专利名称：：用于治疗炎性疾病的苯并咪唑衍生物的制作方法用于治疗炎性疾病的苯并咪唑衍生物本发明涉及苯并咪哇衍生物，其制备方法及其作为药物的用途。本发明在一个方面中提供了游离或盐形式的式I的化合物W为氢或d-CV烷基；le为在一个位置上被氟取代并且在另一个位置上被氟、氯或d-Cs-烷基取代的苯基，且113和114均为氢；或112为被氯或苯基单取代的苯基，且W和I^均为氢；或W为在一个，两个或三个位置上被闺素取代的苯基，且113和114之一为氢，而R3和R4中的另一个为-SO;rNH2、任选被C6-do-芳基取代的CrC8-烷硫基、任选被C6-do-芳基取代的C广Cs-烷基亚磺酰基、任选被C6-C10-芳基取代的CKV烷基磺酰基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；或R"为在一个、两个或三个位置上被卣素取代的苯基，W为氢，且W为氟；或W为包含至少一个选自氮和氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基，优选氮和氧，议3和W独立为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、氨基羰基、C广CV烷基、C广Cs-链烯基、d-Q-炔基、C广Cs-面代烷基、任选被C6-C10-芳基取代的d-C8-烷硫基、任选被C6-do-芳基取代的d-CV烷基亚磺酰基、任选被C6-do-芳基取代的C广Cs-烷基磺酰基、C广Cs-烷氧基、C广Cs-卤代烷氧基、C3-Cs-环烷基、C3-Cs-环烷基-d-C8-烷基、C3-Cs-环烷基氧基、其中画CO曙NR5r6、-NH-s02R7、画NH誦COH、-s02nh2或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；或R"和R"—起形成包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基，且R5、W和I^独立为氢或CrCV烷基；或W为任选被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代的d-CV烷基，RS和R"虫立为氢、卤素、M、羟基、硝基、羧基、M羰基、CrCV烷基、CrCV链烯基、C广CV炔基、d-Q-卣代烷基、任选被Odo-芳基取代的C广C8-烷硫基、任选被C6-do-芳基取代的CVC8-烷基亚磺酰基、任选被CVC,芳基取代的d-CV烷基磺酰基、d-Cs-烷氧基、C广CV卣代烷氧基、C3-Cs-环烷基、C3-C8-环烷基-C广Cs-烷基、C3-C8-环烷基氧基、CO画NR5r6、nhs02R7、画NHCOH、s02nh2或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基，或113和114一起形成包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基，且R5、R6和R、虫立为氢或d-CV烷基。本说明书中使用的术语具有如下含义"任选取代的"意指所涉及的基团可以在一个或多个位置上，优选在一个或两个位置上被所述基团之一或其任意的组合取代。本文所用的"CVCV烷基"意指带有1-8个碳原子的直链或支链烷基。优选d-CV烷基为d-CV烷基。本文所用的"CVC8-链烯基"意指包含2-8个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。优选"c2-CV链烯基"为"CVC4-链烯基"。本文所用的"c2-CV炔基"意指包含2-8个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。优选"c2-C8-炔基，，为"c2-Cr炔基"。本文所用的"C3-CV环烷基"可以为例如环丙基、环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基、环庚基、双环庚基、环辛基和双环辛基。优选"C3-Cs-环烷基"为"C3-CV环烷基，，。本文所用的"C3-Q-环烷基-d-C8-烷基"意指4皮如上文所定义的C3-C8-环垸基取代的如上文所定义的d-CV烷基。优选"C3-C8-环烷基-CrCV烷基，，为"C3-CV环烷基-d-C4-烷基"。本文所用的"C!-C8-烷^L基"意指与-S-连接的如上文所定义的C广CV烷基。优选"d-Cs-烷硫基"为"d-C4-烷硫基"。本文所用的"d-C8-烷基亚磺酰基，，意指与-s^o)-连接的如上文所定义的d-cv烷基。优选"d-cv烷基亚磺酰基"为"d-C4-烷基亚磺酰基"。本文所用的"d-Cs-烷基磺酰基"意指与-S—0)2-连接的如上文所定义的d-cv烷基。优选"d-cv烷基磺酰基"为"d-cv烷基磺酰基"。本文所用的"C6-Ckt芳基"意指包含6-10个碳原子并且可以为，例如单环基团，诸如苯基或双环基团，诸如萘基的单价碳环芳族基团。优选C6-do-芳基为C6-Cs-芳基，尤其是苯基。本文所用的"囟素(halo)"或"卣素(halogen)"意指属于元素周期表中第17族(以前的第VII族)的元素，其可以为例如氟、氯、溴或碘。优选卣素(halo)或卣素(halogen)为氯或氟。本文所用的"包含至少一个选自氮、氧和>^的环杂原子的5-或6-元杂环基"可以为例如p比咯、吡咯烷、吡唑、咪峻、三喳、四峻、漆二峻、异蓬哇、，懲二峻、p比咬、i港喳、异恶哇、p比漆、歧-秦、嘧咬、p底嚷、吗啉代、三溱、噁溱、呋喃基或噻唑。优选为芳族的杂环基未被取代或被卣素、氰基、羟基、羧基、硝基、酰氨基、C6-de-芳基、CVCV烷基或任选被氨基羰基取代的CrCV烷氧基取代。本文所用的"C3-CV环烷基氧基"意指的与氧代基团连接的如上文所定义QrCV环烷基。优选"C3-Cs-环烷基氧基"为"C3-C6-环烷基氧基"。本文所用的"d-C8-卣代烷基"意指被一个或多个卣原子，优选一个，两个或三个卣原子取代的如上文所定义的d-Q-烷基。优选"d-CV卣代烷基，，为"C广Cr卤代烷基"。本文所用的"d-Cs-烷氧基"意指带有l-8个碳原子的直链或支链烷氧基。优选d-Q-烷氧基为CrO烷氧基。本文所用的"d-C8-卣代烷氧基"意指被一个或多个卣原子，优选一个、两个或三个卣原子取代的如上文所定义的C广Cs-烷氧基。优选"d-CV卣代烷氧基"为"d-Cr卣代烷氧基"。本文所用的"g-CrC8-烷氧基"意指被一个或多个氣基，优选一个或两个g取代的如上文所定义的d-CV烷氧基。优选"皿-d-CV烷氧基，，为"羧基-d-Q-烷氧基"。本文所用的"氨基羰基"意指通过氮原子与羰基连接的氨基。在本说明书的上下文和如下的权利要求中，除非上下文中另有需求，否则应将措词"包含(comprise)"或变化形式，诸如"包含(comprises)"或"包含(comprising)"理解为意指包括所述的整体或步骤或整体或步骤组，但不排除任何其它整体或步骤或整体或步骤组。优选的化合物包括那些游离或盐形式的式I的化合物，其中W为氢；1^2为在一个位置上被氟取代并且在另一个位置上被氟、氯或d-CV烷基取代的苯基，且R"和R"均为氢；或R"为被氯或苯基单取代的苯基，且ie和R"均为氢；或W为在一个、两个或三个位置上被卣素取代的苯基，并且113和114之一为氢，而W和R4中的另一为-SO;rNH2、任选被C6-do-芳基取代的d-CV烷硫基、任选被C6-do-芳基取代的d-Q-烷基磺酰基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；或ie为在一个、两个或三个位置上被卣素取代的苯基，W为氢，且W为氟；或R2为包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5-元或6-元杂环基且R3和W均为氢；或112为任选被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代的d-Cs-烷基，且113和议4独立为氢或卣素。另外优选的化合物包括那些游离或盐形式的式I的化合物，其中W为在一个位置上被氟取代并且在另一个位置上被氟、氯或cvcv烷基取代的苯基，且R"和R"均为氢；或112为被氯或苯基单取代的苯基，且I^和R"均为氩；或W为在一个、两个或三个位置上被闺素取代的苯基，且113和114之一为氢，而R3和R4中的另一个为-S02-NH2、任选4皮苯基取代的d-Cr烷硫基、任选被苯基取代的d-CV烷基磺酰基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；或W为在一个、两个或三个位置上被囟素取代的苯基，W为氢，且W为氟；或R2为包含至少一个选自氮和氧的杂原子的5-或6-元杂环基，且R3和R4均为氢；或R2为任选被包含至少一个氧作为杂原子的5-或6-元杂环基取代的C广CV烷基，且RS和RM虫立为氩或卣素。尤其优选的化合物包括那些游离或盐形式的式I的化合物，其中W为氢；RZ为在一个位置上被氟取代并且在另一个位置上被氟、氯或CrCr烷基取代的苯基，且113和议4均为氢；或112为被氯或苯基单取代的苯基，且W和I^均为氢；或R"为在一个、两个或三个位置上被卣素取代的苯基，且113和114之一为氢，而议3和R4中的另一个为-SO;rNH2、任选被苯基取代的d-Cr烷硫基、任选被苯基取代的d-Cr烷基磺酰基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；或W为在一个、两个或三个位置上被卣素取代的苯基，W为氢，且114为或W为任选被包含至少一个氧作为杂原子的5-或6-元杂环基取代的d-C4-烷基，且113和114独立为氢或闺素。式I表示的化合物可以形成酸加成盐，特别是药学上可接受的酸加成盐。式I化合物的药学上可接受的酸加成盐包括那些无机酸和有机酸的药学上可接受的酸加成盐，所述的无机酸例如氢卣酸，诸如氬氟酸、盐酸、氢溴酸或氩碘酸；硝酸；硫酸；磷酸；所述的有机酸例如脂族一元羧酸，诸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸；脂族羟基酸，诸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸；二元羧酸，诸如马来酸或琥珀酸；芳族羧酸，诸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸；芳族羟基酸，诸如邻-羟基-苯曱酸、对-羟基苯甲酸、l-羟基萘-2-曱酸或3-羟基-萘-2-甲酸；和磺酸，诸如曱磺酸或苯-磺酸。可以通过公知的成盐方法由式I的化合物制备这些盐。包含酸性，例如氛基的基团的式I的化合物还能够与碱，特别是那些本领域技术人员众所周知的药学上可接受的碱成盐；合适的这类盐包括金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，诸如钠、钾、镁或钩盐或与氨或药学上可接受的有机胺类或杂环碱，诸如乙醇胺类、节胺类或吡啶形成的盐。可以通过已知的成盐方法由式I的化合物制备这些盐。本发明还提供了制备式I的化合物的方法，该方法包含(i)(A)为了制备式I的化合物，环化如下任一情况中的任选被保护形式的式IIa或lib的4匕合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1、R2、113和114如上文所定义；且如果必要，脱保护；(B)为了制备式I的化合物，其中Ri为氢，使如下任一情况中的被保护形式的式IIa或IIIb的化合物与式IV的化合物在有偶联试剂存在下反应，Ilialllb其中RS和I^如上文所定义，且W为d-CV烷基；S二C:N—R2IV其中W如上文所定义；且如果必要，脱保护；或(C)为了制备式I的化合物，其中W和W中至少一个为在每种情况中均任选被C6-d。-芳基取代的d-Q-烷基亚磺酰基或CrCs-烷基磺酰基，氧化式I的化合物，其中W和W如上文所定义，并且如上文所定义的W和R4中至少一个为任选被C6-d(r芳基取代的d-CV烷硫基或其被保护形式；且如果必要，脱保护；和(ii)回收游离或盐形式的产物。使用用于已知将邻-氨基苯基-硫脲类环化成苯并咪唑类的方法或如下文实施例中所述类似的方式实施方法的变化形式(A)。该反应^f更利地在有偶联试剂，例如l-(-3-二甲絲-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(也称作N-(3-二曱氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐或EDCI)存在下的有机溶剂，例如乙醇或乙腈中进行。该反应在升高的温度下，例如70°C-120。C下，但便利地在约80'C或回流温度下进行。可以使用已知用于使芳族二胺类与硫代异氰酸酯类稠合的方法或如下文实施例中所述类似的方式实施方法的变化形式(B)。偶联试剂优选为1+3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(也称作N-(3-二甲氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐或EDCI)。该反应^f更利地在有机溶剂，例如乙腈中进行。合适的反应温度为10°C-40。C，例如室温。可以使用已知用于将硫烷基氧化成亚磺酰基或磺酰基的方法或如下文实施例中所述类似的方式实施方法的变化形式(C)。所用的氧化剂优选为过苯甲酸，尤其是间氯-过-苯甲酸，例如3-氯-苯羰基过氧酸(benzenecarboperoxoicacid)。该反应^f更利地在有才几溶剂，例如二氯甲烷中进行。反应温度可以为例如5-25'C，优选约15。C。可以通过使用已知用于使芳族二胺类与硫代异氰酸酯类稠合的方法或如下文实施例中所述类似的方式使式Va或Vb的化合物分别与式IV的化合物反应制备式IIa或lib的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或VaVb其中R1、113和114如上文所定义，W如上述所定义。该反应便利地在有机溶剂，例如乙醇中进行。合适的反应温度为10°C-40°C，例如室温。式Ilia或IIIb的化合物为已知的或可以通过使相应的硝基-苯胺与合适的还原剂反应制备。式IV的化合物为已知的或可以通过公知的方法制备。式Va或Vb的化合物为已知的或可以通过使相应的硝基-苯胺与合适的还原剂反应制备。如果本文涉及被保护的官能团或保护基，那么可以根据官能团的性质选择保护基，例如在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&SonsInc，第3版，1999中所述，该参考文献中还描述了适合于用氢替换保护基的方法。可以按照常规方式将游离的式I的化合物转化成盐形式并且反之亦然。可以以水合物或包含用于结晶的溶剂的溶剂合物的形式获得游离或盐形式的化合物。可以按照常规方式从反应混合物中回收式I的化合物并且纯化。例如，可以通过分级结晶或从相应的不对称取代，例如旋光原料进行不对称合成获得异构体，诸如对映体。游离或药学上可接受的盐形式的式I的化合物，下文可以交替地称作本发明的活性剂，可用作药物。因此，本发明还提供了作为药物的游离或药学上可接受的盐形式的式I的化合物。本发明的活性剂作为CXCR2受体拮抗剂而起作用，由此抑制炎症细胞，特别是中性白细胞、单核细胞和CD8+T细胞以及涉及慢性阻塞性肺病(COPD)的介体的浸润和活化。本发明的活性剂由此提供了症状緩解并且减少了疾病*。具有COPD的个体的气ii^现出主要为嗜中性的炎症应答。当气道接触香烟烟雾时，巨噬细胞、CD8+T细胞和上皮细胞被活化并且释放促炎介体、氧化剂、细胞因子和嗜中性(neut叩hilic)趋化因子、IL-8、GROoc、ENA-78和白细胞三烯类。IL-8、GROa和ENA-78为中性白细胞的选择性化学引诱物。在人中性白细胞中，IL-8结合具有类似亲和力的两种不同的受体，CXCR1和CXCR2。极为相关的趋化因子，包括GROa、P、Y、NAP-2和ENA-78仅结合CXCR2。抑制中性白细胞募集因此为用于治疗几种肺病的公认治疗策略。阻断IL-8、GROa和ENA-78结合趋化因子受体CXCR2可以通过抑制关键炎症细胞浸润和活化为具有COPD的患者提供有益作用，由此减轻随后的最终损伤、粘液分泌、气流阻塞和疾病进展。可以通过下列测定证实本发明活性剂的IL-8和GROa趋化因子抑制特性受体结合测定[1251]IL-8(人重组)获自AmershamPharmaciaBiotech.,其具有2000Ci/mmol的比活性。所有其它化学品均为分析级。在中国仓鼠卵巢细胞(CHO-Kl)中表达的人重组CXCR2受体购自Euroscreen。按照Euroscreen提供的方案制备中国仓鼠卵巢膜。使用Bio-Rad蛋白质测定法测定膜蛋白浓度。按照White等，C7^附"1998，273，10095)中所述的方法在96-200680024529.0说明书第10/30页孔微量培养板中进行测定。每种反应混合物包含在20mMBis-Tris-丙烷、pH8.0中的0.05mg/mlCXCR2膜蛋白，其中所述的20mMBis-Tris-丙垸、pH8.0中包含1.2mMMgS04、0.1mMEDTA、25mMNaCl和0.03%CHAPS。此外，加入已经预溶于二甲亚砜(DMSO)中的所关注的化合物，以便达到100.0005nM的终浓度(DMSO的终浓度为2%(v/v))。通过添加0.02nM125I-IL-8启动结合。在室温下2小时后，使用BrandellTM96-孔采集器将平板中物采集在用1%聚乙烯亚胺+0.5%BSA封闭并且用25mMNaCl、10mMTrisHCl、1mMMgS04、0.5mMEDTA、0.03%CHAPS、pH7.4洗涤3次的玻璃纤维过滤平板(GF/e)上。在50°C下将滤器干燥过夜。然后将Backseal施加在平板上并且加入50(il液体闪烁液。然后使用PackardTopcountTM闪烁计数器测定计数。使用SPA技术的人CXCR2受体『35si-GTPyS结合测定-GTPyS(具有1082Ci/mmol的比活性)麦胚凝集素聚乙烯基甲苯闪烁亲近珠购自AmershamPharmaciaBiotech。表i^ACXCR2受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-Kl)膜购自BiosignalPackardInc。所有其它化学品均为分析级。白色非-结合表面96孔OptiplateTM微量培养板获自Packard。如上所述合成重组人IL-8，克隆并且在大肠埃希氏杆菌(五"/^Wc^/flco//)中表达(LindleyI等，Proc.Natl.Acad.Sci.，1988，85(23):9199)。按照一式两份在96孔OptiplateTM微量培养板中以250inl/孔终体积进行测定。用DMSO稀释化合物(0.5。/o终浓度)并且在包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA+100nMIL-8、50juMGDP和500pM[3SS]GTPyS/孔的pH7.4的20mMHEPES緩冲液中醉育。将SPA珠(lmg/孔终浓度)与膜(10照/孔终浓度)在测定緩冲液中预混合，所述的测定緩冲液包含10mMMgCl2、100mMNaCl、1mMEDTA的pH7.4的20mMHEPES緩沖液。然后将珠膜混合物加入到各孔中，密封平板并且在室温下赙育60分钟。此后，离心平板并且即刻在PackardTopCount闪烁计数器程序["Sdpm]上读取1分钟/孔。将数据表示为对100nMIL-8减去基线15值的应答％。趋化性测定在中性白细胞趋化性测定中测定这些化合物的体外抑制特性。按照在先公布的方法在96-孔平板格中进行测定(FrevertCW等，//附附w朋/og.MW/i^fe，1998，213，41)。96-孔5jam趋化室获自NeuroProbe，所有细胞緩冲液均获自InvitrogenPaisley,UK，葡聚糖-T500和菲科帕克Plus密度梯度离心介质购自PharmaciaBiotechBuckinghamshire,UK。钓黄绿素-AM染料获自MolecularProbes。如上所述分离中性白细胞(Haslett，C.等爿附/尸^/|.，1985，119:101)。将含枸橼酸盐的全血与4。/。(w/v)葡聚糖画T500混合并且使其在冰上稳定30分钟以便除去红细胞。通过使15ml细胞混悬液在15ml菲科帕克PLUS密度梯度上分层从外周血单核细胞中分离粒细胞(PMN)并且以250xg离心25分钟。在离心后，通过使用10ml冰冷的不含内毒素的无菌7K低渗振荡裂解50秒除去污染PMN沉淀的任何红细胞并且使用10ml冷的2x磷酸緩冲盐水中和。然后用荧光色素钙黄绿素-AM(5jag)在1ml总体积中标记分离的中性白细胞(lxlO、并且在37GC下孵育30分钟。用不含酚红+0.1。/。牛血清清蛋白的RPMI洗涤标记的细胞，在使用前对细胞计数并且调整至终浓度为5x106个细胞/11。然后将标记的中性白细胞与在DMSO(0.1。/。终浓度)中稀释的测试化合物(0.001-1000nM)混合并且在室温下孵育10分钟。将化学引诱物(29pl)以(0.1-5nM)的浓度;^96-孔趋化室的底部室。将聚碳酸酯滤膜(5nm)覆盖在平板上并且将细胞(25ial)加载在上部滤膜上。使细胞在37°C下和含有5%C02的加湿保温箱中迁移卯分钟。在孵育期结束时，使用多-孔荧光平板读出器(FluroskanIITM，Labsystems)在485nm激发和538nm发射下对迁移的细胞进行定量。使用4种不同的供体按照一式四份测试每种化合物。将阳性对照细胞即未用化合物处理的细胞加入到底部孔中。它们代表了细胞的最大趋化反应。将阴性对照细胞，即那些未用化学引诱物刺激的细胞加入到底部室中。阳性对照与阴性对照之间之差代表细胞的趋化活性。由于本发明的活性剂抑制了CXCR2结合，所以它们用于治疗CXCR2介导的病症，例如炎性或过敏性病症，特别是慢性阻塞性气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括'匱性支气管炎或与^目关的呼吸困难、肺气肿和重度哮喘。本发明的治疗可以为治疗性的或预防性的。通过降低频率或严重程度证实在治疗慢性支气管炎或COPD中的预防有效性，这种预防有效性提供症状緩解并且减少疾病*，改善肺功能。可以进一步通过减少对其它针对症状的疗法的需求得以证实，即用于在出现时限制或中止症状发作的疗法，例如抗炎(例如皮质类固醇)或支气管舒张。本发明所应用于的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、特发性肺纤维变性、纤维化肺、气道高反应性、呼吸困难、肺纤维化、过敏性气道炎症、小气道疾病、肺癌、具有镰状细胞病和肺动脉高压的患者的急性胸部综合征以及根除作为其它药物疗法、特别是其它吸入药物疗法导致的气道高反应性。本发明还适用于治疗无论何种类型或起源的支气管炎，包括，例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明所适用于的其它炎性或阻塞性气道疾病包括无论何种类型或起源的尘肺病(炎性的通常为职业性的肺病，频繁伴有气道阻塞，无论是慢性的还是急性的，并且偶然伴有反复吸入粉尘)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、肺4失末沉着症、石末沉着病、烟草尘肺和棉尘肺。本发明的活性剂还用于治疗呼吸道病毒感染，它们可加剧潜在的慢性疾病，诸如哮喘、慢性支气管炎、COPD、中耳炎和鼻窦炎。所治疗的呼吸道病毒感染可能与继发性细菌感染相关，诸如中耳炎、鼻窦炎或肺炎。本发明的活性剂还用于治疗皮肤炎性疾病，例如4艮屑病、特应性皮炎、红斑狼疮和其它皮肤炎性或过敏性病症。本发明的活性剂还可以用于治疗其它疾病或病症，特别是具有炎性成分的疾病或病症，例如影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎，例如萎缩性鼻炎、慢性鼻炎或季节性鼻炎；胃肠道炎性病症，例如炎症性肠病，诸如溃疡性结肠炎和克罗恩病；骨和关节疾病，包括类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎；和其它疾病，诸如动脉粥样硬化、多发性硬化和急性和慢性同种异体移植物排斥，例如心脏、肾、肝、肺或骨髓移植后的同种异体移植物排斥。本发明的活性剂还用于治疗内毒素休克、肾小球肾炎、脑和心脏局部缺血、阿尔茨海默病、嚢性纤维化、病毒感染和与之相关的恶化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、多发性硬化(MS)、与胃炎相关的幽门螺杆菌(77e//"^"c/7>;/w/)和癌症，特别是卵巢癌的生长。本发明的活性剂还用于治疗因人病毒感染导致的症状，所述的人病毒感染由人鼻病毒、其它肠病毒、冠形病毒、疱渗病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒或腺病毒导致。本发明活性剂在抑制炎性病症，例如炎性气道疾病中的有效性可以在动物模型、例如气道炎症或其它炎性病症的小鼠、大鼠或家兔模型中得以证实，例如下列文献中所述Wada等/.Ex/7.M^/(l"4)180:1135-40;Sekido等，7Vfl&re(1993)365:654-57;Modelska等，爿附./W&ypZr.OkC"mMe《1999)160:1450-56;和Laffon等(1999)vi附.//^s/^.O^.Cflre160:1443-49。本发明的活性剂还用作用于与其它药物物质，诸如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药的组合的共同治疗剂，这些药物物质特别用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，诸如那些如上所述的疾病，例如作为这类药物的治疗活性的增效剂或作为减少这类药物所需的剂量或潜在副作用的方法。还可以在固定的药物组合物中将本发明的活性剂与其它药物物质混合或将其单独，在其它药物物质前，与之同时或在其之后施用。因此，本发明包括如上所述的本发明活性剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药药物物质的组合，并且所述的药物物质在相同或不同的药物组合物中。合适的抗炎药包括类固醇，特别是糖皮质类固醇，诸如布地奈德、倍他米;^二丙酸盐(beclamethasonedipropionate)、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米木〉；或下列文献中所述的类固醇WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、卯、99和101中所述的那些)，WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920;非-类固醇糖皮质类固醇受体激动剂，诸如下列文献中所述的那些DE10261874、WO00/00531、WO02/10143、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248;LTB4拮抗剂，诸如BIIL284、CP195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY293111、LY255283、CGS025019C、CP國195543、ONO-4057、SB209247、SC-53228和US5451700中所述的那些；LTD4拮抗剂，这类药物包括孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro24-5913和L-648051;PDE4抑制剂，诸如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、罗氟司特(BykGulden)、V國11294A(Napp)、BAY19陽8004(Bayer)、SCH-351591(Schering誦Plough)、阿罗茶碱(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD画12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-44卯(KyowaHakkoKogyo)和下列文献中公开的那些WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805;A2A激动剂，诸如下列文献中所述的那些EP1052264、EP1241176、EP409595A2、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462和WO03/086408;和A2B拮抗剂，诸如WO02/42298中所述的那些。合适的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒萆碱药，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、蓉托溴铵盐和CHF4226(Chiesi)和格隆溴铵，还有下列文献中所述的那些EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285;和P-2肾上腺素受体激动剂，诸如沙丁胺醇(albuterol)(沙丁胺醇(salbutamol))、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗且尤其是福莫特罗、carmoterol及其药学上可接受的盐；和WO00/75114的式I的化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，将该文件引入本文作为参考，优选其实施例中的化合物，尤其是下式的化合物及其药学上可接受的盐；以及WO04/16601的式I的化合物(游离或盐或溶剂合物形式)；且还有下列文献中的化合物EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083、WO04/80964、EP1460064、WO04/087142、WO04/089892、EP01477167、US2004/0242622、US2004/0229904、WO04/108675、WO04/108676、WO05/033121、WO05/040103和WO05/044787。合适的双重抗炎药和支气管扩张药包括双重P-2肾上腺素受体激动剂/毒萆碱拮抗剂，诸如US2004/0167167、WO04〃4246和WO04/74812中z〉开的那些。合适的抗组胺药药物物质包括盐酸西替利溱、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙溱、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和tefenadine以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841中^^开的那些。还可以使用本发明的活性剂与抗胆碱能药或抗毒蕈碱药、类固醇、P-2激动剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂、LTD4拮抗剂或LTB4拮抗剂的组合。本发明活性剂与抗炎药的其它有用的组合为与趋化因子受体拮抗剂的那些组合，所述的趋化因子受体拮抗剂例如CCR-1、CCR-3、CCR画4、CCR画5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5、特別是CCR-5的拮抗剂，诸如Schering-Plough拮抗剂SC画351125、SCH-55700和SCH國D;Takeda拮抗剂，诸如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-曱基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]M苯基]-曱基]-四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-铵氯化物(TAK-770);US6166037中(特别是权利要求18和19)、WO0066558(特别是权利要求8)、WO0066559(特别是4又利要求9)、WO04/018425和WO04/026873所述的CCR-5拮抗剂。按照上文所述，本发明还提供了治疗CXCR2介导的病症，例如炎性或过敏性病症，特别是炎性或阻塞性气道疾病的方法，该方法包括对有此需要的个体，特别是人类个体施用有效量的如上所述的游离或药学上可接受的盐形式的式I的化合物。本发明在另一个方面中提供了如上所述的游离或药学上可接受的盐形式的式I的化合物在制备用于治疗CXCR2介导的病症、例如炎性或过敏性病症、特别是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。可以通过任意合适的途经施用本发明的活性剂例如通过口服，例如以片剂或胶嚢的形式；通过非肠道，例如通过静脉内；通过吸入，例如用于治疗炎性或阻塞性气道疾病；通过鼻内，例如用于治疗过敏性鼻炎；通过局部对皮肤，例如用于治疗特应性皮炎；或通过直肠，例如用于治疗炎症寸生肠病。本发明在另一个方面中还提供了包含游离或药学上可接受的盐形式的式I的化合物作为活性组分，任选与其药学上可接受的稀释剂或载体一起的药物组合物。该组合物可以包含共同的治疗剂，诸如如上所述的抗炎药、支气管扩张药或抗组胺药。可以使用常用稀释剂或赋形剂和盖伦领域^^支术人员公知的技术制备这类组合物。因此，口服剂型可以包括片剂和胶嚢。局部施用制剂可以采用霜剂、软膏剂、凝胶或透皮递送系统，例如贴剂的形式。用于吸入的組合物可以包含气雾剂或其它可雾化的制剂或干粉制剂。当该组合物包含气雾剂制剂时，它优选包含例如氢-氟-烷(HFA)抛射剂，诸如HFA134a或HFA227或其混合物，并且可以包含一种或多种本领域/^知的共溶剂，诸如乙醇(达20%重量)和/或一种或多种表面活性剂，诸如油酸或失水山梨醇三油酸酯；和/或一种或多种增量剂，诸如乳糖。当该组合物包含干粉制剂时，它优选包含例如具有粒径达10微米的式I的化合物任选与具有所需粒径分布的稀释剂或载体，诸如乳糖和有助于防止因湿气而使产品性能恶化的化合物，诸如硬脂酸镁，例如0.05-1.5%。当该组合物包含喷雾剂时，它优选包含例如溶于或悬浮于媒介物中的式I的化合物，所述的媒介物包含水、共溶剂，诸如乙醇或丙二醇；和可以为表面活性剂的稳定剂。本发明包括(A)可吸入形式的本发明活性剂，例如气雾剂或其它可雾化组合物形式或可吸入颗粒，例如微粉化形式；(B)包含可吸入形式的本发明活性剂的可吸入药物；(C)包含本发明这类可吸入形式的活性剂与吸入装置的药物产品；和(D)包含可吸入形式的本发明活性剂的吸入装置。用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然根据例如所治疗的特定病症、所需的作用和施用方式的不同而改变。一般而言，通过吸入施用的合适的每日剂量约为0.01-1mg/kg/天，而对于口服施用而言，合适的每日剂量约为0.005-100mg/kg总体重。每日非肠道剂量方案优选约为0.001-约80mg/kg总体重。每日局部剂量方案优选为0.1mg-150mg，每天施用l-4次，优选2或3次。通过下列实施例解释本发明。使用下列缩写RT室温aq.水DMSO二甲亚砜THF四氢呋喃实施例尤其优选的式I的化合物如下表I中所示，制备方法如下文中所述。所有化合物均为三氟乙酸盐。该表还显示了特征质谱数据。表I<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>2205TH0^C々ho、0分别在上述受体结合和["S]-GTPyS结合测定中测定Ki数据和Kb数据。LC特异性使用WatersHPLCalliance-HT系统与XterraMS柱C1850/4.65pm获得保留时间(Rt)，其中在4分钟内使用梯度1120(+0.1%甲酸)/CH3CN(+0.1。/。甲酸)95/5-0/100，1.8mL/分钟作为溶剂流速，40°C作为柱温。实施例12-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-氨基-5-氟-苯曱酸甲酯向在RT下2-#^-5-氟-苯曱酸(1g)在30mLTHF/MeOH(2:l)中的溶液中滴加2M三曱代甲硅烷基重氮甲烷溶液(3.4mL)。将获得的反应混合物在RT搅拌3小时。通过添加几滴AcOH使反应猝灭并且用EtOAc稀释。用(6N)NaOH水溶液，盐水和H20洗涤获得的有树目，用MgS04干燥，过滤并且在真空中蒸发溶剂而得到所需产物。(b)2-乙酰基氨基_5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯将2-#^-5-氟-苯曱酸甲酯(866mg)溶于乙酐(4.8mL)并且搅拌4小时。在RT下将乙酐、乙酸和HN0360%的混合物在RT滴加到该溶液中并且将获得的反应混合物在RT下搅拌16小时。佳反应猝灭并且用NaOH6N水溶液中和至pH6-7并且用EtOAc萃取。用盐水、H20洗涤获得的有机层，用MgS04干燥并且蒸发溶剂。通过硅胶快速色语法纯化用isolute吸收剂吸收的所得油状物，用己烷乙酸乙酯2:1洗脱而得到标题化合物，(LC/MS，>90%纯度(254nm)，R产2.57)。(c)2-乙酰基氨基-3-氨基-5-氟-苯甲酸甲酯向2-乙酰基#^-5-氟-3-硝基-苯甲酸甲酯(145mg)在MeOH(15mL)中的溶液中加入阮内-M并且在H2气环境中搅拌获得的反应混合物。5小时后，终止反应，过滤获得的混合物并且在真空中蒸发而得到标题化合物。(d)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-氟_311-苯并咪唑-4-甲酸甲酯向2-乙酰基氨基-3-氨基-5-氟-苯曱酸甲酯(63mg)在乙腈(1.5mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基异硫氰酸酯(48iliL)和n-(3-二曱基氨基丙基)誦n，画乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，81mg)。将获得的反应混合物在RT下搅拌16小时。蒸发溶剂，将获得的残余物溶于CH2C12，用盐水、1120洗涤获得的有机层，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过RP-C18色镨法纯化50mg该粗固体，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1。/。三氟乙酸)梯度(75:25-30:70,15分钟内)洗脱而得到标题化合物，为三氟乙酸盐(LC/MS，100。/。纯度(254nm)，R产6.39，[M]+=353.94和355.95和357.95)。(e)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-氟-311-苯并咪唑-4-甲酸向搅拌的2-(2，3-二氯苯基^J0-6-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸曱酯(50mg)在THF(3mL)中的溶液中加入LiOH.H20(118.5mg)在H20(1.5ml)+的溶液。将获得的反应混合物加热至60。C下4小时。将获得的混合物冷却至RT，用INHC1水溶液猝灭并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取7jc相并且合并获得的有机层且用盐水、H20洗涤，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过RP-C18色镨法纯化获得的粗固体，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分钟内)洗脱而得到标题化合物，为三氟乙酸盐(LC/MS，>95%纯度，R产3.04，[M]+=339.90和341.89和343.89)。实施例2-8按照与实施例1类似的方式，使用合适的原料制备这些实施例的化合物。实施例92-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-吗啉-4-基-3H-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-氨基-6-吗啉-4-基-3-硝基-苯甲酸乙酯向搅拌的2-氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(200mg)在DMSO(2L)中的溶液中加入吗啉(0.230L)并且将获得的反应混合物加热至100。C下过夜。用1120使获得的混合物猝灭并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥获得的有机层，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物(LC/MSR产2.79,[M]+=296.10和297.11)。(b)2，3-二氨基-6-吗啉-苯甲酸乙酯向搅拌的2-#^-6-吗啉-3-硝基-苯曱酸乙酯(245mg)在EtOH(2mL)中的溶液中加入无水SnCl2(722mg)并且将获得的反应混合物加热至70。C下16小时。在冷却至RT后，蒸发溶剂并且将获得的残余物溶于H20且用40%NaOH水溶液处理至pH12并且用CH;jCl2萃取。合并获得的有机层，用MgS04千燥，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物(LC/MS，100%纯度，R产1.42，[M]+=266.16和267.16)。(c)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-吗啉-4-基-311-苯并咪唑-4-曱酸向2，3-二^J^-6-吗淋-苯甲酸乙酯(136mg)在乙腈(2mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基异硫氰酸酯(卯pL)。将获得的反应混合物在RT下搅拌1小时并且加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，150mg)。将获得的混合物在RT下搅拌16小时。用THF(2mL)稀释获得的反应混合物并且加入LiOH.H20(643mg)在H20(1ml)中的溶液。将获得的反应混合物加热至60°C下16小时。将获得的混合物冷却至RT，用INHC1水溶液猝灭并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取获得的7jC相并且合并获得的有机层且用盐水、H20洗涤，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过RP-C18色谱法纯化，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分钟内)洗脱而得到标题化合物，为三氟乙酸盐(LC/MS，100%纯度，R产2.58，[M]+=406.95和408.94和409.93)。实施例10按照与实施例9类似的方式，使用合适的原料制备该化合物。实施例112-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-吡咯烷-1-基-311-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-氨基-3-硝基-6-吡咯烷-l-基-苯甲酸乙酯向搅拌的2-氣基-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(200mg)在DMSO(2mL)中的溶液中加入吡咯烷(0.109mL)并且将获得的反应混合物加热至100。C下过夜。用1120使获得的混合物猝灭并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥获得的有机层，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物(LC/MS，100%纯度，R产3.14，[M+l+=280.12)。(b)2，3-二氨基-6-吡咯烷-苯甲酸乙酯向搅拌的2-^J^-6-吡咯烷-3-硝基-苯甲酸乙酯(80mg)在EtOH(2mL)中的溶液中加入无水SnCl2(554mg)并且将获得的反应混合物加热至70。C下16小时。在冷却至RT后，蒸发溶剂并且将获得的残余物溶于H20且用40%NaOH水溶液处理至pH12并且用CH;jCl2萃取。合并获得的有机层，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物(LC/MSR产1.50，[M+l+=250.18)。(c)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-吡咯烷-1-基-311-苯并咪唑-4-甲酸向2，3-二#^-6-吡咯烷-苯曱酸乙酯(60mg)在乙腈(2mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基异疏氰酸酯(32pL)。将获得的反应混合物在RT下搅拌1小时并且加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，53mg)。将获得的混合物在RT下搅拌16小时。用THF(2mL)稀释获得的反应混合物并且加入LiOH.H20(229mg)在H20(1ml)中的溶液。将获得的反应混合物加热至60。C下16小时。将获得的混合物冷却至RT,用INHC1水溶液猝灭并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取获得的7JC相，合并获得的有机层并且用盐水、H20洗涤，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过RP-C18色傳法纯化，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1。/。三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分钟内)洗脱而得到标题化合物，为三氟乙酸盐(LC/MS，R产2.41，[M]+=390.95和392.97和393.95)。实施例12—18按照与实施例11类似的方式，使用合适的原料制备这些实施例的化合物。实施例192-(2,3-二氯-苯基氨基)-5-曱基硫烷基-311-苯并咪唑-4-曱酸(a)2-氨基-6-甲基硫烷基-3-硝基-苯甲酸乙酯向搅拌的2-氨基-6-氟-3-硝基苯曱酸乙酯(300mg)在THF(lmL)中的溶液中加入甲硫醇钠(l卯mg)并且将获得的反应混合物加热至100。C下过夜。用H20使获得的混合物猝灭并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥获得的有机层，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物(LC/MS，R产3.22，[M-l]-=255.1)。(b)2，3-二氨基-6-甲基硫烷基-苯甲酸乙酯向搅拌的2-氨基-6-甲基硫烷基-3-硝基-苯甲酸乙酯(164mg)在EtOH(15mL)中的溶液中加入无水SnCl2(557mg)并且将获得的反应混合物加热至70。C下16小时。在冷却至RT后，蒸发溶剂并且将获得的残余物溶于H20且用40%NaOH水溶液处理至pH12并且用《1202萃取。合并获得的有机层，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物，(LC/MSRt=2.19，[M+l=227.1]。(c)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲基硫烷基-3H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯向2，3-二#^-6-曱1^克烷基-苯甲酸乙酯(150mg)在乙腈(10mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基异硫氰酸酯(98nL)。将获得的反应混合物在RT下搅拌l小时并且加入N-(3-二甲氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI166mg)。将获得的混合物冷却至RT，用H20幹灭并且用EtOAc萃取。合并获得的有机层，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物，(LC/MSR产3.55，[M+=395.93和397.89和399.89)。(d)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲基硫烷基-3H-苯并咪唑-4-甲酸向2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲基硫烷基-311-苯并咪唑-4-甲酸乙酯(50mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH.H20(241mg)在H20(1ml)中的溶液。将获得的反应混合物加热至60°C下16小时。将获得的混合物冷却至RT，用INHC1水溶液猝灭并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取获得的7JC相并且合并获得的有机层且用盐水、H20洗涤，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过RP-C18色谱法纯化，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50,10分钟内)洗脱而得到标题化合物，为三氟乙酸盐(LC/MS，100%纯度，R产2.81，[M+=367.86和369.88和371.88)。实施例202-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲磺酰基-311-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲磺酰基-3H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯在RT下向2-(2,3-二氯-苯基^J0-5-甲基硫烷基-3H-苯并咪唑-4-曱酸乙酯(57mg)在CH2C12(1mL)中的溶液中加入3-氯-苯羰基过氧酸(66mg)在CH2C12(1mL)中的溶液并且将获得的溶液搅拌16小时。用NaOH(3eq.)使反应猝灭并且过滤且蒸发溶剂。通过快速色语法纯化(Si02,CH2Cl2/MeOH，95/5)而得到标题化合物(LC/MS，R产3.22，[M]+=427.87和431.89)。(b)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-甲磺酰基-311-苯并咪唑-4-甲酸在RT下向2-(2，3-二氯-苯基^J^)-5-甲磺酰基-3H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯(40mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH.H2O(60mg)在H20(1ml)中的溶液。将获得的反应混合物在60°C下搅拌16小时。用HC11N水溶液^^应猝灭，酸化至pH5并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥获得的有机层，过滤并且蒸发溶剂。通过RP-C18色镨法纯化粗产物，用H2O(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分钟内)洗脱而得到标题化合物，为三氟乙酸盐(LC/MS，100%纯度，R产2.55，[M+=399.91和403.95)。实施例215-节基硫烷基-2-(2,3-二氯-苯基氨基)-311-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-氨基-6-爷J^克烷基-3-硝基-苯甲酸乙酯向搅拌的2-氣基-6-氟-3-硝基苯曱酸乙酯(300mg)在DMSO(2mL)中的溶液中加入节硫醇并且将获得的反应混合物加热至100°C下过夜。用H20使该混合物猝灭并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥获得的有机层，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物(LC/MS,R产3.70，[M+l]+=333.03)。(b)2，3-二氨基-6-爷基硫烷基-苯甲酸乙酯向搅拌的2-氨基-6-爷基硫烷基-3-硝基-苯甲酸乙酯(700mg)在EtOH(15mL)中的溶液中加入无水SnCl2(1.43g)，并且将获得的反应混合物加热至70。C下16小时。在冷却至RT后，蒸发溶剂并且将获得的残余物溶于H20，用40%NaOH水溶液处理至pH12并且用CH2C12萃取。合并获得的有机层，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物(LC/MS,R产3.04，[M+l]+=303.11)。(c)5-千基硫烷基-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸向2,3-二#^-6-千基^克烷基-苯曱酸乙酯(660mg)在乙腈(5mL)中的溶液中加入2，3-二氯苯基异硫氰酸酯(308jiL)。将获得的反应混合物在RT下搅拌1小时并且加入N-(3-二曱基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，521mg)。将获得的混合物在RT下搅拌16小时。用THF(20mL)稀释获得的反应混合物，并且加入LiOH.H2O(2.25g)在H2O(10ml)中的溶液。将获得的反应混合物加热至60。C下16小时。将获得的混合物冷却至RT，用1NHCI水溶液猝灭并且中和至pH4-5。用EtOAc萃取获得的水相并且合并获得的有才几层并且用盐水、H20洗涤，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂而得到标题化合物。取该粗产物的样品并且通过RP-C18色镨法纯化，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分钟内)洗脱而得到标题化合物，为三氟乙酸盐(LC/MS，100%纯度，Rt=3.44,[M+=443.83和445.86和446.87)。实施例222-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-苯基甲磺酰基-3H-苯并咪唑-4-甲酸(a)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-苯基甲硫烷基-311-苯并咪唑-4-甲酸甲酯在RT下向5-节基硫烷基-2-(2，3-二氯-苯基^J0-3H-苯并咪唑-4-甲酸(80mg)在THF(2mL)和MeOH(lmL)中的溶液中滴加三甲代甲珪烷基重氮甲烷的在THF中的2N溶液(0.170mL)。将获得的反应混合物在RT下搅拌2小时。用几滴AcOH使反应猝灭，用EtOAc稀释，用2NNaOH水溶液洗涤，用MgS04干燥，过滤并且蒸发溶剂。通过快速色谱法纯化粗产物(Si02，己烷/EtOAc，5/1)而得到标题化合物(LC/MS,100%纯度，R产3.95，[M+=457.84和459.84和460.85)。(b)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-苯基曱磺酰基-311-苯并咪唑-4-曱酸曱酯在RT下向2-(2，3-二氯-苯基^J0-5-苯基甲磺酰基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(80mg)在CH2C12(1mL)中的溶液中加入3-氯-苯羰基过氧酸(88mg)在CH2Cl2(1mL)中的溶液，并且将获得的溶液搅拌l6小时。用NaOH0eq.)使反应猝灭，并且过滤且蒸发溶剂而得到标题化合物(LC/MS，R产3.58，[M]+=489.88和491.90和492.卯)。(c)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-苯基甲磺酰基-3H-苯并咪唑-4-甲酸在RT下向2-(2,3-二氯-苯基^J0-5-苯基甲磺酰基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(56mg)在THF(2mL)中的溶液中加入LiOH.H20(131mg)在H20(1ml)中的溶液。将获得的反应混合物在60°C下搅拌16小时。用HC1IN水溶液^^应猝灭，酸化至pEN5并且用EtOAc萃取。用MgS04干燥获得的有机层，过滤并且蒸发溶剂。通过RP-C18色谱法纯化粗产物，用1120(+0.1%三氟乙酸)乙腈(+0.1%三氟乙酸)梯度(95:5-50:50，10分钟内)洗脱而得到标题化合物，为三氟乙酸盐(LC/MS，100%纯度，R产3.26，[M+=475.84和477.79)。权利要求1.游离或盐形式的式I化合物其中R1为氢或C1-C8-烷基；R2为在一个位置上被氟取代并且在另一个位置上被氟、氯或C1-C8-烷基取代的苯基，且R3和R4均为氢；或R2为被氯或苯基单取代的苯基，且R3和R4均为氢；或R2为在一个、两个或三个位置上被卤素取代的苯基，且R3和R4之一为氢，而R3和R4中的另一个为-SO2-NH2、任选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷硫基、任选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基亚磺酰基、任选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基磺酰基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；或R2为在一个、两个或三个位置上被卤素取代的苯基，R3为氢，且R4为氟；或R2为包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5-或6-元杂环基，R3和R4独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、氨基羰基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-卤代烷基、任选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷硫基、任选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基亚磺酰基、任选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基氧基、-CO-NR5R6、-NH-SO2R7、-NH-COH、-SO2NH2或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；或R3和R4一起形成包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基，且R5、R6和R7独立地为氢或C1-C8-烷基；或或R2为任选被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代的C1-C8-烷基，R3和R4独立地为氢、卤素、氰基、羟基、硝基、羧基、氨基羰基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-卤代烷基、任选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷硫基、任选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基亚磺酰基、任选被C6-C10-芳基取代的C1-C8-烷基磺酰基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基氧基、-CO-NR5R6、-NH-SO2R7、-NH-COH、-SO2NH2或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基，或R3和R4一起形成包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基，且R5、R6和R7独立地为氢或C1-C8-烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中W为氢；112为在一个位置上被氟取代并且在另一个位置上被氟、氯或d-CV烷基取代的苯基，且R3和R4均为氢；或ie为被氯或苯基单取代的苯基，且RS和R"均为氢；或W为在一个、两个或三个位置上被卣素取代的苯基，并且113和114之一为氢，而议3和114中的另一为-s02-nh2、任选被C6-do-芳基取代的烷硫基、任选被C6-do-芳基取代的d-Cs-烷基磺酰基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；或W为在一个、两个或三个位置上,皮卣素取代的苯基，W为氢，且114为或R2为包含至少一个选自氮和氧的环杂原子的5-元杂环基且R3和R4均为氢；或W为任选被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代的CrCs-烷基，且113和114独立地为氢或闺素。3.根据权利要求1的化合物，其中W为在一个位置上被氟取代并且在另一个位置上被氟、氯或cvcv烷基取代的苯基，且R"和R"均为氢；或W为被氯或苯基单取代的苯基，且113和114均为氢；或W为在一个、两个或三个位置上#:卣素取代的苯基，且RS和R"之一为氢，而R3和R4中的另一个为-S(VNH2、任选4皮苯基取代的d-Cr烷硫基、任选被苯基取代的d-CV烷基磺酰基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；或112为在一个、两个或三个位置上净皮卣素取代的苯基，RS为氢，且R"为氟；或RZ为任选被包含至少一个氧作为杂原子的5-或6-元杂环基取代的d-C4-烷基，且议3和114独立地为氢或卣素。4.根据权利要求l的化合物，基本上如实施例中的任意一个中所述。5.根据上述权利要求中任意一项用作药物的化合物。6.根据权利要求1-4中任意一项与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药物物质组合的化合物，所述的化合物和所述的药物物质在相同或不同的药物组合物中。7.药物组合物，其包含作为活性组分的根据权利要求1-4中任意一项的化合物，任选连同药学上可接受的稀释剂或载体。8.根据权利要求1-4中任意一项的化合物在制备用于治疗由CXCR2受体介导的病症的药物中的用途。9.根据权利要求1-4中任意一项的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症，特别是炎性或呼吸道阻塞疾病的药物中的用途。10.制备如权利要求1中所述的式I的化合物的方法，该方法包括(i)(A)为了制备式I的化合物，环化如下任一情况中的任选被保护形式的式IIa或IIb的4t合物llalib其中R1、R2、RS和R"如权利要求1中所定义；且如果必要，脱保护；(B)为了制备式I的化合物，其中W为氢，使如下任一情况中的任选净皮保护形式的式IIa或IIIb的化合物与式IV的化合物在有偶联试剂存在下反应，川alllb其中R3和R4如权利要求1中所定义，且R8为d-CV烷基；S=C=N_R2IV其中W如权利要求1中所定义；且如果必要，脱保护；或(C)为了制备式I的化合物，其中议3和114中至少一个为在每种情况中任选被C6-do-芳基取代的d-Q-烷基亚磺酰基或d-CV烷基磺酰基，氧化式I的化合物，其中R1和W如权利要求1中所定义，并且如权利要求1中所定义的R3和R4中至少一个为任选被C6-do-芳基取代的C广CV烷硫基或其被保护形式；且如果必要，脱保护；和(ii)回收游离或盐形式的产物。全文摘要苯并咪唑衍生物，其制备方法及其在治疗包括COPD的炎性疾病中的药物用途。文档编号C07D235/30GK101218209SQ200680024529公开日2008年7月9日申请日期2006年7月19日优先权日2005年7月21日发明者C·麦卡蒂,L·N·布朗,N·J·普雷斯,N·索德尔曼申请人:诺瓦提斯公司