治疗剂的制作方法

专利名称：治疗剂的制作方法
治疗剂发明领域本发明涉及某些式I化合物，制备这样的化合物的方法，它们在 治疗肥胖、精神病和神经紊乱中的应用和含它们的药用组合物。发明背景黑色素聚集激素(MCH)是一种15多年前首次从鱼中分离出的环 型肽。在哺乳动物中，MCH基因表达局限于未定带区(zonainserta)的 腹,J禾口下丘月离夕卜柳J区(Breton等，A/o/ect//ar awe/ Ce〃w/w A^w^wc/ewc&y, vol. 4、 271-284 (1993))。脑中后者的区域与诸如饮食的行为控制、觉 醒和运动活性有关(Baker、 B., 7>e"cfe五"cfoc〃'"o/.她ta/ . 5: 120-126(1994), vol. 5, No. 3, 120-126 (1994》。虽然在哺乳动物中的生 物活性尚未被完全阐释，但近期的工作已经表明，MCH促进摄食和 体重增加(US 5,849,708)。因此，有建议将MCH及其激动剂用于治疗 由于AIDS、肾脏疾病或化疗引起的神经性厌食症和体重减轻。同样 地，MCH拮抗剂可用于治疗肥胖和其它以强迫进食和过量体重为特 征的紊乱。已经发现MCH投射于整个大脑，包括处理伤害感受的重 要区域脊髓，此表明通过MCHrl作用的药物，诸如式I化合物，将对 治疗疼痛有用。在人体中已鉴定出两种MCH受体(MCH受体1 (MCHrl) (Shimomura等B,oc/ e,w丑/'op/ j^ ifej" Commww 1999 Aug 11; 261(3): 622-6)和MCH受体2 (MCH2r) (Hilol等J说o/ C/zew. 2001 Jun 8; 276(23): 20125-9)),而在啮齿类种属中仅有一种(MCHrl) (Tan等 Ge"ow,cs 2002 Jun; 79(6) : 785-92)。在缺乏MCHrl的小鼠中，对MCH 没有增强的摄食反应，并可见瘦的表现型，提示该受体负责介导MCH的摄食作用(Marsh等Ato/ 4c"c/. USA, 2002 Mar 5; 99(5): 3240-5)。另外，已经证明MCHrl拮抗剂阻断MCH的摄食作用 (Takekawa等丄尸/w，aco/. 2002 Mar 8; 438(3): 129-35)，并在由饮 食引起的肥胖大鼠中减轻体重和肥胖程度(Borowsky等A^mm A/ed. 2002 Aug; 8(8): 825-30)。 MCHrl的序列和分布的保持性，提示在人和 啮齿类种属中该受体具有类似的作用。因此，建议将MCH受体拮抗 剂用作治疗肥胖和其它以强迫进食和过量体重为特征的紊乱。WO 2005/042541公开了作为治疗肥胖、糖尿病、抑郁症和焦虑症 的MCHrl拮抗剂的3-(4-氨基苯基)p塞吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO 2005/047293公开了作为治疗肥胖、糖尿病、抑郁症和焦虑症 的MCHrl拮抗剂的3-(吡咯烷-3-基)噻吩并嘧啶-4-酮衍生物。WO 2005/103039 7>开了作为治疗肥胖、焦虑症、抑郁症和其它疾 病的MCHrl拮抗剂的3-氨基-吡咯烷基-取代的3-(吡啶-3-基)-噻吩并-嘧p定-4-酮和6-(吡啶-3-基)-噻吩并哒溱-7-酮衍生物。目前对于比本领域已知的化合物具有更强效能、更具选择性、更 高生物利用度和更少副作用的MCH受体拮抗剂尚有一种未满足的要 求。发明简述本发明的目的是提供用于治疗肥胖和相关的紊乱、精神失常、神 经紊乱和疼痛的化合物。通过提供用作MCH受体拮抗剂的式I化合 物达成该目的。依据本发明的另一个方面，提供含式I化合物和药学上可接受的 辅料、稀释剂或载体的药用制剂。依据本发明的又一个方面，提供式I化合物在制备用于治疗或预 防与肥胖有关的病征的药物中的应用。依据本发明的再一个方面，提供治疗肥胖、精神失常、焦虑症、 焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经紊乱和与紊乱有关的疼痛的方法，该方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I化合物。 依据本发明的另一个方面，提供制备式I化合物的方法。 依据本发明的还一方面，提供治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征和预防II型糖尿病的方法，该方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I化合物。发明详述本发明涉及通式(I)的化合物及其互变异构体、光学异构体和外消 旋物及其药学上可接受的盐，0)其中A和B独立代表C或N， D和E独立代表C或N，X-Y代表lsNC(条件是A、 B、 D或E中的至少一个代表N)，或X-Y代表ON，或X-Y代表N二N，W和I^独立代表H、 Ci—3烷基(由一个或更多个F任选取代)、Cw 烷氧基(由一个或更多个F任选取代)、C1或F，R3代表H、 F、 Cl、氰基、羟基、Cw烷氧基(由羟基、曱氧基或 一个或更多个F任选取代)或d.3烷基(由羟基、甲氧基、氨基、甲基 氨基、二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)，R"和rS独立代表H、氧代、羟基、d.3烷氧基(由羟基、甲氧基 或一个或更多个F任选取代)、Q-3烷基(由羟基、-曱氧基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基或由一个或更多个F任选取代)或d-3酰lt^，其中烷基部分可任选被一个或更多个曱基、氨基、曱基氨基、二曱基氨基 或羧基取代，m是0或1 。本发明还涉及通式(Ia)的化合物及其互变异构体、光学异构体和外 消旋物及其药学上可接受的盐，R2其中A和B独立代表C或N， D和E独立代表C或N，X-Y代表N=C (条件是A、 B、 D或E中的至少一个代表N)，或 X-Y代表C二N，或 X代表NH和Y代表CO，或 X陽Y代表N:N，Ri和R"独立代表H、 d-3烷基(由一个或更多个F任选取代)、Cw 烷氧基(由一个或更多个F任选取代)、C1或F，W代表H、 F、 Cl、轻基、d—3烷氧基(由羟基、曱氧基或一个或 更多个F任选取代)或d—3烷基(由羟基、曱氧基、氨基、甲基氨基、 二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)，R"和rS独立代表H、氧代、羟基、羟基甲基、d-3烷氧基(由一 个或更多个F任选取代)或Cw酰氧基，m是0或1。现列出几组特殊的式I-Ia化合物，其中某些A、 B、 D、 E、 X、 Y、 m、 R1、 R2、 R3、 114和115被进一步定义。应该理解，这样的基团定义可在适当时与上文或下文的任{可其它基团定义、权利要求或实施方案 一起使用。在一组特殊的式I-Ia化合物中， X-Y代表C-N，或 X-Y代表N=N。在另 一组特殊的式I-Ia化合物中， A、 B和E均代表C,和D代表N。 在另 一组特殊的式I-Ia化合物中，X-Y代表N^:(条件是A、 B、 D或E中的至少一个代表N)。在另一组特殊的式I-Ia化合物中，A和B都代表C，D和E都代表C,X-Y代表C:N，或X-Y代表N=N。在还一组式I-Ia化合物中，A、 B、 D和E均代表C，X-Y代表N=N,W代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、曱基、OCF^OCHF2，R2代表H、 Cl、 F或CH3，W代表H、 f、 Cl、羟基、甲氧基或羟基曱基，其中R3取代基位于相对于稠合的杂环系统的间位上，W代表氧代、羟基、曱氧基或羟基曱基，m是0，和其中W取代基位于吡咯烷环的3位上和R5代表H。在另 一组的式I-Ia化合物中， A、 B和E代表C，和D代表N X-Y代表N=C或C=NR'代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，R2代表HR3代表HR"代表羟基或羟基曱基，m是0,和其中W取代基位于吡咯烷环的3位上和 RS代表位于R"相同位置的H或甲基。术语"药学上可接受的盐"指药学上可接受的酸加成盐。式I-Ia化 合物的适宜的药学上可接受的盐是，例如，具有足够碱性的式I-Ia化 合物的酸加成盐，例如具有诸如以下无机酸或有机酸的酸加成盐(1S)-(+)-10-樟脑磺酸；环己基氨基磺酸；磷酸；二甲基磷酸；对-曱苯石黄酸；L-赖氨酸；L-赖氨酸盐酸盐；糖精酸(saccharinic acid);甲 烷磺酸；氢溴酸；盐酸；硫酸；1,2-乙烷二磺酸；(+/-)-樟脑磺酸；乙 烷磺酸；硝酸；对-二甲苯磺酸；2-三甲苯磺酸；1,5-萘二磺酸；1-萘 磺酸；2-萘磺酸；苯磺酸；顺丁烯二酸；D-谷氨酸；L-谷氨酸；D,L-谷氨酸；L-精氨酸；氨基乙酸；水杨酸；酒石酸；反丁烯二酸；柠檬 酸；L(-)-苹果酸；D,L-苹果酸和D-葡萄糖酸。在本说明书和所附设的权利要求书通篇中，所给出的化学式或名 称将包含其所有的互变异构体、所有的立体和光学异构体和外消旋物 以及各单独对映异构体的不同比例的混合物(当存在这样的异构体和 对映异构体时)，以及其药学上可接受的盐。可采用常规技术如，色谱 法或分馏结晶法分离异构体。可通过分离外消旋物，例如通过分馏结 晶法、拆分或HPLC来分离对映异构体。通过分离异构体混合物，例 如，通过分馏结晶法、HPLC或快速色谱法，可分离非对映异构体。 或者，在不产生消旋化(racemisation)或差位异构化(epimerisation)的条 件下，通过从手性起始原料进行手性合成，或通过用手性试剂衍生化， 可合成立体异构体。所有这些立体异构体均包括在本发明的范围内。本发明化合物是指化学上是稳定的化合物，并且假定本领域专业 技术人员了解如何鉴定以上定义的式I-Ia化合物中基团的组合可导致 化学上是不稳定的式I-Ia化合物。然而，某些式I-Ia化合物能在体内经历代谢形成活性物质。这样 的化合物(前药)含可通过血浆和/或肝酶水解成醇(活性物质)的官能团 (如，酯)。以下定义将应用于整篇说明书和附录的权利要求书中。 除非另有陈述或指明，术语"烷基"表示或者直链或者支链的烷基。 所述烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正-丁基、 异-丁基、仲-丁基和叔-丁基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙 基和叔丁基。除非另有陈述或指明，术语"烷氧基，，表示O-烷基，其中烷基如 上定义。除非另有陈述或指明，术语"酰氧基"表示O-酰基，其中术语"酰 基"表示烷基C(O)。本发明特定的化合物包括6-(4-氯苯基)-3-{4-[(37 )-3-羟基吡咯烷-1-基]-3-曱氧基苯基}噻吩 并[3，2-《[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{3-(羟基曱基)-4-[(3巧-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}噻 吩并[3,2-司[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3巧-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并 [3>^嘧啶-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3"-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并 [3,2-《嘧啶-4(3//>酮；和6-(4-氯苯基)-3-{5-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3,2-^嘧啶-4(3//)-酮；2-(4-氯苯基)-6-{5-[(3尺)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[2,3々达漆誦7(6//)-酮，及其互变异构体、光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐。制备方法可按照以下所概述的任何下列方法制备本发明化合物。然而，本 发明不限于这些方法，也可用)^寸先有技术的结构上有关化合物所述的 方法制备本化合物。通过于室温下，使式II化合物其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 A、 B、 D、 E和m如前定义，与重氮 化剂诸如亚硝酸钠或亚硝酸钾或亚硝酸叔-丁酯于溶剂或含乙酸 (75-100 %)和水(0-25 %)的溶剂混合物中反应，随后用^咸性水溶液进行 后处理，可制备其中X-Y代表N-N的式I-Ia化合物，所述方法如在 Daidone, G.等//eferac少c/^ 43(11)， 2385-96 (1996)中描述。可例如通过以与Graveleau, N.等5y"AWs no 11, 1739-43 (2003)中 描述的类似的方法，使式III化合物与异氰酸芳酯IV反应，制备其中 X代表NH和Y代表C(O)的式Ia化合物。则 (IV)可例如通过在Baraldi, P.G.等M/c/eos'W^在A^c/eo〃:cfes 17(12), 2165-73 (1998)和Marquet, J-P.等T"ra/^dra" 29, 435-39 (1973)描述的 类似的方法，在回流EtOH下，随后于HOAc中加热(中间体腙)，将式V化合物与芳基肼VI缩合，制备其中X-Y代表C=N的式I-Ia化合物。(V) (VI)或者，通过于0。C-250 。C，优选50。C-160。C的温度范围内，在 惰性溶剂，例如曱苯或二氧六环中，在催化交叉偶合系统，例如0120 或Cul和反式-l,2-双(甲基氨基)环己胺的存在下，并任选在碱诸如 K3P04或Cs2C03的存在下，用式VIII的卤代芳基化合物(其中Hal代 表Cl、Br或I)使式VII化合物经N-芳基化，可制备其中X-Y代表ON 的式I-Ia化合物。(vn) (vm)可例如，以类似于在WO2003/033476中描述的方法，通过使式 IX化合物与式X化合物反应，制备其中X-Y代表N二C (和其中A、B、 D或E之一代表N)的式I-Ia化合物。优选该反应在微波反应器中或于 80-150。C下、使用EtOH、 MeOH或苯酚作为溶剂进行。OX) (X)或者，可经由式XI化合物与式XII化合物的Suzuki或Stille偶合 反应制备式I-Ia化合物，R2(XI) 卿其中T代表B(OH)2或Sn(烷基)3和Z代表适宜的离去基团诸如I 、 Br或三氟乙酸。通过于0 。C陽150 。C，优选20 。C-80 。C温度下，在溶剂，例如THF、 DCM、 NMP、 DCM/水(即双相系统)或DMF存在下，任选在适宜的无 机碱或有机石成，如，D1PEA或TEA，和标准的酰胺偶合试剂，如， HATU、 TBTU、 TFFH、 PyBroP、 EDC或DCC (后两个可任选为聚合 物支持的)的存在下，使式XIII化合物与式XIV化合物偶合，可制备 式II化合物。可任选使用适宜的添加剂，诸如HOBt和HOAt。<formula>formula see original document page 16</formula>本领域专业技术人员应该理解，在某些情况下，为了得到本发明 化合物，在以上描述的反应之前，可需要保护化合物n-xiv中的官能团(如，R3、 114或115中的羟基或氨基或羧酸基)。胺保护基为本领域专 业技术人员已知，例如苄基、t-Boc或Cbz基。在反应程序中也可将 芳族氨基伪装为硝基。羟基保护基为本领域专业技术人员已知，例如 叔-丁基醚、TBDMS醚或THP、 MEM或类似的乙缩醛型保护基。羧 基酸保护基为例如千基、叔-丁基、乙基或曱基酯。式II-XIV化合物为或者商业上可获得的、文献中已知的或者可易 于通过本领域专业技术人员已知的方法制备。采用常规技术，可将本发明化合物从其反应混合物中分离。釆用 常规技术，如色语法或分馏结晶法，可将立体异构体分开。通过例如 用分馏结晶法、拆分或HPLC使外消旋物分开，可将对映异构体分离。 通过例如用分馏结晶法、HPLC或快速色谱法使异构体混合物分开， 可将非对映异构体分离。或者，在不产生消旋化或差位异构化的条件 下，通过用手性起始原料进行手性合成，或通过用手性试剂衍生化， 可合成立体异构体。本领域专业技术人员应该理解，在备选的或某些情况下，为了得 到本发明化合物，可以不同的顺序，以更方便的方法、进行上文中提 到的单个的方法步骤，和/或可在全部路径的不同阶段进行单个的反应药用制剂本发明化合物将通常以在药学上可接受的剂型中所含或者作为 游离碱或者药学上可接受的无4几或有机酸加成盐的活性成分的药用 制剂的形式，经口服、胃肠外、静脉、肌肉、皮下或以其它可注射的 途径、口颊、直肠、阴道、透皮和/或鼻通路和/或经吸入给药。根据 疾病和被治疗的患者以及给药途径的不同，可给予不同剂量的组合 物。在对人的治疗性治疗中，本发明化合物的适宜剂量约为0.001-10 mg/kg体重，4尤选0.01-3 mg/kg体重。口服制剂特别优选片剂或月交嚢剂，所述片剂或胶嚢剂由本领域专 业技术人员已知的方法制备，以提供剂量范围在0.5mg-500mg，例如 1 mg、 3 mg、 5 mg、 10mg、 25 mg、 50 mg、 100 mg和250 mg的活 性化合物。依据本发明的再一部分，还提供包括与药学上可接受的辅料、稀 释剂和/或载体混合的任何本发明化合物或其药学上可接受的衍生物 的药用制剂。本发明化合物也可与其它对治疗与肥胖、精神失常、神经紊乱和 疼痛相关的紊乱有用的治疗剂耳关合用药。 药理特性式I-Ia化合物用于治疗肥胖、精神失常诸如精神紊乱、焦虑症、 焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和 相关病症，和神经紊乱，诸如痴呆、多发性硬化症、雷诺综合症 (Raynaud's syndrome)、帕金森疾病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病。 本化合物还可能用于治疗免疫、心血管、生殖和内分泌紊乱，和与呼 吸系统和胃肠系统相关的疾病。本化合物还可能用作戒烟、治疗尼古 丁依赖和/或治疗尼古丁戒断症状、降低对尼古丁的渴望的药物，以及 作为抗吸烟剂。本化合物也可消除通常伴随着戒烟的体量的增加。本 化合物还可能用作治疗或预防腹玛的药物。本化合物还可能用作降低对上瘾物质的渴望/复吸食的药物，所述 上瘾物质包括，但不限于精神运动活性剂，诸如尼古丁、乙醇、可卡 因、苯异丙胺、鸦片、苯并二萆类和巴比妥类药物。本化合物还可能 用作治疗药物上瘾和/或药物滥用的药物。因此，需要提供能有效降低对滥用物质的渴望并且不增加由滥用 物质引起的交感反射率、以及具有良好药效学作用的化合物和治疗方 法。本化合物还可能用作治疗疼痛疾病，包括但不限于急性和慢性疼 痛、炎症性和神经性疼痛和偏头痛的药物。在本发明的另 一 方面，提供如在任何之前权利要求书中要求的用作药物的式I-Ia化合物。在本发明的另一方面，提供式I-Ia化合物在药物的制备中的应用， 所述药物用于治疗或预防肥胖、精神失常，诸如精神紊乱、焦虑症、 焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障 碍、精神分裂症、癫痫和相关病症、神经紊乱诸如痴呆、多发性硬化 症、帕金森疾病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病和与紊乱有关的疼痛， 包括但不限于急性和慢性疼痛、炎症性和神经性疼痛和偏头痛，所述 应用包括给予有需要的患者药学上有效量的式I-Ia化合物。在本发明的再一方面，4是供一种治疗一些疾病的方法，所述疾病 包括肥胖、精神失常诸如精神紊乱、焦虑症、焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、 双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和 相关病症，和神经紊乱诸如痴呆、多发性硬化症、帕金森疾病、亨廷 顿舞蹈病和阿尔茨海默病和与紊乱有关的疼痛，包括但不限于急性和 慢性疼痛、炎症性和神经性疼痛和偏头痛，所述方法包括给予有需要 的患者药学上有效量的式I-Ia化合物。本发明化合物尤其适宜于治疗肥胖。在本发明的另一方面，提供治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征 的方法和预防II型糖尿病的方法，所述方法包括给予有需要的患者药学上有效量的式I-Ia化合物。 联合治疗本发明化合物可与另 一种用于治疗与动脉粥样硬化的发展和恶 化相关疾病诸如高血压、高血脂症、血脂异常(dyslipidaemms)、糖尿 病和肥胖的治疗剂联合使用。例如，本发明化合物可与影响生热作用、 脂解作用、脂肪吸收、过饱感或大肠运动的化合物联合使用。本发明 化合物可与另 一种降低LDL : HDL比率的治疗剂或引起LDL-胆固醇 循环水平下降的药物联合使用。在糖尿病患者中，本发明化合物还可 与用于治疗与微血管病相关的并发症的治疗剂联合使用。本发明化合物可与用于治疗代谢综合征或2型糖尿病及其相关并 发症的其它的疗法一起使用；这些疗法包括双胍类药物、胰岛素(合成 胰岛素类似物)、口服抗高血糖药(antihyperglycemics)(这些被类分为膳 食葡萄糖调节剂和a-葡萄糖苷酶抑制剂)和PPAR调节剂。在本发明另一方面，式I-Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂 化物、这样的盐的溶剂化物或其前药可与PPAR调节剂一起给予。 PPAR调节剂包括，但不限于PPARa和/或丫激动剂，或其药学上可 接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。适宜的PPARa 和/或Y激动剂、其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化 物或其前药为本领域已知。另外，本发明可与磺酰脲联用。本发明也包括与降胆固醇剂联合 的本发明化合物。在本申请书中的降胆固醇剂指包括但不限于 HMG-CoA还原酶(3-羟基-3-曱基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。适宜 地，HMG-CoA还原酶抑制剂是他汀类(statin)。在本说明书中，术语"降胆固醇剂"还包括HMG-CoA还原酶抑 制剂的化学修饰剂，诸如不论是否有活性的酯、前药和代谢物。本发明还包括与回肠胆酸转运系统抑制剂(IBAT抑制剂)联合的本发明化合物。本发明还包括与胆酸结合树脂联合的本发明化合物。 依据本发明的再一方面，^提供一种联合治疗，该方法包括给予需 要这种治疗性治疗的温血动物、诸如人任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的、有效量的式I-Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂 化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，以及同时、序贯或分别给予任 选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的一个或更多个选自下列的 药物CETP (胆固醇酯转运蛋白)4卬制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP (微粒体转运蛋白)抑制剂；烟碱酸衍生物，包括緩慢释放和组合产物；植物甾醇类化合物；普罗布考(probucol);抗-肥胖化合物，例如奥利司他(Orlistat) (EP 129 748)和西布曲明 (sibutramine) (GB 2,184,122和US 4,929,629);抗高血压化合物，例如血管紧缩素转换酶(ACE)抑制剂、血管紧 缩素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、a肾上腺素能阻断剂、(3肾 上腺素能阻断剂、a/卩混合的肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、 钓通道阻断剂、AT-1受体阻断剂、促尿盐排泄药(saluretic)、利尿剂 或血管扩张剂；CB1拮抗剂或反向激动剂，例如利莫那班(rimonabant);另一种黑色素聚集激素受体1 (MCHrl)拮抗剂；PDK抑制剂；或核受体例如LXR、 FXR、 RXR和RORa调节剂； SSRI;5-羟色胺拮抗剂；或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。因此在本发明另外的特征中，提供在需要此种治疗的温血动物，诸如人中治疗2型糖尿病及其相关的并发症的方法，所述方法包括给 予所述动物有效量的式I-Ia化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化 物、这样的盐的溶剂化物或其前药，并同时、序贯或分别给予有效量 的、在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药 学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。因此在本发明另外的特征中，提供在需要此种治疗的温血动物， 诸如人中治疗高血脂病症的方法，所述方法包括给予所述动物有效量 的式I-Ia化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶 剂化物或其前药，并同时、序贯或分别给予有效量的、在联合用药章 节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、 溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。依据本发明的另外的方面，提供药用组合物，所述药用组合物包 含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的式I-Ia化合物，或其药学上 可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，以及选自在 联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可 接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。依据本发明的另外的方面，提供药剂盒，所述药剂盒包含式I-Ia 化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或 其前药，以及选自在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的化 合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其 前药。依据本发明的另外的方面，提供一种药剂盒，所述药剂盒包含 a)以第一种单位剂型呈现的式I-Ia化合物，或其药学上可接受的 盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药；b) 以第二种单位剂型呈现的、选自在联合用药章节中描述的其它 类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药；和c) 容纳所述第一种和第二种剂型的容器。 依据本发明的另外的方面，提供一种药剂盒，所述药剂盒包含a) 以第一种单位剂型呈现的、与药学上可接受的稀释剂或载体一 起的式I-Ia化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的 溶剂化物或其前药；b) 以第二种单位剂型呈现的、选自在联合用药章节中描述的其它 类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样 的盐的溶剂化物或其前药；和c) 容纳所述第一种和第二种剂型的容器。 依据本发明的另一特征，提供式I-Ia化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，以及选自在联合用药 章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的 盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，在制备用于治疗温血 动物，诸如人的代谢综合征或2型糖尿病及其相关的并发症的药物中 的应用。依据本发明的另一特征，提供式I-Ia化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，以及选自在联合用药 章节中描述的其它类别化合物之一的化合物，或其药学上可接受的 盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，在制备用于治疗温血 动物，诸如人的高血脂病症的药物中的应用。依据本发明的另外的方面，提供一种联合疗法，所述疗法包括给 予需要这样的治疗性治疗的温血动物，诸如人以任选与药学上可接受 的稀释剂或载体一起的、有效量的式I-Ia化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药，并同时、序贯或分别 给予任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起的、在联合用药章节中描述的其它类别化合物之一的有效量的化合物，或其药学上可接受的 盐、溶剂化物、这样的盐的溶剂化物或其前药。 实验部分现在将以下列的实施例更详细地描述本发明，所述实施例并不构 成对本发明的限制。缩写:Ac乙酰基BSA牛血清白蛋白Bu丁基t-Boc叔-丁氧基羰基CHO中国仓鼠卵巢(细胞)DCM二氯甲烷，CH2C12DIPEAN,N-二异丙基乙胺DMFN,N-二曱基曱酰胺DMSO二甲基亚砜DTT二硫苏糖醇EDCl-乙基-3-(3-二曱基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐EDTA乙二胺四乙酸ELS蒸发光散射ESI电喷雾离子化(作用)Et乙基GDP鸟苷_5'-二磷酸盐GPCRG蛋白耦联受体GTP鸟苷三磷酸盐HATUO-(氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N',N'-四甲基脲输六氟'hERG人类eAer-cc-go-go相关基因(钾离子通道)HEPESN-2-轻基乙基哌溱-N'-2-乙烷磺酸HPLC高爻文液相色i普法HOAtl-羟基-7-氮杂苯并三唑IX液相色谱法MS质谱法NMPN-甲基-吡咯烷酮PyBroP溴-三-吡咯烷子基-憐六氟磷酸盐TBTUN,N,N，,N，-四曱基-O-(苯并三唑-l-基)脲镜四氟硼酸酉iTEA三乙胺TFA三氟乙酸THF四氢p夫喃Tris三羟基甲基氨基曱烷叔rt.室温sat.々包和的br宽峰bs宽单峰d双峰dd双重峰的双峰dt三重峰的j 又峰m多重峰q四重峰s单峰t三重峰通用的实验方法快速柱色谱法使用MERCK正相硅胶60 A (40-63 inm)或配备快速Horizon Pioneer HPFC系统。在配备由气动辅助的电喷雾界面 (LC-MS)的Waters Micromass ZQ单边四极仪上记录质谱。HPLC分析在装配有Gynkotek UVD 170S UV-Vis (紫外-可见)检 测器的Gynkotek P580 HPG梯度泵上实施。柱Chromolith Performance RP-18e， 4.6 x100 mm,流动相A:乙腈，流动相B: 0.1%TFA(aq), 流速3mL/min,进样体积20^1，检测254和275 nm。纯化工作在半制备型HPLC上进行，HPLC仪配备有Waters Xterra Prep MS C!s柱，250 mm x 50 mm (10 )iim)的Shimadzu LC-8A， Shimadzu SPD-IOA UV-vis.检测器，或配备有Kromasil 10 |iim C8 250 mm x 20 mm柱的带UV-检测的Waters Prep LC 2000 ，或在Shimadzu LC-8A半制备型HPLC上进行，Shimadzu SPD-10AUV-vis.检测器， 酉己备Waters Symmetry 100 mm x 19 mm C18 5 |iim 4i。在Varian Unity Plus 400 mHz,或Varian Inova 500 MHz,或Varian Unity Plus 600 MHz,或Bmker Avance 300 MHz，或Varian Gemini 2000 300 MHz上，在298 K下得到NMR和13C NMR波谱。以溶剂残余 峰作为内标，以ppm给出化学位移CDC135H7.26、 5C77.2; MeOH-A 5H3.31、 Sc49.0; DMSO-d6 5H 2.50; Sc 39,5 ppm。采用来自Personal Chemistry, Uppsala, Sweden的Smith Creator的 单节点加热器进行微波加热。料。 "、 、' ' (3巧_1_(4_硝基_2-曱氧基苯基)吡咯烷-3-醇，851690-75-0; 3-氨基 -5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸甲酯，91076-93-6; 5-(4-氯苯基)-3-{[(1￡)-(二 曱基氨基)亚曱基]氨基}噻吩-2-羧酸曱酯，515141-52-3; (7 )-(+)-3-吡 咯烷醇，2799-21-5; 5-溴代-2-硝基吡啶，39856-50-3; (5>(-)-3-吡咯 烷醇，100243-39-8; 3-溴代-吡啶，626-55-1; 5-(4-氯代苯基)噻吩-2-羧酸，40133-14-0。实施的实施例实施例16-(4-氯苯基)-3-{4-(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基1-3-甲氧基苯基}噻吩 并[3，2-rf| [ 1，2，3 j三溱-4(3用隱酮a) 3-feJ^-5-(4-氯苯基)噢吩-2-羧酸将3-氨基-5-(4-氯苯基)p塞吩-2-羧酸曱酯(2.00 g, 7.47 mmol)于 KOH (2.0 g， 36 mmol)在50 mL水和50 mL MeOH的溶液中回流2 h。 蒸发MeOH，用水将残余物稀释至两倍体积并用乙酸乙酯洗涤。用 NaHS04 (aq)酸化水层并过滤沉淀，用水洗涤和干燥，得到1.85 g (98 %)所需化合物。H NMR (DMSO-d6) 5 7.62 (m， 2H)， 7.48 (m, 2H), 6.96 (s, 1H)。b) (3/ )-1-(4-氛基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇将(3尺)-1-(4-硝基-2-甲氧基苯基)吡咯烷-3-醇(0.281 g， 1.18mmo1) 溶解于20 mL的二氧六环中，加入50 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下， 将硝基化合物氢化4h。过滤该混合物和用二氧六环洗涤催化剂。蒸 发合并的滤液，且产物无需进一步纯化用于步骤c)。MS(ESI)209(M十1H+)。c) 3-絲-5-(4-氯苯基)-^{4-[(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基卜3-甲氧基 苯基}噻吩-2-曱酰胺使3-氨基-5-(4-氯苯基)瘙吩-2-羧酸(0.300 g, U8 mmol)溶解于10 mL的NMP。加入HATU (0.562 g, 1.48 mmol)和DIPEA (0.62 mL, 3.5 mmol)。搅拌反应物4h，加入(3i )-l-(4-氨基-2-甲氧基苯基)吡咯烷隱3誦 醇(0.246 g, 1.18mmo1)。将反应混合物加热至80 。C计4 h，然后倾入 100 mL的水中并用NaHC03 (aq)碱化。用EtOAc提取该混合物三次并 用水洗涤合并的有机层，经Na2S04千燥并蒸发。残余物经快速色谱 法于硅胶上用DCM / MeOH 95/5纯化。该物质经从MeOH中再结晶 (部分溶解)纯化。得率0.300 g (57%)。H NMR (DMSO-d6) 5 9.07 (s, 1H)， 7.61 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.25 (m, 1H), 7.12 (m， 1H), 6.98 (s, 1H), 6.60-6.50 (m, 3H), 4.76 (bd, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.71 (m， 1H)。d) 6-(4-氯苯基)-3-{4-[(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基1-3-曱氧基苯基)噻 吩并[3，2-司l,2，31三溱-4(3用-酮将3-氨基-5-(4-氯苯基)-7V-(4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-l-基]-3-曱氧基 苯基)p塞吩-2-曱酰胺(0.150 g, 0.338 mmol)溶解于5 mL的乙酸和1 mL 的水中。加入亚硝酸钠(26mg, 0.38mmol)并搅拌反应物45min。将反 应混合物倾入50mL的水中并用1 MNaOH碱化，然后用DCM提取 三次。用水洗涤合并的有机层，经Na2S04干燥并蒸发。残余物从 DMSO/MeOH中再结晶。产物经制备型HPLC (Chromasil C8 50 x 300 mm)采用CH3CN/0.1 M NH4OAc 30〃0-> 100/0进一步纯化。相关的 部分经蒸发并从DMSO中冷冻千燥，得到9.5 mg(6.2 %)的标题化合 物。}H NMR (DMSO-d6) 5 8.34 (s, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.57 (d， 2H), 7.12 (bs, 1H)， 7.03 (m, 1H), 6.69 (d, 1H), 4.85 (宽峰，1H), 4.30 (宽峰，1H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.45 (m， 1H), 3.15 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.79 (m, 1H)。MS(ESI) 455/457 (M+ltf)。实施例26-(4-氯苯基)-3-{3-(羟基甲基)-4-[(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}噻 吩并[3，2-《[1 ，2，3三,-4(3^)-酮a) (3/ )-1-[2-(羟基甲基)-4-硝基苯基1吡咯烷-3-醇将2-氯-5-硝基苄基醇(4.0 g, 21 mmol)加至(W)-3-吡咯烷醇中，并将 该纯净的混合物于100 。C搅拌20 h。向冷的混合物中加入TEA (2.9 mL,21mmo1)，然后使混合物于硅胶上经柱色谱法纯化，用DCM/ MeOH(10/2)洗脱。用乙醚和水洗涤残余物，并且过滤掉固体，得到 4.4g(87。/。)所需产物。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.1 (d, 1H), 7.9 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 5.35 (t， 1H), 5.0 (d, 1H), 4.6-4.5 (m, 2H), 4.32 (bs, 1H), 3.35-3.8 (m, 4H), 2.0-1.8 (m, 2H)。将(37 )-1-[2-(羟基曱基)-4-硝基苯基]吡咯烷-3-醇(1.15 g， 4.82 mmol)溶解于40 mL的二氧六环中并加入130 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下，将硝基化合物氢化4h。过滤该混合物并用二氧六环洗涤催化 剂。蒸发合并的滤液，产物无需进一步纯化用于步骤c。MS(ESI)209(M+1H+)。c) 3-氨基-5-(4-氯苯基)-iV-P-(羟基甲基)-4-(3/0-3-羟基吡咯烷-1-基1苯基}噻吩-2-甲酰胺将3-氨基-5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(1.2 g, 4.8 mmol)、 HATU (2.28 5 g, 6.0 mmol)和DIPEA (1.86 g, 14.4 mmol)加至400 mL的NMP中。 搅拌反应物50min，加入(3/ )-1-[4-氨基-2-(羟基甲基)苯基]吡咯烷-3-醇(1.0g,4.8mmo1)。将反应混合物加热至80 。C计3 h，然后将其倾 入100 mL的水中。过滤掉固体，并将得到的物质在乙腈中回流30 min， 经过滤分离产物，得到0.75 g(35 %)的标题化合物。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 9.15 (s, 1H), 7.7-7.6 (m, 3H), 7.38 (d, 2H)， 7.35 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.75 (d， 1H), 6.57 (s， 2H), 5.0 (bs, 1H), 4.8 (d, 1H), 4.44 (bs, 2H), 4.27 (bs， 1H), 3.3-3.15 (m, 1H), 3.1-2.85 (m, 2H), 2.1-1.7 (m, 2H)。d) 6-(4-氯苯基)-3-{3-(羟基甲基)-4-[(3i )-3-羟基吡咯烷-l-基l苯基) 噻吩并[3，2-司[l,2,3]三嗪-4(:5fl)-酮将3-氨基-5-(4-氯苯基)-^{3-(羟基曱基)-4-[(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基}噻吩-2-甲酰胺(0.6 g, 1.35 mmol)溶解于12 mL的乙酸和2.4 mL的水中，并且将该混合物于冰浴上冷却。加入溶解于水(l mL)中的 亚硝酸钠(IOO mg， 1.44 mmol)，并于0 。C下搅拌反应物15 min。将反 应混合物倾入100mL的水-水中，滤掉固体。粗产物经柱色诸法于硅 胶上用DCM/丙酮(梯度10/3-10/8)洗脱纯化。用处理MeOH产物，滤 掉固体，得到0.3 g (49 %)标题化合物。^-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, 2H), 7.69 (d, 2H)， 7.63 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 5.29 (t, 1H), 5.0 (d, 1H),4.7-4.6 (m, 2H), 4.42 (bs, 1H), 3.65-3.5 (m, 2H), 3.3-3.15 (m, 2H), 2.15-1.85 (m， 2H) 实施例36-(4-氯苯基)-3-{6-[(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基吡啶-3-基}漆吩并 [3，2-《嘧啶-4(3用-酮a) (3/ )-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇将2-氯-5誦硝基p比咬(2 g, 0.013 mol)和(i )-(+)画3匿吡咯烷醇(2.2 g, 0.025 mol)的混合物温热至100 。C计12小时。完全反应后，使反应冷 却至rt。用DCM (50 mL)和1 N aq. NaOH (50 mL)稀释反应物。用DCM (2x50mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2S04千燥 和浓缩，得到黄色固体样标题化合物2.5 g (95 %)。^-NMR (400 MHz, CDC13): 5 9.09 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 6.37 (d, 1H), 4.71 (s, 1H), 3.75 (bs, 5H), 2.18 (bs, 2H)。b) (3/ )-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇将(3巧-1-(5-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(0.3 g, 1.43 mmol)溶解于 10 mL的二氧六环中并加入30 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下将硝基化 合物氲化3h。过滤该混合物，且用二氧六环洗涤催化剂。蒸发合并 的滤液，产物无需进一步纯化用于步骤中。MS(ESI) 180(M+ 1H+)。c) 6-(4-氯苯基)-3-{6-1(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基1吡啶-3-基}噻吩并 13，2-《嘧啶-4(3^)-酮将(3巧-1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇(1.43 mmol)和5-(4-氯苯 基)-3-{[(1五)-(二曱基氨基)亚曱基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.46 g, 1.43 mmol)加至苯朌(l g)中，将反应混合物于120 。C搅拌1 h。向冷的混合 物中加入乙醚(10mL)。过滤掉沉淀，用乙醚和丙酮洗涤，干燥，得到 103 mg (17 %)标题化合物。'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.35 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7,88 (d, 2H), 7.61 (dd, 1H), 7.54 (d， 2H), 6.52 (d, 1H), 4.95 (d, 1H), 4.38 (bs, 1H), 3.55-3.3 (m, 4H), 2.1-1.85 (m, 2H)。实施例46-(4-氯苯基)-3-{5-[(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基1吡啶-2-基}噻吩并 [3，2-</]嘧啶-4(3/0-酮a) (3/ )-1-(6-硝基吡咬-3-基)吡咯烷-3-醇于惰性气氛下，将5-溴代-2-硝基吡啶(2 g， 0.0098 11101)和(尺)-(+)-3-吡咯烷醇(1.7 g, 0.0197 mol)的混合物温热至100 。C计12小时。反应 完全后，使反应回到rt，用DCM (50 mL)和1 N NaOH (50 mL)稀释。 分离两层。用盐水洗涤有机层，经无水Na2S04干燥并浓缩。粗产物 经柱色谱法用70%EtOAc的石油醚液作为洗脱剂纯化。浓缩純化部 分后得到产物，再用己烷洗涤，得到棕色固体样标题化合物1.4g(68 %)。^-NMR (400 MHz, MeOD): 5 8.25 (d, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.64 (bs, 1H), 3.75-3.5 (m, 4H)， 2.3-2.1 (m， 2H)。b) (3/ )-1-(6-#^吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇将(37 )-1-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇(0.4 g, 1.91 mmol)溶解于 10 mL的二氧六环中，加入180 mg的Pd(OH)2/C。于3 atm下，将硝 基化合物氢化4h。过滤混合物并用二氧六环洗涤催化剂。蒸发合并 的滤液，产物无需进一步纯化用于步骤中。MS (ESI) 180(M+ lH+)。c) 6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3/ )-3-幾基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并3，2-《嘧啶-4(3//)-酮将(3"-1-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇(1.91 mmol)和5-(4-氯苯 基)-3-{[(1五)-(二曱基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯(0.62 g， 1.91 mmol)加至苯酚(1.2 g)中，将反应混合物于120 。C搅拌1 h 45 min.。向 冷却的混合物中加入乙醚(15mL)。过滤掉沉淀物，并将所得固体经硅 胶柱色镨法純化，用DCM/MeOH(10/l)洗脱。将产物在丙酮中回流， 过滤掉固体，得到85 mg (10 %)的标题化合物。lH-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 8.46 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.84 (d， 1H), 7.55 (d， 2H), 7.48 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 5.0 (d, 1H), 4.41 (bs, 1H), 3.5-3.35 (m， 3H), 3,2-3.1 (m, 1H), 2.15-1.85 (m, 2H)。实施例56-(4-氯苯基)-3-{5-[(3/ )-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻 吩并3,2-^1嘧啶-4(3司-酮a) (35>3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯于0 。C,用30分钟向(S)-3-吡咯烷醇(6 g, 0.068 mol)于NaOH溶 液(200 mL， 20 %)的溶液中逐滴加入无水Boc (15 g, 0.068 mol)，于0 。C 搅拌2.5 h。然后将反应混合物缓慢温热。用乙酸乙酯(3 x 100 mL)提 取反应混合物，用盐水洗涤，经Na2S04干燥并浓缩。粗产物经柱色 谱法于硅胶上用50%EtOAc的石油醚纯化。得率11.2g(87%)。该 产物直接用于步骤b)。b) 3-氧代吡咯烷-l-羧酸叔-丁酯于0。C，氮气氛下，向步骤a)产物(10g, 0.053 mol)于无水CH2Cl2 (200 mL)的溶液中加入Dess-Martin过碘烷(periodinane) (45.3 g, 0.106 mol)并且于RT下搅拌2天。向该反应混合物中加入硫代硫酸钠溶液 并过滤。分离两层，用CH2C12 (2 x 100 mL)提取水层。用10 % NaHC03 溶液和盐水洗涤合并的有机层，经Na2S04干燥并浓缩。粗产物经柱 色语法用30 % EtOAc的石油醚纯化。得率=8.0 g (81 %)。该产物直接 用于步骤c)。c) 3-鞋基-3-甲基吡咯烷-l-羧酸叔-丁酯于0。C，氮气氛下，将甲基碘化镁[从镁金属(1.73 g, 0.071 mol)和 碘甲烷(4.7 mL, 0.074 mol)的无水乙醚(50 mL)中制备]緩慢加至步骤b) 产物(6.6 g, 0.036 mol)的无水乙醚(150 mL)的溶液中。将反应混合物缓 慢温热至RT并搅拌1.5h,并在冷却至0。C后，用饱和的NH4Cl溶 液猝灭。分离两层且用乙酸乙酯(3xl00mL)提取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2S04干燥并浓缩。粗产物经柱色语法用40 % EtOAc 的石油醚纯化。得率3.4g(48 %)。该产物直接用于步骤d)。d) 3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐将步骤c)产物(2.4 g， 0.0119 mol)加入用HC1 (50 mL)饱和的乙醚 中并于RT搅拌5h。浓缩该反应混合物。这样得到该HCl盐(1.6g)无 需纯化用于下一步骤e)。e) 3-甲基-l-(6-硝基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇于氮气氛下，将5-溴代-2-硝基吡啶(2g, 0.010 mol)、吡咯烷醇衍 生物的HC1盐(1.62 g， 0.012 mol)和无水K2C03 (4 g, 0.030 mol)于无水 DMF (25 mL)中的混合物于120 °C加热12 h 。将反应混合物冷却至 RT和过滤。浓缩滤液，添加乙酸乙酯并用水(3 x 100 mL)和盐水洗涤， 经Na2S04千燥并浓缩。粗产物经柱色谱法用50。/。EtOAc的石油醚纯 化。得率=1.1 g(50%)。'H-NMR (400 MHz， CDC13): 58.16 (d, 1H), 7.79 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.42 (d, 1H), 2.05-2.20 (m, 2H)， 1.57 (s, 3H)。f) 3-曱基-l-(6-氨基吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇将1-(6-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-吡咯烷-3-醇(0.200 g, 0.896 mmol) 溶解于10 mL的乙醇中并加入40 mg的10 % Pd/C。在大气压下，将 硝基化合物氢化3.5h。使混合物过滤并用乙醇洗涤催化剂。蒸发合并 的滤液，产物无需进一步纯化用于步骤中。MS(ESI)194(M+lH+)。g) 6-(4-氯苯基)-3-5-(3-羟基-3-甲基吡咯烷-l-基)吡咬-2-基l噻吩 并[3，2-rf]嘧啶-4(3H)-酮将1-(6-氨基吡啶-3-基)-3-甲基-他咯烷-3-醇(0.160 g, 0.828 mmol) 和5-(4-氯苯基)-3-{[(1￡)-(二甲基氨基)亚甲基]氨基}噻吩-2-羧酸甲酯 (0.267 g, 0.828 mmol)溶解于3 mL的甲醇中并将反应混合物于140 。C 微波反应器中加热10min。蒸发溶剂，粗产物经制备型HPLC(Chromasil C8 50 x 300 mm)釆用CH3CN / 0.2 % HOAc 5/95 - > 50/50 纯化。冷冻千燥后，得到23mg(6。/。)如其游离碱的标题化合物。!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): S 8.45 (s, 1H), 7,75-8.00 (m, 4H)， 7.40-7.60 (m, 3H), 7.02 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.20-3.50 (m, 4H被DMSO 中的水部分模糊)，1.80-2.00 (m, 2H), 1.33 (s, 3H)。13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6): S 158.0, 156.6, 150.7， 149.3， 144.5， 137.6, 135.0, 132.2, 132.0, 130.0, 128.6, 122.8, 122.7, 122.5, 119.7, 76.1, 61.1, 47.2， 41.1, 26.4。MS (ESI) 439/441 (M+ lf)。实施例62-(4-氯苯基)-6-{5-[(3/ )-3-羟基吡咯烷-1-基1吡啶-2-基}噻吩并 [2，3-司哒噪-7(6用-酮a) (3/ )-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-醇将(尺)-3-吡咯烷醇(0.560 g, 6.43 mmol)和3-溴代吡啶(4.16 g, 26.3 mmol)的混合物于220 。C经微波加热5 h。加入1 M NaOH,并用DCM 和EtOAc提取该混合物。合并的有机层经MgS04干燥，过滤和浓缩。 将残余物溶解于曱苯中并浓缩数次以除去过多的3-溴代吡啶。向残余 物中加入庚烷，并将该混合物加热，冷却至rt和轻轻倒出，得到0.36 g(34n/o)的标题化合物。'H NMR (MeOH-《)5 7.79 (d， 1H, /=2.6 Hz), 7.74 (d, 1H, J=4.2 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=8.4, 4.7 Hz)， 6.90 (bd， 1H,^8.4 Hz)， 4.95 (bs, 1H), 3.46-3.35 (m, 2H), 3.28 (ddd, 1H,8.7, 8.7, 3.2 Hz), 3.17 (d, lH,</=8.5 Hz)， 2.15-1.96 (m,2H)。13CNMR(MeOH-d4)5 145.6, 136.7，33.8, 125.3， 119.8,71.5,56.5， 46.3, 34.7。b) (3/ )-1-(6-溴代吡啶-3-基)吡咯烷-3-醇于0 。C，向搅拌的(37 )-1-吡啶-3-基吡咯烷-3-醇(0.62 g, 3.78 mmol) 于DCM (50 mL)的溶液中加入溶解于DCM (5 mL)中的2，4,4,6-四溴环 己-2,5-二烯-1-酮(1.58 g, 3.85 mmol)。将该混合物于rt.搅拌过夜。加入笫二部分的2,4,4,6-四溴环己-2,5-二烯-1-酮(0.40 g, 0.98 mmol)，并再搅 拌得到的混合物30min。加入lMNaOH，分离各相。浓缩有4几层， 并将残余物于C8-HPLC (0.1 M NH4OAc，梯度5— 100 % CH3CN)上纯 化，得到0.316 g (34 %)的标题化合物。& NMR (CDC13) 5 7.42 (d, 1H,扣3.0 Hz), 7.08 (d， 1H, ./=8.7 Hz), 6.55 (dd, 1H乂8.7, 3.0 Hz), 4.54 (bs， 1H), 4.33 (b, 1H), 3.37-3.28 (m， 2H), 3.19-3.10 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H)。13CNMR(CDC13)5 143.1， 133.1, 127.6, 125.8, 121.3， 70.5， 55.9, 45.5， 34.0.c) 5-(4-氯苯基)-3-甲酰基噻吩-2-羧酸于-78。C，惰性气氛下，向搅拌的5-(4-氯苯基)噻吩-2-羧酸(11 g， 0.046 mol)于无水THF (150 mL)的溶液中逐滴加入n-BuLi (63 mL, 0.102 moL, 1.6 M的己烷溶液)。用4 h的时间将温度緩慢升至0 。C。 将反应混合物再冷却至-70 。C,緩慢加入无水DMF (34 mL, 0.43 mol)。 完成加入DMF后，将温度升至-10。C并搅拌2h。再将反应混合物冷 却至-30 。C，纟爰慢加入1.5 N HC1 (50 mL),并4吏反应物回到RT。用 EtOAc (4 x 200 mL)^是取该反应混合物。将合并的有机层用水(2 x 150 mL)、盐水(2x 150mL)洗涤，干燥(Na2S04)和浓缩。用石油-醚(lOO mL) 洗涤粗产物，得到8 g的标题化合物(65 %)。发现其纯度(TLC3 Rf = 0.2 (CHCl3:MeOH, 8 : 2))足以进行下一步骤。由于该中间体不稳定，故 必须立即用于步骤d)。d) 2-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-rf]哒嗪-7(6H)-酮向搅拌的5-(4-氯苯基)-3-曱酰基噻吩-2-羧酸(3 g, 0.011 mol)于乙 醇(30 mL)的溶液中逐滴加入水合肼(0.65 mL, 0.013 mol)。向该溶液中 逐滴加入浓HC1 (1.8 mL, 0.058 mol)并加热至82 。C计2天。使该反应 混合物冷却，缓慢加入10。/。NaHCO3(5mL)直至pH二8。过滤固体， 用水(200 mL)洗涤并干燥，得到2.1 g的标题化合物(71 %)。H NMR (DMSO誦4) 5 12.98 (bs, 1H)， 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.88 (d, 2H, ./=8.6 Hz), 7.59 (d, 2H, 7=8.6 Hz)。e)2-(4-氯苯基)-6-(5-[(3/ )-3-幾基吡咯烷-l-基]吡啶-2-基)嚷吩并 12,3-rf]哒t7(6i7)-酮于110 。C、 一个atm的N2下，将2-(4-氯苯基)噻吩并[2,3-《哒溱 画7(6H)-酮(0.192 g, 0.73 mmol)、 (3i )-l-(6-溴代吡啶-3-基)"比咯烷-3-醇 (0.192 g, 0.73 mmoL，自步骤b)、 Cu20、反式-l，2-双(曱基氨基)环己烷 和K3P04于曱苯(l mL)中的混合物搅拌过夜，随后于150 °C微波加热 器再加热12 h。用DCM/MeOH 5 : 1稀释该混合物，经Celite过滤和 浓縮。于C8-HPLC (0.1 % HOAc ，梯度30 — 100 % CH3CN)上纯化， 得到0.021 g (33 %)的标题化合物。NMR (DMSO-^) 5 8.51 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (d, 2H， J=8.7 Hz)， 7.84 (d， 1H,Hz), 7.60 (d, 2H, >/=8.7 Hz), 7.36 (d, 1H, </=8.7 Hz), 7.05 (dd, 1H,风7， 2.8 Hz), 5.04 (br, 1H)， 4.45 (bs, 1H)， 3.49 (dd, 1H,^10.4, 4.7 Hz), 3.46-3.30 (m, 2H,H20信号所遮蔽)，3.18 (bd， 1H, J=10.1 Hz), 2.13-1.90 (m, 2H)。3CNMR(DMSO-c/6)5 156.0， 150.8, 143,6, 141.4, 140.2， 135.5, 134.5, 133.3, 131.6, 130.9， 129.5, 128.3， 121,7, 120.8， 119.1, 69.2, 55.8, 45.4,33.7.MS (ESI+) 424.9 (M + lf)。药理特性MCHrl受体放射性配基结合.分析在用表达人黑色素聚集激素受体1 (hMCHrl, 5.45 pmol/mg 蛋白质；Euroscreen)的CH0-K1细胞制备的膜上进行。在最终反应体 积为每孔200 pl的96-孔格式板上进行分析。每一孔含用结合緩沖液 (50mMTris、 3mMMgCl2、 0.05 %牛血清白蛋白)稀释的6叫膜蛋白， 加入放射性配基125I-MCH (IM344 Amersham)，得到每孔10 000 cpm (每分钟计数)。每一孔含2 ^的适当浓度的用DMSO或用HOAc制备 的竟争性拮抗剂，并静置于30 °C计60分钟。在用1 MCH (黑色 素聚集激素，H-1482 Bachem)孵育后，测定非特异性结合。通过采用 96孔微型收集器(Micro96 Harvester) (Skatron Instruments, Norway)将反应物转移至GF/A滤器，使反应停止。用分析緩沖液洗涤滤器。使 用1450 Microbeta TRILUX (Wallac, Finland)对保留在滤器上的放射性 配基进行定量分析。从总的测定值中减去非特异性结合。最大结合为在不存在任何竟 争剂下的测定值减去非特异性结合的测定值。依据以下方程对不同浓 度的化合物的结合作图y = A+((B-A)/l+((C/x)八D》)并估计ICso，其中A是曲线的底部平稳点，即最终的最小y值 B是曲线的顶部平稳点，即最终的最大y值 C是曲线中部的x值。当A + B-100时，此代表logECso值 D斜率因子。x是原始的已知x值。y是原始的已知y值。 在以上提及的人MCHr结合测试中，本文中作为例证的化合物具有的ICso小于100nM。优选的化合物具有的活性小于20nM。例如，实施例1的化合物得到的ICs。值为11 nM。 MCH1功能测试在测试前，用测试缓冲液(50mMHEPES、 100mMNaCl、 5 mM MgCl2、 1 mM EDTA、 200 pM DTT、含0.1貼/mL BSA的20 |liM GDP (Sigma), pH7.4)制备表达重组hMCHr (5.45 pmol/mg蛋白；Euroscreen) 的膜。使用测试体积200 pL， 6貼膜/孔，并以DMSO或HOAc制备 适当浓度的化合物，进行该测试。通过加入0.056 nM [35S]GTPYS (特 异活度>1000 Ci/mmol; Amersham)以及ED80浓度的MCH (针对每一 批膜和每一批MCH测定)启动反应。使用20 非放射性标记的 GTPyS测定非特异性结合。于30 °C孵育各板45 min。通过过滤结合， 使用预浸入洗涤緩冲液(50 mM Tris、 5 mM MgCl2、 50 mM NaCl， pH 7.4) 的GF/B滤垫，用96孔微型收集器(Skatron Instruments)将游离的和结 合的GTP丫S分开，然后将滤器于50。C干燥，之后用1450 Microbeta TRILUX (Wallac)计数。数据为 一式三份进行的实验的平均士 SD。使用采用Activity Base的浓度反应曲线的非线性回归分析测定拮抗剂的 ICso值。hERG活性采用由Kiss L， Bennett PB, Uebele VN， Koblan KS, Kane SA, Neagle B, Schroeder K. "High throughput ion-channel pharmacology: planar-array-based voltage clamp." Assay Drug Dev Technol 1: 127-35.(2003)描述的方法的修订版本进行hERG检验。在上述分析中，实施 例1化合物的ICso超过5 pM。 饮食引起的小鼠肥胖模型本发明化合物在治疗肥胖和相关病症中的应用，经自助餐厅饮食 (cafeteria diet)引起的肥胖小鼠的体重减轻得到证明。随意给予雌性 C57B1/6J小鼠接近卡路里密集的"自助餐厅"饮食(软心巧克力/可可 型糕饼、巧克力、多脂肪的乳酪和奶油杏仁糖)和标准实验动物用食物 (standard lab chow) 8-10周，直至体重达到45-50克为止。然后每天一 次、最少5天全身给予(iv、 ip、 sc或po)测试用化合物，并每天监测 小鼠的体重。在此期间，随意接近卡路里密集的"自助餐厅"饮食和标准实验 用食物持续进行。通过在该研究的基线和结束时采用DEXA成像的方 法同时评估肥胖。还对血样进行检测以了解与肥胖相关的血浆标记的 变化。本发明化合物引起显著的体重减轻，且主要作用是通过减少脂 肪质量达成的。本发明化合物具有优点，它们比在先技术中的已知化合物可更具 潜力、更具选择性(如，对于离子通道诸如hERG,和/或对于与MCHrl 相关的GPCR's)，更具体外效能，更小毒性、产生更少副作用，更易 于被吸收、更少被代谢和/或具有较好的药代动力学特性或具有其它有 用的药理学或物理化学特性(如，溶解性)。
权利要求
1.一种式I化合物及其互变异构体、光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐，其中A和B独立代表C或N，D和E独立代表C或N，X-Y代表N＝C(条件是A、B、D或E中的至少一个代表N)，或X-Y代表C＝N，或X代表NH和Y代表C＝O，或X-Y代表N＝N，R1和R2独立代表H、C1-3烷基(由一个或更多个F任选取代)、C1-3烷氧基(由一个或更多个F任选取代)、Cl或F，R3代表H、F、Cl、氰基、羟基、C1-3烷氧基(由羟基、甲氧基或一个或更多个F任选取代)或C1-3烷基(由羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)，R4和R5独立代表H、氧代、羟基、C1-3烷氧基(由羟基、甲氧基或一个或更多个F任选取代)、C1-3烷基(由羟基、甲氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或由一个或更多个F任选取代)或C1-3酰氧基，其中烷基部分可任选被一个或更多个甲基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或羧基取代，m是0或1。
2. 依据权利要求l的化合物，其中 A、 B和E均代表C，而D代表N。
3. 依据任一项前述权利要求的化合物，其中 X-Y代表C:N，或X-Y代表N=N。
4. 依据任一项前述权利要求的化合物，其中 A和B都代表C，D和E都代表C, X-Y代表ON,或 X-Y代表N=N。
5. 依据任一项前述权利要求的化合物，其中X-Y代表N=C (条件是A、 B、 D或E中的至少一个代表N)。
6. 依据任一项前述权利要求的化合物，其中 A、 B、 D和E均代表C，X-Y代表N=N，R)代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、甲基、OCF3或OCHF2，R2代表H、 Cl、 F或CH3，RS代表H、 F、 Cl、羟基、甲氧基或羟基甲基，其中R3取代基位于相对于稠合的杂环系统的间位上，W代表氧代、羟基、曱氧基或羟基甲基，m是0，和其中W取代基位于吡咯烷环的3位上和R5代表H。
7. 依据任一项前述权利要求的化合物，其中 A、 B和E代表C，和D代表NX-Y代表N=C或C=NR'代表C1、 F、 CF3、 CHF2、 CH2F、甲基、OCF^OCHF2，R2代表HR3代表HR"代表羟基或羟基曱基，m是0，和其中W取代基位于吡咯烷环的3位上，和 R5代表位于R4的同样位置上的H或甲基。
8. —个或更多个下列的化合物6-(4-氯苯基)-3-{4-[(37 )-3-羟基他咯垸-1-基]-3-甲氧基苯基}噻吩 并[3，2-《[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮，6画(4-氯苯基)-3-{3-(羟基曱基)-4-[(3巧-3-羟基他咯烷-1-基]苯基}噻 吩并[3,2-《[1,2,3]三嗪-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{6-[(3^)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}噻吩并[3,2-《嘧啶-4(3//)画酮；6-(4-氯苯基)-3-{5-[(3巧-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并[3,2-《嘧啶-4(3//)-酮；6-(4-氯苯基)-3-{5-[3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并 [3,2-司嘧啶-4(3/7)-酮；2-(4-氯苯基)-6-{5-[(37 )-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}噻吩并 [2，3々达溱-7(6//)画酮，以及其互变异构体、光学异构体和外消旋物及其药学上可接受的盐。
9. 一种如在权利要求1-8中任一项要求的式I化合物，它用作药物。
10. —种药用制剂，它含有如在权利要求1-8中任一项所定义的 式I化合物和药学上可接受的辅料、稀释剂或载体。
11. 权利要求1-8中任一项所定义的式I化合物在制备用于治疗 或预防与肥胖相关病征的药物中的应用。
12. —种如在权利要求1-8中任一项所定义的式I化合物，它用 于治疗肥胖。
13. —种治疗肥胖、精神失常、焦虑症、焦虑-抑郁紊乱、抑郁症、 双相情感障碍、ADHD、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症，以及神经紊乱和与紊乱有关的疼痛的方法，所述方法包括给予有需要的患者药学上有效量的权利要求1_8中任一项要求的化合物。
14. 一种治疗肥胖、II型糖尿病、代谢综合征和预防II型糖尿病 的方法，所述方法包括给予有需要的患者药学上有效量的权利要求1 -8 中任一项要求的化合物。
全文摘要
式(I)化合物，制备这样的化合物的方法，它们在治疗肥胖、精神失常、认知障碍、记忆障碍、精神分裂症、癫痫和相关病症以及神经紊乱诸如痴呆、多发性硬化症、帕金森疾病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病和与紊乱有关的疼痛中的应用以及含它们的药用组合物。
文档编号C07D495/04GK101223178SQ200680025717
公开日2008年7月16日 申请日期2006年7月13日 优先权日2005年7月15日
发明者F·乔达尼托, P·诺德伯格, T·英格哈特 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司