作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的新颖杂环化合物的制作方法

专利名称：作为代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂的新颖杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及在哺乳动物、包括人类中治疗或预防病症的方法，所述治疗或预防受到mGluR5正变构调节剂的神经调节效应的影响或促进。
附图

图1显示了在没有或有300nM谷氨酸的存在下，10μM本发明实施例#1对原代皮质mGluR5-表达性细胞培养物的效应。
本发明的详细说明 按照本发明，提供了新的通式I化合物
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 W代表(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基或(C5-C7)杂环烯基环； R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键； P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； A 是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的； A中的D、E、F、G和H独立地代表含碳基团、氧、氮、硫或双键； B 代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9独立地是如上所定义的； X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基； X和Y一起不能是价键； R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6-烷基)、-O-(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物。
本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
为了避免疑问，需要理解的是在本说明书中，“(C1-C6)”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的含碳基团。“(C0-C6)”表示具有0、1、2、3、4、5或6个碳原子的含碳基团。在本说明书中，“C”表示碳原子。
在上述定义中，术语“(C1-C6)烷基”包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基等基团。
“(C2-C6)烯基”包括乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、4-戊烯基等基团。
“(C2-C6)炔基”包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等基团。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘原子。
“环烷基”表示不含杂原子的任选被取代的碳环，包括单-、二-与三-环的饱和碳环，以及稠合的环系。这类稠合环系可以包括一个部分或完全不饱和的环例如苯环形成稠合的环系，例如苯并稠合的碳环。环烷基包括这类稠合的环系，例如螺环稠合的环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、十氢萘、金刚烷、茚基、芴基、1，2，3，4-四氢萘等。
“杂环烷基”表示含有至少一个独立选自O、N、S的杂原子的任选被取代的碳环。它包括单-、二-与三-环的饱和碳环，以及稠合的环系。这类稠合环系可以包括一个部分或完全不饱和的环，例如苯环，形成稠合的环系，例如苯并稠合的碳环。杂环烷基的实例包括哌啶、哌嗪、吗啉、四氢噻吩、二氢吲哚、异喹啉等。
“芳基”包括(C6-C10)芳基，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。
“芳基烷基”包括(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，例如苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。
“杂芳基”包括含有1至4个选自氧、氮或硫的杂原子成环的5-10元杂环的基团，例如呋喃基(呋喃环)、苯并呋喃基(苯并呋喃环)、噻吩基(噻吩环)、苯并噻吩基(苯并噻吩环)、吡咯基(吡咯环)、咪唑基(咪唑环)、吡唑基(吡唑环)、噻唑基(噻唑环)、异噻唑基(异噻唑环)、三唑基(三唑环)、四唑基(四唑环)、吡啶基(吡啶环)、吡嗪基(吡嗪环)、嘧啶基(嘧啶环)、哒嗪基(哒嗪环)、吲哚基(吲哚环)、异吲哚基(异吲哚环)、苯并咪唑基(苯并咪唑环)、嘌呤基(嘌呤环)、喹啉基(喹啉环)、酞嗪基(酞嗪环)、萘啶基(萘啶环)、喹喔啉基(喹喔啉环)、噌啉基(噌啉环)、蝶啶基(蝶啶环)、唑基(唑环)、异唑基(异唑环)、苯并唑基(苯并唑环)、苯并噻唑基(苯并噻唑环)、呋咱基(呋咱环)等。
“杂芳基烷基”包括杂芳基-(C1-C3-烷基)，其中杂芳基的实例与在上述定义中所阐述的那些相同，例如2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基、1-咪唑基甲基、2-咪唑基甲基、2-噻唑基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、1-喹啉基甲基等。
“溶剂化物”表示由溶质(例如式I化合物)和溶剂生成的可变化学计量的复合物。溶剂是药学上可接受的溶剂，优选水；这类溶剂化物不干扰溶质的生物活性。
“任选地”意味着随后描述的事件可以发生也可以不发生，包括事件发生和事件不发生。
术语“取代”表示被所提到的取代基取代，允许多重程度的取代，另有规定除外。
优选的本发明化合物是下式I-A化合物
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键； P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； A是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的； A中的D、E、F、G和H独立地代表含碳基团、氧、氮、硫或双键； B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9独立地是如上所定义的； X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基； X和Y一起不能是价键； R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
特别优选的本发明化合物是式I-B化合物
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键； P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9独立地是如上所定义的； X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基； X和Y一起不能是价键； R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
进一步优选的本发明化合物是式I-C化合物
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键； P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9独立地是如上所定义的； X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基； X和Y一起不能是价键； R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
另一方面，本发明化合物是由式(I-D)代表的
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9独立地是如上所定义的； X代表-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基； R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
另一方面，本发明化合物是由式(I-D)代表的，或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-； R11是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
本发明的另一方面是式II-A化合物
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键； P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9独立地是如上所定义的； X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基； X和Y一起不能是价键； R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-Cx)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
本发明的实施方式包括式II-B化合物
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9独立地是如上所定义的； X代表-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基； R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
本发明的实施方式包括式II-B化合物 其中 X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-； R11是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
本发明的实施方式包括式III-A化合物
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9独立地是如上所定义的； X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-； R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
本发明的实施方式包括式IV-A化合物
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物， 其中 P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)； R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-； B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-； R8和R9独立地是如上所定义的； X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-； R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)； J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-； R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； R15是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)； 任意的N可以是N-氧化物； 本发明包括两种可能的立体异构体，不仅包括外消旋化合物，也包括单个的对映体。
具体优选的化合物是 {(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮， (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 [(S)-3-(5-苄基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯基-甲酮 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {(S)-3-[5-(4-氟-苄基氨基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 [(S)-3-(5-苄基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 {3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 (4-甲基苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (2-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-2-基-甲酮 (2-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3H-咪唑-4-基-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (5-甲基-异唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-噻唑-5-基-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮 (4-氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (4-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3，4-二氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (2-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (3-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-3-基-甲酮 [(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-4-基-甲酮 (3，5-二甲基-异唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-对-甲苯基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲氧基-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3H-咪唑-4-基)-甲酮 (3，5-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异唑-4-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-5-基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮 (4-氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮 (3，4-二氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-邻-甲苯基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-甲酮。
本发明涉及式I化合物的药学上可接受的酸加成盐或者药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明涉及在哺乳动物、包括人类中治疗或预防病症的方法，这种治疗或预防受到mGluR5变构调节剂、特别是正变构调节剂的神经调节效应的影响或促进。
本发明涉及可用于治疗或预防外周和中枢神经系统障碍的方法，例如耐受或依赖、焦虑、抑郁、精神疾病(例如精神病)、炎性或神经病性疼痛、记忆减退、阿尔茨海默氏病、局部缺血、药物滥用和成瘾，正如权利要求所限定的。
本发明涉及药物组合物，其每单位剂量提供约0.01至1000mg活性成分。组合物可以借助任意适合的途径给药。例如口服方式，剂型为胶囊；肠胃外方式，剂型为注射溶液；局部方式，剂型为软膏(onguents)或洗剂；眼用方式，剂型为眼用洗剂；直肠方式，剂型为栓剂。
本发明的药物制剂可以借助本领域的常规方法制备；所采用的药物组合物的属性将依赖于所需给药途径。总的每日剂量通常从约0.05-2000mg。
合成方法 通式I化合物可以借助有机合成领域已知的方法加以制备，在部分程度上如下合成方案所述。在全部下述方案中，不言而喻的是按照一般化学原理，在必要时应用敏感性或反应性基团的保护基团。按照标准有机合成方法处置保护基团(Green T.W.and Wuts P.G.M.(1991)Protecting Groups in Organic Synthesis，John Wiley et Sons)。利用本领域技术人员显而易见的方法，在适宜的化合物合成阶段除去这些基团。过程以及反应条件的选择和它们的实行顺序应当与式I化合物的制备是一致的。
式I化合物可以表现为对映体混合物，它们可以拆分为单个的纯R-或S-对映体。例如，如果需要式I化合物的特定异构体，可以借助不对称合成制备，或者用手性助剂衍生制备，其中分离所得非对映体混合物，并裂解辅助基团，得到纯的所需对映体。作为替代选择，若分子含有碱性官能团，例如氨基，或者酸性官能团，例如羧基，这种拆分可以适宜地如下进行，通过使式I化合物与旋光活性酸的盐从各种溶剂中分步结晶，或者通过在文献中已知的其他方法，例如手性柱色谱。
终产物、中间体或原料的拆分可以借助本领域已知的任意适合的方法进行，如Eliel E.L.Wilen S.H.and Mander L.N.(1984)Stereochemistry of Organic Compounds，Wiley-Interscience所述。
很多其中A为杂芳基基团的式I杂环化合物可以利用本领域熟知的合成途径制备(Katrizky A.R.and.Rees C.W.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
可以采用标准技术分离和纯化反应产物，例如萃取、色谱、结晶、蒸馏等。
其中W是3-取代的哌啶环的式I-A化合物可以按照方案1-4所述合成顺序加以制备， 其中 P和Q各自独立地是如上所述的芳基或杂芳基 X是CH2 B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-。
原料偕胺肟可以借助有机合成领域已知的方法加以制备，在部分程度上如下合成方案1所述。
方案1
依次，在适合的溶剂中(例如甲醇、乙醇)，使腈衍生物(例如4-氟-苄腈或苯基氰酸酯)与羟胺在中性或碱性条件下反应，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺、碳酸钠、氢氧化钠等。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从环境温度升至70℃至80℃的温度范围，含端值，时间为约1小时至48小时，含端值(例如参见Lucca，George V.De；Kim，Ui T.Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.et al；J.Med.Chem.EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurenoe；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.Synth.Commun.EN；28；23；1998；4419-4430，另见Sendzik，Martin；Hui，Hon C.Tetrahedron Lett.EN；44；2003；8697-8700和其中关于在中性条件下反应的内容)。
方案2
利用方案2所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案1所述)可以转化为酰基-偕胺肟衍生物。在方案2中，PG1是氨基保护基团，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、苄基等。在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)，偶联条件可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)。反应通常如下进行，温度在环境温度至60℃的范围内，含端值，时间在约2小时至12小时的范围内，生成中间体酰基-偕胺肟。环化反应可以加热进行，温度范围为约80℃至约150℃，时间在约2小时至18小时的范围内(例如参见Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.Chem.Pharm.Bull.EN；47；1；1999；120-122)。可以采用标准技术分离和纯化反应产物，例如萃取、色谱、结晶、蒸馏等。
最后一步可以借助方案3所述过程或方案4所述过程进行。
方案3
如方案3所示，利用标准方法除去保护基团PG1。在方案3中，B是如上所定义的，X′是卤素，例如利用本领域技术人员显而易见的方法，使哌啶衍生物与芳基或杂芳基酰氯反应。在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷)，反应可以受到碱的促进，例如三乙胺、二异丙胺、吡啶。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从0℃升至环境温度，时间在约4至12小时的范围内。
方案4
如方案4所示，利用标准方法除去保护基团PG1。在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)，偶联反应可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)或者聚合物-承载的偶联剂，例如聚合物-承载的碳二亚胺(PS-DCC，ex ArgonautTechnologies)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。反应通常在环境温度下进行，时间在约2小时至12小时的范围内。
其中W是3-取代的哌啶环的式II-B化合物可以按照方案5所述合成顺序加以制备， 其中 P和Q各自独立地是如上所述的芳基或杂芳基 X是CH2、O、S B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
遵循本领域熟知的合成途径制备下述二唑环(Katrizky A.R.和Rees C.W.(1984)Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Pergamon Press)。
方案5
在适合的溶剂中(例如甲醇、乙醇)，使起始性腈衍生物与羟基胺在中性或碱性条件下反应，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺、碳酸钠、氢氧化钠等。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从环境温度升至70℃至80℃的温度范围，含端值，时间在约1小时至48小时的范围内，含端值(例如参见Lucca，George V.De；Kim，Ui T.Liang，Jing；Cordova，Beverly；Klabe，Ronald M.et al；J.Med.Chem.EN；41；13；1998；2411-2423，Lila，Christine；Gloanec，Philippe；Cadet，Laurence；Herve，Yolande；Fournier，Jean；et al.Synth.Commun.EN；28；23；1998；4419-4430，另见Sendzik，Martin；Hui，HonC.Tetrahedron Lett.EN；44；2003；8697-8700和其中关于在中性条件下反应的内容)。
利用方案1所述手段，取代的偕胺肟衍生物(方案5所述)可以转化为酰基-偕胺肟衍生物。在方案1中，PG1是氨基保护基团，例如叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙氧羰基、苄基等。在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)，偶联条件可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)。反应通常如下进行，温度在环境温度至60℃的范围内，含端值，时间在约2小时至12小时的范围内，生成中间体酰基-偕胺肟。环化反应可以加热进行，温度范围为约80℃至约150℃，时间在约2小时至18小时的范围内(例如参见Suzuki，Takeshi；Iwaoka，Kiyoshi；Imanishi，Naoki；Nagakura，Yukinori；Miyata，Keiji；et al.Chem.Pharm.Bull.EN；47；1；1999；120-122)。可以采用标准技术分离和纯化反应产物，例如萃取、色谱、结晶、蒸馏等。
然后，利用标准方法除去保护基团PG1。在方案5中，B是如上所定义的，X′是卤素或羟基；例如，利用本领域技术人员显而易见的方法，使哌啶衍生物与芳基或杂芳基酰氯反应。在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷)，反应可以受到碱的促进，例如三乙胺、二异丙胺、吡啶。反应通常如下进行，使反应温度缓慢从0℃升至环境温度，时间在约4至12小时的范围内。
当X是OH时，在适合的碱的存在下，例如三乙胺、二异丙基-乙基胺，在适合的溶剂中(例如四氢呋喃、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、二烷)，偶联反应可以受到有机合成领域已知的偶联剂的促进，例如EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)、DCC(N，N’-二环己基-碳二亚胺)或者聚合物-承载的偶联剂，例如聚合物-承载的碳二亚胺(PS-DCC，ex Argonaut Technologies)。通常，在反应混合物中也可以存在助催化剂，例如HOBT(羟基苯并三唑)、HOAT(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)等。反应通常在环境温度下进行，时间在约2小时至12小时的范围内。
其中W是3-取代的哌啶环的式III-A和IV-A化合物可以按照方案6所述合成顺序加以制备， 其中 P和Q各自独立地是如上所述的芳基或杂芳基 X是CH2、O、S B代表-C(＝O)-(C0-C2)烷基-。
方案6
按照本领域熟知的合成途径制备前体芳基-X-四唑衍生物(Katrizky A.R.and Rees W.C.(1984)Comprehensive HeterocyclicChemistry，Pergamon Press)。
在Mitsunobu偶联条件下，芳基-X-四唑可以采用3-羟基哌啶衍生物烷基化(例如参见Synthetic Commun；26；14；1996；2687-2694)。
碱性式I化合物可以与各种无机和有机酸生成多种不同的药学上可接受的盐。这些盐是容易制备的，在适合的有机溶剂，例如甲醇、乙醇或异丙醇中，将碱化合物用基本上为当量的所选择的无机或有机酸处理(参见Stahl P.H.Wermuth C.G.Handbook ofPharmaceuticals Salts，Properties，Selection and Use，Wiley，2002)。
下列非限制性实施例意在阐述发明。关于所例证的化合物所给出的物理数据与这些化合物的指定结构是一致的。
实施例 除非另有注解，全部原料都是从供应商处获得的，无需进一步纯化即可使用。
具体而言，在实施例和说明书全文中可以使用下列缩写。
全部对于盐水的称谓表示饱和NaCl水溶液。除非另有指示，全部温度以℃(摄氏度)表示。全部反应都是在惰性气氛、室温下进行的，另有注解除外。
在Brucker 300MHz上记录1H NMR光谱。化学漂移以百万分之份数表示(ppm，δ单位)。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式表现为多重性，指定为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)。
方法A)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1ml/min流动相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.0-1min(A95％，B5％)，1-4min(A0％，B100％)，4-6min(A0％，B100％)，6-6.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV检测WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
方法B)Pump 515，2777 Sample Manager，Micromass ZQ Singlequadrupole(Waters).柱子2.1*50mm不锈钢，填装有3.5μmSunFire RP C-18(Waters)；流速0.25ml/min分裂比MS∶废液/1∶4；流动相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.01-12min(A98％，B2％)；UV检测波长254nm；注射体积5μl。
方法C)Pump 1525u(Waters)，2777 Sample Manager，MicromassZQ2000 Single quadrupole(Waters)；PDA检测器2996(Waters).柱子2.1*30mm不锈钢，填装有3.0μm Luna C18；流速0.25ml/min分裂比MS∶废液/1∶4；流动相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV检测波长254nm；注射体积5μl。
方法D)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA。
0-2min(A95％，B5％)，6min(A0％，B100％)，6-8min(A0％，B100％)，8-8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV检测Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法E)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA。
0-0.5min(A95％，B5％)，0.5-7min(A0％，B100％)，7-8min(A0％，B100％)，8-8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV检测Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法F)HPLC系统Waters Acquity，MS检测器Waters ZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.4ml/min；流动相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A98％，B2％)，0.25-4.0min(A0％，B100％)，4.0-5.0min(A0％，B100％)，5.1-6min(A98％，B2％)；UV检测波长254nm。
方法G)HPLC系统Waters Acquity，MS检测器Waters ZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.6ml/min；流动相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.25min(A98％，B2％)，3.30min(A0％，B100％)，3.3-4.0min(A0％，B100％)，4.1min(A98％，B2％)；UV检测波长254nm。
方法H)HPLC系统Waters Acquity，MS检测器Waters ZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.25ml/min；流动相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-1.0min(A98％，B2％)，1.0-5.0min(A0％，B100％)，5.0-9.0min(A0％，B100％)，9.1-12min(A98％，B2％)；UV检测波长254nm。
方法I)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersSymmetry C18(75×4.6mm，3.5μm).流速1.5ml/min.流动相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA。
0-0.1min(A95％，B5％)，6min(A0％，B100％)，6-8min(A0％，B100％)，8.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV检测WatersPhotodiode array 996，200-400nm。
方法L)Waters Alliance 2795 HT Micromass ZQ.柱子WatersXTerra MS C18(50×4.6mm，2.5μm).流速1.2ml/min流动相A相＝水/CH3CN 95/5+0.05％TFA，B相＝水/CH3CN＝5/95+0.05％TFA.0-0.8min(A95％，B5％)，3.3min(A0％，B100％)，3.3-5min(A0％，B100％)，5.1min(A95％，B5％).T＝35℃；UV检测Waters Photodiode array 996，200-400nm。
方法M)HPLC系统Waters Acquity，MS检测器Waters ZQ2000.柱子Acquity UPLC-BEH C18 50×2.1mm×1.7μm；流速0.5ml/min；流动相A相＝水/乙腈95/5+0.1％TFA，B相＝水/乙腈5/95+0.1％TFA.0-0.1min(A95％，B5％)，1.6(A0％，B100％)，1.6-1.9min(A0％，B100％)，2.4min(A95％，B5％)；UV检测波长254nm。
在电子喷射电离(ESI)方法下采集全部质谱。
所用微波炉来自Biotage(OptimizerTM)，装配有监视反应温度和压力的内部探针，借助计算机控制维持所需温度。
借助薄层色谱监测大多数反应，在0.25mm Macherey-Nagel硅胶平板(60F-2254)上用UV光可视化。在硅胶(220-440mesh，Fluka)上进行快速柱色谱。
在Buchi B-540仪器上进行熔点测定。
实施例1 {(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
1(A)(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在室温下，向4-氟苯基乙腈(0.37mL，3mmol)的EtOH(4mL)溶液加入羟胺(50％wt.水溶液，0.74mL，12mmol)，将溶液在回流下搅拌1.5h。在减压下除去溶剂，得到2-(4-氟-苯基)-N-羟基-乙脒，立即用于下一步。
将2-(4-氟-苯基)-N-羟基-乙脒(3mmol)、S-1-Boc-哌啶-3-甲酸(0.69g，3mmol)、EDCI.HCl(0.86g，4.5mmol)、HOBT(0.46g，3mmol)与TEA(0.84mL，6mmol)在二烷(10mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌24h，然后将反应混合物在回流下加热8h。在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释，分离各相，有机层先后用水(50mL×2次)和NaOH 1N(50mL×2次)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH 99.5/0.5/0.05)，得到0.74g(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率68％；LCMS(RT)5.5min(方法A)；MS(ES+)m/z362.1。
1H-NMR(DMSO-d6，363K)，δ(ppm)7.34(dd，2H)；7.09(dd，2H)；4.06(s，2H)；3.97(m，1H)；3.63(m，1H)；3.34(dd，1H)；3.20-3.05(m，2H)；2.10(m，1H)；1.83(m，1H)；1.71(m，1H)；1.59-1.44(m，1H)；1.40(s，9H)。
1(B)(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐 将(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.73g，2mmol)溶于二烷(2mL)，在0℃下滴加4mL HCl 4N(二烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌1.5h。在减压下蒸发溶剂，得到594mg(收率100％)(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，为白色固体。
LCMS(RT)3.67min(方法A)；MS(ES+)m/z262.1。
1(C){(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 在0℃下，向(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(594mg，2mmol)的干燥二氯甲烷(15mL)悬浮液滴加三乙胺(0.7mL，5mmol)和4-氟苯甲酰氯(0.27mL，2.2mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌24h。然后将溶液用NaOH 1N(10mL)处理，分离各相。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)，得到330mg标题化合物。
收率43％(淡褐色油)；[α]D20＝+74.2(c＝0.97，CHCl3)；LCMS(RT)7.29min(方法B)；MS(ES+)m/z384.1。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)7.40(dd，2H)；7.33(dd，2H)；7.19(dd，2H)；7.09(dd，2H)；4.11(dd，1H)；4.07(s，2H)；3.70(ddd，1H)；3.49(dd，1H)；3.30(m，2H)；2.17(m，1H)；1.91(m，1H)；1.76(m，1H)；1.61(m，1H)。
实施例2 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循实施例1(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(如实施例1(B)所述制备)和3，4-二氟苯甲酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH 99.5∶0.5∶0.05)并相继从二乙醚中研制，得到80mg(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率29％(白色粉末)；[α]D20＝+64.22(c＝0.86，MeOH)；LCMS(RT)6.76min(方法C)；MS(ES+)m/z402.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.49-7.29(m，4H)；7.20(m，1H)；7.10(dd，2H)；4.09(m，1H)；4.07(s，2H)；3.67(m，1H)；3.48(dd，1H)；3.37-3.23(m，2H)；2.16(m，1H)；1.89(m，1H)；1.73(m，1H)；1.60(m，1H)。
实施例3 (3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
3(A)(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮气氛下，将三乙胺(1.21mL，8.72mmol)然后氯甲酸乙酯(0.8mL，8.30mmol)滴加到(S)-1-Boc-哌啶-3-甲酸(2g，8.72mmol)的氯仿(40mL)溶液中。在0℃下搅拌10min后，向溶液通入NH3(气体)达1h。然后将反应混合物在室温下搅拌3h，加入5％NaHCO3(aq)，分离各相。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)3.31min(方法A)；MS(ES+)m/z229.0。
3(B)(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 在0℃、氮气氛下，将三氯氧磷(812uL，8.72mmol)滴加到(S)-3-氨甲酰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2g，8.72mmol)的吡啶(20mL)溶液中。在室温下搅拌过夜后，加入乙酸乙酯，溶液用10％HCl洗涤(2次)。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发至干。标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)4.48min(方法A)；MS(ES+)m/z211.1。
3(C)(S)-3-(N-羟基甲脒基(carbamimidoyl))-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.8g，8.72mmol)与羟胺(50％水溶液，2.1mL，34.88mmol)的乙醇(20mL)溶液回流2h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率定量；LCMS(RT)2.71min(方法A)；MS(ES+)m/z244.0。
3(D)(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 使(S)-3-(N-羟基甲脒基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(360mg，1.48mmol)、4-氟苯基乙酸(0.230g，1.48mmol)、HOBT(0.2g，2.22mmol)、EDCI.HCl(0.429g，1.48mmol)与干燥三乙胺(0.41mL，2.96mmol)在干燥二烷(10mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌12h。然后使反应混合物回流4h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释，分离各相，有机层先后用5％柠檬酸(40mL)、水(40mL，两次)、Na2CO31N(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂己烷/乙酸乙酯85∶15)，得到纯的标题化合物(105mg)。
收率20％；LCMS(RT)5.5min(方法I)；MS(ES+)m/z362.04。
3(E)(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐 将(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.105g，0.29mmol)溶于二烷(2mL)，在0℃下滴加4mL HCl4N(二烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌1.5h。在减压下蒸发溶剂，得到86mg(收率100％)(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐，为白色固体。
LCMS(RT)3.9min(方法D)；MS(ES+)m/z262.1。
3(F)(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 在0℃下，向(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(86mg，0.29mmol)的干燥二氯甲烷(8mL)悬浮液滴加三乙胺(0.1mL，0.73mmol)和3，4-二氟苯甲酰氯(0.042mL，0.34mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌24h。然后将溶液用NaOH 1N(10mL)处理，分离各相。将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)，得到45mg标题化合物。
收率39％(无色胶状固体)；[α]D20＝+36.57(c＝0.90，MeOH)；LCMS(RT)6.98min(方法C)；MS(ES+)m/z402.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.49-7.32(m，4H)；7.23(m，1H)；7.14(dd，2H)；4.31(s，2H)；4.11(m，1H)；3.77(m，1H)；3.30(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.08(m，1H)；2.12(m，1H)；1.88-1.71(m，2H)；1.61(m，1H)。
实施例4 {(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
遵循实施例3(F)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶盐酸盐(如实施例3(E)所述制备)和4-氟苯甲酰氯。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH 99.5∶0.5∶0.05)，得到20mg{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮。
收率18％(无色的油)；[α]D20＝+44.53(c＝0.76，MeOH)；LCMS(RT)6.83min(方法C)；MS(ES+)m/z384.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.37(dd，2H)；7.21(dd，2H)；7.14(dd，2H)；4.31(s，2H)；4.15(m，1H)；3.79(m，1H)；3.29(dd，1H)；3.18(ddd，1H)；3.06(m，1H)；2.12(m，1H)；1.88-1.72(m，2H)；1.59(m，1H)。
实施例5 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
5(A)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈 将(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.5g，7.14mmol，如实施例3(B)所述制备)溶于二烷(15mL)，在0℃下滴加10mL HCl 4N(二烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌5h。在减压下蒸发溶剂，得到(S)-哌啶-3-甲腈盐酸盐，为白色固体，无需进一步纯化即可用于下一步。
在0℃下，向(S)-哌啶-3-甲腈盐酸盐(7.14mmol)的干燥二氯甲烷(100mL)悬浮液滴加三乙胺(3mL，21.4mmol)和4-氟苯甲酰氯(930μL，7.85mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌3h。然后将溶液用5％NaHCO3(50mL，两次)处理，分离各相。将有机层用1N HCl(50mL)和盐水(50mL)洗涤，然后经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度从石油醚/乙酸乙酯7∶3至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到1.01g标题化合物。
收率61％(黄色的油)；LCMS(RT)3.7min(方法E)；MS(ES+)m/z233.1。
5(B)(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒 使(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈(1.01g，4.35mmol)与羟胺(50％水溶液，1.1mL，17.4mmol)的乙醇(10mL)溶液回流4h。在减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(1.15g)，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率定量；1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)8.61(s br，1H)；7.44(dd，2H)；7.22(dd，2H)；5.12(s br，2H)；4.00(m，2H)；3.17-2.82(m，3H)；2.23(m，1H)；1.98(m，1H)；1.78-1.55(m，2H)。
5(C)(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮 使(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(200mg，0.75mmol)、(S)-2-苯基丙酸(0.12mL，0.83mmol)、HOAT(0.1g，0.75mmol)、EDCI.HCl(0.22g，1.13mmol)与干燥三乙胺(0.21mL，1.51mmol)在干燥二烷(10mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌24h。然后使反应混合物回流6h，在减压下蒸发溶剂。将残余物用水(40mL)和乙酸乙酯(40mL)稀释，分离各相，有机层先后用5％柠檬酸(40mL)、水(40mL，两次)、Na2CO3 1N(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH 99.6∶0.4∶0.04)，得到纯的标题化合物(180mg)。
收率63％(无色的油)；[α]D20＝+93.6(c＝1.06，MeOH)；LCMS(RT)8.37min(方法C)；MS(ES+)m/z380.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.50-7.14(m，9H)；4.53(q，1H)；4.15(m，1H)；3.77(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.07(m，1H)；2.13(m，1H)；1.91-1.71(m，2H)；1.69-1.49(m，1H)；1.66(d，3H)。
实施例6 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和(R)-2-苯基丙酸。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH99.6∶0.4∶0.04)，得到90mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率42％(无色胶状固体)；[α]D20＝+30.7(c＝0.96，MeOH)；LCMS(RT)7.07min(方法C)；MS(ES+)m/z380.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.38-7.27(m，5H)；7.21(dd，2H)；4.53(q，1H)；4.16(m，1H)；3.77(m，1H)；3.32(dd，1H)；3.21(ddd，1H)；3.07(m，1H)；2.13(m，1H)；1.90-1.73(m，2H)；1.66(d，3H)；1.60(m，1H)。
实施例7 [(S)-3-(5-苄基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和苯基乙酸。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/丙酮8∶1)和相继的从石油醚/二乙醚中结晶，得到56mg[(S)-3-(5-苄基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮。
收率27％(白色固体)；[α]D20＝+67.2(c＝0.99，MeOH)；mp＝75℃；LCMS(RT)6.82min(方法C)；MS(ES+)m/z366.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.38-7.26(m，5H)；7.21(dd，2H)；4.30(s，2H)；4.15(m，1H)；3.79(m，1H)；3.30(dd，1H)；3.19(ddd，1H)；3.06(m，1H)；2.13(m，1H)；1.8 8-1.72(m，2H)；1.59(m，1H)。
实施例8 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和(L)-扁桃酸。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH 96∶4)和连续从乙酸乙酯/二乙醚中研制，得到22mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率15％(白色粉末)；[α]D20＝+48.54(c＝0.56，MeOH)；mp＝168-172℃；LCMS(RT)6.17min(方法C)；MS(ES+)m/z382.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)7.49-7.30(m，7H)；7.18(dd，2H)；6.25(d br，1H)；5.98(d，1H)；4.14(m，1H)；3.77(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.21(m，1H)；3.08(m，1H)；2.15(m，1H)；1.92-1.73(m，2H)；1.62(m，1H)。
实施例9 (4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和(D)-扁桃酸。经过制备型HPLC纯化，得到40mg(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮。
收率9％(灰黄色胶状固体)；[α]D20＝+46.35(c＝0.55，MeOH)；LCMS(RT)6.29min(方法C)；MS(ES+)m/z382.1。
1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)7.48-7.31(m，7H)；7.19(dd，2H)；5.99(s，1H)；4.16(dd br，1H)；3.80(ddd br，1H)；3.32(dd，1H)；3.20(ddd，1H)；3.07(ddd，1H)；2.14(m，1H)；1.90-1.73(m，2H)；1.60(m，1H)。
实施例10 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
遵循实施例5(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和3-苯基丙酸。经过快速色谱(硅胶，洗脱剂己烷/乙酸乙酯8∶2)和相继的制备型HPLC纯化，得到110mg(4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
收率22％(灰黄色油)；[α]D20＝+61.9(c＝0.88 MeOH)；LCMS(RT)7.12min(方法C)；MS(ES+)m/z380.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.45(dd，2H)；7.30-7.15(m，7H)；4.15(m，1H)；3.82(m，1H)；3.31-3.12(m，4H)；3.09-2.98(m，3H)；2.12(m，1H)；1.87-1.71(m，2H)；1.60(m，1H) 实施例11 {3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯基-甲酮
将(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮(80mg，0.21mmol，如实施例9所述制备)、二氧化锰(96mg，0.95mmol)在干燥THF(10mL)中的混合物在室温、氮气氛下搅拌12h。蒸发溶剂，将残余物用乙酸乙酯稀释，用水(20mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)。得到{3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯基-甲酮，为灰白色粉末(18mg)。
收率23％(灰白色粉末)；mp＝80-83℃；LCMS(RT)6.97min(方法C)；MS(ES+)m/z380.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)8.25(dd，2H)；7.79(dd，1H)；7.63(dd，2H)；7.46(dd，2H)；7.19(dd，2H)；4.24(dd br，1H)；3.81(ddd br，1H)；3.50(dd，1H)；3.28(m，2H)；2.25(m，1H)；1.98(m，1H)；1.85(m，1H)；1.67(m，1H)。
实施例12 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
向(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(150mg，0.57mmol，如实施例5(B)所述制备)的乙腈(3mL)溶液加入苯基异氰酸酯(63μL，0.57mmol)和三乙胺(156μL，1.14mmol)，在微波炉中将混合物在150℃密封试管中加热15min。然后加入BEMP(156mg，0.57mmol)，在微波炉中将混合物在150℃密封试管中加热15min。向反应混合物加入另一部分苯基异氰酸酯(63μL)和BEMP(100μL)。在微波炉中、在150℃密封试管中加热20min后，在减压下除去溶剂，粗残余物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH/NH4OH 99∶1∶0.1)。得到(4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮，为褐色固体(30mg)。
收率14％(褐色固体)；[α]D20＝+20.26(c＝0.4，CH3OH)；LCMS(RT)6.59min(方法C)；MS(ES+)m/z367.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)10.33(s br，1H)；7.52(dd，2H)；7.45(dd，2H)；7.34(dd，2H)；7.17(dd，2H)；7.07(dd，1H)；4.17(m，1H)；3.84(m，1H)；3.33(dd，1H)；3.26-3.09(m，1H)；2.17(m，1H)；1.93-1.79(m，2H)；1.62(m，2H)。
实施例13 {(S)-3-[5-(4-氟-苄基氨基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
遵循实施例12所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-N-羟基-哌啶-3-甲脒(如实施例5(B)所述制备)和4-氟苄基异氰酸酯。经过快速色谱(硅胶，洗脱剂DCM/MeOH 98∶2)和相继的制备型HPLC纯化，得到40mg{(S)-3-[5-(4-氟-苄基氨基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮。收率13％(灰黄色油)；LCMS(RT)6.49min(方法C)；MS(ES+)m/z399.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)8.47(t br，1H)；7.44(dd，2H)；7.35(dd，2H)；7.21(dd，2H)；7.12(dd，2H)；4.40(d，2H)；4.10(m，1H)；3.82(m，1H)；3.26-3.02(m，2H)；2.81(m，1H)；2.06(m，1H)；1.84-1.68(m，2H)；1.55(m，1H)。
实施例14 [(S)-3-(5-苄基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
14(A)(4-氟-苯基)-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮 使(R)-3-羟基-哌啶盐酸盐(200mg，1.45mmol)、4-氟苯甲酸(204mg，1.45mmol)、HOBT(196mg，1.45mmol)、EDCI.HCl(420mg，2.18mmol)与干燥三乙胺(0.32mL，4.36mmol)在干燥DCM(10mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌过夜。将混合物先后用0.1N HCl(40mL)、0.1N NaOH(40mL，两次)和盐水处理。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物(275mg)，无需进一步纯化即可用于下一步。
收率85％(灰黄色油)；[α]D20＝-8.7(c＝0.615，CHCl3)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)，δ(ppm)7.43(dd，2H)；7.08(dd，2H)；3.99-3.19(m br，5H)；1.98-1.42(m br，4H)。
14(B)[(S)-3-(5-苄基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 在0℃下，将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，141μL，0.7mmol)加入到经过冷却的苄基四唑(112mg，0.7mmol)、(4-氟-苯基)-((R)-3-羟基-哌啶-1-基)-甲酮(100mg，0.36mmol)与固体承载的三苯基膦(PS-PPh3，ex Argonaut Technologies，负载2.4mmol/g，420mg，1.0mmol)在DCM(4mL)中的混合物中。然后将混合物在100℃微波照射下加热30min。滤出树脂，用二氯甲烷洗涤，在减压下蒸发滤液。残余物先经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度从DCM至DCM/MeOH98∶2)。然后将所回收的粗产物溶于甲苯，通过硅胶药筒(IsoluteFlash II 2g，洗脱剂梯度开始用己烷，然后用己烷/二乙醚75∶25，然后用己烷/二乙醚6∶4，然后用DCM/MeOH 98∶2)。得到标题化合物，为无色的胶状物(32mg)。
收率25％；(无色的胶)；LCMS(RT)6.69min(方法C)；MS(ES+)m/z366.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，368K)，δ(ppm)7.39(dd，2H)；7.34-7.21(m，5H)；7.18(dd，2H)；4.97(m，1H)；4.23(s，2H)；4.23(m，1H)；3.75(dd，1H)；3.66(ddd，1H)；3.41(ddd，1H)；2.36(m，1H)；2.26(m，1H)；1.90(m，1H)；1.70(m，1H)。
实施例15 {3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
15(A)[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 向经过搅拌的乙醛酸(5g，54.3mmol)的水(40mL)溶液加入盐酸羟胺(4.9g，70.6mmol)，将混合物在室温下搅拌24h。然后将反应混合物用DCM(50mL)稀释，逐份小心加入NaHCO3(9g，102mmol)。在0℃下冷却的同时，缓慢加入溴(56mL)的25mL DCM溶液，维持在0℃下搅拌3h。分离各相，将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到2g二溴甲肟。
将二溴甲肟(154mg，0.76mmol)历经45分钟逐份加入到在90℃下加热的1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈(320mg，1.52mmol，如实施例5(A)所述制备)与NaHCO3(204mg，2.4mmol)的甲苯溶液中。搅拌2h后，加入另外154mg二溴甲肟，保持在90℃下加热6h。逐份加入另外300mg二溴甲肟和500mg NaHCO3，维持在90℃下搅拌10h。将溶液混合物冷却，用水和乙酸乙酯稀释，分离各相。将有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯1∶1)。得到[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮，为固体(152mg)。
收率28％；LCMS(RT)6.82min(方法B)；MS(ES+)m/z354.0。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.45(dd，2H)；7.24(dd，2H)；4.15(m，1H)；3.73(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.40(ddd，1H)；3.27(ddd，1H)；2.20(m，1H)；1.92(m，1H)；1.77(m，1H)；1.63(m，1H)。
15(B){3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 使[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)甲酮(152mg，0.43mmol)、4-氟苯酚(193mg，1.72mmol)、K2CO3(402mg，1.72mmol)在二烷(5mL)中的混合物回流过夜。加入50mL Na2CO3(aq)和乙酸乙酯，分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯6∶4)。得到{3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，为白色固体(50mg)。
收率30％(白色固体)；LCMS(RT)6.99min(方法C)；MS(ES+)m/z386.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.46-7.35(m，4H)；7.30-7.18(m，4H)；4.13(m，1H)；3.71(m，1H)；3.49(dd，1H)；3.36-3.21(m，2H)；2.17(m，1H)；1.91(m，1H)；1.75(m，1H)；1.61(m，1H)。
实施例16 (4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
遵循实施例1 5(B)所述相同步骤得到标题化合物，始于[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(如实施例15(A)所述制备)和苯酚。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到44mg(4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮。
收率27％(灰白色固体)；mp＝96-100℃；LCMS(RT)7.32min(方法C)；MS(ES+)m/z368.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，343K)，δ(ppm)7.49-7.39(m，4H)；7.34-7.18(m，5H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.50(dd，1H)；3.37-3.20(m，2H)；2.18(m，1H)；1.90(m，1H)；1.76(m，1H)；1.60(m，1H)。
实施例17 (6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
17(A)(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 遵循实施例15(A)所述实验步骤制备(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，始于如实施例3(B)所述制备的(S)-3-氰基-哌啶-1-甲酸叔丁基酯和二溴甲肟。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度从石油醚至石油醚/乙酸乙酯1∶1)，得到纯的所需产物。
收率25％；LCMS(RT)5.84min(方法E)；MS(ES+)m/z332.1和334.1。
17(B)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐 将(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(250mg，0.75mmol)、苯酚(105mg，1.12mmol)、Cs2CO3(489mg，1.5mmol)在二烷(5mL)中的混合物在90℃下加热过夜。在减压下除去溶剂，使残余物在乙酸乙酯与Na2CO3(aq)之间分配。分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯，无需进一步纯化即可用于下一步。
向在0℃下冷却的(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.75mmol)的DCM(2mL)溶液滴加4N HCl(二烷溶液，1mL)。在RT下搅拌2h后，除去溶剂，使粗产物通过SCX药筒纯化(洗脱剂开始用甲醇，然后用5％的NH3的MeOH溶液)。得到60mg纯的标题化合物。
收率33％(白色固体)；LCMS(RT)2.8min(方法E)；MS(ES+)m/z246.3。
17(C)(6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 使(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐(60mg，0.24mmol)、6-氟烟酸(41mg，0.29mmol)、HOAT(39mg，0.29mmol)、EDCI.HCl(69mg，0.36mmol)与干燥三乙胺(67uL，0.48mmol)在DCM(5mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌过夜。将残余物用水(40mL)稀释，分离各相，有机层用Na2CO3 1N(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯6∶4)，得到纯的标题化合物(30mg)。
收率34％(无色的油)；LCMS(RT)2.74min(方法F)；MS(ES+)m/z369.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)8.28(m，1H)；7.98(ddd，1H)；7.46(dd，2H)；7.34-7.25(m，3H)；7.19(ddd，1H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.34(m，2H)；2.19(m，1H)；1.94(m，1H)；1.77(m，1H)；1.65(m，1H)。
实施例18 {(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
18(A)(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐 遵循实施例17(B)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例17(A)所述制备)和2-氟苯酚。
收率33％(白色固体)。
18(B){(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 遵循实施例17(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐和6-氟烟酸。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到40mg{(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮。
收率14％(黄色的油)；LCMS(RT)2.77min(方法F)；MS(ES+)m/z387.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)8.27(d，1H)；7.97(ddd，1H)；7.49(ddd，1H)；7.43-7.23(m，3H)；7.19(dd，1H)；4.13(m，1H)；3.70(m，1H)；3.54(dd，1H)；3.41-3.28(m，2H)；2.18(m，1H)；1.93(m，1H)；1.77(m，1H)；1.65(m，1H)。
实施例19 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
19(A)(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐 遵循实施例17(B)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(如实施例17(A)所述制备)和3-氟苯酚。
19(B){(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮 遵循实施例17(C)所述相同步骤得到标题化合物，始于(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐和6-氟烟酸。经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯7∶3)，得到45mg{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮。
收率14％(黄色的油)；LCMS(RT)2.84min(方法F)；MS(ES+)m/z387.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)8.28(m，1H)；7.99(ddd，1H)；7.49(m，1H)；7.26-7.16(m，3H)；7.12(ddd，1H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.55(dd，1H)；3.41-3.28(m，2H)；2.19(m，1H)；1.94(m，1H)；1.77(m，1H)；1.65(m，1H)。
实施例20 (4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
20(A)[(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮 遵循实施例15(A)所述相同步骤得到标题化合物，始于如实施例5(A)所述制备的(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-甲腈。
收率22％。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz，343K)，δ(ppm)7.45(dd，2H)；7.24(dd，2H)；4.15(m，1H)；3.73(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.40(ddd，1H)；3.27(ddd，1H)；2.20(m，1H)；1.92(m，1H)；1.77(m，1H)；1.63(m，1H)。
20(B)(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 遵循实施例15(B)所述相同步骤得到标题化合物，始于[(S)-3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮和苯硫酚。经过快速色谱(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯1∶1)和随后制备型HPLC纯化，得到(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮，为无色的油(6mg)。
收率2％(无色的油)；LCMS(RT)7.61min(方法C)；MS(ES+)m/z384.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，34 3K)，δ(ppm)7.62(m，2H)；7.48-7.38(m，5H)；7.21(dd，2H)；4.11(m，1H)；3.69(m，1H)；3.48(dd，1H)；3.33(ddd，1H)；3.26(ddd，1H)；2.16(m，1H)；1.89(m，1H)；1.75(m，1H)；1.60(m，1H)。
实施例21 {3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
将[3-(3-溴-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮(210mg，0.59mmol，如实施例15(A)所述制备)、3-氟苯酚(81μL，0.89mmol)、Cs2CO3(386mg，1.18mmol)在二烷(5mL)中的混合物在90℃下加热8h。蒸发除去溶剂，加入50mL Na2CO3(aq)和乙酸乙酯，分离各相，有机层经硫酸钠干燥，在减压下蒸发，得到粗残余物，经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂梯度从石油醚至石油醚/乙酸乙酯1∶1)。得到{{3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮，为灰黄色固体(43mg)。
收率19％(淡黄色固体)；mp＝99-102℃；LCMS(RT)2.49min(方法G)；MS(ES+)m/z386.1(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，353K)，δ(ppm)7.54-7.40(m，3H)；7.27-7.09(m，5H)；4.14(m，1H)；3.71(m，1H)；3.51(dd，1H)；3.38-3.23(m，2H)；2.19(m，1H)；1.93(m，1H)；1.78(m，1H)；1.61(m，1H)。
实施例22 (3-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
22(A)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 将氰酰基苯(300mg，2.52mmol，如J.Am.Chem.Soc.2005，2408-2409所述制备)的二乙醚(20mL)溶液历经15分钟滴加到在0℃下冷却的、经过O-THP保护的羟胺(900mg，7.56mmol)溶液中。加入20mL THF。将溶液在RT下搅拌过夜，除去溶剂，得到粗的黄色的油，无需进一步纯化即可用于下一步。
将该黄色的油溶于THF(30mL)，在0℃下加入4N HCl(二烷溶液，2mL)。将混合物在室温下搅拌15h，除去溶剂，得到1.25g灰黄色固体。将该固体溶于二烷(25mL)，加入到(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(580mg，2.52mmol)、HOBT(340mg，2.52mmol)、EDCI.HCl(725mg，3.78mmol)与干燥三乙胺(350uL，2.52mmol)在二烷(25mL)中的混合物中。使混合物在80℃、氮气氛下保持搅拌15h。除去溶剂，将残余物用DCM(40mL)稀释，用Na2CO31N(40mL，两次)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，得到深褐色油，进而溶于乙腈(5mL)，加入一些活化4A分子筛，在微波炉中将混合物在100℃密封试管中加热2h。除去溶剂，所得褐色的油经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂己烷/乙酸乙酯8∶2)。得到100mg(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。
收率12％(黄色的油)；LCMS(RT)3.76min(方法L)；MS(ES+)m/z346.09。
22(B)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐 将(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.07g，0.203mmol)溶于二烷(1mL)，在0℃下滴加1mL HCl4N(二烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌3h。在减压下蒸发溶剂，得到55 mg(收率96％)(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐，为黄色胶状固体。
LCMS(RT)2.53min(方法L)；MS(ES+)m/z246.1。
22(C)(3-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮 使(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐(55mg，0.195mmol)、3-氟-吡啶-4-甲酸(28mg，0.195mmol)、HOAT(26mg，0.195mmol)、EDCI.HCl(56mg，0.293mmol)与干燥三乙胺(82μL，0.586mmol)在DCM(5mL)中的混合物在环境温度、氮气氛下保持搅拌15h。除去溶剂。残余物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂己烷/乙酸乙酯1∶9)，得到纯的标题化合物(50mg)。
收率70％(淡黄色胶状固体)；[α]D20＝+77.3(c＝0.76，MeOH)；LCMS(RT)2.05min(方法H)；MS(ES+)m/z369.2(MH+)。
1H-NMR(DMSO-d6，373K)，δ(ppm)8.61(s br 1H)；8.50(dd 1H)；7.46(m 2H)；7.39(dd 1H)；7.34-7.26(m 3H)；4.12(m br 2H)；3.58(dd 1H)；3.31(m 2H)；2.21(m 1H)；1.97(m 1H)；1.80(m1H)；1.63(m 1H)。
遵循实施例22(C)所述步骤制备表1化合物，始于如实施例22(B)所述制备的(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐和相应商业上可获得的羧酸。
表1 遵循实施例1(C)所述步骤制备表2化合物，始于如实施例22(B)所述制备的(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐和相应商业上可获得的酰氯。
表2 实施例43 {(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
43(A)(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯 将氰酰基苯(6.2g，45mmol，如J.Am.Chem.Soc.2005，2408-2409所述制备)的THF(10mL)溶液历经15分钟滴加到在0℃下冷却的、经过O-THP保护的羟胺(7.5g，64.35mmol)的THF(50mL)溶液中。将溶液在RT下搅拌过夜，除去溶剂，得到粗的褐色的油，无需进一步纯化即可用于下一步。
将残余物溶于THF(60mL)，在0℃下加入4N HCl(二烷溶液，22.5mL)。将混合物在室温下搅拌24h。除去溶剂，得到米色胶状固体。将其溶于二烷(320mL)，加入HOBT(6.9g，45mmol)、EDCI.HCl(8.6g，45mmol)。将反应物在50℃下加热2h。加入(S)-N-Boc-3-哌啶甲酸(6.9g，45mmol)和干燥三乙胺(6.3mL，45mmol)，使反应混合物在80℃下保持加热2h。除去溶剂，将残余物用DCM稀释，用1M Na2CO3和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，在真空下蒸发溶剂，得到深褐色油(24g)。将该油溶于甲苯(150mL)，使混合物回流20h，用Dean-Stark设备除去水。蒸发溶剂，将所得油溶于Et2O，并用0.5NNaOH洗涤。所得褐色的油经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/乙酸乙酯6∶1)，得到7.1g标题化合物，为粘性的油。
收率43.5％；LCMS(RT)1.79min(方法M)；MS(ES+)m/z364(MH+) [α]D20＝+55.7(c＝1.12，MeOH)。
43(B)(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐 将(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(7.1g，19.56mmol)溶于DCM(150mL)，在0℃下滴加39.1mL 4N HCl(二烷溶液)。将所得混合物在室温下搅拌20h。在减压下蒸发溶剂，得到5.85g(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐，为黄色胶状固体。
LCMS(RT)1.01min(方法M)；MS(ES+)m/z264.0(MH+) 43(C){(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮 在0℃下，向(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶盐酸盐(80mg，0.27mmol)的干燥二氯甲烷(5mL)悬浮液滴加三乙胺(93μL，0.7mmol)和4-氟苯甲酰氯(31.4μL，0.27mmol)。使反应混合物升温至室温，在氮气氛下搅拌1.5h。蒸发溶剂至干，粗产物经过快速色谱纯化(硅胶，洗脱剂石油醚/AcOEt 70∶30)，得到92mg标题化合物。
LCMS(RT)5.6min(方法E)；MS(ES+)m/z386.0(MH+)。
遵循实施例22(C)所述步骤制备表3化合物，始于如实施例43(B)所述制备的(S)-3-(3-氟苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐和相应商业上可获得的羧酸。
表3 遵循实施例43(C)所述步骤制备表4化合物，始于如实施例43(B)所述制备的(S)-3-(3-氟苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶盐酸盐和相应商业上可获得的酰氯。
表4 药理学 由本发明所提供的化合物是mGluR5的正变构调节剂。因此，这些化合物本身不活化mGluR5。相反，当存在式I化合物时，增加mGluR5对于谷氨酸集中或mGluR5激动剂的应答。预期式I化合物通过它们增强受体功能的能力来发挥它们对mGluR5的效应。
实施例A 大鼠培养皮质星形细胞的mGluR5测定 在暴露于生长因子(碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子)之下，大鼠培养星形细胞表达I-Gq组偶联的mGluR转录，即mGluR5，但是没有mGluR1的接合变体，结果是mGluR5受体的功性表达(Milleret al.(1995)J.Neurosci.156103-9)。用选择性激动剂CHPG刺激mGluR5受体，并用特异性拮抗剂MPEP完全阻滞谷氨酸-诱导的磷酸肌醇(PI)水解和随后的细胞内钙动员，都证实在这种制备物中独特的mGluR5受体表达。
建立和使用这种制备物的目的是评估本发明化合物在没有谷氨酸的存在下施用时增加由谷氨酸诱导的Ca2+动员而不显示任何显著活性的性质。
原代皮质星形细胞培养物 利用Mc Carthy and de Vellis(1980)J.Cell Biol.85890-902和Miller et al.(1995)J.Neurosci.15(9)6103-9所述方法的改进，从Sprague-Dawley 16至19日龄胚胎的皮质制备原代神经胶质培养物。切开皮质，然后在无菌缓冲液中研磨分开，缓冲液含有5.36mM KCl，0.44mM NaHCO3，4.17mM KH2PO4，137mM NaCl，0.34mM NaH2PO4，1g/L葡萄糖。将所得细胞匀浆放置在聚-D-赖氨酸预涂层的T175烧瓶(BIOCOAT，Becton Dickinson Biosciences，Erembodegem，Belgium)中的Dubelcco氏改性Eagle氏培养基(D-MEM GlutaMAXTMI，Invitrogen，Basel，Switzerland)中，培养基缓冲有25mM HEPES和22.7mM NaHCO3，并补充有4.5g/L葡萄糖，1mM丙酮酸，15％胎牛血清(FBS，Invitrogen，Basel，Switzerland)，青霉素和链霉素，用5％CO2温育在37℃下。就随后的播种而言，减少FBS补充至10％。12天后通过用胰蛋白酶消化传代培养细胞至聚-D-赖氨酸预涂层的384-孔平板上，培养缓冲液中的密度为20.000细胞每孔。
使用大鼠皮质星形细胞进行Ca2+动员测定 温育一天后，将细胞用测定缓冲液洗涤，其中含有142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH 7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加载60min后，将细胞用50μl PBS缓冲液洗涤三次，再悬浮在45μl测定缓冲液中。然后将平板转移至荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，评估细胞内钙流量。监视基线荧光达10秒后，在有或没有300nM谷氨酸的存在下向细胞平板加入10μM代表性本发明化合物在测定缓冲液(15μl 4X稀释液)中的溶液。在这些实验条件下，这种浓度诱导小于20％的最大谷氨酸应答，并且是用于检测本发明化合物的正变构调节剂性质的浓度。测定中的最终DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，监视荧光达3分钟作为时间的函数，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。每个数据点也测量两次。
图1结果代表在有或没有300nM谷氨酸的存在下10μM实施例#1对原代皮质mGluR5-表达性细胞培养物的效应。数据以用30μM谷氨酸施用于细胞所观察到的最大应答的百分比表示。每个棒形图是一式两份数据点的平均值和S.E.M，并且是三次独立实验的代表。
实施例A所示结果证明，本发明所述化合物本身不具有mGluR5效应。相反，当与mGluR5激动剂、例如谷氨酸一起加入化合物时，所测量的效应与相同浓度单独激动剂的效应相比显著加强了。这一数据表明，本发明化合物是天然制备物中mGluR5受体的正变构调节剂。
实施例B HEK-表达性大鼠mGluR5的mGluR5测定 细胞培养 通过利用荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞内Ca2+的变化，确定稳定表达大鼠mGluR5受体的HEK-293细胞的正性功能性表达，响应于谷氨酸或者选择性已知mGluR5激动剂和拮抗剂。对HEK-293细胞中的大鼠mGluR5 RT-PCR产物测序并发现100％等同于大鼠mGluR5 Genbank参照序列(NM_017012)。在37℃/5％CO2下，在培养基中保持表达rmGluR5的HEK-293细胞，其中含有DMEM，透析胎牛血清(10％)，GlutamaxTM(2mM)，青霉素(100单位/ml)，链霉素(100μg/ml)，遗传霉素(100μg/ml)和潮霉素-B(40μg/ml)。
基于荧光细胞的Ca2+动员测定 温育一天后，将细胞用测定缓冲液洗涤，其中含有142mM NaCl，6mM KCl，1mM Mg2SO4，1mM CaCl2，20mM HEPES，1g/L葡萄糖，0.125mM磺吡酮，pH 7.4。用4μM Fluo-4(TefLabs，Austin，TX)加载60min后，将细胞用50μl PBS缓冲液洗涤三次，并再悬浮在45μl测定缓冲液中。然后将平板转移至荧光成像平板读数器(FLIPR，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，评估细胞内钙流量。监视基线荧光达10秒后，向细胞加入递增浓度的代表性本发明化合物(0.01至60μM)在测定缓冲液(15μl 4X稀释液)中的溶液。测定中的最终DMSO浓度为0.3％。在每次实验中，监视荧光达3分钟作为时间的函数，利用Microsoft Excel和GraphPad Prism分析数据。每个数据点也测量两次。
在这些实验条件下，这种HEK-大鼠mGluR5细胞系能够直接检测正变构调节剂，无需共同加入谷氨酸或mGluR5激动剂。因而，在没有谷氨酸加入的大鼠皮质星形细胞培养物中无活性的、已公布的参照正变构调节剂DFB、CPPHA和CDPPB(Liu et al(2006)Eur.J.Pharmacol.536262-268；Zhang et al(2005)；J.Pharmacol.Exp.Ther.3151212-1219)在这种系统中活化大鼠mGluR5受体。
利用Prism GraphPad软件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)生成代表性本发明化合物的浓度-应答曲线。将曲线拟合为四参数逻辑方程 (Y＝底+(顶-底)/(1+10^((LogEC50-X)*Hill斜率) 以便测定EC50值。
下表5代表从一式两份进行的所选择分子的至少三次独立实验得到的平均EC50。
表5 *表格说明 (+)EC50＞10μM (++)1μM＜EC50＜10μM (+++)EC50＜1μM 实施例C mGluR5结合测定 按照Gasparini et al.(2002)Bioorg.Med.Chem.Lett.12407-409和Anderson et al.(2002)J.Pharmacol.Exp.Ther.303(3)1044-1051所述的相似方法，使用大鼠全脑和氚代2-甲基-6-(苯基乙炔基)-吡啶([3H]-MPEP)作为配体，遵循放射性配体结合技术检查本发明化合物的活性。
膜制备物 切开200-300g Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，L’Arbresle，France)的皮质。利用Polytron破坏器(Kinematica AG，Luzern，Switzerland)将组织在10倍体积(vol/wt)冰冷的50mM HEPES-NaOH(pH 7.4)中匀浆化，在40,000g(4℃)下离心30min。弃去上清液，将沉淀再悬浮于10倍体积50mMHEPES-NaOH中，洗涤两次。然后离心收集膜，洗涤，最后再悬浮在10倍体积20mM HEPES-NaOH，pH 7.4中。借助Bradford法测定蛋白质浓度(Bio-Rad protein assay，Reinach，Switzerland)，以牛血清白蛋白作为标准。
[3H]-MPEP结合实验 使膜融化，再悬浮在结合缓冲液中，其中含有20mM HEPES-NaOH，3mM MgCl2，3mM CaCl2，100mM NaCl，pH 7.4。在4℃下温育1h进行竞争研究3nM[3H]-MPEP(39Ci/mmol，Tocris，Cookson Ltd，Bristol，U.K.)，50μg膜和浓度为0.003nM-30μM的化合物，总反应体积为300μl。使用30μM MPEP限定非特异性结合。反应终止于经玻璃纤维滤板(Unifilter 96-孔GF/B过滤平板，Perkin-Elmer，Schwerzenbach，Switzerland)的快速过滤，过滤使用4×400μl冰冷缓冲液，并使用细胞收获器(Filtermate，Perkin-Elmer，DownersGrove，USA)。利用96-孔平板读数器(TopCount，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)，借助液体闪烁分光术测定放射性。
数据分析 利用Prism GraphPad程序(Graph Pad Software Inc，San Diego，USA)生成抑制曲线。利用非线性回归分析，从8点浓度应答曲线的数据进行IC50确定。计算从一式两份进行的所选择分子的至少三次独立实验所得到的IC50的平均值。
本申请化合物具有小于100μM的IC50值。实施例#1具有小于30μM的IC50值。
实施例A、B和C所示结果证明，本发明所述化合物是大鼠mGluR5受体的正变构调节剂。这些化合物在天然系统中是有活性的，能够抑制原型mGluR5变构调节剂[3H]-MPEP的结合，已知[3H]-MPEP微弱地从谷氨酸结合位点结合到mGluR5受体的跨膜结构域中(Malherbe etal(2003)Mol.Pharmacol.64(4)823-32)。
因而，预期由本发明所提供的正变构调节剂增加谷氨酸或mGluR5激动剂对mGluR5受体的效果。因此，预期这些正变构调节剂可用于治疗各种与谷氨酸功能障碍有关的本文所述的神经和精神障碍和其他能够被这类正变构调节剂治疗的障碍。
本发明化合物是mGluR5受体的变构调节剂，它们可用于生产药物，尤其用于预防或治疗中枢神经系统障碍以及其他受这种受体调节的障碍。
本发明化合物可以被单独给药，或者与其他对上述病症治疗有效的药物成分联合给药。
制剂实施例 本发明制剂处方的典型实例如下 1)片剂 实施例1化合物 5至50mg 磷酸二钙20mg 乳糖30mg 滑 10mg 硬脂酸镁5mg 马铃薯淀粉 加至200mg 在本实施例中，实施例1化合物可以用等量的任意所述的实施例1至63化合物代替。
2)悬浮液 制备口服给药的水悬浮液，以便每1毫升含有1至5mg所述实施例化合物之一、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇和水加至1ml。
3)注射剂 在10体积％丙二醇和水中搅拌1.5重量％本发明活性成分，制备肠胃外组合物。
4)软膏 实施例1化合物5至1000mg 硬脂醇 3g 羊毛脂 5g 白凡士林(white petroleum)15g 水 加至100g 在本实施例中，实施例1化合物可以用等量的任意所述的实施例1至63化合物代替。
合理的变化不被视为背离本发明范围。显然，本领域技术人员可以以很多方式改变所述发明。
权利要求
1.符合通式I的化合物
其中
W代表(C5-C7)环烷基、(C5-C7)杂环烷基或(C5-C7)杂环烯基环；
R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被如下1-5个独立的取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A 是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的；
A中的D、E、F、G和H独立地代表含碳基团、氧、氮、硫或双键；
B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
X和Y一起不能是价键；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
2.根据权利要求1的具有式I-A的化合物
其中
R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
A 是偶氮基-N＝N-、乙基、乙烯基、乙炔基、-NR8C(＝O)-、-NR8S(＝O)2-、-C(＝O)NR8-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NR8-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、-C(＝NR8)NR9-、-C(＝NOR8)NR9-、-NR8C(＝NOR9)-、＝N-O-、-O-N＝CH-或者下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5和R6独立地是如上所定义的；
A中的D、E、F、G和H独立地代表含碳基团、氧、氮、硫或双键；
B 代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
X和Y一起不能是价键；
R11和R12各自独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6-烷基)、-O-(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J 代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2的具有式I-B的化合物
其中
R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B 代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
X和Y一起不能是价键；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
4.根据权利要求1或2的具有式I-C的化合物
其中
R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
X和Y一起不能是价键；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
5.根据权利要求1或2的具有式I-D的化合物
其中
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
X代表-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
6.根据权利要求5的具有式I-D的化合物
其中
X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-；
R11是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
7.根据权利要求1或2的具有式I I-A的化合物
其中
R1和R2独立地代表氢、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、-(C1-C6)烷氧基，或者R1和R2一起可以构成(C3-C7)环烷基环、羰基键C＝O或碳双键；
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
X和Y各自独立地选自价键、-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
X和Y一起不能是价键；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
8.根据权利要求1或2的具有式II-B的化合物
其中
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B 代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
X代表-NR11C(＝O)O-、任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR12C(＝S)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-OC(＝O)NR11-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11C(＝O)O-(C4-C10)烷基环烷基；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
9.根据权利要求1或2的具有式II-B的化合物
其中
X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-；
R11是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
10.根据权利要求1或2的具有式III-A的化合物
其中
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B 代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
或者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
11.根据权利要求1或2的具有式IV-A的化合物
其中
P和Q各自独立地选自和表示环烷基、杂环烷基、下式的芳基或杂芳基
R3、R4、R5、R6和R7独立地是氢、卤素、-CN、-NO2、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基、芳基、-OR8、-NR8R9、-C(＝NR10)NR8R9、N(＝NR10)NR8R9、-NR8COR9、NR8CO2R9、NR8SO2R9、-NR10CONR8R9、-SR8、-S(＝O)R8、-S(＝O)2R8、-S(＝O)2NR8R9、-C(＝O)R8、-COOR8、-C(＝O)NR8R9、-C(＝NR8)R9或C(＝NOR8)R9取代基；其中任选地两个取代基与介于其中的原子联合构成双环的杂环烷基、芳基或杂芳基环；其中每个环任选地进一步被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-O-(-C1-C3)烷基芳基、-O-(C1-C3)烷基杂芳基、-N((-C0-C6)烷基)((C0-C3)烷基芳基)或-N((C0-C6)烷基)((C0-C3-)烷基杂芳基)；
R8、R9、R10各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C3-C7)环烷基烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O-(C0-C6)烷基、-O-(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)2、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7-)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
P和Q中的D、E、F、G和H独立地代表-C(R3)＝、-C(R3)＝C(R4)-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-N＝、-N(R3)-或-S-；
B代表单键、-C(＝O)-(C0-C2)烷基-、-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)NR8-(C0-C2)烷基-、-C(＝NR8)NR9-S(＝O)-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2-(C0-C2)烷基-、-S(＝O)2NR8-(C0-C2)烷基-、C(＝NR8)-(C0-C2)烷基-、-C(＝NOR8)-(C0-C2)烷基-或-C(＝NOR8)NR9-(C0-C2)烷基-；
R8和R9独立地是如上所定义的；
X代表任选被取代的-(C1-C6)烷基-、-(C2-C6)炔基-、-(C2-C6)烯基-、-(C3-C7)环烷基-、-(C3-C8)环烯基-、-(C1-C6)烷基卤代-、-(C1-C6)烷基氰基-、-(C0-C6)烷基-O-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-O-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C3-C7)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-C(＝O)-(C4-C10)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-O-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C3-C7)环烷基-、-(C0-C6)烷基-S(O)2-(C4-C10)烷基环烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C0-C6)烷基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)炔基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C2-C6)烯基-、-(C0-C6)烷基-NR11-(C3-C7)环烷基-或-(C0-C6)烷基-NR11-(C4-C10)烷基环烷基-；
R11和R12各自独立地是氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C7-环烷基烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、卤代-C1-C6-烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、C1-C6-烷基、-O(C0-C6-烷基)、-O(C3-C7-环烷基烷基)、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N(C0-C6-烷基)(C0-C6-烷基)、-N(C0-C6-烷基)(C3-C7-环烷基)或-N(C0-C6-烷基)(芳基)；
J代表单键、-C(R13)(R14)、-O-、-N(R13)-或-S-；
R13、R14独立地是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代(C1-C6)烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基)、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
R15是氢、-(C1-C6)烷基、-(C3-C6)环烷基、-(C3-C7)环烷基烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、卤代-(C1-C6)烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基烷基或芳基；它们中的任意一个任选地被1-5个独立的如下取代基取代卤素、-CN、-(C1-C6)烷基、-O(C0-C6)烷基、-O(C3-C7)环烷基烷基、-O(芳基)、-O(杂芳基)、-N((C0-C6)烷基)((C0-C6)烷基、-N((C0-C6)烷基)((C3-C7)环烷基)或-N((C0-C6)烷基)(芳基)；
任意的N可以是N-氧化物；
者这类化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
12.根据权利要求1至11的化合物，它可以以旋光异构体存在，其中所述化合物是外消旋混合物或者单个的旋光异构体。
13.根据权利要求1至12的化合物，其中所述化合物选自
(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(3，4-二氟-苯基)-{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-苄基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-1-苯基-乙基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
[(S)-3-(5-苄基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((S)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-{(S)-3-[5-((R)-羟基-苯基-甲基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-甲酮
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯乙基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{3-[(S)-1-(4-氟-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-[1，2，4]二唑-5-基}-苯基-甲酮
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(5-苯基氨基-[1，2，4]二唑-3-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{(S)-3-[5-(4-氟-苄基氨基)-[1，2，4]二唑-3-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
[(S)-3-(5-苄基-四唑-2-基)-哌啶-1-基]-(4-氟-苯基)-甲酮
{3-[3-(4-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-氟-苯基)-[3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(6-氟-吡啶-3-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{(S)-3-[3-(2-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯硫基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
(4-甲基苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(2-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-2-基-甲酮
(2-氟-吡啶-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3H-咪唑-4-基-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，5-二氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(5-甲基-异唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-噻唑-5-基-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-苯基-甲酮
(4-氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(4-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3，4-二氯-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3-甲氧基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(2-甲基-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(2-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(3-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-3-基-甲酮
[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-吡啶-4-基-甲酮
(3，5-二甲基-异唑-4-基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
(4-氟-苯基)-[(S)-3-(3-苯氧基-[1，2，4]二唑-5-基)-哌啶-1-基]-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-对-甲苯基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-吡啶-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3H-咪唑-4-基)-甲酮
(3，5-二氟-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(5-甲基-异唑-4-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-噻唑-5-基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(6-氟-吡啶-3-基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-2-基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-苯基-甲酮
(4-氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(4-甲氧基-苯基)-甲酮
(3，4-二氯-苯基)-{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-甲氧基-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-邻-甲苯基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(2-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3-氟-苯基)-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-3-基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-吡啶-4-基-甲酮
{(S)-3-[3-(3-氟-苯氧基)-[1，2，4]二唑-5-基]-哌啶-1-基}-(3，5-二甲基-异唑-4-基)-甲酮
及其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至13的化合物和药学上可接受的载体和/或赋形剂。
15.在哺乳动物，包括人类中治疗或预防病症的方法，该病症的治疗或预防受到mGluR5变构调节剂的神经调节效应的影响或促进，该方法包含对需要这类治疗或预防的哺乳动物给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
16.在哺乳动物，包括人类中治疗或预防病症的方法，该病症的治疗或预防受到mGluR5正变构调节剂(增强剂)的神经调节效应的影响或促进，该方法包含对需要这类治疗或预防的哺乳动物给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
17.适用于治疗或预防选自如下焦虑症的中枢神经系统障碍的方法广场恐怖、泛化性焦虑症(GAD)、强迫观念与行为障碍(OCD)、恐慌症、创伤后紧张症(PTSD)、社交恐怖、其他恐怖、物质诱发的焦虑症，该方法包含给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
18.适用于治疗或预防选自如下儿童障碍的中枢神经系统障碍的方法注意涣散/多动症，该方法包含给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
19.适用于治疗或预防选自如下进食障碍的中枢神经系统障碍的方法神经性食欲缺乏、神经性食欲过盛，该方法包含给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
20.适用于治疗或预防选自如下情感障碍的中枢神经系统障碍的方法双相性精神障碍(I&II)、循环性精神障碍、抑郁、情感恶劣性精神障碍、重症抑郁症、物质诱发的情感障碍，该方法包含给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
21.适用于治疗或预防选自如下精神病障碍的中枢神经系统障碍的方法精神分裂症、妄想症、分裂情感性精神障碍、精神分裂症样精神障碍、物质-诱发的精神病障碍，该方法包含给予有效量的根据权利要求1至1 4的化合物/组合物。
22.适用于治疗或预防选自如下认知障碍的中枢神经系统障碍的方法精神错乱、物质诱发的持续性精神错乱、痴呆、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、物质诱发的持续性痴呆、轻微认知减退，该方法包含给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
23.适用于治疗或预防选自如下人格障碍的中枢神经系统障碍的方法强迫性人格障碍、类精神分裂症、精神分裂型精神障碍，该方法包含给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
24.适用于治疗或预防选自如下物质相关性障碍的中枢神经系统障碍的方法酒精滥用、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性精神错乱、酒精诱发的精神病、苯丙胺依赖、苯丙胺戒断、可卡因依赖、可卡因戒断、烟碱依赖、烟碱戒断、阿片类物质依赖、阿片类物质戒断，该方法包含给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
25.适用于治疗或预防选自如下多发性硬化形式的炎性中枢神经系统障碍的方法例如良性多发性硬化、复发-缓解性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化、进行-复发性多发性硬化，该方法包含给予有效量的根据权利要求1至14的化合物/组合物。
26.根据权利要求1至14的化合物/组合物在药物制备中的用途，该药物用于如任意权利要求17至25所定义的治疗或预防。
27.本发明化合物的用途，用于制备使代谢型谷氨酸受体成像的示踪剂。
全文摘要
本发明涉及新的化合物，它们是式(I)的杂环衍生物，其中A、B、P、X、Y、Q、W、R1和R2如说明书所定义。本发明化合物可用于治疗中枢或外周神经系统障碍以及其他受mGluR5正变构调节剂的神经调节作用影响的障碍，例如认知减退，还可治疗精神分裂症中的正性和负性症状。
文档编号C07D413/04GK101218231SQ200680025157
公开日2008年7月9日 申请日期2006年5月17日 优先权日2005年5月18日
发明者M·法里纳, S·加格利亚尔迪, E·勒鲍尔, G·帕隆比, J-P·罗切 申请人:艾德斯药物股份有限公司