用正电喷雾离子化在100-800amu扫描范围内获得MS谱。使用下列色谱条件进行制备型HPLC:柱X-TerraPrepMSCI85拜(IOOmmx19mm),流速20mL/分钟，洗脱液A=ACN，B=75mM碳酸氢铵，梯度。参照例14-溴-2-甲基苯曱酸曱酯向4-溴-2-甲基苯甲酸(6.17g，0.29mol)在MeOH(170mL)中的溶液中加入95%H2S04(3mL)。将该体系加热至回流过夜并且冷却至室温。蒸发溶剂并且加入EtOAc。用饱和NaHC03、Na2C03水溶液和水洗涤有机相。用Na2S04干燥合并的有机相并且蒸发溶剂而得到6.43g标题化合物，为油状物(产率98%)。^NMR(300MHz,CDC13)5(TMS):2.58(s，3H)，3.89(s，3H)，7.36(d，J=1.8Hz，1H)，7.41(dd，J=8.1Hz，J，-1.8Hz，1H)，7.78(d，J=8.1Hz，1H)。参照例24-溴-2-(溴甲基)苯甲酸甲酯向4-溴-2-甲基苯甲酸曱酯(9.60g，0.42mol，参照例1中获得)在CC14(150mL)中的溶液中加入^溴琥珀酰亚胺(7.46g，0.42mol)和过氧化苯甲酰(O.19g，0.79mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌4小时，同时用250瓦灯照射且然后过滤以便除去沉淀的固体。用INNaOH和水洗涤滤液并且将其用Na2S04干燥。蒸发溶剂而得到11.87g所需化合物，为油状物，在稳定时固化(产率92%，未校准)。'HNMR(300MHz,CDC13)S(TMS):3.94(s,3H)，4.90(s，2H)，7.51(dd，J-8.4Hz，J，=2.1Hz，1H),7.63(d，J=1.8Hz，1H)，7.84(d，J=8.4Hz，1H)。参照例35-溴-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-l-酮向4-溴-2-(溴甲基)苯曱酸曱酯(4.9mmol，参照例2中获得)在MeOH(40mL)中的溶液中加入苯胺(O.93g，5.1mmol)和TEA(l.05mL，7.6mmol)。将该化合物加热至回流24小时且然后冷却至室温。蒸发溶剂并且通过硅胶色镨法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到1.07g所需化合物，其中含有杂质为原料苯胺。将产物溶于CHCh并且用INHC1洗涤有机相，用Na2S(h干燥并且蒸发溶剂而得到0.98g标题化合物(产率67%)。力NMR(300MHz，CDCh)S(TMS):4.85(s，2H)，7.18(m，1H)，7.46(m，2H)，7.64-7.86(复合信号，5H)参照例3A5-溴-2-乙基-2，3-二氢异吲哚-l-酮向4-溴-2-(溴甲基)苯曱酸曱酯(1.2mmol，参照例2中获得)在MeOH(10mL)中的溶液中加入乙胺(1.2mL的2M在MeOH中的溶液，2.4mmol)。将该化合物加热至回流24小时且然后冷却至室温。蒸发溶剂并且通过骨胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到0.2g标题化合物(产率。LC-MS(方法1):tR=6.83分钟;m/z=240.0/242.0[M+H]+。参照例3B5-溴-2-(3-羟丙基)-2，3-二氢异吲哚-l-酮按照与参照例3中所述类似的操作步骤，但以参照例2和3-氨基-l-丙醇为原料获得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=5.23分钟；m/z=270.0/272.0[M+H]+。参照例3C5-溴-2-环戊基-2，3-二氢异吲哚-l-酮按照与参照例3A中所述类似的操作步骤，但以参照例2和环戊胺为原料获得所需化合物。LC-MS(方法3):U-7.62分钟；m/z=280.4/282.4[M+H]+。参照例3D5-溴-2-(2-羟乙基)-2，3-二氢异吲哚-l-酮按照与参照例3A中所述类似的操作步骤，但以参照例2和乙醇胺为原料获得所需化合物。LC-MS(方法4):U=4.47分钟;m/z=256.3/258.3[M+H]+。参照例45-溴-2，2-二曱基茚满-l-酮向氢化钠(55%矿物油分散体，1.37g，31.3mmol)在曱苯(8.5mL)中的混悬液中加入5-溴-l-茚满酮(3.00g，14.2mmol)和曱基碘(4.43g，31.3mmol)。将该化合物在90。C下加热过夜并且冷却至室温。在加入几滴MeOH以消除过量的氢化物后，加入EtOAc和水。分离各相并且用EtOAc将水相再萃取两次。用Na2S04干燥合并的有机相并且蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到2.43g标题化合物(产率72%)。力NMR(300MHz,CDC13)S(TMS):1.25(s，6H)，2.98(s，2H)，7.51(d，J-8.4Hz,1H)，7.60-7.63(复合信号，2H)。参照例52，2-二甲基-6-甲氧基-l，2，3，4-四氢萘-l-酮向氢化钠(55。/。矿物油分散体，26.80g,0.55mol)在苯(159mL)中的混悬液中加入6-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(50.00g，0.28mol)和甲基不典(99.10g，0.69mol)。将该混合物加热至回流过夜并且冷却至室温。在加入几滴MeOH以除去过量的氢化物后，加入Et0Ac和水。分离各相并且用Et0Ac将水相再萃取两次。用Na2S0,干燥合并的有机相并且蒸发溶剂而得到标题化合物(定量产率)。iH固R(80MHz，CDC13)5(TMS):1.19(s，6H)，1.94(t，J=6.5Hz，2H)，2.93(t，J-6.5Hz，2H)，3.82(s，3H)，6.67(宽峰s，1H)，6.80(dd，J=9Hz，J，=2Hz，1H)，7.99(d，J-9Hz，1H)。参照例62，2-二甲基-6-羟基-l，2，3，4-四氢萘-l-酮将2，2-二甲基-6-甲氧基-l，2，3，4-四氢萘-l-酮(20.0g，98mmol，参照例5中获得)和48%HBr水溶液(279mL)的混合物加热至回流2小时。然后蒸馏出HBr并且将反应粗品冷却至室温且用水和乙醚稀释。分离各相并且使用lNNaOH从有机相中萃取产物。用2NHC1酸化碱性水相并且通过过滤分离由此获得的固体且在真空中干燥而得到16.06g所需化合物，为黄褐色固体(产率86%)。力NMR(300MHz，CDC13)5(TMS):1.21(s,6H)，1.96(t，J=6.3Hz，2H)，2.92(t，J-6.3Hz，2H)，5.62(s，1H，OH)，6.65(d，J=2.4Hz，1H)，6.76(dd，J=8.4Hz，J，-2.4Hz，1H)，7.98(d，J=8.4Hz，1H)。参照例72，2-二甲基-l-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基三氟曱磺酸酯向冷却至0。C的2，2-二甲基-6-羟基-l，2，3，4-四氢萘-l-酮(15.00g，78.8mmol，参照例6中获得)在吡啶(40mL)中的溶液中加入三氟曱磺酸酐(24.46g，86.7mmol)。将该反应混合物温至室温并且搅拌过夜。在用水和EtOAc稀释后，分离各相并且用EtOAc将水相再萃取3次。用水洗涤合并的有机相并且用10°/。HC1洗涤两次，用Na2S04干燥并且蒸发溶剂。通过硅胶色镨法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到21.54g所需化合物(产率85%)。'HNMR(300MHz，CDC13)5(TMS):1.23(s，6H)，2.02(t，J=6.3Hz,2H)，3.03(t，J=6.3Hz，2H)，7.15(d,J=2.4Hz,1H)，7.20(dd，J=8.7Hz，J,=2.4Hz，1H)，8.13(d,J=8.7Hz，1H)。参照例8AK2-(3-曱氧基苯基)乙基]氨基曱酸乙酯向冷却至0。C的3-曱氧基苯乙胺(phenetylamine)(25.00g，0.17mol)和TEA(25mL，0.18mol)在CH2C12(500mL)中的溶液中滴加氯甲酸乙酯(19.53g,0.18mol)并且将该反应混合物在0n下搅拌1.5小时。然后加入水并且分离各相。用CH2Cl2再萃取水相。用Na2S04干燥合并的有机相并且蒸发溶剂而得到所需化合物(定量产率)。力腿(300MHz,CDC13)S(TMS):l'23(t，J-7.2Hz，3H)，2.78(t，J=6.9Hz，2H)，3.43(q，J=6.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，4.10(q，J=6.9Hz，2H)，4.69(宽峰s,1H)，6.74-6.79(复合信号，3H)，7.22(t，J=7.8Hz，1H)。参照例96-曱氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮将f[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸乙酯(18.98g，85.0mmol，参照例8中获得)和多磷酸(60g)的混合物在120t:下加热3小时且然后冷却至60'C。加入水和EtOAc并且将该混合物冷却至室温。分离各相和用CHCh将水相再萃取几次。用Na2S0,干燥合并的有机相并且蒸发溶剂。通过硅胶色傳法纯化获得的粗产物，使用极性增加的EtOAc-MeOH混合物作为洗脱液，从而得到10.24g所需化合物(产率68%)。^NMR(300MHz,CDC13)5(TMS):2.97(m，2H)，3.55(m，2H)，3.85(s，3H)，6.31(宽峰s，1H)，6.70(d，J=2.1Hz，1H)，6.85(dd，J-8.7Hz，J，-2.4Hz，1H),8.01(d，J=8.4Hz，1H)。参照例102-(2-氯苯基)-6-甲氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮向在氩气环境中的6-曱氧基-l，2，3，4-四氢异喹啉-l-酮(1.50g，8.5mmol，参照例9中获得)在^甲基吡咯烷酮(4mL)中的溶液中加入1-溴-2-氯苯(2.34g，12.3mmol)、碘化亚铜(I)(0.33g，1.7mmol)和碳酸钾(2.33g，16.9咖ol)并且将该混合物在200。C下加热过夜。冷却该体系并且加入CHCl3和1NNaOH。分离各相并且用CHCh将水相再萃取2次。用Na2S04干燥合并的有机相和蒸发溶剂。通过硅胶色镨法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到2.01g所需化合物(产率77%)。LC-MS(方法1):"=8.05分钟；m/z=288.1/290.1[M+H〗+。参照例112-(2-氯苯基)-6-羟基-l，2，3，4-四氢异喹啉-l-酮向在氩气环境中的冷却至-781C的2-(2-氯苯基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮(2.01g,7.0mmol，参照例10中获得)在无水CH2Cl2(40mL)中的溶液中加入三溴化硼(在中CH2C121M，13.9mL，13.9mmol)。将该混合物温至室温并且搅拌过夜。在用水冷却后，加入INHC1并且将该混合物在30t:下搅拌30分钟。然后分离各相并且用CHCh再次萃取水相。用Na2S04干燥合并的有机相并且蒸发溶剂而得到1.86g所需化合物(产率98%)。LC-MS(方法1):tR-6.41分钟；m/z=274.1/276.1[M+H]+。参照例122-(2-氯苯基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基三氟甲磺酸酯向2-(2-氯苯基)-6-幾基-1，2,3，4-四氢异喹啉-l-酮(1.82g，6.7mmol,参照例11中获得)在CH2C12(50mL)中的溶液中加入吡啶(1.1mL，13.3mmol)。将该溶液冷却至0。C并且加入三氟曱磺酸酐(2.06g，7.3mmol)。将该反应混合物温至室温并且搅拌过夜。在用水稀释后，分离各相并且用CH2Ch再萃取水相。用1NHC1洗涤合并的有机相，用Na2S04干燥并且蒸发溶剂。通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到2.14g所需化合物(产率80%)。LC-MS(方法1):tR-9.65分钟;m/z=406.0/408.0[M+H〗+。页参照例135-(2-曱基-5-硝基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-l-酮将5-溴-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-l-酮(200mg，0.69mmol，参照例3中获得)在甲苯(17mL)中的溶液在氩气环境中回流30分钟且然后冷却至室温。加入乙酸钇(II)(12mg，0.05mmo1)、(±)2，2'-双(二苯基膦基)-l，1'-联萘(32mg，0.05mmol)、叔丁醇钾(IIOmg,0.98mmol)和2-曱基-5-硝基苯胺(126mg，0.83mmol)。用氩气使该混合物惰性气氛化并且将其在90。C下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并且加入CHCl3和水。分离各相并且用CHCl3再萃取水相。用3NHC1和1NNaOH洗涤合并的有机相并且用Na2S04干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色镨法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到200mg标题化合物(产率80%)。LC-MS(方法1):tR-9.91分钟；m/z=358.0[M-H]一。参照例14-21按照与参照例13中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物参照例化合物名称起始产物LC-MS方法"(分钟)迈/z[M+H]+144-曱基-3-(l-氧代-2-苯基-2,3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯曱酸曱酯参照例3和3-氨基-4-曱基苯甲酸甲酯19.43373.3153-(2-乙基-l-氧代-2，3-二氢异吲味-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸甲酯参照例3A和3-氨基-4-甲基苯曱酸甲酯17.97325.115A3-(2-(3-羟丙基)-1-氧代-2,3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酸曱酯参照例3B和3-氨基-4-甲基苯甲酸曱酯16.90353.0[M-H]-<table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>参照例224-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酸向4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯曱酸甲酯(O.7g,1.9mmol，参照例14中获得)在EtOH(39mL)中的溶液中加入KOH(lg，18.8mmol)在水(3mL)中的溶液并且将该混合物加热至回流2小时。在冷却至室温后，蒸发溶剂并且用水稀释残余物。用6NHC1酸化该溶液并且用CHCh萃取。用Na2S0,干燥有机相并且蒸发溶剂而得到标题化合物(定量产率)。LC-MS(方法1):U=8.31分钟；m/z-359.2[M+H]+。参照例23-25按照与参照例22中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>参照例23:NMR(300MHz,CDC13)S(TMS):1.25(t，J=7.2Hz，3H)，2.33(s，3H)，3.64(q，J=7.2Hz，2H)，4.30(s，2H)，5.68(宽峰s，1H)，6.90-6.95(复合信号，2H)，7.34(d，J=8.1Hz，1H)，7.71(d，J==8.1Hz，1H)，7.75(dd，J=7.8Hz,J，=1.8Hz，1H)，7.99(d，J=1.5Hz，1H)。参照例265-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-l-酮向5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-l-酮(0.25g，0.69mmol，中获得参照例13)在EtOH(16mL)中的溶液中加入氯化锡(II)(0.64g，3.45mmol)并且将该混合物加热至回流3小时。将该体系冷却并且用CHCh稀释。用饱和NaHC03和盐水洗涤有机相并且用Na2S(^干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色i普法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到0.14g标题化合物(产率61%)。LC-MS(方法1):tR=6.32分钟；m/z=330.1[M+H]+。参照例26A5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2-(3-羟丙基)-2，3-二氢异吲哚-l-酮按照与参照例26中所述类似的操作步骤，但以2-(3-羟丙基)-5-(2-甲基-5-硝基苯基氨基)-2，3-二氢异吲哚-l-酮(参照例15B中获得)为原料获得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=3.97分钟；m/z=312.2[M+H]+。参照例27-30按照与参照例26中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>参照例313-氨基-^环丙基-4-氟苯甲酰胺向3-氨基-4-氟苯甲酸(0.30g，1.93mmol)在酵(27mL)中的溶液中加入EDC.HCl(O.41g，2.llmmol)、HOBT(O.26g，1.93mmol)和A^甲基吗啉(0.58g，5.79mmol))并且将该混合物在室温下搅拌1小时。加入环丙胺(O.11g,1.93mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且加入CHCl3和水。分离各相并且用饱和NaHC0r冼涤有机相且用Na2S04干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色语法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到0.35g标题化合物(产率92%)。LC-MS(方法1):U=4.24分钟；m/z-195.1[M+H]+。参照例32-33按照与参照例31中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的酸为原料获得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>参照例342-(吡咯烷-l-基)异烟酸将2-氯异烟酸(0.25g，1.58mmol)在吡咯烷(l.5mL)中的溶液在80X:下加热过夜。蒸发溶剂，加入水和CHCh并且分离各相。将水相的pH调节至5，过滤沉淀的固体并且用水和CHCl3洗涤。在真空中干燥产物后，得到95mg标题化合物(产率31%)。LC-MS(方法1):"-1.14分钟;m/z=193.1[M+H〗+。参照例353-氨基-^"环丙基-4-曱基苯甲酰胺按照与参照例31中所述类似的操作步骤，但以3-氨基-4-甲基苯甲酸和环丙胺为原料获得所需化合物。LC-MS(方法2):tR-4，44分钟；m/z=191.5[M+H]+。实施例1f环丙基-4-曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯曱酰胺向4-甲基-3-(l-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯曱酸(IOOmg，0.28mmol,参照例22中获得)在DMF(4mL)中的溶液中加入EDC.HC1(59mg,0.31mmol)、H0BT(37mg，0.28mmol)和^"甲基吗啉(O.08g，0.84mmol))并且将该混合物在室温下搅拌1小时。加入环丙胺(15nig,0.28mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且加入CHCl3和水。分离各相并且用饱和NaHC0r洗涤有机相且用Na2S04干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色谱法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到96mg标题化合物(产率86%)。LC-MS(方法1):tR=8.35分钟;m/z-398.2[M+H]+。实施例1A-1D按照与实施例1中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>实施例2f环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺按照与实施例1中所述类似的操作步骤，但以3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯曱酸(参照例24中获得)为原料获得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=7.74分钟；m/z-349.3[M+H]+。实施例2A-2G按照与实施例2中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的胺为原料获得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>爷环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺按照与实施例1中所述类似的操作步骤，但以3-(2，2-二甲基-1-氧代-l，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯甲酸(参照例25中获得)为原料获得所需化合物。LC-MS(方法2):tR=8.77分钟；m/z=363.3[M+H〗+。实施例4舲[4-曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯基]呋喃-3-甲酰胺向5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-l-酮(70mg，0.21mmol，参照例26中获得)在DMF(6mL)中的溶液中加入3-糠酸(28mg，0.25mmo1)、H0BT(28mg，0.21mmol)、PyBOP(107mg，0.21mmol)和^^二异丙基乙胺(0.11mL)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并且加入CHCh和饱和NaHC03。分离各相并且用Na2S0^干燥有机相。蒸发溶剂并且通过制备型HPLC纯化由此获得的粗产物而得到8mg标题化合物(产率9%)。LC-MS(方法1):U=9.21分钟；m/z-422.0[M-Hr。实施例4A-4B按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的化合物为原料获得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>实施例5f[3-(2，2-二曱基-l-氧代-l，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-曱基苯基]呋喃-3-甲酰胺按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但以6-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基-1，2，3，4-四氢萘-1-酮(参照例30中获得)为原料获得所需化合物。LC-MS(方法2):"=9.64分钟;m/z=389.3[M+H]+。实施例6萨[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]环丙基羧酰胺按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但以5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2，2-二曱基茚满-l-酮(参照例27中获得)和环丙烷羧酸为原料获得所需化合物。LC-MS(方法1):h=8.30分钟；m/z=349.2[M+H]+。实施例6A-6E按照与实施例6中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的酸为原料获得下表中的化合物实施例化合物名称起始酸LC-MS方法(分钟)m/z[M+H]+6A2-环丙基-^[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯基]乙酰胺环丙基乙酸18.33363.36B沪[3-(2,2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-曱酰胺3-糠酸18.33375.36C沪[3-(2,2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯基]噻吩-2-曱酰胺2-噻吩曱酸19.12391.26D2-氯-^[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯基]异烟酰胺2-氯异烟酸19.17420.2/422.26EAH3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)异烟酰胺参照例3416.16455.4实施例72-环丙基-萨[3-(2，2-二甲基-l-氧代-茚满-5-基氨基)苯基]乙酰胺按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但以5-(3-氨基苯基氨基)-2,2-二甲基茚满-1-酮(参照例28中获得)和环丙基乙酸为原料获得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=8.15分钟；m/z-349.3[M+H]+。实施例8#-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺在氩气环境中，向在0C下冷却的乙酰氯(28mg，0.36mmol)在CHCl3(5mL)中的溶液中加入TEA(54mg，0.54mmol)和5-(5-氨基-2-曱基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-1-酮(0.1g，0.36mmol，参照例27中获得)在CHC13(5mL)中的溶液并且将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将其用CHCl3和水稀释并且分离各相。用CHCl3再次萃取水相并且用盐水洗涤合并的有机相且用Na2S0^干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色镨法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到43mg标题化合物(产率37%)。LC-MS(方法1):U=7.37分钟；m/z=323.3[M+H]+。实施例91-[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-3-异丙基脲在氩气环境中，向5-(5-氨基-2-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-l-酮(O.10g，0.36mmol，参照例27中获得)在DMF(2mL)中的溶液中加入异氰酸异丙酯(36mg，0.43mmol)并且将该混合物在70匸下加热过夜。蒸发溶剂并且通过硅胶色镨法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱剂，从而得到34mg标题化合物(产率26%)。LC-MS(方法1):tR=8.24分钟；m/z=366.1[M+H]+。实施例10萨环丙基-3-[萨(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-萨甲基氨基]-4-甲基苯曱酰胺在氩气环境中，向在-78。C下冷却的萨环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(0.1g，0."mmol，实施例2中获得)在无水THF(6mL)中的溶液中加入双(三甲代曱硅烷基)胺化钠(O.29mL的2MTHF溶液，0.58mmol)。除去冷却浴并且将该混合物在室温下搅拌45分钟。在-781C下再次冷却后，加入甲基碘(40mg，0.29mmol)。除去冷却浴并且将该反应混合物在室温下搅拌3小时。然后加入2mL饱和NH4C1并且用CH2C12和水稀释该混合物。分离各相并且用Na2S(h干燥有机相。蒸发溶剂并且通过制备型HPLC纯化由此获得的粗产物而得到55mg标题化合物(产率53%)。LC-MS(方法1):tR-8.41分钟；m/z=363.1[M+H]+。实施例11户环丙基-3-[I(2,2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)(3-羟丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺a)f环丙基-3-[舲(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-f(3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺在氩气环境中，向萨环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯曱酰胺(0.2g，0.57mmol,实施例2中获得)在无水甲苯(6.5mL)中的混悬液中加入氢化钠(50mg，60%在油中的分散体，1.14mmol)和15-冠-5(4mg，0.02mmol)并且将该混合物在室温下搅拌20分钟。然后加入3-溴丙醇四氢吡喃基醚(0.13g，0.57mmol)并且将该混合物在90。C下加热过夜。将其冷却并且用EtOAc和饱和NaHC03稀释。分离各相并且用Na2SO,干燥有机相。蒸发溶剂而得到所需化合物(定量产率)。LC-MS(方法1):tR=9.74分钟；m/z=491.2[M+H〗+。b)标题化合物将A^环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)(3-(四氢吡喃-2-基氧基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺(O.57mmol，a部分中获得)在乙酸(6.5mL)、THF(3.25mL)和水(1.6mL)的混合物中的溶液在50。C下加热过夜。蒸发溶剂并且用EtOAc稀释残余物且用饱和NaHC03洗涤。用Na2S04干燥有机相，蒸发溶剂并且通过硅胶色谞法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到112mg标题化合物(产率48%)。LC-MS(方法1):U-7.20分钟；m/z-407.1[M+H]+。实施例11AA^环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-^(2-羟乙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺按照与实施例11中所述类似的操作步骤，但使用2-溴乙醇四氢吡喃基醚代替3-溴丙醇四氢吡喃基醚获得标题化合物。LC-MS(方法4):tR=6.21分钟;m/z=393.5[M+H]+。实施例12^环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)(3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺a)3-[f(5-环丙氨基羰基-2-甲基苯基)-f(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)氨基]丙基甲磺酸酯向舲环丙基-3-[萨(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-萨(3-羟丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺(90mg，0.22mmol，实施例11中获得)在无水CH2C12(2.2mL)中的溶液中加入TEA(29mg，0.29m迈ol)并且将该混合物冷却至0X:。加入甲磺酰氯(26mg，0.23mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜。用水稀释后，分离各相。用CHCl3再次萃取水相。用干燥Na2S04合并的有机相并且蒸发溶剂而得到110mg标题化合物(产率97%)。LC-MS(方法1):U=8.25分钟;m/z=485.2[M+H]+。b)标题化合物将3-[i^(5-环丙基氨基羰基-2-甲基苯基)-萨(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)氨基]丙基曱磺酸酯(110mg，0.21醒o1，a部分中获得)和吗啉(37mg，0.43mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在70X:下搅拌过夜。蒸发溶剂并且用CHCl3和饱和NaHC03稀释残余物。分离各相，用干燥Na2S0,有机相并且蒸发溶剂。通过硅胶色镨法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到67rag标题化合物(产率62%)。LC-MS(方法1):"=5.49分钟;m/z=476.3[M+H]+。实施例12A-12G按照与实施例12中所述类似的操作步骤，但在步骤b)中使用合适的胺代替吗啉获得下表中的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>'获得作为Boc-保护的胺的化合物，通过在室温下与在CH2Cl2中的三氟乙酸一起搅拌过夜使其脱保护。实施例12H-12I按照与实施例12中所述类似的操作步骤，但以实施例IIA代替实施例11为原料并且在步骤b)中使用合适的胺代替吗啉获得下表中的化合物实施例化合物名称胺LC-MS方法(分钟)m/z[M+H〗+12HA^环丙基-3-[^(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-AM2-[(2-幾乙基)曱基氨基]乙基]氨基]-4-曱基苯曱酰胺2-(曱基氨基)乙醇46.29450.5121'A^环丙基-3-[y\L(2,2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-F(2-(哌唤-l-基)乙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺4-(叔丁氧羰基)哌噪45.76461.5'获得作为Boc-被保护的哌溱的化合物，通过在室温下与在CH2C12中的三氟乙酸一起搅拌过夜使其脱保护。实施例13^环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-氟苯甲酰胺将5-溴-2，2-二甲基茚满-1-酮(215mg，0.9mmol，参照例4中获得)在曱苯(8mL)中的溶液在氩气环境中回流30分钟且然后冷却至室温。加入乙酸钯(II)(llmg，0.05mmol)、(±)2，2'-双(二苯基膦基)-l，1'-联萘(33mg，0.05mmol)、碳酸铯(0.88g，2.7mmol)和3-氨基-f环丙基-4-氟苯甲酰胺(O.35g，1.80mmol，参照例31中获得)。用氩气使该混合物惰性气氛化并且将其在90。C下加热过夜。将该反应混合物冷却至室温并且用C盐垫过滤。加入CHCh和水，分离各相并且用3NHC1洗涤有机相且用Na2S0^干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色语法纯化由此获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到196mg标题化合物(产率62°/。)。LC-MS(方法1):tR=7.61分钟；m/z-353.1[M+H〗+。实施例14-15按照与实施例13中所述类似的操作步骤，但在每种情况中以合适的胺为原料获得下表中的化合物实施例化合物名称起始胺LC一MS方法(分钟)m/z[M+H]+14爷环丙基-3-(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱氧基苯曱酰胺参照例3217.48363.1[M-HK154-氯-;V"环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)苯曱酰胺参照例3318.16369.3/371.3实施例16}环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺按照与实施例1中所述类似的操作步骤，但以3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酸(参照例24A中获得)为原料获得所需化合物。LC-MS(方法1):tR=7.50分钟；m/z=335.1[M+H〗+。实施例172-环丙基-萨[5-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺按照与实施例4中所述类似的操作步骤，但以5-(3-氨基-4-甲基苯基氨基)-2，2-二甲基茚满-l-酮(参照例29中获得)和环丙基乙酸为原料获得所需化合物。LC-MS(方法1):U-8.19分钟；m/z=363.3[M+H]+。实施例18户环丙基-3-[萨(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-萨(2-甲氧基乙酰基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺向^环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(IOOmg，0.29mmol，实施例2中获得)在CH2C12(2mL)中的溶液中加入TEA(O.05mL，0.34mmol)并且将该混合物冷却至0匸。加入甲氧基乙酰氯(34mg，0.31mmol)并且将该混合物在室温下搅拌过夜且然后将其在40。C下加热2小时。再加入部分TEA和甲氧基乙酰氯并且将该混合物在40X:下再搅拌48小时。将该反应混合物冷却至室温且然后用CHCl3和水稀释。分离各相并且用2NNaOH洗涤有机相且用Na2S04干燥。蒸发溶剂并且通过硅胶色镨法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到39mg标题化合物(产率32%)。LC-MS(方法3):tR=7.69分钟;m/z-421.4[M+H]+。实施例193-[F环丙烷羰基-户(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)氨基]-f环丙基-4-甲基苯甲酰胺按照与实施例18中所述类似的操作步骤，但以^环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(实施例2中获得)和环丙烷羰基氯为原料获得所需化合物。LC-MS(方法4):tR=8.44分钟；m/z-417.4[M+H]+。实施例203-(2-环戊基-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-^"环丙基-4-甲基苯甲酰胺按照与实施例13中所述类似的操作步骤，但以5-溴-2-环戊基-2，3-二氢异吲哚-l-酮(参照例3C中获得)和3-氨基-萨环丙基-4-甲基苯甲酰胺(参照例35中获得)为原料获得所需化合物。LC-MS(方法4):"-6.72分钟;m/z=390.5[M+H〗+。实施例21F环丙基_3-[F(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-f(曱磺酰基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺向氢化钠(17mg，60%的矿物油分散体，0.42鹏ol)在无水DMF(3mL)中的混悬液中依次加入f环丙基-3_(2，2-二甲基-l-氧代茚满_5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺(100mg，0.29mmol，实施例2中获得)和甲磺酰氯(32iliL，0.42mmol)并且将该混合物在60。C下加热18小时。将该反应混合物冷却至室温且然后用EtOAc和水稀释。分离各相并且用Na2S04干燥有机相。蒸发溶剂和通过砝胶色谙法纯化获得的粗产物，使用极性增加的己烷-EtOAc混合物作为洗脱液，从而得到20mg标题化合物(产率16%),LC-MS(方法4):tR-7.13分钟；m/z-427.2[M+H〗+。实施例22生物测定p38a酶活性的抑制首先用DMSO将在100%DMSO中的化合物储备溶液稀释至lxl(T-3.2x10—8M的浓度且然后进一步用激酶测定緩沖液(10mMTris-HCl，pH7.2，10raMMgCh，0.01%吐温20，0.05%NaN3，1mMDTT)稀释至4xl(T5-1.3xl(T9M浓度范围。在每种化合物溶液中，将5juL转入384-孑L黑Optiplate(Packard,6007279)，随后添力口5jiLATP(Boehringer，519987)，5pl荧光素-标记的EGFR肽底物和5pL活性p38a激酶(相当于全长人p38a的GST-标记的融合蛋白；在Upstate,14-251的大肠杆菌(E.coli)中表达)，所有成分均用激酶测定緩沖液稀释(参见表1中的终浓度)。将该混合物在室温(RT)下孵育2小时。通过添加60(uLIMAP结合试剂终止反应，所述结合试剂用IMAP结合緩冲液(用MilliQ将储备溶液浓度稀释5倍)稀释400-倍。在RT下孵育3G分钟后，使用AnalystTM多方式荧光平板读数器(MolecularDevices)在485認激发波长和530nm发射波长处测定FP(1秒/孔)。表l:测定条件激酶终浓度(来自Upstate)底物终浓度ATP终浓度p38a/SAPK2a,0.30U/mL活性LVEPLTPSGEAPNQK-(FI)240nM20如下进行数据处理基于无-p38-酶-添加作为最大抑制作用和添加p38酶作为最小抑制作用计算百分比作用。在每一实验中，一式两份测试每种化合物浓度并且对每一浓度计算百分比作用。所有实施例中的化合物在上述测定中均表现出在10一下超过50%的抑制作用。权利要求1.-式I的化合物或其盐其中A表示CR1R2或NR3；R1和R2独立地表示C1-4烷基；R3表示-(CH2)p-Cy1或任选被一个或多个R7取代的C1-6烷基；m表示1或2；R4表示-B-R8；R5表示氢、C1-4烷基、卤素或C1-4烷氧基；R6可以与苯基环的任何可利用的碳原子连接并且表示卤素或甲基；n表示0或1；B表示-CONR9-、-NR9CO-或-NR9CONR9-；R7表示羟基、C1-4烷氧基、卤素、-NR10R10或任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代的苯基，且另外，同一碳原子上的两个R7可以彼此键合形成-(CH2)q-基团；R8表示C1-6烷基或-(CH2)p-Cy2；p表示0、1或2；q表示2、3、4、5或6；Cy1表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个R11取代；Cy2表示苯基、杂芳基或C3-7环烷基，它们均可以任选被一个或多个R12取代；R9和R10独立地表示氢或C1-4烷基；R11表示卤素、R13、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR14’R14’、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’或Cy3；R12表示C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基或Cy3；R13表示C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C1-4羟基烷基；R13’表示氢或R13；R14表示C1-4烷基或C1-4羟基烷基；R14’表示氢或R14；Cy3表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基和C1-4卤代烷氧基的基团取代；R15表示氢、R16、-COR17、-CONHR17、-SO2R17或-COOR17；R16表示任选被一个或多个选自卤素、-OR13’、-NO2、-CN、-COR13’、-CO2R13’、-CONR14’R14’、-NR18R18、-NR14’COR13’、-NR14’CONR14’R14’、-NR14’CO2R13、-NR14’SO2R13、-SR13’、-SOR13、-SO2R13、-SO2NR14’R14’和Cy4的基团取代的C1-6烷基；R17表示R16或Cy4；R18表示氢、C1-4烷基、C1-4羟基烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基；Cy4表示苯基、杂芳基、C3-7环烷基或杂环基，它们均可以任选被一个或多个选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、羟基、C1-4羟基烷基和-NR19R19的基团取代；并且R19表示氢或C1-4烷基。2.-权利要求l的化合物，其中Cy4表示Cy3和-NI^IU表示-NH。3.-权利要求1或2的化合物，其中A表示CR^。4.-权利要求1或2的化合物，其中A表示NR3。5.-权利要求1-4中任意一项的化合物，其中m为l。6.-权利要求1，2,4或5中任意一项的化合物，其中R3表示-(CH2)p-Cy1、Cw烷基或Cw羟基烷基。7.-权利要求6的化合物，其中R3表示Cy1、Ch烷基或Cw羟基烷基。8.-权利要求1，2，3或5中任意一项的化合物，其中l与R2相同并且均表示甲基。9.-权利要求1-8中任意项的化合物，其中R5表示氢、甲基、卤素或甲氧基。10.-权利要求1-9中任意项的化合物，其中B表示-C0NR9-或-NR9C0-o11.-权利要求1-10中任意项的化合物，其中R!5表示氢、I^、-C0R"或-S。2R"。12.权利要求11的化合物，其中l表示氢或任选被一个或多个选自-0Ru，、-冊181118和C/的基团取代的C卜6烷基。13.-权利要求1的化合物，选自f环丙基-4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺；4，爷二曱基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯甲酰胺-，f环丙基-3-(2-乙基-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；^环丙基-3-[2-(3-羟丙基)-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；萨环丙基-3-[2-(2-羟乙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基]-4-甲基苯甲酰胺；#-环丙基-3-(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯甲酰胺；^环丙基甲基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯甲酰胺；4，舲二甲基-3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；3-(2,2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基-A^苯基苯曱酰胺；3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-萨(3-吡啶基)苯甲酰胺；舲节基-3-(2,2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯曱酰胺；3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基-^(2-噻唑基)苯曱酰胺；3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4，#，爷三甲基苯甲酰胺；A^环丙基-3-(2，2-二甲基-1-氧代-1，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯曱酰胺；^[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2，3-二氢异丐|哚-5-基氨基)苯基〗呋喃-3-曱酰胺；2-环丙基-萨[4-甲基-3-(1-氧代-2-苯基-2,3-二氢异吲哚-5-基氨基)苯基]乙酰胺；2-环丙基-户[3-(2-(3-羟丙基)-l-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；萨[3-(2，2-二甲基-l-氧代-l，2，3，4-四氢萘-6-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；AK3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]环丙基羧酰胺；2-环丙基-沪[3-(2,2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯基]乙酰胺；f[3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]呋喃-3-甲酰胺；户[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯基]噻吩-2-甲酰胺；2-氯-^[3-(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]异烟酰胺；f[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]-2-(吡咯烷-l-基)异烟酰胺；2-环丙基-舲[3-(2，2-二曱基-l-氧代-茚满-5-基氨基)苯基]乙酰胺；^[3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-甲基苯基]乙酰胺；1-[3-(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱基苯基]-3-异丙基脲；^环丙基-3-[f(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-f甲基氨基]-4-甲基苯曱酰胺；f环丙基-3-[舲(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-f(3-羟丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；舲环丙基-3-[f(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-F(2-羟乙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；沪环丙基-3-[舲(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基)-户(3-(吗啉-4-基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；萨环丙基-3-[2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-f(3-二曱氨基丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；^环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)(3-(4-(2-羟乙基)-哌啶-l-基)丙基)氨基]-4-甲基苯曱酰胺；3-1>(3-(4-氨基哌咬-l-基)丙基)-f(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)氨基]-F环丙基-4-曱基苯甲酰胺；W)-^环丙基-3-[A^(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5_基)-^(3-(3-羟基吡咯烷-l-基)丙基)氨基]-4-曱基苯曱酰胺；f环丙基-3-[萨(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-f(3-(4-羟基哌咬-l-基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；萨环丙基-3-[萨(2，2-二甲基-1-氧代茚满-5-基)-舲(3-(2-甲氧基乙基氨基)丙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；f环丙基-3-[萨(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-舲(3-(双(2-羟乙基)氨基)丙基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；舲环丙基-3-[舲(2,2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-庐[2-[(2-羟乙基)甲基氨基]乙基]氨基]-4-甲基苯甲酰胺；f环丙基-3-[f(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-舲(2-(哌溱-l-基)乙基)氨基]-4-曱基苯甲酰胺；舲环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-氟苯甲酰胺；f环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基氨基)-4-曱氧基苯甲酰胺；4-氯-沪环丙基-3-(2,2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；朵环丙基-3-(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基氨基)苯甲酰胺；2-环丙基-舲[5-(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基氨基)-2-甲基苯基]乙酰胺；舲环丙基-3-[f(2，2-二甲基-l-氧代茚满-5-基)-萨(2-甲氧基乙酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺；3-[庐环丙烷羰基-舲(2，2-二曱基-1-氧代茚满-5-基)氨基]-舲环丙基-4-甲基苯曱酰胺；3-(2-环戊基-1-氧代-2，3-二氢异吲哚-5-基氨基)-^环丙基-4-曱基苯甲酰胺；和^环丙基-3-(2，2-二曱基-l-氧代茚满-5-基)-f(甲磺酰基)氨基]-4-甲基苯甲酰胺。14.—药物组合物，包含权利要求1—13中任意项的式I的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。15.-权利要求1-13中任意项的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防p38介导的疾病的药剂中的应用。16.-权利要求15的应用，其中所述的p38介导的疾病选自免疫、自身免疫和炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神经变性疾病、增殖性疾病和与诱导环加氧酶-2相关的过程。全文摘要式Ⅰ的新的双环衍生物，其中各种取代基的含义如本说明书所披露。这些化合物用作p38激酶抑制剂。文档编号C07D209/46GK101213175SQ200680023542公开日2008年7月2日申请日期2006年6月28日优先权日2005年6月29日发明者C·奥尔曼萨罗萨尔斯,M·弗吉里贝尔纳多申请人:帕劳制药股份有限公司