Hcvns3蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：Hcv ns3蛋白酶抑制剂的制作方法
HCVNS3蛋白酶抑制剂本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶抑制剂的大环化合 物、其合成及其治疗或预防HCV感染的用途。发明背景丙型肝炎病毒(HCV)感染是《I起慢性肝病例如肝硬化和肝细胞癌的 主要健康问题，据估计感染个体的实际数目是世界人口的2-15%。按照 美国疾病控制中心的数据，仅在美国就有三百九十万(3.9百万)感染 人群，大致是感染上人类免疫缺陷病毒(HIV)人员数目的五倍。按照世 界卫生组织的数据，在世界范围内存在一亿七千万(170百万)以上感 染个体，每年至少3至4百万人员感染。 一旦感染，大约20%的人员可 以清除病毒，但其余人员在其余生中都携带HCV。十至百分之二十的长期感染个体最后发展成损害肝脏的肝硬化或癌。病毒性疾病是通过污染 的血液和血液制品、污染的针头或性交而胃肠外传播的，并从受感染的母亲或带病毒母亲垂直传播给其后代。对于HCV感染的现行治疗只具有有限的临床益处，其只限于单独 使用重组干扰素-a或与核苷类似物病毒唑的组合来进行免疫疗法。此 外，没有现成的HCV疫苗。因此，急需可有效抵御慢性HCV感染的改 进治疗剂。治疗HCV感染领域的目前状态已经在下面的参考文献中进 行了讨论B. Dymock，等人"Novel approaches to the treatment of hepatitis C virus infection," Antiviral Chemistry & Chemotherapy. 11: 79-96(2000); H. Rosen，等人"Hepatitis C virus: current understanding and prospects for future therapies," Molecular Medicine Today, 5: 393-399(1999); D. Moradpour,等人"Current and evolving therapies for hepatitis C，" European J. Gastroenterol. H印atol., U: 1189-1202(1999); R. Bartenschlager, "Candidate Targets for Hepatitis C Virus-Specific Antiviral Therapy," Intervirology. 40: 378-393(1997); G.M. Lauer和B.D. Walker, "Hepatitis C Virus Infection," N. End. J. Med., 345: 41-52(2001); B.W. Dymock, "Emerging therapies for hepatitis C virus infection," Emerging Drugs. 6: 13-42(2001); 和C. Crabb, "Hard-Won Advances SparkExcitement about Hepatitis C," Science: 506-507(2001)。几种病毒编码的酶被公认为是治疗干预的靶标，包括金属蛋白酶 (NS2-3)，丝氨酸蛋白酶(NS3)，解旋酶(NS3)和依赖RNA的RNA聚合酶 (NS5B)。 NS3蛋白酶位于NS3蛋白的N-末端区域，并且^J人为是原始 药物靶标，这是由于其负责NS3 / 4A位点处的分子内部的裂解，和在 NS4A/4B、 NS4B/5A和NS5A/5B接合点处的下游分子间过程。先前 的研究已经确定了肽的类别，例如在U.S.专利申请US2005 / 0020503 、 US2004 / 0229818和US2004 / 00229776中讨论的六肽以及三肽，显示了 抑制NS3蛋白酶的活性度。本发明的目标是提供针对HCV NS3蛋白酶 显现活性的其它化合物。发明概述本发明涉及式(I)的新的大环化合物和/或其药学可接受的盐或水合 物。这些化合物可有效用于抑制HCV(丙型肝炎病毒)NS3(非结构3)蛋白 酶、预防或治疗一或多种HCV感染症状，可以是化合物或其药学可接 受的盐或水合物形式(当合适时)，或药物组合物组分形式，不管是否与 其它HCV抗病毒剂、抗感染药物、免疫调节剂、抗生素或疫苗组合。 更具体地说，本发明涉及式(I)的化合物和/或其药学可接受的盐或水合物其中p和q独立地是1或2;R!是C02R1。、 CONR^S02R6、 CONR10SO2NR8R9、或四唑基；W是d-C6烷基、CVC6烯基或C3-Cs环烷基，其中所述烷基、烯基或环烷基任选被1至3个卣素取代；RS是CrC8烷基、C3.C8环烷基、C3-C8环烷基(d-Q)烷基、芳基(Ci-C8) 烷基、或Het,其中芳基是苯基或萘基、所述烷基、环烷基或芳基任选 被1至3个选自下列的取代基取代面素、OR1Q、 SR1G、 N(R1G)2、 N(d-C6 烷基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、d-Q囟代烷基、卣代(CrC6烷氧基)、 N02 、 CN 、 CF3 、 S02(C广C6烷基)、S(0)(CrC6烷基)、NR1()S02R6 、 S02N(R6)2 、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、 C(O)R10、和CON(R10)2; Het是具有1或2个选自N、 O和S杂原子的5-6元饱和环，其中所述 环任选被1至3个选自下列的取代基取代卣素、OR1Q、 SR1Q、 N(R1Q)2、 N(C,-C6烷基)O(d-Q烷基)、d.C6烷基、d-C6面代烷基、卣代(d-C6 烷氧基)、N02、 CN、 CF3、 S02(CrC6烷基)、S(0)(d-C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6 、 NHCOR6 、 NHCONHR6 、 CO2R10、 C(O)R1。、和 CON(R10)2;R4是H、 C,-Cs烷基、C3-C8环烷基(d-Cs)烷基、或芳基(d-Cs)烷基； 其中芳基是苯基或萘基，所迷烷基、环烷基或芳基任选被1至3个选自 下列的取代基取代卣素、OR10、 SR10、 N(R10)2、 N(d-C6烷基)0(C广C6 烷基)、CpC6烷基、C广C6面代烷基、卣代(C.C6烷氧基)、N02、 CN、 CF3、 S。2(d-C6烷基)、S(0)(Ci-C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、 C(O)R10、和CON(R10)2; R5是H、卤素、OR10、 C广C6烷基、CN、 CF3、 SR10、 S02(C广C6烷基)、 C3-Q环烷基、CVC8环烷氧基、d-C6面代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基 或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有l、 2或3个选自N、 O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，杂环基是具有 1、 2、 3或4个选自N、 O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非 芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、 环烷氧基、烷基或烷氧基任选被1至4个选自下列的取代基取代卣素、 OR10、 SR10、 N(R7)2、 N(C广Q烷基)0(C-C6烷基)、C!-C6烷基、CrC6 卤代烷基、卣代(d-C6烷氣基)、CrC6环烷基、C"C6环烷氧基、N02、 CN、 CF3、 S02(C广C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 S(0)(d-C6烷基)、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、 C(O)R1。、和CON(R10)2; 其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基 任选结合在一起形成含有0-3个选自N、 O和S杂原子的3-6元环；R6是C广C6烷基、CrC6环烷基、C3-C6环烷基(d-Cs)烷基、芳基、 芳基(C广C4)烷基、杂芳基、杂芳基(d-C4烷基)、杂环基、或杂环基(d-Cs 烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至2 个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独 立地是具有l、 2或3个选自N、 0和S杂原子的5-或6-元芳香环，通 过环碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、 2、 3或4个选自N、 0 和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；Y是C(-O)、 S02、或C(-N-CN);Z是C(R1、、 O、或N(R4》M是Q-Cu亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选 被1或2个选自下列的取代基取代d-Cs烷基、C3-C8环烷基(d-Cs烷 基)、和芳基(C,-Cs坑基)；M的2个相邻取代基任选结合在一起形成含 有0-3个选自N、 O和S杂原子的3-6元环；每个R 独立地是H、 C广C6烷基、CVC6环烷基、CVC6环烷基(d-C5) 烷基、芳基、芳基(d-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(d-C4烷基)、杂环基、 或杂环基(d-Cs烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环 基任选被1至2个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基， 每个杂芳基独立地是具有1、 2或3个选自N、 O和S杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、 2、 3或4 个选自N、 O和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环 碳或氮连接；每个W独立地是囟素、OR10、 d-C6烷基、CN、 CF3、 N02、 SR10、 C〔)2Rio、CON(R!o)2、C(0)R气N(Rio)C(0)R!o、S02(CrC6烷基)、S(0)(C广C6 烷基)、C3-Cs环烷基、CVC8环烷氧基、d.C6卣代烷基、N(R1Q)2、 N(C广C6 烷基)0(C广C6烷基)、卤代(d-C6烷氧基)、NR10SO2R10、 SO2N(R10)2、 NHCOOR， NHCONHR1。、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或 萘基，杂芳基是具有1、 2或3个选自N、 O和S杂原子的5-或6-元芳 香环，通过环碳或氮连接，杂环基是具有l、 2、 3或4个选自N、 O和 S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；RS是C,-C8烷基、CVC8环烷基、C3-C8环烷基(d-Cs烷基)、芳基、芳基(d-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(d-C4烷基)、或杂环基(d-Cs 烷基)，其中所迷烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自下列的取代基取代芳基、C3-Cs环烷基、杂芳基、杂环基、d-C6 烷基、卤代(C广C6烷氧基)、卤素、OR10、 SR10、 N(R10)2、 N(C广Q烷 基)0(d-C6烷基)、d-C6烷基、C(O)R10、 C广C6卣代烷基、N02、 CN、 CF3、 S02(CrC6烷基)、S(0)(C广C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、和C(O)N(Rl0)2;其中每 个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是具有1、 2或3个选 自N、 O和S的杂原子的芳香环，通过环碳或氮连接；每个杂环基独立 地是具有1、 2、 3或4个选自N、 O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不 饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述环烷基、环烷氧基、芳 基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个 选自N、 O和S杂原子的3-6元环；R9是C-Cs烷基、CrCs环烷基、C3-C8环烷基(CrCs烷基)、d-Cs 烷氧基、CrCs环烷氧基、芳基、芳基(d-C4烷基)、杂芳基、杂环基、 杂芳基(CVC4烷基)、或杂环基(CrCs烷基)，其中所迷烷基、环烷基、烷 氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选被l至4个选自下列的取 代基取代芳基、C3-Cs环烷基、杂芳基、杂环基、C广Q烷基、卣代(d-C6 烷氧基)、卤素、OR10、 SR10、 N(R10)2、 N(C广C6烷基)0(C广C6烷基)、C广Q 烷基、C(O)R10、 Ci-C6卣代烷基、N02、 CN、 CF3、 S02(Ci-C6烷基)、 S(0)(Ci-C6烷基)、NR1()S02R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6 、 NHCOR6 、 NHCONHR6、 C02R1G、和C(0)N(R1Q)2;其中每个芳基独立地是苯基或 萘基；每个杂芳基独立地是具有1、 2或3个选自N、 O和S的杂原子 的芳香环，通过环碳或氮连接；每个杂环基独立地是具有1、 2、 3或4 个选自N、 0和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过 环碳或氮连接；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的 2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、 O和S杂原子 的3-6元环；或118和R"壬选与它们相连接的氮原子一起形成含有0-2个选自N、 0和S的额外杂原子的4-8元单环；和 每个R"独立地是H或d-C6烷基。本发明也包括含有本发明化合物的药物組合物，和制备这种药物组 合物的方法。本发明进一步包括治疗或预防一或多种HCV感染症状的方法。本发明的其它实施方茉、方面和特点可在紧接着的说明书、实施例 和附加权利要求中进一步描述或从其中明显的看出。本发明的详细说明本发明包括上面式I的化合物和其药学可接受的盐和/或其水合物。这些化合物和其药学可接受的盐和/或水合物是HCV蛋白酶抑制剂(例 如HCVNS3蛋白酶抑制剂)。本发明也包括式II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、m、 ni-a、 m-b、 in-c和m-d的化合物,其中所有的变量如式i所定义。<formula>formula see original document page 32</formula><formula>formula see original document page 33</formula>本发明的第一个实施方案是式i、 ii、 n-a、 n-b、 n-c、 n-d、 in、 ni-a、 iii-b、 m-c或in-d的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其中W是c02r川或CONR10SO2R6，所有的其它变量如最初所定义(即如本发明概 述中所定义)。在第一个实施方案的第一个方面中，Ri是CONR"s02r、 所有其它变量如第一个实施方案所定义。在第一个实施方案的第一个方 面的特征中，R"是conhs02r6，其中RG是CrQ环烷基；所有其它变 量如第一个实施方案所定义。在第一个实施方案的第一个方面的第二个 特征中，R'是conhs02r6，其中W是环丙基；所有其它变量如第一个 实施方案所定义。在第一个实施方案的第二个方面中，R1是c02R1Q; 所有其它变量如第一个实施方案所定义。在第一个实施方案的第二个方 面的特征中，R"是c02h;所有其它变量如第一个实施方案所定义。 本发明的第二个实施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、in-b、 iii-c或m-d的化合物或其药学可接受的盐或水合物，其中W是CONHS〇2NR8R9;所有的其它变量如最初所定义。在第二个实施方案的 第一-个方面中，R^是d-C8烷基、CrQ环烷基、C3-C8环烷基(C,-Cs烷 基)、芳基、芳基(C卜C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(d-C4烷基)；R"是C广C8烷基、CVC8环烷基、C3-C8环烷基(d-Cs烷基)、d-Cs烷氧基、芳基、芳基(C,-Q烷基)、杂芳基、或杂芳基(d-C4烷基)，其中118和尺9两者 中的所述烷基、环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自下 列的取代基取代芳基、杂芳基、C广C6烷基、卣代(d-C6烷氧基)、卣 素、OR1()、 SR10、 N(R'V N(C广Q烷基)0(C广C6烷基)、d-C6烷基、 C(O)R10、 C广Q卣代烷基、N02、 CN、 CF3、 SCMd-Cs烷基)、S(0)(C广C6 烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 C02RQ、和C(0)N(R1G)2，其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂 芳基独立地是具有1 、 2或3个选自N、 O和S的杂原子的5-或6-元芳 香环，通过环碳或氮连接，其中所迷环烷基、芳基或杂芳基的2个相邻 取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、 0和S杂原子的3-6元 环；或RS和RM壬选与它们相连接的氮原子一起形成含有0-2个选自N、 O和S的额外杂原子的4-8元单环；所有其它变量如第二个实施方案所 定义。在第二个实施方案的第二方面，RS是d-C8烷基、C3-C8环烷基(d-C8 烷基)、芳基、芳基(d-C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(d-C4烷基)；W是C广C8烷基、C3-Cs环烷基(d-C8烷基)、d-Cs烷氧基、芳基、芳基(C广C4烷基)、杂芳基、或杂芳基(C广Q烷基)，其中W和W两者中的所迷烷 基、环烷基、烷氧基、芳基或杂芳基任选被1至4个选自下列的取代基 取代芳基、C3-Cg环烷基、杂芳基、杂环基、C广C6烷基、卣代(C!-C6 烷氧基)、卤素、OR")、 SR10、 N(R10)2、 N(C广C6烷基)0(d-C6烷基)、d-C6 烷基、C(O)R10、 C广C6卤代烷基、N02、 CN、 CF3、 S02(C,-C6烷基)、 S(0)(C广C6烷基)、NR'°S02R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6 、 NHCOR6 、 NHCONHR6、 C02R1Q、和C(0)N(R1G)2,其中每个芳基独立地是苯基或 萘基，每个杂芳基独立地是具有1、 2或3个选自N、 O和S的杂原子 的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，其中所述环烷基、芳基或杂 芳基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、 O和S 杂原子的3-6元环；或W和R"壬选与它们相连接的氮原子一起形成含 有0-2个选自N、 O和S的额外杂原子的4-6元单环；所有其它变量如 第二个实施方案所定义。在第二个实施方案的第二方面的第一个特征中，RS是C广C3烷基， 其中所述烷基任选被1至3个选自下列的取代基取代卣素、OR，SR，N(R'V N(C广C6烷基)0(C广C6烷基)、C广C6烷基、C(O)R10、 C广C6卤代 烷基、N02、 CN、 CF3、 S。2(C广C6烷基)、S(0)(C广C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、和C(O)N(R10)2;^是d-C3烷基、CVC3烷氧基、笨基、或-(CH2),.2-苯基，其中所述烷基或烷氧基任选被1至3个选自下列的取代基取代卣素、OR1G、 SR1Q、 N(R10)2、 N(C广C6烷基)0(C!-C6烷基)、C广Q烷基、C(O)R10、 Q-Q卣代 烷基、N02、 CN、 CF3、 S02(C广C6烷基)、S(O)(C广Q烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、和C(O)N(R10)2; 或118和RM壬选与它们相连接的氮原子一起形成含有0-1个选自N和O 的额外杂原子的4-6元单饱和环；所有其它变量如第二个实施方案所定 义 在第二个实施方案的第二方面的第二个特征中，118是甲基；所有其 它变量如第二个实施方案所定义。在第二个实施方案的第二方面的第三 个特征中，W是甲基、曱氧基、乙基、异-丙基、苯基、或节基；所有 其它变量如第二个实施方案所定义。在第二个实施方案的第二方面的第 四个特征中，118和119结合在一起形成选自下列的杂环+n》 +NC3+N^3 拿nC33 -!-n(^N-CHs且所有其它变量如第二个实施方案所定义。在第二个实施方案的第二方面的第五个特征中，RS是曱基，W是曱氧基；所有其它变量如第二个实施方案所定义。本发明的第三个实施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 m-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中R2 是C,-C6烷基或C2-C6烯基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施 方案的任一项所定义。在第三个实施方案的第一个方面中，！^是d.C4 烷基或C2-C4烯基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任 --项所定义。在第三个实施方案的第二个方面中，W是C2-C4烯基；所 有其它变量如最初所定义或如前迷实施方案的任一项所定义。在第三个 实施方案的第二方面的特征中，W是乙烯基；所有其它变量如第二个实 施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第三个实施方案的 第三个方面中，W是d-C4烷基；所有其它变量如最初所定义或如前述 实施方案的任一项所定义。在第三个实施方案的第三方面的特征中，R2 是乙基；所有其它变量如第三个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。本发明的第四个实施方案是式I、 II、 ll-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中R3 是任选被d-C6烷基取代的C3-Cs环烷基、Het、或任选被1至3个选自 卣素和OR'G的取代基取代的CrQ烷基；所有其它变量如最初所定义或 如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第一个方面中， R 是Cs-C7环烷基、哌啶基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、或 C,-C8烷基，任选被1至3个卣素取代基取代；所有其它变量如第四个 实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案 的第二个方面中，W是Cs-C6环烷基或CrCs烷基，任选被1至3个卣 素取代基取代；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方 案的任一项所定义。在第四个实施方案的第三个方面中，W是丙基或丁 基；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项 所定义。在第四个实施方案的第三方面的特征中，W是异丙基、正丁基 或叔丁基；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的 任一项所定义。在第四个实施方案的第四个方面中，W是环戊基或环己 基；所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项 所定义。在第四个实施方案的第五个方面中，RS是CH2CF3或CH2CHF2; 所有其它变量如第四个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所 定义。在第四个实施方案的第六方面中，113是C3-Cs环烷基、Het、或 (;Cs烷基，任选被1至3个卣素取代基取代；所有其它变量如最初所定 义或如前述实施方案的任一项所定义。在第四个实施方案的第七方面 中，RS是被C,-C6烷基取代的C3-Q环烷基，或被1至3个OR^取代基 取代的C,-C8烷基；所有其它变量如最初所定义或如前迷实施方案的任 一项所定义。在第四个实施方案的第八方面中，W是被甲基取代的环己 基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在 第四个实施方案的第九方面中，R3是CH20-t-Bu;所有其它变量如最初 所定义或如前迷实施方案的任一项所定义。本发明的第五个实施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 Il-c、 II-d、 III、 III-a、 1U-b、 III-c或lll-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中R5 是H或卣素；所有其它变量如最初所定义或如前迷实施方案的任一项所 定义。在第五个实施方案的一个方面中，RS是H、 F或C1;所有其它变量如第五个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。本发明的第六个实施方案是式l、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、m-b、 m-c或in-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中r5是d-C6硫代烷基、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基， 杂芳基是具有1、 2或3个选自N、 O和S杂原子的5-或6-元芳香环， 通过环碳或氮连接，杂环基是具有l、 2、 3或4个选自N、 O和S杂原 子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述 芳基、杂芳基、杂环基或疏代烷基任选被l至4个选自下列的取代基取 代卤素、OR10、 SR10、 N(R7)2、 N(d-C6烷基)0(C广C6烷基)、C广Q烷 基、d-Q囟代烷基、面代(C-C6烷氧基)、CVC6环烷基、环烷氧基、N02、 CN、 CF3、 S02(d-C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2、 S(O)(CrQ烷基)、 NHCOOR6、 NHCOR6、 NHCONHR6、 CO2R10、 C(O)R10、和CON(R10)2; 所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第六个实施方案的一个方面中，RS是芳基，其中芳基任选被l至 4个选自下列的取代基取代卤素、OR1G、 SR1G、 N(R7)2、 N(d-C6烷 基)0(C广C6烷基)、C广C6烷基、d-C6卣代烷基、卣代(C广C6烷氧基)、 C3-C6环烷基、环烷氧基、N02、 CN、 CF3、 S02(C广C6烷基)、NR10SO2R6、 S02N(R6)2 、 S(O)(C, -C6烷基)、NHCOOR6 、 NHCOR6 、 NHCONHR6 、 COzR10 、 C(0)R1G、和CON(R,2;所有其它变量如第六个实施方案所定义或如前 述实施方案的任一项所定义。在第六个实施方案的第二方面中，W是C广C6硫代烷基，<formula>formula see original document page 37</formula>其中R11是H 、 C, -C6烷基、NHR7 、 NHCOR12 、 NHCONHR12或NHCOOR12 ，每个r"独立地是C,-Qs烷基或C3-Cf，环烷基；所有其它变量如第六个实 施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第六个实施方案的 第三方面中，W是其中R11是H 、 C, -C6烷基、NHR7 、 NHCOR12 、 NHCONHR12或NHCOOR12, 每个R12独立地是C!-C6烷基或C3-C6环烷基；所有其它变量如第六个实 施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第六个实施方案的第四个方面中，Rs是未取代的苯基；所有其它 变量如第六个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。本发明的第七个实施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 IIl-b、 III-c或lll-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中R5 是C广C6烷基、C广C6烷氧基、羟基、或N(R7)2,其中R 是H或d-C6 烷基；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。 在第七个实施方案的在一个方面中，RS是Q-C6烷氧基；所有其它变量 如第七个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第七个 实施方案的第二方面中，W是甲氧基；所有其它变量如第七个实施方案 所定义或如前迷实施方案的任一项所定义。本发明的第八个实施方案是式r、 ir或nr的化合物，或其药学可接 受的盐或水合物，其中所有变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。.\o 「A3本发明的第九个实施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 111-b、 III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中Y是 C--O或S02;所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所 定义。在第九个实施方案的一个方面中，丫是0=0;所有其它变量如第 九个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。本发明的第十个实施方案是式I、 II、 n-a、 II-b、 II-c、 Il-d、 III、 III-a、Ill-b、 HI-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中Z是 O、 C(RIG)2、 NH或N(C,-C8烷基)；所有其它变量如最初所定义或如前 述实施方案的任一项所定义。在第十个实施方案的一个方面中，Z是O、 CH2、 NH或N(CH3);所有其它变量如第十个实施方案所定义或如前述 实施方案的任一项所定义。在第十个实施方案的另一个方面中，Z是 N(，-Pr)或N(n-Pr);所有其它变量如第十个实施方案所定义或如前述实施 方案的任一项所定义。本发明的第十一个实施方案是式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 HI-b、 III-c或III-d的化合物，或其药学可接受的盐或水合物，其中M是d-C8亚烷基或C2-Cs亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选被1或2个选自下列的取代基取代C广Cs烷基、C3-C8环烷基(C,-Q烷基) 或芳基(CVCs烷基)；M的2个相邻取代基任选在一起形成含有0-2个选 自N、 O和S的杂原子的3-6元环；所有其它变量如最初所定义或如前 述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面中，M 是d-C8亚烷基或C2-Cs亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选被1或2 个选自下列的取代基取代d-Cs烷基，CrC8环烷基(CrC8烷基)或芳基 (Ci-Cs烷基)；所有其它变量如最初所定义或如前述实施方案的任一项所 定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第一个特征中，M是未取代的C!-C8亚烷基或未取代的C2-Cs亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案 的第一个方面的第二个特征中，M是未取代的C4亚烷基或未取代的C4 亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案的 任--项所定义 在第十一个实施方案的第一个方面的第三个特征中，M 是未取代的Cs亚烷基或未取代的Cs亚烯基；所有其它变量如第十一个 实施方案所定义或如前迷实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方 案的第一个方面的第四个特征中，M是未取代的Cf，亚烷基或未取代的 (V亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案 的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第五个特征中， M是未取代的C7亚烷基或未取代的C7亚烯基；所有其它变量如第十一 个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施 方案的第一个方面的第六个特征中，M是未取代的Cs亚烷基或未取代 的C8亚烯基；所有其它变量如第十一个实施方案所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案的第一个方面的第七特征中，M是在第十一个实施方案的第二个方面中，M是d-Cs亚烷基或C2-C8 亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选被1或2个选自下列的取代基取 代d-Cs烷基，C3-C8环烷基(d-C8烷基)或芳基(d-Cs烷基)；M的2 个相邻取代基一起形成含有0个杂原子的3-6元环；所有其它变量如最 初所定义或如前述实施方案的任一项所定义。在第十一个实施方案第二 方面的特征中，M是本发明的第十二个实施方案是选自化合物III-l至III-240的化合物或其药学可接受的盐或水合物。<formula>formula see original document page 41</formula><formula>formula see original document page 42</formula><formula>formula see original document page 43</formula><formula>formula see original document page 44</formula><formula>formula see original document page 45</formula>辺W m-63 迈-64m-6S 脇6 迈-67迈-68 ID"^ 迈-70ni-71 m-72 in-73c NH<formula>formula see original document page 47</formula><formula>formula see original document page 48</formula><formula>formula see original document page 49</formula><formula>formula see original document page 50</formula><formula>formula see original document page 51</formula><formula>formula see original document page 52</formula><formula>formula see original document page 53</formula><formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula><formula>formula see original document page 56</formula><formula>formula see original document page 57</formula><formula>formula see original document page 58</formula>、<formula>formula see original document page 59</formula><formula>formula see original document page 60</formula>本发明的其它实施方案包括下列(a) 药物组合物，包括有效量的式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 IIl-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物和药学可接受的栽体。(b) (a)的药物组合物，进一步包括第二治疗剂，选自HCV抗病毒剂、 免疫调节剂和抗感染药剂。(c) (b)的药物组合物，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制 剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(d) 药学组合，其是(i)式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或IH-d的化合物和(ii)第二治疗剂，选自HCV抗病毒剂、免疫调节 剂和抗感染药剂；其中式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物和第二治疗剂每个采用一定数量，使该组合对于抑 制HCVNS3蛋白酶，或治疗或预防HCV感染是有效的。(e) (d)的组合，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(f) 在需要的主体中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括给予主体 有效量的式I、 II、 Il-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或III-d 的化合物。(g) 在需要的主体中预防或治疗HCV感染的方法，其包括给予主体 有效量的式I、 11、 Il-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 III-c或III-d的化合物。(h) (g)的方法，其中式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 m-a、 III-b、 III-c或IH-d的化合物与有效量的至少一种第二治疗剂组合给予，第二治 疗剂选自HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂。(i) (h)的方法，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。(j)在需要的主体中抑制HCV NS3蛋白酶的方法，其包括给予主体 (a)、 (b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。(k)在需要的主体中预防或治疗HCV感染的方法，其包括给予主体 (a)、 (b)或(c)的药物组合物或(d)或(e)的组合。本发明也包括本发明的化合物(i)用于如下(a)或(b)、 (ii)作为用作如 下(a)或(b)的药物或(iii)用于制备如下(a)或(b)的药物的用途(a)抑制 HCVNS3蛋白酶，(b)预防或治疗HCV感染。在这些用途中，本发明的 化合物可以任选地与 一 或多种第二治疗剂组合使用，第二治疗剂选自 HCV抗病毒药、抗感染药和免疫调节剂。本发明的其它实施方案包括在上面(a)-(k)中列出的药物组合物、组 合和方法，和前段中列出的用途，其中使用的本发明的化合物是如上所 述化合物的实施方案、方面、类别、小类或特征中的一种的化合物。在 所有这些实施方案中，化合物可以任选以药学可接受的盐或水合物的形 式使用，视情况而定。本文中使用的术语"烷基"是指在特定范围内含有若干碳原子的任一直链或支链烷基。因而，例如，"C,-6烷基，，(或"C广C6烷基")是指所有的己烷基和戊烷基异构体，以及正、异、仲和叔丁基，正和异丙基，乙基和曱基。作为另一个例子，"C,4烷基"是指正、异、仲-和诈又丁基，正 和异丙基，乙基和曱基。术语"卣代烷基"是指其中氢被卣素取代的烷基。术语"烷氧基"是指"烷基-o-"基团。术语"亚烷基"是指在特定范围内具有若干碳原子的任一直链或支链亚烷基(或"烷二基")。因而，例如，"-C"6亚烷基-"是指任何C,至 Cf,直链或支链亚烷基。对于本发明，具体感兴趣的亚烷基的类别是-(CH2)-6-，具体感兴趣的小类包括-(CH2)M-， -(CH^w-, -((:112)1.2-和 -CH2-。也使人感兴趣的是亚烷基-CH(CH3)-。术语"环烷基"是指在特定范围内具有若干碳原子的任一环状的烷烃或烯烃环。因而，例如，"C^8环烷基"(或"C3-C8环烷基")是指环丙基， 环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。术语"环烷氧基"是指"环 烷基-O-"基团。术语"卤素"(或"卣代")是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氯代、 溴代和缺代)。除非有与此相反的明确陈述，本文所有的引用范围都包括端点在内。例如，描述为含有从"1至3个杂原子"的杂芳基环是指可以包括1、 2或3个杂原子的环。同样应该理解，本文中引用的任何范围包括在其 范围内的所有在该范围内的子范围。杂原子N和S的氧化形式也包括在 本发明范围内。当任何可变量(例如W和R,在任何组成部分或在式I、II、II-a、II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 m-b、 III-c或III-d或在描绘和描述本发明化合物 的任何其它式中出现一次以上时，其在每次出现时的定义独立于其在其 它出现时的定义。同样，只有当这种组合产生稳定化合物时，才允许取 代基和/或变量的组合。除非具有与此相反的特别陈述，通过指定取代基的取代可以在环(例 如芳基、杂芳环或饱和杂环)中的任何原子上，只要这种环上取代是化学 上允许的并且产生稳定化合物即可。"稳定的"化合物是可以制备和分离 的化合物，其结构和性能可以保持或可以产生，以在一段时间以后保持 基本上无变化，足以提供本文所描述目的的化合物的用途(例如治疗或预 防性给予主体)。通过选择取代基和取代基类型，本发明的某些化合物可以具有不对 称中心，并且可以以立体异构体的混合物或单一非对映体或对映体的形式出现。这些化合物的所有异构形式，无论是分离的或在混合物中，都 在本发明的范围之内。本领域普通技术人员可以认识到，本发明的某些化合物可以以互变 异构体的形态存在。对于本发明的目的，式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、 HI-c或III-d的化合物是指化合物本身，或其任何一种 互变异构体本身，或两种或多种互变异构体的混合物。本发明的化合物可有效用于抑制HCV蛋白酶(例如HCV NS3蛋白 酶)和预防或治疗HCV感染。例如，本发明的化合物可有效用于治疗通 过输血、体液交换、咬伤、偶然的针头刺入或在手术期间接触主体血液而造成的接触HCV之后的HCV感染。本发明的化合物可有效用于制备和实施抗病毒剂化合物的篩选试 验。例如，本发明的化合物可有效用于分离酶突变抹，其对于更有效的 抗病毒化合物是极好的筛选工具。此外，本发明的化合物可有效用于确 定或测定其它抗病毒剂与HCV蛋白酶的结合位点，例如利用竟争性抑 制。因而，本发明的化合物是为了达到上述目的而销售的商业产品。可以以药学可接受的盐的形式给予本发明的化合物。术语"药学可 接受的盐"是指保持母体化合物的有效性的盐，而且不是生物学或其他 不合需要的盐(例如对其受体既不能有毒也不能有害)。合适的盐包括酸 加成盐，其可以例如通过将本发明化合物溶液与药学可接受酸的溶液混 合来形成，酸例如盐酸，硫酸，醋酸，三氟乙酸或苯甲酸。本发明的许 多化合物携带酸性部分，在这样的情况下，其合适的药学可接受的盐可 以包括碱金属盐(例如钠或钾盐)、碱土金属盐(例如钙或镁盐)和与合适的 有机配体形成的盐，例如季铵盐。此外，在存在酸(-COOH)或醇基的情 况下，可以使用药学可接受的酯，以改变化合物的溶解性或水解特征。关于本发明的化合物，术语"给予"和其变体(例如"给予"化合物)是 指给需要治疗的个体提供化合物或化合物的前体药物。当在与 一或多种 其它活性剂(例如可用于治疗HCV感染的抗病毒药)的组合中提供本发 明的化合物或其前体药物时，应该理解，"给予"和其变体包括同时和顺 序提供化合物或盐(或水合物)及其它药剂。本文中使用的术语"组合物"是用来涵盖一种包括具体成分的产品， 以及由具体成分的结合直接或间接得到的任何产品。"药学可接受的，，是指药物组合物的组分必须相互适合，并且对其接 受者无害。本文中使用的术语"主体"(或者本文中指的"主体")是指为治疗、观 察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。本文中使用的术语"有效量，，是指研究人员、兽医、医学医生或其它 临床医师所探寻的、在组织、系统、动物或人类中可引起生物学或医学 响应的活性化合物或药学药剂的数量。在一个实施方案中，有效量是减 轻所治疗疾病或病症的症状的"治疗有效量"。在另一个实施方案中，有 效量是预防所预防疾病或病症的症状的"预防有效量"。本文中，该术语 还包括足以抑制HCV NS3蛋白酶并由此引起所探寻的响应的活性化合物的量(即"抑制有效量")。当以盐的形式给予活性化合物(即活性组分) 时，活性组分的参考量是化合物的游离酸或游离碱形式的量。对抑制HCVNS3蛋白酶和预防或治疗HCV感染来说，本发明的化 合物，任选盐或水合物形式，可以通过可以使活性剂与药剂的作用位点 接触的任何方法给予。它们可以在与药物的结合中通过任何常规方法给 予，既可以作为独立治疗剂、也可以在治疗剂的组合中给予。它们可以 单独给予，但一般与药学栽体一起给予，药学栽体是根据所选择的给药 途径和标准药学实践来选择的。本发明的化合物可以例如口服、肠胃外 (包括皮下注射，静脉内，肌肉内，胸骨内注射或输注技术)、吸入式喷 雾剂或直肠给予，以单位剂量的药物组合物形式，药物组合物包括有效 量的化合物和常规的无毒药学可接受的栽体、助剂和赋形剂。适合于口 服的液体药剂(例如，悬浮剂，糖浆剂，酏剂等等)可以按照本领域已知 的技术来制备，并且可以使用任何常用介质，例如水、二醇、油类、醇 等等。适合于口服的固体药剂(例如，粉末，丸剂，胶嚢和片剂)可以按 照本领域已知的技术来制备，并且可以使用如淀粉、糖、高岭土、润滑 剂、结合剂、崩解剂等等形式的这种固体赋形剂。肠胃外组合物可以按 照本领域已知的技术制备， 一般使用无菌水作为栽体，并任选其它组分， 例如溶解助剂。可注射的溶液可以按照本领域已知的方法制备，其中栽 体包括盐溶液、葡萄糖溶液或含有生理盐水和葡萄糖混合物的溶液。适 合用于制备本发明药物组合物的方法和适合用于所迷组合物的组分的 进—一步i兑明提供于下歹寸中Remington's Pharmaceutical Sciences,第十/v 版，由A. R. Gennaro所编，Mack Publishing Co., 1990。本发明的化合物可以口服给予，剂量范围是每天0.001至1000毫克/千克哺乳动物(例如人类)体重，以单一剂量或分开剂量形式。 一个优选剂量范围是每天口服0.01至500毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量 形式。另一个优选剂量范围是每天口服O.l至100毫克/千克体重，单一剂量或分开剂量形式。对于口服，可以提供片剂或胶囊形式的组合物，含有1.0至500毫克活性组分，具体地说，含有1、 5、 10、 15、 20、 25、 50、 75、 100、 150、 200、 250、 300、 400和500毫克活性组分，用于所 治疗主体的症状调节剂量。对于任何具体主体，给药的具体剂量水平和 频率可以改变，并且取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、 化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、 一般健康状况、性别、饮食、给药模式和次数、排泄速率、药物組合、具体病症的严重度和所 进行治疗的宿主。如上所述，本发明还涉及用本发明化合物与一或多种治疗剂的组合和包括本发明化合物与一或多种治疗剂的药物组合物来抑制HCV NS3 蛋白酶、抑制HCV复制或预防或治疗HCV感染的方法，治疗剂选自 HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染剂。针对HCV活性的这种治疗刑 包括但不局限于病毒唑、左旋韦林(levovirin)、 viramidine、胸腺素a-l， R7025(增强的千扰素(Roche))，干扰素-P,干扰素-a, PEG化的千扰素 -a(聚乙二醇化干扰素a),干扰素-a和病毒唑的组合，聚乙二醇化千扰素 -a和病毒唑的组合，干扰素-a和左旋韦林(levovirin)的组合，和聚乙二 醇化干扰素-a和左旋韦林(levovirin)的组合。干扰素-a包括但不局限于， 重组体干扰素-a2a(例如Roferon千扰素，得自于Hoffmann-LaRoche, Nutley，NJ)， PEG化的干扰素-a2a( PegasysTM),干扰素-a2b(例如 Intron-A干扰素，得自于Schering Co卬.，Kenilworth, NJ)， PEG化的 干扰素-a2b(PeglntronTM)，重组体复合干扰素(例如干扰素alphacon-l), albuferon(干4尤素-a与人血清白蛋白结合(HumanGenome Sciences)),和 纯化千扰素-a产品。Amgen的重组体复合干扰素具有商标名称 Infergen 。左旋韦林(Levovirin)是病毒唑的L-对映体，其显示了与病毒 唑相似的免疫调节活性。Viramidine代表病毒唑的类似物，公开在WO 01 / 60379中(转让给ICNPharmaceuticals)。按照本发明的方法，組合的个 体组分可以在治疗期间的不同时期分别给药，或以等分或单一组合形式 同时给药。对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与HCVNS3丝氨酸蛋 白酶的抑制剂的药剂组合给予。HCV NS3丝氨酸蛋白酶是必要的病毒 酶，并且被描述为抑制HCV复制的极好的靶标。基于基质和非基质两 者的HCV NS3蛋白酶抑制剂公开在下列中WO 98/22496, WO 98/46630, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/38888, WO 99/50230， WO 99/64442， WO 00/09543, WO 00/59929, GB-2337262, WO 02/48116, WO 02/48172，和U.S.专利No. 6,323,180。通过抑制胞内酶肌苷酸脱氢酶(IMPDH)来调节鸟苷酸的胞内汇聚， 病毒唑、左旋韦林(levovirin)和viramidine可以产生其抗HCV效果。 IMPDH是在脱氮鸟苷酸生物合成中的生物合成途径上的限速酶。病毒唑容易细胞内磷酸化，并且一磷酸盐衍生物是IMPDH的抑制剂。因而， 对于发现HC V复制的抑制剂，抑制IMPDH可以表示另一个有用的革巴标。 因此，本发明的化合物还可以与IMPDH的抑制剂组合给予，例如公开 在WO 97 / 41211和WO 01 / 00622中的VX-497(转让给Vertex);其它 IMPDH抑制剂，例如公开在WO 00 / 25780中的那些(转让给 Bristol-Myers Squibb);或麦考酚酸吗乙酯[参见AC. Allison和E.M Eugui, Agents Action. 44(Suppl.) : 165(1993)]。对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与抗病毒剂金刚烷胺 (1-氨基金刚烷)组合给予[对于该药剂的详尽的说明，参见J.Kirschbaum， Anal. Profiles Drug Subs. 12 : 1-36(1983)]。对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与抗病毒剂聚合酶抑 制剂R7128(Roche)组合给予。对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与公开在下列中的抗病 毒2'-C-支链核糖核苷組合R. E. Harry-O'kuru,等人J. Org. Chem., 62: 1754-1759(1997); M. S. Wolfe,等人Tetrahedron Lett.. 36: 76U-7614 (1995); U.S.专利No. 3,480,613(1969年11月25日)；国际公开WO 01/90121(2001年11月29日)；国际公开WO 01/92282(2001年12月6 日)；和国际公开WO 02/32920(2002年4月25日)；和国际公开WO 04/002999(2004年1月8日)；和国际公开WO 04/003000(2004年1月8 曰)；和国际公开WO 04/002422(2004年1月8日)；本文引入其每个的 全部内容作为参考。这种2，-C-支链核糖核苷包括但不局限于2，-C-甲 基-胞苷，2'-C-甲基-尿苷，2'-C-甲基-腺苷,2'-C-甲基-鸟苷,和9-(2-C-曱基-P-D-呋喃核糖基)-2,6-二氨基。票呤，和核糖C-2'、 C-3'和C-5'羟基的 相应的氨基酸酯，和5'-磷酸酯衍生物的相应的任选取代的环状1,3-丙二 醇酯。对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与公开在下列中的具 有抗HCV性能的其它核苷组合WO02/51425(2002年7月4日)，转让 给Mitsubishi Pharma Corp. ; WO 01/79246， WO 02/32920, WO 02/48165(2002年6月20日)，和WO2005003147(2005年1月13日)(包 括R1656, (2'R)-2'-脱氧2'-氟-2'-C-甲基胞芬，在77页显示为化合物3-6), 转让给Pharmasset, Ltd.; WO 01/68663(2001年9月20日)，转让给ICN Pharmaceuticals; WO 99/43691(1999年9月2日)；WO 02/18404(2002年3月7日)，US2005/0038240(2005年2月17日)和WO2006021341(2006 年3月2日)，包括4'-叠氮基核苷例如R1626, 4，-叠氮基胞苷，转让给 Hoffmann-LaRoche; U.S. 2002/0019363(2002年2月14日)；WO 02/100415(2002年12月19日)；WO 03/026589(2003年4月3日)；WO 03/026675(2003年4月3日)；WO 03/093290(2003年11月13日)；US 2003/0236216(2003年12月25日)；US 2004/0006007(2004年1月8曰)； WO 04/011478(2004年2月5日)；WO 04/013300(2004年2月12日)； US 2004/0063658(2004年4月1日)；和WO 04/028481(2004年4月8日)； 本文引入其各自的全部内容作为参考。对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与作为HCVNS5B聚 合酶抑制剂的药剂组合给予。可以用作组合治疗的这种HCVNS5B聚合 酶抑制剂包括但不局限于公开在下列中的那些WO 02/057287, US 6,777,395， WO 02/057425, US 2004/0067901， WO 03/068244, WO 2004/000858， WO 04/003138和WO 2004/007512;本文引入其各自的全 部内容作为参考。其它这种HCV聚合酶抑制剂包括但不局限于 valopicitabine(NM-283; Idenix)和2'-F-2'-卩-甲基胞苷(参见WO 2005 /003M7,转让给Pharmasset， Ltd.)。在一个实施方案中，在与本HCV NS3蛋白酶抑制剂的组合中使用 的核苷HCV NS5B聚合酶抑制剂选自下列化合物4-氨基-7-(2-C-甲基-!3-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-甲基氨基-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-二曱基氨基-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-乙烯基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-羟甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-氟曱基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-5-甲基-7-(2-C-甲基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(2-C-甲基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-羧酸；4-氨基-5-溴-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-氯-7-(2-C-曱基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-氨基-5-氟-7-(2-C-甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d嘧啶； 2，4-二氨基-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 2-氨基-7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 2-氨基-4-环丙基氨基-7-(2-C-甲基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并 [2,3-dl嘧啶；2-氨基-7-(2-(:-甲基-^0-呋喃核糖基)-71"1-吡咯并[2，3-(1]嘧啶-4(31"1)-酮；4-氨基-7-(2-C-乙基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d〗嘧啶； 4-氨基-7-(2-C,2-0-二甲基-P-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 7-(2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮； 2-氨基-5-甲基-7-(2-C, 2-0- 二甲基-(3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并 [2,3-d嘧啶-4(3H)-酮；4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶；4-氨基-7-(3-脱氧-2-C-曱基-P-D-阿拉伯呋喃糖基)-7H-吡咯并[2,3-d〗嘧咬；4-氨基-2-氟-7-(2-C-甲基-j3-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-氨基-7-(3-C-甲基-p-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 4-氨基-7-(3-C-甲基-p-D-呋喃木糖基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶； 4-氨基-7-(2,4-二-C-甲基-卩-D-呋喃核糖基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-氨基-7-(3-脱氧-3-氟-2-C-甲基-(3-D-呋喃核糖基K7H-吡咯并[2，3-d] 嘧啶；和相应的5'-三磷酸盐；或其药学可接受的盐。对于治疗HCV感染，本发明的化合物还可以与例如公开在下列中 的HCV聚合酶的那些非核苦抑制剂组合WO 01/77091(2001年10月 18曰)，转让给Tularik, Inc.; WO 01/47883(2001年7月5日)，转让给 Japan Tobacco, Inc.; WO 02/04425(2002年1月17日)，转让给Boehringer lngelheim; WO 02/06246(2002年1月24日)，转让给Istituto di Ricerche di Biologia Moleculare P. Angeletti S.P.A.; WO 02/20497(2002年3月3 日)；WO 2005/016927(特别是JTK003),转让给Japan Tobacco, Inc.;本 文引入其各自的全部内容作为参考；和HCV-796(Viropharma Inc.)。在一个实施方案中，在与本HCV NS3蛋白酶抑制剂的组合中使用的非核苷HCVNS5B聚合酶抑制剂选自下列化合物14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5，6,7，8-四氢吲哚并[2,1-a][2，5]笨并二氮芳辛-l l-羧酸；14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-5,6，7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2，5]笨并 二氮芳辛-ll-羧酸；14-环己基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-3-曱氧基-5 ，6,7,8-四氢吲咮并 [2，l-a][2,5]苯并二氮芳辛-l l-羧酸；14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6,7，8-四氢吲哚并[2，l-a][2,5]苯并二氮 芳辛-ll-羧酸；(U(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2，5]苯并 二氮芳辛-ll-基)羰基]氨基)磺酰基)乙酸甲酯；(([(14-环己基-3-甲氧基-6-甲基-5，6,7,8-四氢吲哚并[2，l-a][2，5]苯并 二氮芳辛-ll-基)羰基]氨基)磺酰基)醋酸；14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-3-曱氧基-6-甲基-5,6,7,8-四氬弓l 哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-l l-羧酰胺；3_氯_14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲味并 [2，l-a][2，5]苯并二氮芳辛-l l-羧酸；N，-(ll-羧基-14-环己基-7，8- 二氬-6H-吲哚并[l,2-e][l，5] benzoxazocin-7-基)-N,N-二甲基乙烷-l，2-二铵双(三氟乙酸盐)；14-环己基-7,8-二氢-6H-吲哚并[l，2-e][1，5] benzoxazocin-l l-羧酸；14-环己基-6-甲基-7-氧代-5，6，7，8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳 辛-ll-羧酸；14-环己基-3-甲氧基-6-曱基-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2，5]苯 并二氮芳辛-ll-羧酸；14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-甲氧基-7-氧代-5,6,7，8-四氢吲 哚并[2,l-a][2，5苯并二氮芳辛-l l-羧酸；14-环己基-6-[3-( 二甲基氨基)丙基]-7-氧代-5,6,7,8-四氢吲哚并 [2，l-a][2,5]苯并二氮芳辛-1 l-羧酸；14-环己基-7-氧代-6-(2-哌啶-1-基乙基)-5，6,7，8-四氢。引咮并 [2,卜a][2,5]笨并二氮芳辛-U-羧酸；14-环己基-6-(2-吗啉-4-基乙基)-7-氣代-5,6,7,8-四氬吲咮并 [2,l-a[2,5]苯并二氮芳辛-l l-羧酸；14-环己基-6-[2-( 二乙基氨基)乙基]-7-氣代-5,6,7,8-四氬吲咮并 [2，l-a][2,5]笨并二氮芳辛-l l-羧酸；14-环己基-6-(1-曱基哌。定-4-基)-7-氧代-5,6,7,8-四氪。引咮并 [2，l-ap，5]笨并二氮芳辛-l l-羧酸；14-环己基-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代-6-(2-哌啶-1 -基乙 基)-5，6，7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-U-羧酰胺；14-环己基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-[(二甲基氨基)磺酰基]-7-氧代 -5,6,7,8-四氢吲哚并[2，1-&][2，5]苯并二氮芳辛-11-羧酰胺；14-环戊基-6-[2-( 二甲基氨基)乙基]-7-氣代-5，6，7，8-四氢吲哚并 [2，l-a][2，5]苯并二氮芳辛-l l-羧酸；14-环己基-5，6，7,8-四氢吲哚并[2，l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸；6-烯丙基-14-环己基-3-甲氣基-5，6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2，5]笨并二 氮芳辛-ll-羧酸；14-环戊基-6-[2-(二甲基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2,l-a][2,5]苯并二氮芳辛-ll-羧酸；14- 环己基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-5,6,7,8-四氢吲哚并[2，l-a][2，5]苯并二氮芳辛-U-羧酸；13-环己基-5-甲基-4，5，6,7-四氬呋喃并[3，,2，:6,7][1，4] diazocino [l，8-a] 吲哚-10-羧酸；15- 环己基-6-[2-(二曱基氨基)乙基]-7-氡代-6,7,8,9-四氢-5H-吲咮并 [2,l-a][2，6]苯并二偶氮宁(benzodiazonine)-12-羧酸；15-环己基-8-氧代-6，7，8,9-四氢-5H-吲哚并[2，l-a][2，5]苯并二偶氮宁-12-羧酸；13-环己基-6-氧代-6/7-二氢-SH-吲哚并[l，2-d][l，4]笨并二氮杂革-10-羧酸；和其药学可接受的盐。基于上迷四环巧l咮的HCV NS5B聚合酶抑制剂可以按照下面列出 的A-E的方法获得，其中各种变量可以按照所制备的具体四环吲哚化合 物来选择方法AD官能团 操作2)闭环在吲哚氮上将2-溴代吲哚中间体(如国际专利申请WO2004087714所述 制备)官能化，以将前体官能团W，/ X '引入到链的组成部分W / X的任 何一个或两个中。进行Pd-介导的交叉偶联方法(例如Suzuki， Stille等等)， 然后将带有前体官能团Z'/Y'的C2芳烃引入到链的组成部分Z/Y的任何 —个或两个中。官能团操作之后进行闭环，得到四环系统。然后进行酯 脱保护，获得目标吲哚羧酸，同时C2芳烃链接到吲咮氮上。 方法B将链装配到合适的2卤代芳烃之后，进行Pd介导的闭环，得到稠 合的四环系统。然后进行酯脱保护，获得目标吲咮羧酸，同时C2芳烃 链接到吲味氮上。方法C<formula>formula see original document page 72</formula>在开始时，通过Pd介导的交叉偶联方法(Suzuki， Stille等等)引入C2芳 烃。然后形成链，同时环化到吲味氮上，最后封闭环。然后进行酯脱保护，获得目标吲哚羧酸，同时C2芳烃链接到W咮氮上。方法D<formula>formula see original document page 72</formula>由方法A-C得到的稠合四环中间体在链中进行官能团的操作，而后进行酯脱保护，获得目标C2-链接的W咮羧酸。方法E<formula>formula see original document page 72</formula>通过羧酸酯官能团的操作，进一步将方法A-D得到的CV链p引咮羧酸衍 生化，得到带有羧酸酯取代基或羧酰胺的化合物。在任何上迷合成顺序期间，保护任何相关分子上的敏感或反应性基团是必须的和/或合乎需 要的。利用常规的保护基，例如描述在下列中的保护基，可以获得这种效杲Protective Groups in Organic Chemistry,编辑J.F.W. McOmie， Plenum Press, 1973;和T. W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons,第3版，1999。可以在适当的后续 阶段中使用本领域已知的方法除去保护基。本化合物的HCV NS3蛋白酶抑制活性可以使用本领域已知的测定 法进行检验。这样的一种测定法是如实施例56所述的HCVNS3蛋白酶 时间分辨荧光(TRF)测定法。这种测定法的其它例子描述在例如国际专 利公开WO2005 / 046712中。用作HCV NS3蛋白酶抑制刑的化合物具 有小于50inM、更优选小于10pM、且更优选小于100nM的Ki。本发明还包括制备式I、 II、 II-a、 II-b、 II-c、 II-d、 III、 III-a、 III-b、m-c或m-d化合物的方法。按照下列方案和实施例或其改进，使用容易 得到的起始原料、试剂和常规的合成方法，可以容易地制备本发明的化 合物。在这些反应中，使用对于那些本领域普通技术人员的已知的替代 方法也是合适的，但没有更详细地提及。此外，根据下列方案和实施例，非另有陈述，所有变量如以上所定义/下列方案和;施例只是说明本发 明和其实践。不应该将实施例理解为限制本发明的范围或精神。 合成概述:本发明的化合物可以按照常规方案1和2中列出的方法来合成。方案1 <formula>formula see original document page 74</formula>方案1(n-0-9)列出了代表性分子的合成。适当保护的4-羟脯氨酸衍 生物(例如氨基甲酸酯保护的氮和酯保护的酸)可以与羰二咪唑或等效试 剂反应，然后与适当取代的异二氩吲味或四氬异"lr啉反应。在此步骤或 后面的步骤中，通过卣素取代基例如氯化物、溴化物和碘化物或其它官 能团例如三氟甲磺酸酯与有机金属试剂例如乙烯基或烯丙基三烷基锡 的钯催化反应，可以引入烯基官能团。或者，可以在与保护的脯氨醇反 应之前引入烯基官能团。方案2描述了含有氨基酸部分的烯烃的合成。通过本领域技术人员 已知的许多肽偶合剂例如DCC、 EDC、 BOP、 TBTU等等，将烯烃族羧 酸偶合，氨基酸(既可以商业购买、也可以使用本领域已知的方法容易地 制备)(其中酸官能团以酯的形式保护，例如R-甲基)可以转变为酰胺。氨磺酰B的制备可以通过合适磺酰氯与作为净化剂的胺类碱在有机溶 剂(例如THF)中的反应来实现。脲衍生物C可以如下制备氨基酯与试 剂例如羰二咪唑反应，形成中间体异氛酸酯(Catalano等人，WO 03 / 062192)，而后加入含有胺的第二种烯烃。或者，可以使用光气、双光气 或三光气来代替羰二咪唑。氰基胍衍生物D可以如下制备氨基酸酯与 二笨基C-氰基经亚胺酯在有机溶剂中反应，而后加入含有胺的第二种烯 烃。氨基甲酸酯衍生物E可以如下制备含有醇的烯烃与羰二咪唑(或 光气，三光气或双光气)在有机溶剂中反应，而后加入氨基酯。方案2<formula>formula see original document page 75</formula>D胺的功能化之后，可以在本领域技术人员已知的碱性条件范围内将酯水解(Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,第 三版，John Wiley and Sons, 1999)。可以通过本领域技术人员已知的许多方法，进行脯氨酸部分上的氨 基甲酸酯保护基的脱保护(Theodora W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis,第三版，John Wiley and Sons, 1999)。为了完成本发明化合物的合成，可以通过许多肽偶合试剂例如 DCC、 EDC、 BOP、 TBTU等等，将氨基酸衍生物与脯氨酸衍生物偶合(参 见方案1)。然后使用文献中用于这种目的所描述的催化剂范围，通过烯 烃复分解，实现大环的形成。在此阶段，可以任选将环封闭复分解中产 生的烯键氢化，以得到饱和连接基或在可选择的方法例如环丙烷化过程 中进行官能化。然后在碱性条件下将脯氨酸酯水解，并与环丙基氨基酸 酯偶合(可以按照先前描述的方式(Llinas-Brunet等人，US 6，323,180)制备 分子的合适烯基或烷基环丙烷部分)，进行额外的碱性水解步骤，提供最 终化合物。还可以将脯氨酸酯水解，并与适当功能化的环丙基氨基酸酰 基氨磺酰(其可以按照Wang X.A.等人WO2003 / 099274的方法制备)直接偶合，提供最终化合物。烯烃复分解催化剂包括下列钌基物质F: Miller等人J. Am. Chem Soc 1996, 118, 9606; G: Kingsbury等人J. Am. Chem. Soc 1999， 121， 791; H: Scholl等人Org. Lett. 1999， 1, 953; Hoveyda等人US2002/0107138; K: Furstner等人J. Org. Chem 1999， 64, 8275。这些催化剂在环封闭复分 解中的应用在文献(例如Trnka和Grubbs, Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18)中为大家所熟知。简写表BOP苯并三唑-1 -基-氧基-三-(二曱基氨基)-铸'CH3CN乙腈DBU1,8-二氮杂双环[5.4.0]H"—-7-烯DCC二环己基碳二亚胺DCE二氣乙坑DCM二氯甲烷DIPEA二异丙基乙胺DMAP4-二甲基氨基吡啶DMF二甲基羧酰胺DMSO二甲亚砜EDCN-(3-二甲基氨基丙基)-N，-乙基碳二亚胺Et3N三乙胺Et20乙醚EtOAc乙酸乙酯76Zhan钌复分解催化剂RC-303 (Zh肌催化刑IB, RC-303, Zannan Pharma Ui)EtOH 乙醇HATU 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N',N '-四甲基脲六氟磷酸盐HBr 氢溴酸HC1 盐酸HO Ac 醋酸HOAt l-羟基-7-氮杂苯并三唑LiOH 氬氧化锂MeOH 甲醇MgS04 疏酸镁MTBE 甲基叔丁基瞇Na2S04 疏酸钠NaHC03 碳酸氢钠NaOH 氢氧化钠NH4Ci 氯化铵NH4OH 氢氧化铵Pd/C 碳栽钯Pd(PPh3)4四(三笨基膦)把(O)PhMe 甲苯PPh3 三笨基膦RT 室温TBTU O-笨并三唑-l-基-N，N，N'，N，-四甲基脲四氟硼酸盐THF 四氢呋喃实施例1(5R/7S,10S〗-10-丁基-N-((lR,2SVm(环丙基磺酰基)氨基l狻基"2-乙烯 基环丙基)-3、9,12-三氧代-1.6,7,9,10.11,12,14,15,16-十氪-5H-2.22:5.8-二 桥亚甲基-4,13、2,8、11-苯并二氣杂三氮杂环二十碳烷(icosine ) -7-羧酰胺步骤l : 4-氯代异二氢吲哚将3-氯代邻笨二曱酸酸酐(9克，49.2毫摩尔)和羧酰胺(100毫升) 的混合物加热至125°C,并搅拌3小时。然后加入水(300毫升)，并将混 合物冷却至室温。过滤混合物，用水洗涤产生的白色固体，干燥，得到 4-氯-lH-异吲哚-l,3(2H)-二酮(7.7克，86%产率)。向固体4-氯-lH-异。引咮-l，3(2H)-二酮(4.0克，22.0毫摩尔)中逐滴加 入硼烷-THF复合物(l M / THF, 88.1毫升，88.1毫摩尔)，同时搅拌。 加入完成时，将反应混合物加热至回流(8CTC)，搅拌6小时。然后将反 应混合物冷却至0。C,小心地逐滴加入甲醇(2.8毫升，88.1毫摩尔)，并 将反应混合物温热至室温。加入HC1(6N),直到混合物为酸性，然后浓 缩混合物。将粗品溶于IMHC1中，用乙醚提取两次，用二氯曱烷提取 两次 用固体NaOH将水层的pH值调节至pH-U,用乙酸乙酯提取三 次。将合并的乙酸乙酯提取物用Na2S04干燥，过滤，浓缩，得到4-氯 代异二氢吲哚(1.8克，53%产率)。LRMS(ESI)m/z 154[(M+H)+; C8H9C1N 的计算值154]。歩骤2 : l-叔丁基2-甲基(2S,4RV4"『(4-氯-U-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰 基l氣基P比咯烷-l,2-二羧酸酯在(TC，向N-Boc脯氨酸甲酯(2.87克，11.7毫摩尔)的DMF(15毫 升)溶液中加入羰二咪唑(1.9克，11.7毫摩尔)。将反应温热至室温，并 搅拌30分钟。然后加入4-氯代异二氢吲哚(1.8克，11.7毫摩尔)的 DMF(10毫升)溶液，并将反应混合物加热至50°C，搅拌2小时。将反应 混合物倒在乙醚和0.5 M HC1上，并分离各层。用水洗涤有机层，用 Na2S04干燥，过滤并浓缩。在硅胶上纯化粗品(梯度洗脱，10%至90% 乙酸乙酯/己烷)，得到1-叔丁基2-甲基(25,411)-4-{[(4-氯-1,3-二氢-2& 异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3.3克，66%产率)。 LRMS(ESI)m/z 325[(M+H-Boc)+; C15H18C1N204的计算值325]。 步骤3 : 1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-W4-乙烯基-U-二氢-2H-异吲哚-2-基) 羰基l氧基l吡咯烷-l,2-二羧酸酯将1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-([(4-乙烯基-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(40毫克，0.09毫摩尔)、乙烯基三丁基 锡烷(36毫克，0.11毫摩尔)和氟化铯(31毫克，0.21毫摩尔)的二嗜烷(0.5 毫升)溶液用N2脱气15分钟。然后加入二(三丁基膦)把(0)(2毫克，0.005 毫摩尔)，并将反应容器密封，加热到IO(TC，保持18小时。冷却后， 浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱纯化(10%至90%乙酸乙酯/己烷)， 得到1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-U(4-乙彿基-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰 基]氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯(10毫克，25 %产率)。LRMS(ESI)m/z317[(M+H-Boc)+; Cl7H21N204的计算值317]。歩骤4 : N-『(戊-4-烯基氧基)羰基l-L-正亮氨酰-(4RV4"『(4-乙烯基-U-二 氢-2H-异吲哚-2-基)羰基l氧基卜L-脯氨酸甲酯<formula>formula see original document page 80</formula>向含有1-叔丁基2-曱基(2S,4R)-4-U(4-乙烯基-U-二氢-2H-异吲哚 -2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(60毫克，0.14毫摩尔)的烧瓶中 加入4MHC1的二哺烷溶液(2毫升)。1小时之后，LC-MS分析显示，起 始原料全部消耗，并且形成了所需要的Boc产物。然后真空除去挥发性 组分，将粗品接纳在DMF(2毫升)中。向该混合物中加入N-[(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(41毫 克，0.17毫摩尔)(按照下面的方法制备)、D1PEA(0.076毫升，0.43毫摩 尔)、EDC(54毫克，0.28毫摩尔)和HOAt(44毫克，0.28毫摩尔)。在室 溫搅拌30分钟之后，通过LC-MS证明胺全部消耗。然后用0.5 N HC1 和EtOAc将反应混合物进行后处理。用盐水洗涤有机层，用MgS04干 燥。然后真空除去溶剂，在硅胶上纯化粗品(10-90 % EtOAc/己烷)，得 到60毫克(79Q/Q产率)N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酰-(4R)-4-([(4-乙 烯基-1，3- 二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酸甲酯。 LRMS(ESI)m/z 542[(M+H)+; C29H40N3O7的计算值542]。 歩骤5 :〖5R,7S,10S)-10-丁基-3、9，12-三氧代-l,6,7.9、10.11,12,14.15,16-十 氢-5!^-2,22:5,8-二桥亚甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸曱酯将N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酰-(4R)-4-U(4-乙烯基-l,3-二 氩-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基)-L-脯氨酸甲酯(60毫克，0.11毫摩尔)的 DCE(20毫升)溶液用N2脱气15分钟。然后加入Zhan钌复分解催化剂 RC-301(Zhan催化剂I(在43页描写成J)、 RC-301 ， Zannan Pha固Ltd.)(7 毫克，0.01毫摩尔)。然后将溶液加热到IO(TC，保持1小时。在这时候， LC-MS和TLC分析显示，起始原料全部消耗，并且形成了具有所需要 质量的几乎单一的产物。然后真空除去溶剂，在硅胶上纯化粗品(5-70% EtOAc/己烷)，得到45毫克(79。/。产率)(5R,7S，10S)-10-丁基-3,9，12-三氧代 -1，6,7，9,10,11，12,14,15,16-十氮-5}1-2，22:5,8-二桥亚曱基-4,13,2,8,11-苯并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯。LRMS(ESI)m/z 514[(M+H)+; Cr/H36N307的计算值514]。歩骤6 : (5R、7S.10SV10-丁基-N-"lR,2SVl-W环丙基磺酰基)氨基l羰 基卜2-乙烯基环丙基)-3，9,12-三氡代-l、6,7、9J0,11,12,14.15,16-十氢 -5H-2、22:5,8-二桥亚甲基-4,13丄8,11-笨并二氡杂三氮杂环二十碳烷-7-羧向(5R,7S,10S)画10曙丁基-3,9,12-三氧代-l，6，7,9,10,ll,12，14,15，16-十氬 -5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4，13,2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酸甲酯(45毫克，0.09毫摩尔)的THF(2毫升)、MeOH(0.5毫升)和水(l 毫升)溶液中加入LiOH(21毫克，0.87毫摩尔)。将反应混合物加热至 40°C，搅拌1小时，此时通过LC-MS观察到甲酯起始原料全部消耗。 然后用0.5NHCI和EtOAc将混合物进行后处理。然后用1<:2(:03干燥有 机层，真空除去溶剂。将粗品接纳在DMF(l毫升)中。向上述溶液中加入(lR，2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基 环丙铵氯化物(Llinas-Brunet等人US03 / 15755和Wang等人WO 03 / 099274)(32毫克，0.12毫摩尔)、TBTU(51毫克，0.16毫摩尔)和 DIPEA(0.071毫升，0.40毫摩尔)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。通过反相HPLC直接纯化反应混合物，得到(5R，7S,10S)-10-丁基 -N-((lIUS)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基p-乙烯基环丙基)-3,9,U-三 氧代-l，6,7，9,10,ll,12，14,15,16-十氢-5H-2，22:5,8-二桥亚甲基-4，13,2,8,l卜 苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(27毫克，47%产率)。'H NMR(500 MHz, ppm, CDCI3)S 10.01(s , 1 H), 7.27(m, 2 H), 7.12(d， 1 H)， 7.04(s, 1 H), 6.40(d, J=16.1 Hz, 1 H)， 6.08(m， 1 H), 5.76(m, 1 H)， 5.44(s, 1 H)， 5.36(d， 1 H), 5.25(d， 1 H)， 5.M(d, 1 H), 4.80-4.68(m， 3 H), 4.59(d， 1 H), 4.44(m, 2 H)， 4.38(m, 1 H)， 4.28(m, 1 H)， 3.95(m, 1 H), 3.77(dd, 1 H), 2.94(m, 1 H), 2.43(m, 2 H)， 2.29(d, 2 H)， 2.06(m, 2 H), 1.94(m, 1 H), 1.78(m, 4 H)， 1.45(m， 1 H)， 1.38-1.06(m， 5 H), 1.04(d， 2 H)， 0.92(t, 3 H)ppm. LRMS(ESI)m/z 712[(M+H)+; C35H46N509S的计算值712]。(511,78、105)-10-叔丁基->4-"111.28)-1-{『(环丙基磺酰基)氨基1羰基仁2-乙 烯基环丙基)-3、9,12-三氧代-1、6,7,9,10,11,12,14,15,16-十氬-5^2、22:5,8-二桥亚甲基-4,13丄8,ll-笨并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(III-2)按照实施例1所使用的方法制备实施例2，只不过在步骤4中使用 3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替 N-[(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸。'H NMR(500 MHz, ppm, CDC13)S 9.90(s , 1 H)， 7.28(m， 2 H)， 7.13(m, 2 H), 6.31(d， J=15.9 Hz5 1 H), 6.04(m, 1 H), 5.74(m, 1 H), 5.45(m, 2 H), 5.27(d， 1 H), 5.16(d, 1 H), 4.77-4.66(m, 3 H), 4.55(d, 1 H), 4.48(t, 1 H), 4.41-4.35(m, 2 H), 4.27(m, 1 H), 3.93(m， 1 H), 3'74(dd, 1 H), 2.93(m, 1 H), 2.45(d, 2 H), 2.32(m, 2 H), 2.10-1.95(in, 2 H)， l.74(m, 1 H)， l'47(m, 1 H), 1.37(m, 2 H), 1.07(s, 9实施例2H)ppm. LRMS(ESI)m/z 712[(M+H)+; C35H46N509S的计算值712〗。实施例3(5R、7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR,2SVl-(『(环丙基磺酰基)氨基l羰基)-2-乙 烯基环丙基V15.15-二甲基-3,9,12-三氣代-1,6,7、9,10,11,12.14,15,16-十氢 -5H-2,22:5、8-二桥亚甲基-4,13丄8,ll-L-笨并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(m-8)步骤1 : l-溴-2、3-二〖溴甲基)苯<formula>formula see original document page 83</formula>在氮气氛围中，将3-溴-邻二甲苯(196克，1.06摩尔)、N-溴代琥珀酰亚胺(377克，2.15摩尔)和过氧苯甲酰(0.26克，1.0毫摩尔)的四氯化 碳(1800毫升)悬浮液回流加热15小时。将反应烧瓶中的内舍物冷却， 过滤，蒸发滤液。高真空下蒸馏粗品。主要馏份在88'C和152r之间蒸 馏。回收108克纯物质。回收182克略微粗制的物质，其可以在下面反 应中使用。'H NMR(CDCl3)S(ppm)7.56(d， J=8.0 Hz， 1 H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 1 H)， 7.26(s, 1 H)， 7.16(t, J-8.0 Hz, 1 H), 4.84(s, 2 H), 4.64(s, 2 H)。步骤2 : 2-苄基-4-溴代异二氢吲哚将碳酸氢钾(204克，2.04摩尔)悬浮在乙腈(12升)中，并将混合物加 热至80。C。用1小时通过加入漏斗同时加入1-浹-2，3-二(溴甲基)苯(280 克，0.82摩尔在500毫升乙腈中)和千胺(87.5克，0.82摩尔，在500毫 升乙腈中)溶液。在77。C搅拌反应混合物16小时。将反应烧瓶中的内含 物冷却，过滤，蒸发除去滤液。将反应物在1MK2C03和EtOAc之间分 配。将有机物用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，蒸发。利用快 速柱色谱(梯度洗脱庚烷至10% EtOAc/庚烷)，蒸发之后，得到标题 化合物浅色油。NMR(CDCl3)S(ppm)7.41-7.39(m, 2 H), 7.37-7.34(m， 2 H), 7.32-7.27(m, 2 H)， 7.10-7.03(m, 2 H), 4.02(s, 2 H), 3.97(s, 2 H)， 3.91(s， 2 H). LRMS(ESI)m/z 289[(M+H)+; C15H15BrN的计算值289]。在HCl/MeOH中转变为HC1盐。力口入MTBE，过滤固体，得到118 克HC1盐形式的产物。 步骤3 : 2-苄基-4-乙烯基异二氢吲哚将2-苄基-4-浃代异二氢吲哚(16.7克，58.0毫摩尔)和三丁基(乙烯 基)锡(20.3毫升，69.6毫摩尔)的曱笨(400毫升)溶液鼓入0.25小时氮气 来进行脱气。加入四(三苯基膦)钇(0)(1.30克，1.16毫摩尔)，并将得到 的溶液在氮气氛围中、在IO(TC油浴中加热24小时。将反应烧瓶中的内 含物冷却，蒸发，进行快速柱色镨纯化，用己烷/乙酸乙酯95/5洗脱， 蒸发之后，得到标题化合物浅色油，其静置时变成粉红色。LRMS(ESI)m/z 236〖(M+H)4; CI7HI8N的计算值236]。步骤4 : 4-乙烯基异二氩吲味在氮气氛围中，将2-千基-4-乙烯基异二氢吲哚(58毫摩尔)的1,2-二氯乙烷(150毫升)溶液放置在1升圓底烧瓶中。与其连接含有1-氯乙 基氯曱酸酯(7.51毫升，69.6毫摩尔)的1，2-二氯乙烷溶液的加入漏斗。 将反应烧瓶在水浴中冷却，并用20分钟将加料漏斗的内含物逐滴加入， 保持内部反应温度〈5。C。完成加料之后，使反应烧瓶升温至室温，然后 加热到回流，保持45分钟。将反应烧瓶中的内含物冷却至室温，然后 蒸发除去滤液。加入甲醇(200毫升)，并将反应烧瓶的内含物加热至回 流，保持30分钟。将反应烧瓶冷却，蒸发除去溶剂。加入水(200毫升)， 并将得到的混合物用乙酸乙酯(2 x 250毫升)洗涂。用2N氮氧化钠使水 层呈碱性，然后用二氯曱烷(4 x250毫升)提取。将合并的有机提取物用 无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发滤液。对剩余的残余物进行快速柱色镨纯 化，用二氯甲烷/甲醇/氬氧化铵97 / 3 / 0.3至95 / 5 / 0.5洗脱。蒸发馏份， 得到标题化合物棕色油，6.00克(41,4毫摩尔，71%产率，两步)。 LRMS(ESI)m/z 146[(M+H)+; C10H12N的计算值146]。 步骤5 : 1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-f『(4-乙烯基-U-二氢-2H-异吲哚-2-基) 羰基l氧基P比咯烷-l,2-二羧酸酯在氮气氛围中，将1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-l，2-二羧酸 酯(10.1克，41.4毫摩尔)的DMF(卯毫升)溶液冷却至O'C。将固体l,l，-羰二咪唑(670克，41.4毫摩尔)加入到反应中。将反应烧瓶的内含物温 热至室溫，2小时之后，加入4-乙烯基异二氢吲咮(6.00克，41.4毫摩人人,尔)的DMF(IO毫升)溶液。在60。C油浴中加热反应2小时，然后冷却， 并倾倒入水和5%硫酸氬钾中。将得到的混合物用乙酸乙酯(4x250毫升) 提取。将合并的有机物用盐水洗涤，用无水疏酸钠干燥，过滤，蒸发。 利用快速柱色谱，用己烷/乙酸乙酯70 / 30洗脱，得到标题化合物白色 泡沫，13.9克(33.4毫摩尔，81%产率)。LRMS(ESI)m/z 417[(M+H)+; 022&^206的计算值:417〗。步骤6 : (3R,5S)-5-(甲氣羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-13-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐将1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-([(4-乙烯基-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 羰基]氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯(13.9克，33.4毫摩尔)的乙酸乙酯(700 毫升)溶液在冰浴中冷却，用氯化氢气体饱和。将反应烧瓶密封，并升温 至室温。3.5小时之后，蒸发除去溶剂，得到标题化合物灰色固体，(U.2 克，95%产率)。H NMR(500 MHz, ppm， CD3OD)S 7.47-7.45(m, 1 H), 7.32-7.31(m, 1 H), 7.26-7.21(m, 1 H), 6.79-6.73(m， 1 H), 5.79-5.73(m, 1 H), 5.46(s, 1 H)， 5.41-5.38(m, 1 H), 4.80-4.72(m, 4 H), 3.91(s, 3 H)， 3.74-3.63(m， 2 H), 2.77-2,71(m, 1 H), 2.51-2.46(m, 1 H). LRMS(ESI)m/z 317[(M+H)+; CnHuN204的计算值317].步骤7 : N-W2,2-二曱基戊-4-烯基)氣基l羰基卜3-曱基-L-缬氨酰 (4R)4"『(4-乙烯基-U-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基l氡基卜L-脯氨酸甲酯向(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-乙烯基-l,3-二氢-2H-异吲哚 -2-羧酸酯盐酸盐(2.00克，5.67毫摩尔)和N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧 基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸(1.54克，5.67毫摩尔)的DMF(IOO毫升)溶液 中加入EDC(1.41克，7.37毫摩尔)、HOBt(l.OO克，7.37毫摩尔)和 D1PEA(3.16毫升，22.8毫摩尔)。在室温下搅拌反应混合物18小时，然 后用乙酸乙酯和NaHC03水溶液稀释。分离各层，用水和盐水洗涤有机 层，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将粗品残余物在硅胶上纯化(梯度洗 脱，5%至50%乙酸乙酯/己烷)，得到N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基] 羰基} -3-曱基-L-缬氨酰-(411)-4- {[(4-乙烯基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰 基1氧基}丄-脯氨酸甲酯(2.75克，85%产率)白色泡沫。LRMS(ESI)m/z 570[(M+H)+; C31H44N307的计算值570]。歩骤8 : (5R,7S.10SV10-叔丁基-15,15-二甲基-3,9.12-三氧代-1.6,7.9,10. U,12.14,15,16-十氢-5H-2.22:5.8-二桥亚甲基-4.13.2.8.11-苯并二氯杂三 氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯将N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氣基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酰 -(4R)—4-([(4-乙烯基-l,3-二氢-2H-异吲咮-2-基)羰基〗氣基)-L-脯氨酸曱酯 (2.46克，4.32毫摩尔)的无水二氯甲烷(450毫升)溶液用氮气吹扫15分 钟。然后用30分钟逐滴加入二(三环己基膦)-3-苯基-lH-茚-l-基亚基二氯 化钌(Neolyst Ml催化剂，从Strem购买)(0.40克，0.43毫摩尔)的脱气 无水二氯甲烷(50毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌，在此期间， 大约每8-12小时加入0.2克催化剂。通过HPLC监测反应进展，直至反 应在48小时完成。通过珪胶快速色谱纯化残余物，用10-70% EtOAc / 己烷洗脱，得到(5R,7S，10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3,9,12-三氣代 -1,6,7,9,10,11,12,14,15，16-十氢-5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4，13，2,8，U-笨并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(.85克，76%产率)。LRMS(ESI)m/z542[(M+H)+; C29H4。N307的计算值542]。步骤9 : (5R、7S、10S)-10-^又丁基-15,15-二甲基-3,9,12-三氣^-l,6，7,9,10, 11,12,14,15，16-十氪-5H-2,22:5,8-二桥亚曱基-4,13，2,8,11-苯并二氧杂三 氮杂环二十碳烷-7-羧酸向(5R，7S,10S)-10-叔丁基-15，15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -1，6,7,9，10,11，12,14,15，16-十氢-5H-2,22:5，8-二桥亚甲基-4,13，2，8,ll-苯并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(0.9克，1.67毫摩尔)的 THF:H20(2:1， 45毫升)溶液中加入LiOH(0.40, 16.7毫摩尔)。将反应混 合物加热至40。C，搅拌1小时。用HC1水溶液稀释反应混合物，用EtOAc 提取。将合并的EtOAc层用水、盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓 缩。产物不用进一步纯化就可以使用。LRMS(ESI)m/z 528[(M+H)+; €281438>4307的计算值528〗。歩骤10 :〖5R.7S、10S)-10-叔丁基-N-(nR.2S)-l-U(环丙基磺酰基)氨基l羰 基}-2-乙烯基环丙基)-15、15-二甲基-3,9,12-三氣代-1、6、7.9,10,11,12, 14,15,16-十氢-5H-2,22:5、8-二桥亚曱基-4,13,2、8，ll-苯并二氧杂三氮杂环 二十碳烷-7-羧酰胺将(5R，7S,10S)-10-叔丁基-15,15- 二甲基-3,9 , 12-三氧代 -1,6,7,9,10,11，12，14，15,16-十氢-5H-2,22:5，8-二桥亚甲基-4,13,2，8,n-笨并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸(100毫克，0.19毫摩尔)、(1R,2S)4-U(环 丙基磺酰基)氨基]談基卜2-乙烯基环丙铵氯化物(Llinas-Brunet等人US03 / 15755和Wang等人WO 03 / 099274)(76毫克，0.28毫摩尔)、0-(7-氮 杂笨并三唑-l-基)-N，N,N，,N，-四甲基脲六氟化磷(HATU, 108毫克，0.28 毫摩尔)、DIPEA(0.073毫升，0.42毫摩尔)和4-二甲基氨基吡啶(2毫克) 的二氯甲烷(5毫升)溶液在4(TC搅拌1小时。将反应溶液用饱和NaHC03 水溶液稀释，用EtOAc提取。将合并的EtOAc层用水、盐水洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。通过快速色语纯化残余物，用3% MeOH / CH2Cl2洗脱，得到(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-((lR，2S)-l-U(环丙基磺酰基) 氨基]锬基}-2-乙烯基环丙基)-15，15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -1,6，7,9，10,11,12，14,15，16-十氢-5"1-2，22:5,8-二桥亚甲基-4,13,2，8，11-苯并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(80毫克，57%产率)。NMR(400 MHz, ppm, DC13》7.48(s, 1 H), 7.23(s， 1 H), 7.12(d, 1 H), 6.23(d, J-15.9 Hz， 1 H), 5.94(m, 1 H)， 5.76(m, 1 H)， 5.50(m， 2 H)， 5.43(s, 1 H)， 5.24(d, J:16.6 Hz, 1 H), 5H(d, 1 H)， 4.70(s， 2 H)， 4.61(d, 1 H), 4.48(m， 3 H), 4.35(d, 1 H), 4.14(d， 1 H)， 3.74(d， 1 H), 3.34(d, 1 H)， 2.89(m, 1 H), 2.43(dd, 2 H), 2.06(m, 1 H), 1.93(m, 1 H)5 1.89(dd， 1 H), 1.43(d, 1 H)， 1.25(m， 3 H), 1.09(s, 3 H), 1.06(s， 9 H), 0.86(s， 3 H). LRMS(ESI)m/z 740[(M+H)+; C37H5oN509S的计算值740]。实施例4(5R/7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR.2S)-l-W环丙基磺酰基)氨基l羰基K2-乙 烯基环丙基)-3,9,12-三氣代-6,7、9,1(U 1,12,14,15,16,17-十氪 -1&5^2,23:5，8-二桥亚曱基-4,13,2,8、11-苯并二氣杂三氮杂环二十一碳 乾........(henicosine) -7-羧酰胺(111-12)按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使 用3-曱基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替 N-{[(2，2-二曱基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-曱基-L-缬氨酸。NMR(500 MHz, ppm, CD3OD)5 9.13(s， 1 H), 7.26(t, 1 H)， 7.23(d， 1 H), 7.16(d, 1 H)， 6 39(d, J=16.4 Hz, 1 H)， 6 08(m， 1H), 5.76(m, 1 H), 5.38(s, 1 H)， 5.29(d, 1 H), 5.12(d, 1 H), 4.79(d, 1 H), 4.73-4.63(m， 4 H), 4.41(s， 1 H), 4'37(q, 1 H), 4 24(d， 1 H)， 3.96(dd, 1 H), 3.77(五重峰，1 H), 2.94(m, 1 H), 2.51(q， 1 H)，2.29-2.13(m, 4 H), 1.87(dd, 1 H)， 1.68(m, 2 H)， 1.53(五重峰，2 H), 1.44(dd, 1 H)， 1.25(m, 2 H)， 1.05(s, 9 H). LRMS(ESI)m/z 726[(M+H)+; C36H48N509S 的计算值726〗。实施例5(5R,7S,10SV10-丁基-N-((lR.2S〗-l-n(环丙基磧酰基)氨基l羰基"2-乙烯 基环丙基)-3,9,12-三氣代-6.7.9.10.12.14.15.16,17-十氢-lH,5H-2.23:5.8-二 桥亚甲基-4，13,2,8,ll-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-133)迈-133按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使 用3-甲基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(按照下面方法制备)代替 N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基j羰基)-3-曱基-L-缬氨酸。！H NMR(500 隨z， ppm, CD3OD)S 7.24(t， 1 H)， 7.23(d， 1 H), 7.15(d, 1 H), 6.91(d， 1 H), 6.37(d, J-16.1 Hz， 1 H), 6.07(m， 1H)， 5.75(m, 1 H)， 5.39(s， 1 H), 5.29(d, 1 H)， 5.12(d, 1 H), 4.77(d， 1 H), 4.66(m, 3 H), 4.57(m, 1 H)， 4.47(q, 1 H), 4.39(q, 1 H), 4.27(d, 1 H), 3.90(dd， 1 H), 3.77(五重峰，1 H), 2.96(m, 1 H), 2.49(q， 1 H), 2.29(m, 1 H), 2.22(m, 3 H)， 1.88(dd, 1 H)， 1.75(m, 2 H), 1.64(m, 2 H), 1.52(m， 2 H), 1.39(m， 5 H), 1.27(m， 1 H)， 1.18(m, 1 H), 1.09(m， 2 H), 0.94(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 726[(M+H)+; C36H48N509S的 计算值726]。实施例6(5R,7S，10S)-10-丁基-N-((lR,2SVl-U(环丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙烯 基环丙基)-3,9,12-三氣代-1、6,7,9,10,11、12,14,15、16、17,18-十二氢 -5H-2,24:5,8-二桥亚甲基-4,13,2,8,n-苯并二氣杂三氮杂环二十二碳烷 (docosine) -7-羧酰胺(111-198)<formula>formula see original document page 91</formula>按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使 用N-[(庚-6-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸(按照下面方法制备)代替 N-([(2》二曱基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸。NMR(500 MHz, ppm， CD3OD)5 9.26(s, 1 H), 7.39(d, 1 H), 7.24(t, 1 H), 7.15(d， 1 H)， 6.30(d, JH5.9 Hz， 1 H), 6.20(m, 1H), 5.75(m, 1 H), 5.53(s, 1 H)， 5.31(d， 1 H), 5.12(d, 1 H)， 4.70(m, 4 H)， 4.43(dd, 1 H)， 4.34(m, 2 H), 4.27(q， 1 H)， 3.91(dd, 1 H), 3.79(quin， 1 H)， 3.31(m, 1 H)， 2.97(m， 1 H), 2.31(m， 1 H), 2.22(m， 3 H)， 1.89(dd, 1 H), 1.74(m, 2 H)， 1.66(m, 1 H)， 1.56(m, 3 H)， 1.38(m, 8 H), 1.19(m, 1 H), 1.09(m， 2 H), 0.94(t， 3 H). LRMS(ESI)m/z 740[(M+H)+; C37H5。N509S的计算值740]。(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-aiR,2SVl-(IY环丙基磧酰基、氛基，狻基卜2-乙 烯基环丙基)-15.15-二甲基-3.9.12-三氯代-6,7.9、10.11,12.14.15.16.17-十氢 -lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4、13,2,8、ll-苯并二氣杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺HII-199)按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使实施例7用N-{[(2,2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基}-3-甲基丄-缬氨酸(按照下面方 法制备)代替N-U(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-曱基-L-缬氨酸。]H N匿(500 MHz, ppm, CD3OD)5 917(s, 1 H)， 7.27(t, J=7.5 Hz, 1 H), 7.21(t, J=7.5 Hz， 2 H), 7.16(d， J=7.5 Hz, 1 H), 6.38(d, J=16 Hz， 1 H)， 6.03(m， 1 H)， 5.79(m, 1 H), 5.32(m， 2 H)， 5.13(m, 1 H)， 4.82-4.77(m， 1 H), 4.73-4.61(m, 4 H), 4.48(s, 1 H)， 4.39(m, 1 H), 4.19(d, J=12 Hz, 1 H), 3.96(m, 1 H), 2.96(m， 1 H), 2.59-2.55(m， 1 H), 2.35-2.12(m, 4 H), 1.89(m, 1 H), l唇1.23(m, 6 H) 1.51-0.98(m, 14 H)， 0.95-0.85(m, 4 H). LRMS(ESI)m/z 754[(M+H)+; C38H52N509S的计算值754]。实施例8(5R,7S、10S)-10-叔丁基-N-(YlR.2RVl-(『(环丙基磺酰基)氨基1羰基"2-乙 基环丙基)-3,9,12-三氧代-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18-十二氢 -5^2,22:5，8-二桥亚曱基-4、13,2,8、11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(IH-20Q)m-20o将实施例2(0.32毫克，0.45毫摩尔)和钯/碳(10% wt, 0.03克)的 EtOAc(lO毫升)溶液在氢气球条件下大力搅拌1小时。过滤并浓缩反应 混合物。通过反相HPLC(DeltaPakds柱)纯化残余物。将馏分浓缩，并 用40-65% CH3CN/水(含有1克/升NH4OAC )洗脱，用饱和NaHC03 水溶液(20毫升)稀释，用CH2C12(3 x 70毫升)提取。用水(50毫升)洗涤 合并的CH2Ch层，用Na2S04干燥，过滤并浓缩，得到(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-((lR,2R)-l-U(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙 基)-3,9,12-三氧代-l,6,7，9，l(Ul，12,14,15，16,17，18-十二氢-5H-2,22:5，8-二 桥亚曱基-4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(0.31克， 97%产率)。'H NMR(CD3OD， ppm)5 7.23(t， 1 H)， 7.14(d, 1 H), 7.10(d, 1 H),7.02(d， 1 H), 5.52(s, 1H), 4.74-4.60(m， 4 H)， 4.48-4.30(m, 4 H)， 3'88(d， 1 H)， 3.75(s， IH), 2.99(m， 1 H), 2.62(m， 1 H), 2.41(ra, 2 H)5 2.14(m, IH), 1.79(m, 1 H), 1.65-1.51(m, 6 H)， 1.47-1.19(m, 5 H), 1.07(s, 9 H), 0.99(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 716[(M+H)+; C35H50N5O9S的计算值716]。实施例9(5R.7S.10S)-10-叔丁基-N-〖(lR,2RVl-爪环丙基磺酰基)氨基l羰基K2-乙 基环丙基)-3.9.12-三氣代-6,7.9,10,11、12,14、15,16,17、18.19-十二氢 -1H、5H-2,23:5.8-二桥亚甲基-4、13,2,8,U-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺(HI-201)使用实施例8所描述的方法，由实施例4制备标题化合物。 NMR(500 MHz， ppm, CD3OD)S 7.23(t, 1 H), 7.14(d， 1 H)， 7.10(d, 1 H), 7.02(d, 1 H)， 5.36(s, 1 H), 4.71(m, 3 H)， 4.64(t， 1 H), 4.56(m, 1 H)， 4.40(m， 2 H)， 4.24(d， 1 H), 3.96(dd, 1 H), 3.72(五重峰，1 H)， 2.98(m, 1 H), 2.58(m， 1 H)， 2.49(m, 2 H)， 2.15(t， 1 H)， 1.69-1.19(m， 15 H), 1.09(m, 1 H), 1.06(s, 9 H), 0.98(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 730[(M+H)+; C36H52N509S的计算值: 730]。实施例10r5R、7S,10S)-10-丁基-N-(nR,2R)-W『(环丙基磺酰基)氨基l羰基一2-乙基 环丙基V3.9.12-三氣代-6.7,9.10,11,12,14,15,16,17,18.19-十二氢 -1辻5^2,23:5,8-二桥亚曱基-4、13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺niI-202)使用实施例8所描述的方法，由实施例5制备标题化合物。〖H NMR(500 MHz， ppm， CD3OD)5 7.23(t， 1 H), 7.14(d, 1 H)， 7.09(d， 1 H)， 6.99(d, 1 H), 5.39(s, 1 H)， 4.76-4.61(m, 4 H), 4.43(m, 3 H), 4.29(d， 1 H), 3.92(dd, 1 H)， 3.69(五重峰，1 H), 2.99(m, 1 H), 2.57(m, 1 H)， 2.51(m, 2 H)， 2.19(tt， 1 H), 1.77(m， 1 H)， 1.70-1.30(m, 20 H), 1.17(m, 2H), 1.10(m，2H), 0.99(t， 3 H), 0.95(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 730[(M+H)+; C36H52N509S的计 算值730]。(5R,7S,10S)-10-丁基-N-(nR、2R)-W『(环丙基磧酰基)氨基l狻基V2-乙基 环丙基)-3,9,12-三氣代-1,6,7,9,10,11,12,14,15,16,17,18,19,20-十四氢 -5H-2,24:5,8-二桥亚曱基-4,13,2,8,ll-苯并二氣杂三氮杂环二十二碳烷 (docosine)-7-羧酰胺OII-203)使用实施例8所描述的方法，由实施例6制备标题化合物。 !HNMR(500 MHz, ppm, CD3OD)5 7.25(t, 1 H)， 7.15(d, 1 H), 7.U(d, 1 H) 5.55(s, 1 H), 4.70(m, 4 H)， 4.49(m， 1 H)5 4.38(t， 1 H), 4.29(m， 2 H) 3.94(dd, 1 H), 3.73(五重峰，1 H)5 3.00(m， 1 H), 2.63(五重峰，1 H), 2.51(m 1 H), 2.38(m, 1 H), 2.20(tt, 1 H), 1.76(五重峰，1 H), 1.68-1.07(m, 24 H)实施例11l.OO(t， 3 H), 0.95(t， 3 H). LRMS(ESI)m/z 744[(M+H)+; C37H54N509S的计 算值744〗 实施例12(5R/7S.10SV10-叔丁基-N-(nR、2RVl-W环丙基磺酰基)氨基l羰基"2-乙 基环丙基)-15.15-二甲基-3,9,12-三氯代-1.6.7.9.10.11,12.14,15,16.17.18-十二氢-5H-2,22:5、8-二桥亚甲基-4,13.2、8,ll-笨并二氣杂三氮杂环二十碳 烷-7-羧酰胺(III-204)CH> IH-204使用实施例8所描迷的方法，由实施例3制备标题化合物。}H NMR(400 MHz， ppm, CD3OD)S 9.06(s, 1 H), 7.22(dd, 1 H), 7.13(d， 1 H)， 7.07(d， 1 H), 5.51(s, 1 H)， 4.72(d, 2 H), 4.68(d， 2 H), 4.44(d, 2 H)， 4.28(m, 2 H), 3.87(dd， 1 H), 3.28(m, 1 H)， 2.98(d, 1 H)， 2.85(m, 3 H), 2.52(m, 1 H)， 2.43(m, 2 H), 2.15(m, 1 H), 1.15-1.17(m, 3 H), 1.41(m, 2 H), 1.30(m， 1 H)， 1.21(m, 4 H), 1.08(m, 1 H), 1.06(s， 3 H), 1.05(s, 9 H), 0.98(t, 3 H), 0.81(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 744[(M+H)+; C37H54N509S的计算值744]。实施例13(5R,7S,10SV10-叔丁基-N-((lR,2RVl"r(环丙基磺酰基)氨基l羰基"2-乙 基环丙基)-15,15-二甲基-3.9.12-三氡代-6/7,9、10,11.12，14.15、16.17、18、19-十二氪-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13丄8,ll-笨并二氧杂三氮杂环二 十 一碳烷-7-羧酰胺HII-205)<formula>formula see original document page 96</formula>使用实施例8所描述的方法，由实施例7制备标题化合物。]H NMR(500 MHz, ppm， CD3OD)8 9.09(s, 1 H)， 7.24(t， J=7.5 Hz, 1 H), 7.15(d, 》7.5 Hz， 1 H), 7.10(d， J=7.5 Hz, 1 H), 5.53(s, 1 H), 4.75-4.59(m, 4 H), 4.44_4.37(m, 3 H), 4.20(d, J-12 Hz, 1 H)， 3.95-3.91(m, 1 H)， 3.31(m， 2 H), 2.99-2.96(m, 1 H), 2.62-2.46(m, 3 H)， 2.17-2.13(m, 1 H)， 1.67-1.50(m, 6 H), 1.37-1.18(m, 7 H)， 1.15-0.96(m, 16 H), 0.80(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 758[(M+H)+; C38H56N509S的计算值758]。替代制备方法歩骤l : l-溴-2.3-二(渙甲基)苯<formula>formula see original document page 96</formula>在室温，向3-溴-邻二曱笨(999克，5.40摩尔)的氯苯(9升)悬浮液中 加入N-溴代琥珀酰亚胺(1620克，9.1摩尔)和过氧苯甲酰(2.6克，10.8毫 摩尔)。将反应混合物加热至8(TC，在氮气氛围中搅拌18小时。将反应 混合物冷却至70。C,加入额外部分的NBS(302克，1.7摩尔)。将反应混 合物加热到8(TC,在氮气氛围中搅拌22小时。将反应混合物冷却至室 温，用庚烷(6升)稀释，过滤。用庚烷(4升)洗涤滤饼，并蒸发合并的滤 液。将粗品溶于庚烷(2升)和氯仿(200毫升)中，通过碱性氧化铝(500克) 过滤。用庚烷(4升)洗涤氧化铝垫，蒸发合并的滤液，得到l-溴-2,3-二(溴 甲基)苯(1760克，粗品重量)，其不用进一步纯化就可以使用。'H NMR(CDC頃ppm)7.56(d， J-8.0 Hz， 1 H), 7.31(d， J=8.0 Hz， 1 H), 7.26(s， 1 H)， 7.16(t， J=8.0 Hz, 1 H)， 4.84(s, 2 H)， 4.64(s， 2 H)。步骤2 : 2-千基-4-溴代异二氢吲哚盐酸盐将碳酸氢钾(657克，6.S6摩尔)悬浮在MeCN(n升)中，并将混合物 加热至8CTC。通过加料漏斗用2小时同时加入粗品l-溴-2,3-二(溴曱基) 笨(900克，2.63摩尔，在1升MeCN中)和卡胺(281克，2.63摩尔在l 升MeCN)的溶液。在77。C搅拌反应混合物2小时，然后冷却至室温， 搅拌16小时。将反应烧瓶中的内含物冷却，过滤，蒸发除去滤液。将 反应在水(6升)和EtOAc(2升)之间分配。通过加入1MK2C03，调节pH 值至>9,分离各层，用额外部分的EtOAc(2升)提取水相。将合并的有 机物用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，过滤，蒸发。将粗品油用EtOH(300 毫升)稀释，并冷却至0。C。加入甲醇化的HC1，直到混合物是酸性为止， 而后加入MTBE(700毫升)，并将混合物超声处理，然后搅拌15小时。 加入MTBE(1升)，过滤混合物，用20%EtOH/MTBE、而后MTBE洗 涤。空气干燥固体，得到2-苄基-4-溴代异二氢吲哚盐酸盐(211克)。通 过浓缩母液来分离额外部分的产物(86克)。LRMS(ESI)m/z289[(M+H)+; Cl5H15BrN的计算值289〗。步骤3 : 4-溴代异二氢吲哚向2-千基-4-溴代异二氢吲哚盐酸盐(11克，30.96毫摩尔)的200毫 升EtOAc溶液中加入1M NaOH(100毫升)，并搅拌混合物30分钟。分 离有机层，用盐水洗涤，用无水Na2S04干燥，蒸发溶剂至油，将其与 甲笨(50毫升)共沸一次。将油溶于氯苯(50毫升)中，加入4A分子筛(5 克)，搅拌溶液。10分钟之后，用5分钟逐滴加入1-氯乙基氯曱酸酯(5.6 毫升，51毫摩尔)。然后将反应混合物加热到90°C，保持2小时，冷却至室温，过滤。用氯苯(5毫升)和曱醇(40毫升)洗涤固体。将滤液加热至 70°C,保持l小时，冷却，在室温下搅拌过夜。过滤固体，用氯苯(2毫 升)和己烷洗涤，千燥，得到6.84克标题化合物。LRMS(ESI)m/z 198.1[(M+H)+; QH9BrN的计算值198.0]。步骤4 : 1-叔丁基2-曱基(2S,4R)-44f(4-溴-U-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰 基1氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯<formula>formula see original document page 98</formula>在(TC,向(2S，4R)-BOC-4-羟脯氨酸甲酯(126.3克，515毫摩尔)的 DMF(960毫升)溶液中加入N，N，-羰二咪唑(83.51克，515毫摩尔)。在室 温下搅拌反应混合物3小时。加入4-溴代异二氬吲哚盐酸盐(120克，515 毫摩尔)和二异丙基乙胺(96.3毫升，540毫摩尔)，并将反应混合物加热 到50°C，保持6小时，然后冷却至室温，搅拌过夜。将反应混合物在 EtOAc(3升)和10% KHS04水溶液(6升)之间分配，用EtOAc(2升)再提 取该水溶液，将合并的有机相用10% NaHC03水溶液、盐水洗涤，用 Na2S04干燥，蒸发溶剂，得到泡沫(239克)。LRMS(ESI)m/z 471.0[(M+H)+; C20H26BrN2O6的计算值471.1〗。步骤5 : l-叔丁基2-甲基(2S、4R)-4-(『(4-乙烯基-l,3-二氬-2H-异"引咮-2-基) 羰基l氧基P比咯烷-l,2-二羧酸酯<formula>formula see original document page 98</formula>向1 -叔丁基2-甲|(2S，4R)-4-{[(4-溴-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基] 氣基p比咯烷-l， 2-二羧酸酯(10.0克，21.3毫摩尔)的乙醇(200毫升)溶 液中加入乙烯基三氟硼酸钾(4.28克，32毫摩尔)和三乙胺(4.5毫升，32 毫摩尔)，而后加入二氯[1，1-二(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)二氯甲烷 加合物(175毫克，0.21毫摩尔)。将反应混合物加热至回流，保持6小 时，冷却至室温，用10% KHS04水溶液稀释，真空蒸发除去乙醇。用 EtOAc提取含水残余物，用盐水洗涤有机相，用Na2S04干燥，蒸发溶 剂，通过硅胶色语純化粗品，用40-60% EtOAc/己烷洗脱，蒸发之后得 到标题化合物(8.18克)。LRMS(ESI)m/z417.2[(M+H)+; C22H29N206Wi|* 算值417.2]。歩骤6 : (3R，5SV5-(甲氧羰基)p比咯烷-3-基4-乙烯基-U-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐将1-叔丁基2-曱基(2S,4R)-4-([(4-乙烯基-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基) 羰基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸酯(18.0克，43.2毫摩尔)和HCl/二喝烷(4 M)(43.2毫升，173毫摩尔)的混合物在室温下搅拌2小时。浓缩反应混 合物，除去二-恶烷，而后从Et20中浓缩，得到(3R,5S)-5-(甲氣羰基)p比咯 烷_3_基4-乙烯基-l,3-二氢-2H-异吲味-2-羧酸酯盐酸盐类白色固体(15 克)，其不用进一步纯化就可以4吏用。LRMS(ESI)m/z 317[(M+H)+; C,7H2,N204的计算值317]。步骤7 : N-(『(2、2-二曱基己-5-烯-l-基)氧基l羰基V3-甲基-L-缬氨酰 —(4R)-4- {『(4-乙烯基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基l氣基1 -L-脯氨酸甲酯在室温，向(3R，5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基-4-乙烯基-1 ，3-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐(5.0克，14.2毫摩尔)和N-([(2,2-二甲基己-5-烯 基)氧基]羰基卜3-曱基-L-缬氨酸(4.0克，14.2毫摩尔)的DMF(20毫升) 溶液中加入DIPEA(2.5毫升，14.2毫摩尔)、EDC(5.5克，28.4毫摩尔) 和H0At(1.9克，14.2毫摩尔)。18小时之后，将反应混合物倾倒入Et20 中，并用1 NHC1提取。用EtOAc提取水层，然后将合并的有机层用1N HC1、水、NaHC03和盐水洗涤。用MgS04干燥有机层，真空除去溶剂。 在硅胶上纯化粗品(30% EtOAc/己烷)，得到4.2克标题化合物稠油。 LRMS(ESI)m/z 584.4[(M+H)+; C32H46N307的计算值584.3]。 歩骤8 : (5R.7S,10S,18EV10-叔丁基-15.15-二甲基-3.9,12-三氣代 -6.7,9,10,11,12,14,15,16,17-十氪-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚曱基-4.13,2、8、11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯向N-U(2,2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基]羰基卜3-甲基-L-缬氨酰 _(4R)_4- {[(4_乙烯基-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基)-L-脯氨酸甲酯 (4.7克，8.05毫摩尔)的脱气(鼓入氮气30分钟)DCM(1410毫升)溶液中 加入Zhan lB催化剂(Zhan催化剂1B，RC-303，Zannan Pharma Ltd)(0.591 克，0.805毫摩尔)。然后在N2氛围中、在室温搅拌混合物。19小时之 后，反应完成，加入DMSO(57pL, 0.805毫摩尔)。搅拌混合物2小时， 并将混合物真空浓缩至-70毫升。然后直接在硅胶上純化粗品(梯度洗 脱，0-50% EtOAc/己烷)，得到4.4克标题化合物油。LRMS(ESI)m/z 556.3[(M+H)十;C3。H42N307的计算值556.3〗。步骤9 : (5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二曱基-3,9,12-三氧代-6、7、9、l(U1. 12、14、15，16,17,18，19-十二氢-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4、13，2,8,11-苯 并二氣杂三氮杂环二十 一碳烷-7-羧酸甲酯向(5R，7S，10S,18E)-10-叔丁基-15,15- 二曱基-3,9,12-三氧代 -6,7,9,10,11,12，14,15，16,17-十氢-lH，5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13,2，8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸曱酯(4.4克，7.92毫摩尔)的 EtOAc(79毫升)溶液中加入Pd / C(0.421克,0.396毫摩尔)。然后将H2 球安置在反应烧瓶上。将烧瓶迅速地排气，并充满H2。 17小时之后， 通过LC-MS确定反应完成。通过玻璃棉过滤Pd/C,在硅胶上纯化粗品 (梯度洗脱，0-60% EtOAc/己烷)，得到4.01克标题化合物白色粉末。 LRMS(ESI)m/z 558.4[(M+H)+; C3。H44N307的计算值558.3]。 歩骤10 : (511.75.108)-10-叔丁基-15.15-二甲基-3,9.12-三氣代-6、7、9.10,11 12、14，15,16，17，18,19-十二氢-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4、13、2,8,ll-笨 并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸在室温，向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3，9，12-三氧代 -6，7，9,10,11 , 12,14,15，16，17,18,19-十二氢-lH，5H-2,23:5,8-二桥亚甲基 -4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸曱酯(5.76克，10.33 毫摩尔)的THF(41.3毫升)、MeOH(41.3毫升)和水(20.7毫升)溶液中加入 LiOH(4.33克，103毫摩尔)。根据LC-MS判断完全转化之后(45分钟)， 通过在EtsO和1NHC1之间分配来将反应后处理。然后用EtOAc提取水层。将合并的有机层用MgS04干燥，真空除去溶剂，得到5.53克标题 化合物，其不用进一步纯化就可以使用。LRMS(ESI)m/z 544.4[(M+H)+; C29H42N307的计算值544.3]。歩骤U : (5R、7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR,2R)-l-W环丙基磺酰基)氨基l羰 基卜2-乙基环丙基)-15,15-二曱基-3,9,12-三氣代-6,7,9,10,11,12,14, 15,16,17,18，19-十二氢-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚曱基-4,13,2,8,ll-笨并二氣 杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(IH-205)向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -6,7,9,10，11,12,14,15，16，17，18,19-十二氢-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚曱基 -4，13，2，8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸(5.53克，10.17毫 摩尔)和(lR，2R)-l-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷羧酰胺盐酸盐 (3.28克，12.21毫摩尔)的DMF(50.9毫升)溶液中加入DIPEA(7.11毫升， 40.7毫摩尔)和HATU(5.03克，13.22毫摩尔)。完全转化之后(l小时)， 将反应混合物在EtOAc和IN HC1之间分配。用盐水洗涤有机层三次， 用MgS04干燥，真空除去溶剂。然后直接在硅胶上纯化粗品(梯度洗脱， 20-80% EtOAc/己烷)，得到5.8克标题化合物白色粉末。实施例14(5R、7S,10S)-10-叔丁基-N-"lR.2SVl-U(环丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙 烯基环丙基V3.9.12-三氯代-1,6.7.9、10.11、12.14.15.16、17,18-十二氢 -5H-2，22:5，8-二桥亚甲基-4、13,2,8,1 l-笨并二氣杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(III-5)迈-5十氢-5H-2，22:5,8-二桥亚甲基-4J3,2乂ll-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷 -7-羧酸甲酯按照(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15- 二曱基-3,9,12-三氧代 -1,6,7,9，10，11,12,14,15，16-十氢-5^1-2,22:5,8-二桥亚曱基-4,13，2，8，11-苯并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸曱酯(实施例3,步骤8)所使用的方法制 备(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-l,6,7,9,10,ll,12，14,15，16-十氢 -5H-2,22:5,8-二亚甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸 曱酯，只不过在步骤7中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸 (按照下面方法制备)代替N-([(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-甲基 -L-缬氨酸。LRMS(ESI)m/z514[(M+H)+; C27H36N307的计算值514]。歩骤2 : (5R,7S.10SV10-叔丁基-3,9.12-三氣代-1,6,7,9,10,11,12,14, 15.16,17,18-十二氢-5H-2,22:5.8-二桥亚甲基-4,13.2.8.11-苯并二氣杂三氮 杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-1，6，7,9,10,11,12,14,15, 16,17，18-十二氢-5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4,13,2，8，ll-苯并二氧杂三氮杂 环二十碳烷-7-羧酸甲酯(0.10克，0.20毫摩尔)的乙酸乙酯(7毫升)溶液 中加入10%钇/碳(0.01克)。将反应混合物在氢气氛围下(气球)、在室 温下搅拌5小时。将反应烧瓶的内含物通过硅藻土过滤，并蒸发滤液。 不用进一步纯化就可以使用粗品(0.09克，90%产率)。LRMS(ESI)m/z 516[(M+H)+; C27H化N307的计算值516〗。歩骤3 : (5R.7S.10SV10-叔丁基-N-(nR.2SVl-fr(环丙基磺酰基)氨基l羰 基l-2-乙烯基环丙基V3.9.12-三氯4乂-1.6.7.9.10.11.12.14.15.16.17,18-十二 氢-51^2.22:5,8-二桥亚甲基-4.13丄8.11-苯并二氡杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺向(5R，7S,10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-1,6，7，9，10，11,12,14,15， 16,17,18-十二氩-5H-2，22:5，8-二桥亚甲基-4,13,2，8,ll-苯并二氧杂三氮杂 环二十碳烷-7-羧酸甲酯(90毫克，0.18毫摩尔)的THF(2毫升)和 MeOH(0.5毫升)溶液中加入LiOH(lN 1,75毫升，1.75毫摩尔)。将反应 混合物加热至40°C ,搅拌1小时，此时通过LC-MS观察到甲酯起始原 料全部消耗。然后用0.5NHCl和EtOAc将混合物进行后处理。然后用 K2C03干燥有机层，真空除去溶剂。将粗品接纳在DMF(l毫升)中。向上述溶液中加入(lR，2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基 环丙铵氯化物(51毫克，0.19毫摩尔)、TBTU(77毫克，0.24毫摩尔)和 D1PEA(0.07毫升，0.40毫摩尔)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。 通过反相HPLC直接纯化反应混合物，得到(5R,7S，10S)-10-叔丁基 -N-((lR，2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙烯基环丙基)-3，9,12-三 氧代-l,6，7,9,10,ll,12,14，15,16，17，18-十二氢-5H-2,22:5，8-二桥亚甲基 -4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(34毫克，28%产 率)。H丽R(500画z，ppm, CD3OD)5 9.14(s, 1 H), 7.23(t, 1 H)，7.13(d, 1 H), 7.10(d， 1 H)， 5.75(五重峰,1H)， 5.53(s， 1 H), 5.29(d， 1 H), 5.12(d， 1H)， 4.75-4.59(m， 5 H), 4.42(m, 2 H)， 4.34(s， 1 H), 4.30(d, 1 H), 3.88(dd, 1 H)， 3.75(m， 1 H)， 3.60(q, 2 H)， 2.95(m, 1 H)， 2.63(m， 1 H), 2.41(m, 2 H)， 2.26-2.12(m， 2H)， 1.88(dd, 1 H)， 1.79(m, 1 H)， 1.56(m， 3 H)， 1.41(m, 3 H)， 1.25(m, 2 H), 1.17(t, 2 H), 1.06(s， 9 H). LRMS(ESI)m/z 714[(M+H)+; C35H48N509S的计算值714〗。实施例15〖5R.7S,10S)-10-叔丁基-N-(门R.2SVl-n(环丙基磺酰基)氨基l羰基"2-乙 烯基环丙基V15.15- 二甲基-3.9.12-三氯代-1.6.7.9.10.11.12.14.15. 16,17,18-十二氢-5H-2，22:5,8-二桥亚甲基-4,13,2,8,ll-笨并二氧杂三氮杂 环二十碳烷-7-羧酰胺(III-206)按照实施例14所使用的方法(使用步骤2和3)制备标题化合物，只 不过在步骤2中使用(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3,9，12-三氧代 -1,6，7，9,10,11，12,14，15,16-十氬-5H曙2，22:5,8-二桥亚曱基-4,13，2,8,n-苯并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(实施例3，步骤l)代替 (5R,7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-1,6,7，9,10，11,12,14,15,16-十氢 -5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4,13，2,8，1 l-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酸甲酯。H画R(400 MHz, ppm, CDC13)5 9.91(s, 1 H), 7.22(t, 1 H)， 7.09(d 2 H)， 7.05(d， 1 H), 5.77(m, 1 H)， 5.60(s, 1 H)， 5.45(d， 1 H), 5.29(s, 1 H), 5.15(d， 1 H), 4.72(q， 2 H), 4.40-4.55(m, 4 H), 4.30(d, 1 H)， 4.25(d, 1 H)， 3.78(dd， 1 H), 3.26(d， 1 H), 2.91(m, 1 H), 2.50(m, 3 H), 2.39(m， 3 H), 2.11(m, 1 H), 1.98(m， 2 H), 1.51(m， 2 H), 1.38(m， 4 H), 1.18(m， 1 H), 1.04(s, 9 H), l.Ol(t， 3 H)， 0.79(s, 3 H). L腹S(ESI)m/z 742[(M+H)+; C37H52N509S的计算值742]。(5R.7S.10S)-10-叔丁基-N-aiR.2RV14『(环丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙 基5不丙基)-3,9,12-三氣^t-l,6,7,9,10,11,12,14,15,16-十氬-5H-2,22:5、8-二 桥亚甲基-4,13,2、8,ll-笨并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(III-16)实施例16<formula>formula see original document page 105</formula>向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-3，9,12-三氧代-l,6,7,9,10,ll,12,14,15，16-十氢-5 1-2,22:5,8-二桥亚甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸曱酯(实施例14,步骤1)(60毫克，0.12毫摩尔)的THF(l毫升)和 MeOH(0.5毫升)溶液中加入LiOH(lN 1.17毫升，1.17毫摩尔)。将反应 混合物加热至4(TC,搅拌l小时，此时通过LC-MS观察到甲酯起始原 料全部消耗。然后用0.5NHCl和EtOAc将混合物进行后处理。然后用 K2CCh干燥有机层，真空除去溶剂。将粗品接纳在DMF(l毫升)中。向上述溶液中加入(lR,2R)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙基 环丙铵氯化物(32毫克，0.12毫摩尔)、TBTU(48毫克，0.15毫摩尔)和 DIPEA(0.044毫升，0.25毫摩尔)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。 通过反相HPLC直接纯化反应混合物，得到(5R,7S，10S)-10-叔丁基 -N-((1R,2R)-H[(环丙基磺酰基)氨基]羰基}-2-乙基环丙基)-3,9，12-三氧 代-,6，7,9,10，ll,12,14,15,16-十氢-5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4，13,2,8,ll-苯 并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(55毫克，67%产率)。iHNMR(500 MHz, ppm, CD3OD)S 7.33(d, 1 H)， 7.26(t, 1 H)， 7.16(d， 1 H)， 6.39(d，7 Hz, 1 H)， 6.13(m，H), 5.37(s, 1 H), 4.69(m, 4 H), 4.47-4.28(m, 4 H), 3.89(m, 1 H)， 3.83(d, 1 H), 2.98(m， 1 H), 2.40(m， 2 H), 2.31(m, 1 H), 2.1 l(t, 1 H)， 1.99(s, 1 H), 1.73(s， 1 H), 1.60(m, 2 H), 1.52(m, 1 H)， 1.29-U5(m， 3 H), 1.08(s, 9 H)， 0.98(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 714[(M+H)+; C35H48N509S的 计算值714]。实施例17(5R,7S、10S)-10-叔丁基-N-(nR,2R)-l"『(环丙基磺酰基)氨基l羰基H乙 基环丙基)-3,9.12-三氣代-6.7.9.10.11,12.14、15,16,17-十氢-1圧5 1-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13、2,8、U-苯并二氣杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(Hl-207)步骤1 : (5R，7S,10S)-10-叔丁基-3,9，12-三氧代-6,7，9,10，ll，12,M,15， 16，17-十氢-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13,2,8，U-苯并二氧杂三氮杂环 二十一碳烷-7-羧酸甲酯按照(5R，7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3,9，12-三氧代-l，6，7,9,10， 11,12,14,15,16-十氢-5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4,13，2，8,11-苯并二氧杂三 氮杂环二十碳烷-7-羧酸曱酯(实施例3,步骤8)所使用的方法制备 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-6，7,9,10,11,12,14， 15,16,17-十氢 -lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4，13,2,8, 11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酸甲酯，只不过在步骤7中使用3-甲基-N-[(己-5-烯基氧基)羰 基]-L-缬氨酸(按照下面方法制备)代替N-([(2，2-二甲基戊-4-烯基)氧基] 羰基)-3-甲基-L-缬氨酸。LRMS(ESI)m/z 528[(M+H)+; C28H38N307的计 算值528〗。步骤2 : (5R,7S，10S)-10-叔丁基-N-((lR,2R)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰 基}-2-乙基环丙基)-3,9，12-三氧代-6,7,9,10，11,12，14,15,16，17-十氢 -11^，5&2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺按照实施例16所使用的方法制备实施例17,只是使用 (5R，7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-6,7,9，10，ll,12，14，15,16,17-十氢 -lH,5H-2,23:5，8-二桥亚甲基-4,13,2,8,11-笨并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酸曱酯代替(5R,7S,10S)-10-叔丁基-3，9,12-三氧代 -l,6,7，9,10，n，12,M,15,16-十氬-5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4,13,2，8,n-苯并 二氣杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸曱酯(实施例14,步骤l)。 "HNMR(500 MHz, ppm, CD3OD)5 9.06(s, 1 H), 7.27(t, 1 H), 7.24(d, 1 H), 7'18(d， 1 H), 6.40(d, J=16.4 Hz， 1 H)， 6.11(m, IH)， 5.39(t, 1 H), 4.80(d， 1 H), 4.69(m, 4 H), 4.42(s,H), 4.25(d， 1 H), 3.97(dd, 1 H), 3.79(五重峰，1 H)， 2.98(m, 1H), 2.50(q, 1 H), 2.78(m, 2 H), 2.15(m, 1 H), 1.77-1.54(m， 8 H)， 1.32-1.19(m， 4 H), l.ll(m， 1 H), 1.07(s, 9 H), 0.98(t, 3 H). LRMS(ESI)m/z 728[(M+H)+; C36H5oN509S的计算值728]。实施例18(5R.7S.10SV10-叔丁基-N-((lR,2RVl-W环丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙 基环丙基)-15.15-二曱基-3.9,12-三氣代-6.7,9,10,lL12.14.15.16.17-十氢 -1H,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13,2、8,ll-笨并二氣杂三氮杂环二十一碳 烷-7-欺酰胺(IH-208)步骤1 : (5R,7S,10S)-10-叔丁基-15，15-二甲基-3,9,12-三氧代-6，7,9,10,U， 12，14，15，16,17-十氢-lH,5H-2，23:5,8-二桥亚甲基-4，13，2，8,ll-笨并二氧杂 三氮杂环二十 一碳烷-7-羧酸曱酯按照(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -1 ，6,7,9,10,1 U2，14,15,16-十氢-5H-2,22:5，8-二桥亚甲基-4,13,2,8，11-笨并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯(实施例3，步骤8)所使用的方法制 备(5R,7S，10S)-10-叔丁基-15,15- 二甲基-3,9,12-三氧代 -6,7，9，10，lU2,:l4,15,16,17-十氢曙lH,5H-2，23:5,8-二桥亚甲基-4，13，2，8，ll-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯, 只不过在步骤7中使用N-U(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基卜3-甲基-L-缬氨酸(按照下面方法制 备)代替N-U(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基羰基^3-甲基-L-缬氨酸。 LRMS(ESI)m/z 556[(M+H)+; C3。H42N307的计算值556]。步骤2 : (5R,7S，10S)-10-叔丁基-N-((lR,2R)-l-([(环丙基磺酰基)氨基] 羰基}-2-乙基环丙基)-15,15-二曱基-3,9,12-三氧代-6,7,9,10,U,12,14， 15,16，17-十氢-lH，5H-2,23:5,8-二桥亚曱基-4,13，2,8, 11-苯并二氧杂三氮 杂环二十 一 碳烷-7-羧酰胺按照实施例16所使用的方法制备实施例18,只是使用 (5R,7S，10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3，9，12-三氧代-6,7，9,10，11，12, 14,15,:i6,17-十氢-lH，5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4， 13,2,8,11-笨并二氧杂三 氮杂环二十一碳烷-7-羧酸甲酯代替(5R,7S,10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧 代-l，6,7，9,10,ll,12，14,15，16-十氢-5H-2,22:5，8-二桥亚甲基-4，13，2,8,ll-苯 并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸曱基酯(实施例14,步骤1)。 JH NMR(500画z, ppm， CD3OD)S 10.05(s, 1 H), 7.24(m, 2 H), 7.17(d， 1 H), 7.11(d, 1 H), 6.61(s,H)， 6.28(d, J=16.4 Hz, 1 H), 5.95(in, 1 H), 5.58(m, 1 H), 5.31(s, 1 H), 4.71(m， 2 H), 4.55(m， 2 H)， 4.46(d， 2 H), 4.29(dd, 1 H)， 4.17(d, 1 H), 3.89(d, 1 H), 3.32(d, 1 H)， 2.92(m, 1 H)， 2.59(m， 1 H), 2.21-2.30(m， 2 H), 2.08(m， 1 H), 1.60-1.78(m, 6 H)， 1.22-1.31(m, 5 H), 1.06(s, 9 H), 1.04(t， 3 H)， 0.093(t, 3 H), 0.87(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 756[(M+H)+; C38H54N509S的计算值756]。〖5R/7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR,2SH-H(环丙基磺酰基)氨基l羰基！-2-乙 烯基环丙基)-13-曱基-3,9,12-三氧代-6,7.9.10、11,12,13,14,15,16-十氢 -川,51^-2,22:5.8-二桥亚甲基-4,2、8,11,13-苯并氣杂四氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(HI-4)实施例19按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使 用3-甲基-N-U甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基)-L-缬氨酸(按照下面方法制备) 代替N-U(2,2-二曱基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸。 LRMS(ESI)m/z 725[(M+H)+; C36H49N608S的计算值725]。(5R,7S.10SV10-叔丁基-N-"lR.2SVl-U(环丙基磺酰基)氨基l羰基l-2-乙 烯基环丙基V13-甲基-3,9,12-三氣代-l,6.7,9、10,11,12,13.14.15.16,17-十二 氢-5^2、23:5，8-二桥亚甲基-4,2,8,11,13-苯并氧杂四氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(ni-i45)按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使 用3-甲基-N-([甲基(己-5-烯基)氨基]羰基)-L-缬氨酸(按照下面方法制备) 代替N-U(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基卜3-甲基-L-缬氨酸。 薩R(500 MHz, ppm, CD3OD)3 9.21(s, 1 H), 7.26-7.21(m, 2 H), 7 16-7.14(m, 1 H), 6.37(d, J=15Hz, 1 H), 6.13-6.09(m， 1 H), 5.83-5.77(m, 1 H), 5.35,5.26(m， 3 H), 5.12-5.09(m, 2 H), 4.72-4.58(m, 4 H), 4.40-4.36(m， 1 H), 4.23(d， J=12 Hz, 1 H), 4.10-4.00(m， 1 H), 3.98-3.95(m, 1 H), 2.95-2.80(m, 5H), 2.51-2.47(m, 1 H), 2.28-2.13(m, 3 H), 1.88曙1.84(m, 1 H), 1.72-1.65(m, 1 H), 1.55-1.40(m, 4 H), 1.30-1.20(m, 2 H), 1.15-0.98(m, 11 H) LRMS(ESI)m/z 739[(M+H)+; C37H51N608S的计算值739]。实施例20实施例21(5R,7S，10S)-10-叔丁基-N-(nR,2SVl-W环丙基磺酰基)氨基l羰基"2-乙 烯基环丙基)-14,14-二曱基-3,9,12-三氧代-ld9,10,11.12,13、14,15、16，n-十二氢-5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,2、8JU3-苯并氧杂四氮杂环二 十 一碳烷-7-羧酰胺(III-209)按照实施例3所使用的方法制备标题化合物，只不过在步骤7中使 用N-U(U-二甲基己-5-烯基)氨基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸(按照下面方 法制备)代替N-U(2,2-二甲基戊-4-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸。& 固R(500 MHz, ppm， CD3OD)S 7.25(t， J=7.5 Hz, 1 H), 7.15(t, J=8.4 Hz， 2 H)， 6'42(d， J=16 Hz, 1 H), 6.01-5.98(m, 2 H)， 5.93-5.87(m, 1 H), 5.78:5.72(m, 1 H), 5.54-5.53(m， 1 H), 5.26(d， J=18 Hz, 1 H)， 5.10(d, J=ll Hz， 1 H)， 4.76-4.65(m, 3 H), 4.43(m， 1 H)， 4.31-4.26(m, 2 H)， 3.96-3.92(m， 1 H)，2.93(m，H)，2.42-2.37(m, 2H),2.21-2.11(m,4H), 1.87-1.84(m, 1 H) 1.52-1.44(m，2H), 1.42-1.39(m, 1 H), 1.36-1.28(m， 4 H), 1.26-1.15(m， 6 H), 1.06(s, 9 H). LRMS(ESI)m/z 753[(M+H)+; C38H53N608S的计算值753]。实施例22(6R,8S,11S)-1 l-叔丁基-N-(nR.2SVl-爪环丙基磺酰基)氨基1羰基卜2-乙 烯基环丙基)-4,10、13-三氣代-1,7,8,10,11,12、13、15,16,17-十氢 -211,611-3、23:6、9-二桥亚甲基-5、14,3,9,12-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷 -8-羧酰胺(111-13)按照实施例1所使用的方法制备，在步骤1中使用5-溴-l,2，3,4-四 氢异喹啉盐酸盐代替4-氯代异二氢吲哚。& NMR(500 MHz， ppm, CDC13)5 7'35(d， J=8 Hz, 1 H), 7.1 l(t, J-7.5 Hz, 1 H), 7.01(br d, J=9 Hz， 1 H), 6.97(d, J=7.5 Hz， 1 H), 6.50(d， J=15.5 Hz, 1 H), 6.03(m, 1 H), 5.78(m, 1 H), 5.54(br s, 1 H), 5.34(d, J-17 Hz， 1 H), 5.14(d, J=10 Hz, 1 H)， 4.95(d， Hz, 1 H)， 4.50(dd, J=12 Hz, 6.5 Hz, 1 H)， 4.29(d, J=16 Hz, 1 H), 3卯(m, 3 H), 3.15(m, 1 H), 2.94(m, 1 H), 2.74(m, 2 H), 2.38-2.1(m， 5 H), 2 OO(m, 1 H), 1.85(m, 1 H), 1.68(m, 1 H), 1.48(m, 1 H)， 1.26(m, 2 H), 1.08(m, 2 H), 0.99(s, 9 H). LRMS(ESI)m/z 726[(M+H)+; C36H48N509S的计 算值726〗。N—f(戊-4-烯-1 -基氧基)羰基l-L-正亮氨酸的制备在0。C,向1-戊烯-4-醇(0.95克，11.0毫摩尔)的DMF(15毫升)溶液 中加入羰二咪唑(1.79克，11.0毫摩尔)。将反应混合物温热至室温，并 搅拌30分钟。然后加入L-正亮氨酸曱酯盐酸盐(2.0克，11.0毫摩尔)， 将反应混合物加热至50'C,搅拌15分钟。冷却后，用乙醚稀释反应混 合物，用水洗涤两次。将有机层用疏酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶 色谱纯化粗品(梯度洗脱，10至90%乙酸乙酯/己烷)，得到2.1克(74% 产率)N-[(戊-4-烯-1 -基氣基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯澄清油。向N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-正亮氨酸甲酯(8.50克，33.03毫摩尔) 的THF(20毫升)搅拌溶液中加入1NNaOH(20毫升)。在室温下搅拌该反 应溶液3小时，然后用1N HCI酸化至pH值3,用EtOAc(3 x 250毫升) 提取 用50毫升水、50毫升盐水洗涤合并的EtOAc层，用硫酸钠干燥， 过滤并浓缩，得到7.09克(88。/。产率)标题产物澄清油。LRMS(ESI)m/z 244[(M+H)+; C12H22N04的计算值:244]。3-甲基-N-f(戊-4-烯基氧基)羰基l-L-缬氨酸的制备将4-戊烯醇(7.22克，83.8毫摩尔)和三光气(11.3克，38.1毫摩尔) 的二-恶烷(160毫升)溶液冷却至0°C,而后逐滴加入DIPEA(9.85克，76.2 毫升)。将该白色悬浮液在25。C大力搅拌1小时，然后冷却至0。C。加入 1 NNaOH溶液(76.2毫升)和叔丁基甘氨酸(10.0克，76.2毫摩尔)。将得 到的悬浮液温热至25°C,搅拌18小时。真空除去大约一半的二"恶烷， 将溶液倾倒入1 NNaOH(100毫升)中，用二氯甲烷(3 x 150毫升)洗涤。 用6NHC1酸化水层，用二氯甲烷(3 x 150毫升)提取所需要的产物。用 MgS04千燥合并的有机物，浓缩，得到13.7克(73.9。/。产率)3-甲基-N-[(戊 -4-烯基氧基)羰基]-L-缀氨酸无色油。LRMS(ESl)m/z 244[(M+H)+; C!2H22N04的计算值244]。N-f(己-5-烯-1 -基氣基)羰基l-L-正亮氨酸的制备按照制备N-[(戊-4-烯-1-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸的方法制备N-[(己 -5-烯-l-基氧基)羰基]-L-正亮氨酸，使用5-己烯醇代替4-戊烯醇。 LRMS(ESI)m/z 258[(M+H)+; C13H24N04的计算值258]。3-甲基-N-f(己-5-烯基氧基)羰基l-L-缬氨酸的制备按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备3-曱基-N-[(己-5-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸，使用5-己烯醇代替4-戊烯醇。 LRMS(ESI)m/z 258[(M+H)+; C13H24N04的计算值258]。N-『(庚-6-烯-l-基氧基)羰基l-L-正亮氨酸的制备按照制备N-[(戊-4-烯-1 -基氧基)羰基]-L-正亮氨酸的方法制备N-[(庚 _6_烯小基氧基)羰基]七-正亮氨酸，使用6-庚烯醇代替4-戊烯醇。 LRMS(ESI)m/z 272[(M+H)+; C14H26N04的计算值272]。N-U(2、2-二甲基戊-4-烯基〗氡基l羰基l3-甲基-L-缬氨酸的制备将2，2-二甲基4-戊烯酸(6.0克，46.8毫摩尔)的无水THF溶液在水 浴中冷却至0。C。加入1M氬化锂铝的THF(56.2毫升，56.2毫摩尔)緩 慢液流，并将反应升温至25°C。搅拌反应混合物1小时，而后倾倒入 1N HC1和乙醚中。分离有机层，用MgS04干燥，浓缩，提供2,2-二甲 基戊-4-烯-1-醇澄清油(4.7克，87.9%产率)。步骤2 : N-([(2，2-二甲基戊-4-晞基)氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸将DIPEA(2.48克，19.2毫摩尔)逐滴加入到2,2-二甲基戊-4-彿-1-醇(2.24克，19.6毫摩尔)和三光气(2.56克，8.64毫摩尔)的60毫升二喝步骤1 : 2,2-二甲基戊-4-烯-1-醇烷的0。C溶液中。在O'C搅拌得到的白色悬浮液5分钟，然后用1小时 升温到25。C。将悬浮液用水浴冷却到0。C,而后加入1 NNaOH(19.2毫 升)和L-叔丁基甘氨酸(2.52克，19.2毫摩尔)。将反应混合物温热至25。C， 搅拌72小时。真空除去二喷、烷，用1 N NaOH将反应混合物碱化至pH 值12。用二氯甲烷(3xl50毫升)提取水层，然后用6NHC1酸化至pH值 1。用二氯甲烷(3 x 150毫升)提取水层。用MgS04干燥合并的有机层， 浓缩，得到N-([(2，2-二曱基戊-4-婦基)氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸白色 粉末(4.26克，827%产率)。LKMS(ESI)m/z 272[(M+H)+; <214^6:^04的计 算值272〗。N-U(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基l羰基卜3-甲基-L-缬氨酸的制备在-7(TC和在氮气氛围中，向二异丙胺(13.38毫升，94.70毫摩尔) 的无水THF(50毫升)搅拌溶液中慢慢地加入2.5 M n-BuU/醚(36,50毫升， 91.25毫摩尔)。搅拌15分钟，然后向该反应溶液中逐滴加入异丁酸乙 酯(11.51毫升，86.09毫摩尔)的THF(50毫升)溶液，搅拌20分钟，而 后逐滴加入4-溴小丁烯(9.79毫升，96.42毫摩尔)的HMPA(20毫升)溶 液。然后用5小时将反应溶液搅拌至-5(TC，用MHC1(10毫升)和水(IOO 毫升)淬灭，然后用醚(3 x 125毫升)提取。将合并的醚层用水(4 x 70毫 升)、饱和NaHCO3水溶液(2x70毫升)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓 缩。在120克珪胶60快速色谱上純化粗品，用l-20。/。EtOAc/己烷洗脱， 得到标题产物澄清油(ll.Ol克，75%产率)。LRMS(ESI)m/z 111[(M+H)+; C,oH,y02的计算值171〗u步骤1 : 2，2-二甲基己-5-烯酸乙酉;步骤2 : 2,2-二曱基己-5-烯-1-醇在Ot:和在氮气氛围中，用1小时向1M LAH的醚(142.M毫升， 142.14毫摩尔)搅拌溶液中逐滴加入2,2-二曱基己-5-烯酸乙酯(11.00克， 64.61毫摩尔)(溶于IOO毫升无水醚中)。在22匸搅拌反应溶液20小 时，然后用水(3毫升)、lMNaOH(ll毫升)和水(9毫升)淬灭，用Na2S04 千燥，过滤并浓缩，得到标题产物(7.22克，87.09%)。 NMR(500 MHz, CDC13)5 5.85-5.77(m, 1 H); 5.01(d, 1 H); 4.93(d, 1 H); 3.33(d， 2 H); 2.03(m， 2H); 1.34(m, 2H); 0.89(m, 6 H)ppm。步骤3 : N-U(2,2-二曱基己-5-烯基)氣基]羰基卜3-甲基-L-绍贞氨酸在0。C和在氮气氛围中，向2，2-二甲基己-5-烯-1-醇(10.75克，83.85 毫摩尔)的无水1，4-二哺烷(100毫升)搅拌溶液中加入三光气(13.69克， 46.12毫摩尔)，然后小心地加入DIPEA(14.61毫升，83.85毫摩尔)。在 22。C搅拌反应溶液1小时，冷却至0。C,慢慢地加入1N NaOH(83.85毫 升，83.85毫摩尔)和L-叔亮氨酸(11.00克，83.85毫摩尔)，然后在22。C 搅拌20小时。用lNNaOH将反应溶液碱化至pH值IO,用CH2Cl2(3xlOO 毫升)洗涤，用IN HC1酸化至pH值5，用CH2C12(3 x 150毫升)提取。 用水(IOO毫升)洗涤合并的CH2Cl2层，用Na2S04干燥，过滤并浓缩，得 到标题产物(20.26克，84.66%)。 ！H NMR(500 MHz, CDC13)S 5.85-5.77(m, 1 H); 5.24(d, 1 H); 5.01(d, 1 H); 4.93(d， 1 H); 4.20(d, 1 H); 3.86(d， 1 H); 3 79(d, 1H); 2.01(m, 2 H); 1.36(m, 2H); 1.04(s, 9H); 0.92(m, 6 H)ppm. LRMS(ESI)m/z 286[(M+H)+; C15H28N04的计算值286]。3-甲基-N-(「甲基(戊-4-烯基)氨基l羰基卜L-缬氨酸的制备<formula>formula see original document page 116</formula>步骤1 : N-曱基戊-4-烯酰胺o使用冰浴将D1PEA(14.7毫升，84.7毫摩尔)的二氯甲烷(400毫升) 溶液冷却，然后用甲胺气体饱和。将4-戊烯酰氯(10.0克，84.7毫摩尔) 的二氯曱烷(IOO毫升)溶液通过加料漏斗逐滴加入到反应烧瓶中。将反 应烧瓶的内含物搅拌、同时冷却2小时，然后用5%疏酸氢钾洗涤。用 硫酸钠(无水)千燥有机层，过滤并蒸发。利用快速柱色镨，用乙酸乙酯/ 己烷60/40洗脱，蒸发之后得到N-甲基戊-4-烯酰胺无色油，8.65克(90% 产率)。步骤2 : N-甲基戊-4-烯-l-胺H在氮气氛围中，将N-曱基戊-4-烯酰胺(8.20克，72.3毫摩尔)的四 氢呋喃(200毫升)溶液冷却至-70。C。连续加入氢化锂铝溶液(l.O M，在 醚中，200毫升，200毫摩尔)。首先将反应烧瓶的内含物升温至0°C, 放入冷藏箱中18小时，然后加热到5(TC,保持5小时。将反应冷却至 -7(TC，通过逐滴加入水(8毫升)、2N氢氧化钠(8毫升)、然后水(10毫升) 来猝灭反应。将反应烧瓶中的内含物温热至室温，过滤，用无水硫酸镁 干燥滤液。过滤并浓缩，得到N-甲基戊-4-烯-l-胺无色油，3.16克(44% 产率)。步骤3 : 3-甲基-N-(氧基亚甲基)-L-缬氨酸甲酯。々c o小在氮气氛围中，将3-甲基-L-缬氨酸甲酯盐酸盐(10.0克，54.9毫摩 尔)和吡啶(22.3毫升，276毫摩尔)的二氯甲烷(300毫升)溶液在水浴中 冷却。使用加料漏斗，用0.5小时逐滴加入光气(20%，在甲苯中，41.1 毫升，83.0毫摩尔)。将得到的混合物搅拌l小时，然后倾倒入冷的1M 盐酸中，用二氯甲烷(3x100毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机提取物， 用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。利用快速柱色谦，用己烷/乙酸乙酯 90 / 10洗脱，得到3-甲基-N-(氧基亚甲基)-L-缬氨酸甲酯橙色油，6.99 克(74%产率)。步骤4 : 3-甲基-N-U甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基)-L-缬氨酸甲酯将N-曱基戊-4-烯-l-胺(2.0克，20.2毫摩尔)的四氢呋喃(20毫升)溶 液在室温下、在氮气氛围中搅拌。向其中加入3-甲基-N-(氧基亚甲基)-L-缬氨酸甲酯(3.5克，20.2毫摩尔)，并将得到的溶液搅拌2小时。将反 应烧瓶的内含物蒸发，利用快速柱色诰，用己烷/乙酸乙酯60/40洗脱， 得到3-甲基-N-([曱基(戊-4-烯基)氨基]羰基卜L-缬氨酸甲酯橙色油，3.02 克(55 %产率)。步骤5 : 3-曱基-N-U甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基卜L-濒氨酸将3-甲基-N-([曱基(戊-4-烯基)氨基]羰基)-L-缬氨酸甲酯(3.00克， 11.2毫摩尔)、氢氧化锂(1M, 56.0毫升，56.0毫摩尔)的四氢呋喃(40 毫升)溶液加热至5(TC，保持1小时。将反应烧瓶的内含物冷却，蒸发 除去四氢呋喃。将剩余混合物倒入5%硫酸氢钾中，用二氯甲烷(3X100 毫升)提取。将合并的有机物用无水疏酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题 化合物无色油，2.87克(100。/。产率)。LRMS(ESI)m/z 257[(M+H)+; Ci3H25N2Q3的计算值257]。3-甲基-N-U曱基(己-5-烯基)氨基l羰基卜L-缬氨酸的制备0 +步骤l : 5-已晞酰氯o在氮气氛围中，将己-5-烯酸(10.0克，87.7毫摩尔)的二氯甲烷(250 毫升)溶液在冰浴中冷却。向其中加入草酰氯(9.40毫升，105毫摩尔)， 而后加入DMF(0.5毫升)。将反应温热至室温，并搅拌18小时。蒸发除 去溶剂，得到标题化合物的无色油。 3-曱基-N-g曱基(己-5-烯基)氨基说基)-L-缬氨酸按照制备3-甲基-N-([曱基(戊-4-烯基)氨基羰基)-L-缬氨酸(步骤l-5) 的方法制备3-甲基-N-U甲基(己-5-烯基)氨基]羰基)-L-缬氨酸，在步骤1 中使用5-已烯酰氯代替4-戊烯酰氯》 LRMS(ESI)m/z 271[(M+H)+; Ci4H27N203的计算值:271]。N-n(U-二甲基己-5-烯基)氨基l羰基卜3-甲基-L-缬氨酸的制备在125°C,将氯化铈(25.0克，102毫摩尔)在1升圓底烧瓶中真空 干燥24小时。将烧瓶冷却到室温，加入四氢呋喃(200毫升)，并搅拌得 到的混合物24小时 将反应烧瓶冷却至-70。C,通过小管加入曱基锂步骤1 : 2-甲基庚-6-紼-2-胺(1.6M, 100毫升，160毫摩尔)。将反应搅拌0.5小时，同时冷却，然后 用20分钟温热至25。C。将反应冷却至-70。C,加入己-5-烯腈(5.0毫升， 44.1毫摩尔)的四氢呋喃(5毫升)溶液，得到橙红色悬浮液。搅拌20分 钟之后，通过緩慢加入氢氧化铵(IO毫升)来淬灭反应，并温热至室温。 将反应物通过硅藻土过滤，并浓缩滤液。利用快速柱色谱，二氯曱烷/ 甲醇/氢氧化铵90/ 10/ 1洗脱，蒸发馏份之后得到标题化合物无色油， 1.15克(21%产率)。LRMS(ESI)m/z 285[(M+H)+; C15H29N203的计算值 285]。N-(『(l, 1 -二甲基己-5-烯基)氨基1羰基}-3-曱基-L-缬氨酸按照制备3-甲基-N-U甲基(戊-4-烯基)氨基]羰基卜L-缬氨酸(步骤4-5) 的方法制备N-U(U-二甲基己-5-烯基)氨基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，在 步骤4中使用2-甲基庚-6-烯-2-胺代替N-曱基戊-4-烯-l-胺。(lR、2R)-l-W环丙基磺酰基〗氨基l羰基卜2-乙基环丙铵氯化物的制备在氢气氛围(通过氢气球提供)下，将(lR,2S)-l-([(环丙基磺酰基) 氨基]羰基卜2-乙烯基环丙铵氯化物(Llinas-Brunet等人US03 / 15755和 Wang等人WO 03 / 099274)(0.05克，(U87毫摩尔)和钯/碳(10% wt, 0.01克)的混合物在EtOAc(5毫升)中大力搅拌1小时。过滤反应混合物， 浓缩，得到(lR,2R)-l-U(环丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙基环丙铵氯化物 (0.045克，89%产率)。实施例23(5R,7S.10S)-10-叔丁基-N-((lR.2SVl-U(环丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙 烯基环丙基)-15，15- 二甲基-3,9,12-三氣代-6、7.9、10,1 U2,14、15,16、 17.18.19-十二氢-lH、5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4.13.2.8,ll-笨并二氣杂三 氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(m-210)使用实施例3步骤IO的方法，由(5R,7S，10S)-10-叔丁基-15,15-二曱 基-3，9，12-三氣代-6,7,9,10,11,12,14,15，16，17,18，19-十二氢-1H,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13，2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧 酸(实施例13替代制备方法，步骤IO)制备实施例23。 ^ NMR(500 MHz, CD3OD, ppm)S 7.25-7.09(m, 3 H), 5.82-5.74(m， 1 H)， 5.35-5.29(m, 2 H)， 5.15-5.12(m, 1 H), 4.75-4.59(m, 3H)，4.45-4.38(m, 2H), 4.21-4.12(m, 1 H), 4.13-4.09(m， 1 H), 3.95-3.92(m， 1 H), 2.98-2.94(m, 1 H), 2.62-2.54(m， 1 H)， 2.49-2.46(m, 2 H)， 2.25-2.21(m, 1 H), 2.19-2.13(m, 1 H)， 1.90-1.88(m， 1 H), 1.52(m, 2 H), 1.48-1.45(m, 1 H), 1.40-1.18(m， 6 H)， U5-1.00(m, 14 H),和 0.81(m， 4 H). LRMS(ESI)m/z 156 A[(M+H)+; C38H53N509S的计算值: 755.9]。(5'R,7'SJ0'S,18'E)-10，-叔丁基-N-(nR,2S)-l"f(环丙基磺酰基〗氨基l羰 基卜2-乙烯基环丙基)-3'.9',12'-三氣代-6',7'.9',10'.U',12'.16',n'-八氢 -1礼5'!^-螺『环己烷-1,15'-[4,131二氣杂『2,8,111三氮杂『2,23:5,81二桥亚曱 基『4，13，2，8,lll笨并二氧杂三氮杂环二十一碳烷l-7'-羧酰胺giI-2U)使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 10和]1的方法，在 步骤7中使用N-U(l-丁-3-烯-l-基环己基)甲氧基]羰基)-3-曱基-L-缬氨 酸、在步骤11中(lR,2S)-l-U(环丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基环丙铵实施例24氯化物，制备实施例24。 'H NMR(500 MHz, CD3OD, ppm)S 7.27(t， J=7.6 Hz， 1 H), 7.17(m， 2 H), 7.08(d, JN9.8 Hz, 1 H)， 6.42(d， J-16.4 Hz, 1 H)， 5.95-5.89(m， 1 H), 5.83-5.75(m， 1 H), 5.33-5.28(m， 1 H)， 5.13(d, J=10.3 Hz, 1 H)， 4.83(d, J=16.6 Hz， 1 H), 4.73-4.65(m， 3 H), 4.61(d， J=l 1.2 Hz, 1 H)， 4.49(d, J=9.8Hz, 1 H), 4.41-4.38(m, 1 H), 4.23(d, J-H.OHz， 1 H)， 3.94(dd， & 3.4 Hz, 1 H), 3.62(d， J-11.0 Hz, 1 H), 2.98-2.93(m, 1 H)， 2.62(q, J-6.6 Hz, 1 H), 2.31-2.02(m, 4 H), 1.88(m, 1 H)， 1.59-1.41(m, 10 H)， 1.31-U9(m, 4H),和1.12-1.06(m， 10H). LRMS(ESI)m/z794.6[(M+H)+; C41H56N509S的计算值794.4]。实施例25〖5'R,7'S,10'S)-10'-叔丁基-N-"lR,2R〗-l-W环丙基磧酰基)氨基l羰基卜2-乙 基环丙基V3'、9'、 12'-三氣代-6',7'.9'. 10'. 11', 12', 16', 17'. 18', 19'-十氢-1 'H,5'H-螺 [环己烷-U5'-『4,131二氣杂『2、8、111三氮杂〖2,23:5,81 二桥亚甲基 f4,13,2,8,lU苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷l-7'-羧酰胺(III-212)使用实施例8所描述的方法，由实施例24制备实施例25。 画R(500 MHz, CD3OD， ppm)S 7.22(t, J=7.4 Hz, 1 H)， 7.14(d， J-7.6 Hz， 1 H), 7.08(d, J=8.1 Hz， 1 H)， 5.34(s, 1 H), 4.74-4.57(m, 4 H), 4.43(m， 2 H), 4.26-4.18(m, 2H), 3.90(d, J=9.3 Hz, 1 H), 3.53(d, J=10.8 Hz, 1 H), 2.98(m, 1 H)， 2.62-2.46(m， 3 H), 2.13(m， 1 H),和 1.68-0.92(m, 39 H). LRMS(ESI)m/z 798.6[(M+H)+; C4iH60N5O9S的计算值798.4]。实施例26(5'R,7'S,10'S,18'E)-10'-叔丁基-N-(TlR、2S)-l-^环丙基磺酰基〗氨基l羰 基}-2-乙烯基环丙基)-3',9',12'-三氧代-6',7'，9'、10',11',12',16',17'-八氢 -rH.5'H-螺f环戊烷-U5'-『4、131二氣杂『2、8.ni三氮杂『2.23:5.81二桥亚甲基K13,2,8,lll笨并二氧杂三氮杂环二十一碳烷l-7'-羧酰胺(m-213)使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 10和11的方法，在 步骤7中使用N-U(l-丁-3-烯-l-基环戊基)甲氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨 酸、在步骤n中使用(lR,2S)-l-([(环丙基磧酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基环 丙铵氯化物，制备实施例26。 'HNMR(500 MHz， CD3OD, ppm)S 7.27(t， J-7.6 Hz, 1 H)， 7.20(d, J=7.6 Hz, 1 H)， 7.17(d， J=7.6 Hz， 1 H)， 7.06(d， J=9.8 Hz, 1 H), 6 41(d, H6.1 Hz, 1 H), 6.02-5.%(m， 1 H), 5.82-5.75(m, 1 H), 5 31(m， 2 H), 5.13(d, J=10.3 Hz， 1 H), 4.82(d, J=14.9 Hz, 1 H)， 4.73-4.65(m， 4 H), 4.48(d, J=9.8 Hz， 1 H), 4.41-4.38(m, 1 H), 4.22(d, J=U.2 Hz, 1 H), 3.95(dd, J-12.0 & 3.4 Hz, 1 H), 3.45(d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.96(m, 1 H), 2.60(q, J=6.8 Hz, 1 H), 2.33(m, 4 H), 2.25(q, J-9.0 Hz， 1 H)， 2.17(m, 2 H), 1.90-1.83(m, 2 H), 1.68(m, 4 H), 1.60-1.41(m, 4 H)， 1.28(m, 3 H)，和 1.13-1.06(m, 10 H). LRMS(ESI)m/z 780.4〖(M+H)+; C40H54N5O9S的计算值 780.4]。实施例27(5'R,7'S,10'S)-10'-叔丁基-N-(nR.2R)-14f(环丙基磺酰基)氨基l羰基！-2-乙 泉环丙基V3'.9'.12'-三氣代-6'.7'.9'.10',ir.l2',16',17'.18'.19'-十氢-rH、5'H-螺 『环戊烷-1,15'-『4,131 二氣杂『2乂川三氮杂。,23:5,81二桥亚甲基 〖4,13、2，8，Ul笨并二氧杂三氮杂环二十一碳烷l-7'-羧酰胺(IH-214)使用实施例8所描述的方法，由实施例26制备实施例27。NMR(500 MHz， CD3OD， ppm)S 9.08(s， 1 H)， 7.23(t, J=7.3 Hz, 1 H)， 7.15(d, J-7.3 Hz, 1 H), 7.09(d, J=7.1 Hz, 1 H), 5.36(s, 1 H), 4.75-4,58(m, 4 H), 4.43(m， 2 H), 4.34(d, J-10.5 Hz， 1 H), 4.21(d， J=11.7 Hz, 1 H), 3.91(d, J-10.0 Hz, 1 H), 2.98(brs， 1 H)， 2.59-2.49(m, 3 H)， 2.14(m, 1 H)， 1.82(m, 1 H),和1.62-0.94(m， 34 H). LRMS(ESI)m/z 784.5[(M+H)+; C40H58N5O9S的 计算值784.4〗。实施例28(5'R,7'S, 10'S, 18'E)-10'-叔丁基-N-(( 1 R,2SV1 -(『(环丙基磺酰基)氨基1羰 基卜2~乙烯基环丙基)-3',9'、12'-三氣代-6V7'.9'.10',ll'.12'.16'.17'-八氪 -1礼5'^螺『环丁烷-1,15'-『4，131二氣杂。,8、111三氮杂『2、23:5,81二桥亚甲 基r4,13,2,8,Ul苯并二氣杂三氮杂环二十一碳烷l-7'-羧酰胺niI-215)使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 10和11的方法，在 步骤7中使用N-([(l-丁-3-烯-l-基环丁基)甲氧基]羰基H-甲基-L-缬氨 酸、在步骤11中使用(lR,2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基环 丙铵氯化物，制备实施例28。 画R(500 MHz， CD3OD, ppm)S 7.25(t, Hz， 1 H)， 7.20(d, J-7.6 Hz， 1 H)， 7.16(d, J-7.6 Hz, 1 H), 7.02(d, J-9.3 Hz, 1 H)， 6.40(d， JN16.1 Hz， 1 H)， 6.04-5.98(m, 1 H), 5.81-5.73(m， 1 H), 5.31(m, 2 H), 5.11(d, JH1.5 Hz, 1 H)， 4.80(m, 1 H), 4.72-4.62(m， 4 H), 4.43(d, >9.5 Hz， 1 H), 4.40-4.36(m, 1 H)， 4.22(d, J=11.5Hz, 1 H), 3.93(dd, J=12.0 & 3.7 Hz, 1 H), 3.78(d, J=11.0 Hz， 1 H), 2.93(sep, J-4.2 Hz, 1 H)， 2.58(q, J-7.4 Hz， 1 H)， 2.32(m， 1 H)， 2.23-2.U(m, 4H), 1.98-1.84(m, 5 H), 1.73(m, 1 H), 1.55(m, 2 H), 1.44(m, 1 H), 1.24(m, 2 H),和1.06(s, 9 H). LRMS(ESl)m/z 166.4[(M+H)+; C39H52N509S的计算值766.3]。实施例29(5'R,7'S,10'S)-10'-叔丁基-N-((lR,2RVl-(『(环丙基磺酰基)氨基l羰基！-2-乙 基环丙基V3',9',12'-三氣代-6',7',9',10',n',12'J6',17'.18'.19，-十氩-rH,5'H-螺 I环丁烷-1,15'-『4,131 二氧杂『2,8,111三氮杂『2,23:5,81 二桥亚甲基 f4,13,2,8，11笨并二氣杂三氮杂环二十一碳烷l-7'-羧酰胺(HI-216)使用实施例8所描述的方法，由实施例28制备实施例29。 ^ 画R(500函z， CD3OD， ppm)S 7.21(t, J=7.5 Hz， 1 H)， 7.13(d， J=7.3 Hz， 1 H)， 7.07(d, J-7.1 Hz, 1 H)， 7.06(d， J-10.3 Hz， 1 H), 5.35(m， 1 H), 4.71(m, 1 H), 4.66-4.57(m, 3 H), 4.44-4.33(m， 3 H)， 4.21(d， J=11.0 Hz, 1 H)， 3.89(dd， JH1.7 & 3.2 Hz， 1 H)， 3'68(d, J=10.7 Hz， 1 H)， 2.96(sep, J=4.3 Hz, 1 H), 2.54(m, 3 H), 2D(m, 1 H), 2.04(m， 1 H), 1.85(m， 2 H), 1.76(q,风8 Hz, 2 H)， 1.65-1.39(m， 9 H)， 1.32-U6(m, 5 H)，和1.12-0.87(m， 14 H). LRMS(ESI)m/z 770.6[(M+H)+; C39H56N509S的计算值770.4]。实施例30(5'R，7's 10'S,18'E)-10'-叔丁基-N-((lR,2SVl-((Y环丙基磺酰基)氨基l羰 基(-2-乙烯基环丙基)-3'、9'.12'-三氣代-6',7',9',10'、11'.12'.16',17'-八氢 -1礼5' 1-螺『环丙烷-1,15'-『4.131二氣杂『2,8,111三氮杂〖2.23:5,81二桥亚甲 基『4，13,2,8，111笨并二氧杂三氮杂环二十一碳烷1-7'-羧酰胺(111-217)使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 IO和11的方法，在 步骤7中使用N-U(-丁-3-烯-l-基环丁基)甲氧基羰基卜3-甲基-L-翔氨 酸、在步骤11中使用(lR,2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基羰基)-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例30。 'HNMR(500 MHz, CD3OD, ppm》7.25(t, J=7.6 Hz, 1 H)， 7.17(d， J-6.6 Hz， 1 H), 7.15(d， J=6.8 Hz, 1 H)5 7.04(d, J=8.8 Hz, I H), 6,41(d， J=16.1 Hz， 1 H)， 6.02(m, 1 H), 5.77(m, 1 H), 5.34(m 1 H)， 5.29(d, JH7.1 Hz， 1 H), 5.11(d, J=l2 Hz, 1 H)， 4.87(m， 1 H), 4.67(m, 3 H), 4.42(m, 2 H), 4.24(d， J=U.O Hz, 1 H)， 3.94(dd, J=11.7 & 3.7 Hz, 1 H), 3.01(d, J=11.7 Hz,〗H), 2.94(sep， J=4.2 Hz, 1 H), 2.58(q， J=5.3 Hz， 1 H), 2 40(m, 1 H), 2.18(m, 3 H)， 1.87(m, 2 H), M3(m, 1 H), 1.24(m， 2 H), 1.05(m, 11 H), 0.58(m, 1 H),和0.44(m， 3 H). LRMS(ESI)m/z 752.3[(M+H)+; C38H50N5O9S的计算值752.3]。(5'R,7'S,10'S)-10'-叔丁基-N-((lIUR)-l-W环丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙f环丙烷-U5'-『4,131 二氣杂f2、8、ni三氮杂f2、23:5,81 二桥亚曱基 14,13,2,8,1 n苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷V7'-羧酰胺(ni-218)使用实施例8所描述的方法，由实施例30制备实施例31。 & 固R(500 MHz, CD3OD， ppm)S 7.21(t, J=7.5 Hz， 1 H)， 7.14(d， J=7.6 Hz, 1 H), 7.06(d, J=7.6 Hz, 1 H)， 7.05(d, J-9.8 Hz， i H), 5J6(m， 1 H)， 4.86(m， 1 H), 4.75-4.59(m, 4 H), 4.45(m, 1 H), 4.36(d， J=9.5 Hz, 1 H), 4.22(d, J-11.2 Hz, 1 H), 3.90(dd, JM2.0 & 3.4 Hz， 1 H)， 2.97(sep, Hz, 1 H)， 2.86(d,JM1.5 Hz， 1 H), 2.54(m, 3 H), 2.14(m, 1 H), 1.74(m, 1 H), 1.64-1.52(m, 6 H), 1.45-1.19(m, 6 H)， Ul-0.89(m， 14 H)， 0.55(m, 1 H)， 0.36(m, 1 H)，和 0.30(m, 2 H). L謹S(ESI)m/z 756.3[(M+H)+; C38H54N509S的计算值: 756.4]。实施例31实施例32(5R,7S、10S，17E)-N-((lR,2S)-l"『(环丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙烯基环 丙基V10-g-甲基环己基)-3、9.12-三氣代-l、6、7、9、10、lU2、14,15,16-十氢 -5H-2,22:5，8-二桥亚甲基-4，13丄8、11-苯并二氣杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺nii-219)m-2i9使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 10和11的方法，在 步骤7中使用(2S)-(l-甲基环己基)U(戊-4-烯-l-基氧基)羰基]氨基)醋酸、 在步骤U中使用(lR，2SH-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基^2-乙烯基环丙 铵氯化物，制备实施例32。 NMR(500 MHz, CD3OD, ppm)5 7.32(d, J=7.5 Hz, IH), 7.25(t， J=8.0 Hz， IH), 7.17(d, J=7.5 Hz， IH)， 7.15(d, J=9.5 Hz, IH), 6.37(d， J=16.0 Hz， IH)， 6.10(m， IH), 5.72(m, IH), 5.37(s, IH), 5.28(dd, JN17.0 and 1.5 Hz, IH)， 5.12(dd， J=10.0 and 1.5 Hz, IH), 4.67(m, 4H)， 4.42(m, 3H), 4.28(m， IH), 3.87(m， 2H)5 2.93(m， IH), 2.40(m， 2H), 2.31(m, IH), 2.22(m， IH), 2.12(m, IH), 2.0(m, IH), 1.88(dd, J-8.25 and 5.5 Hz, 1H)5 1.71(m, IH)， 1.63-1.36(m, 10H), 1.30-1.19(m, 4H), 1.09(s, 3H), 和1.08(m， 2H). LRMS(ESI)m/z 752.3[(M+H)+; C38H50N5O9S的计算值: 752.3〗。实施例33(5R、7S,10S)-N-((1R，2R)-14『(环丙基磺酰基)氨基1羰基卜2-乙基环丙 基)-10-n-曱基环己基)-3,9,12-三氣代-1.6,7,9.10、ll,12、:i4,:i5,:i6,17,18-十 二氮-5H-2、22:5.8-二桥亚曱基-4,13,2,8,l-笨并二氧杂三氮杂环二十碳烷 -7-羧酰胺011-220)步骤9 : (5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二曱基-3,9,12-三氧代-6、7、9、l(U1. 12、14、15，16,17,18，19-十二氢-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4、13，2,8,11-苯 并二氣杂三氮杂环二十 一碳烷-7-羧酸甲酯向(5R，7S，10S,18E)-10-叔丁基-15,15- 二曱基-3,9,12-三氧代 -6,7,9,10,11,12，14,15，16,17-十氢-lH，5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13,2，8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸曱酯(4.4克，7.92毫摩尔)的 EtOAc(79毫升)溶液中加入Pd / C(0.421克,0.396毫摩尔)。然后将H2 球安置在反应烧瓶上。将烧瓶迅速地排气，并充满H2。 17小时之后， 通过LC-MS确定反应完成。通过玻璃棉过滤Pd/C,在硅胶上纯化粗品 (梯度洗脱，0-60% EtOAc/己烷)，得到4.01克标题化合物白色粉末。 LRMS(ESI)m/z 558.4[(M+H)+; C3。H44N307的计算值558.3]。 歩骤10 : (511.75.108)-10-叔丁基-15.15-二甲基-3,9.12-三氣代-6、7、9.10,11 12、14，15,16，17，18,19-十二氢-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4、13、2,8,ll-笨 并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸在室温，向(5R,7S,10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3，9，12-三氧代 -6，7，9,10,11 , 12,14,15，16，17,18,19-十二氢-lH，5H-2,23:5,8-二桥亚甲基 -4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸曱酯(5.76克，10.33 毫摩尔)的THF(41.3毫升)、MeOH(41.3毫升)和水(20.7毫升)溶液中加入 LiOH(4.33克，103毫摩尔)。根据LC-MS判断完全转化之后(45分钟)， 通过在EtsO和1NHC1之间分配来将反应后处理。然后用EtOAc提取水1 H), 5.54(d， J-9.6 Hz，〗H)， 5.33(s, 1 H), 5.23(d, J=17.2 Hz, 1 H), 5.13(d, J二l 1.4 Hz, 1 H), 4.77-4.62(m, 3 H), 4.69-4.52(m， 2 H), 4.42(d， J=9.8 Hz, 1 H)， 4.29(dd, J=10.6, 6.7 Hz， I H)， 4.12(m, 1 H), 3.91(dd, J-11.6, 3.8 Hz， 1 H)， 3.48(q, J=7.0 Hz, I H), 3.31(d, J=10.8 Hz, 1 H), 2.88(m, 1 H), 2.62-2.57(m, 1 H)， 2.38-2.17(m， 2 H), 2.17-1.97(m, 3 H), 1.63-1.52(m, 4 H)， 1.52-1.26(m, 9 H), 1.22-l.U(m, 3 H), 1.05(s， 3 H)， 0.99(s, 3 H),和0.86(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 794.4[(M+H)+; C41H56N509S的计算值795.0]。(5R,7S,10S)-N-((lR，2RM4f(环丙基磺酰基)氨基1羰基卜2-乙基环丙 基)-15、15-二甲基-10-(1-曱基环己基)-3、9、12-三氡代-6.7,9,10.11,12,14.15. 16、17、18、19-十二氢-lH,5H-2,23:5、8-二桥亚甲基-4.13.2,8,ll-苯并二氣杂 三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(HI-222)<formula>formula see original document page 129</formula>使用实施例8所描述的方法，由实施例34制备实施例35。 ^ NMR(400 MHz, CDC13, ppm)S 9.97(s， 1 H), 7.22(m, 1 H)， 7.09(d , J-7.5 Hz 1 H), 7.06(d, JN7.3 Hz, 1 H), 6.70(s, 1 H), 5.52(d, J=9,7 Hz， 1 H), 5.34(m， 1 H), 4.72(m, 2 H), 4.51-4.38(m, 3 H)， 4.31(m， 1 H), 4.18(d， J-12.0 Hz, 1 H), 3.87(dd, J=11.8， 3.4 Hz， 1 H)， 3.48(q， J-7.0 Hz, 2 H), 3.25(d, J=0.7 Hz, 1 H), 2.93(m， 1 H)， 2.63-2.50(m， 2 H), 2.47-2.28(m， 2 H)， 1.64-1.33(m, 13 H)， 1.32-1.14(m, 3 H), l.ll-1.08(m, 11 H), 1.06(s， 3 H), 0'96(s, 3 H),和0.79(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 798.6[(M+H)+; C41H60N5O9S的计算值799.0〗。实施例36(5R,7S、10S,18E)-N-((lR.2S)-l"r(环丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙烯基环 丙基)-3、9,12-三氧代-10-(2丄2-三氟乙基)-6,7,9,10,11,12、14,15,16,17-十氢实施例35-川,5^2,23:5,8-二桥亚曱基-4、13,2、8，11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺HH-134)使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 10和11的方法，在 步骤7中使用(2S)-4,4，4-三氟-2-([(己-5-烯-l-基氣基)羰基]氨基)丁酸、 在步骤11中使用(lR,2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基环丙 铵氯化物，制备实施例36。 LRMS(ESI)m/z 752.3[(M+H)+; C34H40N5O9S 的计算值752.3]。实施例37(5R,7S,10S、18E)-10-(叔丁氣基甲基VN-(nR,2SVl-U(环丙基磺酰基〗氨基l 羰基12-乙烯基环丙基)-15,15- 二甲基-3、9,12-三氡代 -6,7,9,10,11,12,14,15,16,17-十氩-lH,5H-2,23:5，8-二桥亚曱基-4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(HI-223)DI-223使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 10和11的方法，在 步骤7中使用0-(叔丁基)-N-([(2,2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基]羰基卜L-丝 氨酸、在步骤11中使用(lR，2S)-卜([(环丙基磧酰基)氨基羰基)-2-乙烯基环丙铵氯化物，制备实施例37。 NMR(500 MHz, CDC13, ppm)5 10.00(s, 1 H)， 7.27(t， J-7.0 Hz, 1 H), 7.20(d, J-7.0 Hz, 1 H), 7. lO(d, J-7.0 Hz， 1 H), 6.90(s, 1 H)， 6.25(d， JH6.0 Hz， 1 H), 6.00(m， 1 H), 5.85(m, 1 H)， 5.60(d, Hz, 1 H)， 5.31(m， 2 H), 5.17(d, JHO.O Hz, 1 H)， 4.81-4.85(m, 1 H), 4.65-4.75(m, 3 H), 4.60(d， J-11.0 Hz， 1 H), 4.47-4.54(m， 2 H), 4.15(d， JH3.5 Hz， 1 H), 3.82(m， 1 H)， 3.70(m， 1 H), 3.57(t， JN9.0 Hz, 1 H)5 3.30(d， J二ll.O Hz, 1 H), 2.91-2.95(in, 1 H), 2.18-2.29(m， 3 H)， 1.95-1.97(m, 1 H)3 1.54(s， 6 H)， 1.42-1.46(m, 1 H), 1.38-1.40(m, 1 H), 1.26-1.34(m, 3 H), 1.21(s， 9 H), 0.99(s， 3 H),和0.87(br s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 784.4[(M+H)+; CwH^NsOioS的计算值784.4]。实施例38(5R,7S,10S)-10-〖叔丁氧基甲基VN-(nR,2RVl"『(环丙基磺酰基)氨基l羰 基}-2-乙基环丙基)-15、15-二甲基-3,9,12-三氣代-6,7.9.1(U 1.12.14,15, 16,17,18.19-十二氢-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13,2,8,ll-苯并二氧杂氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(HI-224)迈-224使用实施例8所描述的方法，由实施例37制备实施例38。 NMR(500 MHz， CDC13, ppm)S 10.00(s, 1 H), 7.20(t, J=7.5 Hz, 1 H)， 7.10(d, J=8.0 Hz， 1 H), 7.05(d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.82(s, 1 H), 5'54(d， J=9.5 Hz, 1 H)， 5.31(m, 1 H), 4.80(m, 1 H)， 4.68-7.76(m, 2 H), 4.45-4.56(m， 4 H), 4.17(d, J=11.5 Hz, 1 H)， 3.78(m, 1 H)， 3.68-3.70(m, 1 H)， 3.58(t, J-9.0 Hz， 1 H), 3.25(d， J=11.0 Hz, 1 H), 2.95-2.98(m， 1 H)， 2.71-2.75(m, 1 H)， 2.49-2.51(m， 1 H), 2.37-2.42(m, 1 H), 1.64-1.71(m， 3 H), 1.54(s, 9 H)， 1.45-1.33(m, 3 H)， 1.26-1.33(m, 5 H), 1.20(s, 6 H), l.OO(t, J=7.0 Hz, 2 H), 0.96(s， 2 H),和 Q.80(br s, 2 H). LRMS(ESI)m/z 788.4[(M+H)+; C39H57N5O10S的计算值:788.4]。实施例39(5R、7S、 1 OS, 18E)-10-环己基-N-(( 1 R,2S)-1 -{『(环丙基磧酰基)氨基1羰 基}-2-乙烯基环丙基)-15,15-二曱基-3.9、12-三氣代-6,7,9,10,11,12,14,15, 16,17-十氢-lH,5H-2、23'.5,8-二桥亚甲基-4,13,2，8，ll-笨并二氣杂三氮杂环基环丙基)-5,15-二甲基-3,9,12-三氣代-6,7,9,10,11,12，14,15、16、17,18,19-十二氢-lH，5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4,13、2、8,ll-笨并二氣杂三氮杂环二 十 一碳烷-7-欲酰胺(III-226).十 一碳烷-7-羧酰胺(III-225)<formula>formula see original document page 132</formula>III-225使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 10和11的方法，在 步骤7中使用(2S)-环己基(([(2,2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基]羰基〉氨基)醋 酸、在步骤11中使用(lR，2S)-l-U(环丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基环 丙铵氯化物，制备实施例39。 NMR(500 MHz, CD3OD， ppm)S 7.26(m,1 H)， 7.20(t， J=7.5 Hz, 1 H), 7.15(d, J-9.5 Hz, 1 H), 6.38(d, J-9.5 Hz, 1 H), 5.99-6.02(m, 1 H), 5.74-5.80(m, 1 H), 5.29-5.34(m， 2 H)， 5.11-5.14(m， 1 H), 4.79-4.81(m， 2 H)， 4.64-4.72(m, 3 H)， 4.56(d, J=l 1.5 Hz, 1 H), 4.36A.40(m，2 H), 4.18(d, Hz, 1 H)， 4.10(d, J=5.5 Hz, 0.5 H), 3.91-3.94(dd, J:11.5, 3.5 Hz, 1 H), 3.34(d, J=11.0 Hz, 1 H), 2.95-2.97(m, 1 H)， 2.52-2.56(m， 1 H), 2.16-2.35(m， 5 H), 1.65曙1.82(m, 8 H)，和0.85-1.43(m， 17 H). LRMS(ESI)m/z 780.4[(M+H)+; C40H53N5O9S的计算值780.9]。实施例40(5R,7S，10S)-10-环己基-N-((lR,2R》l-m环丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙使用实施例8所描述的方法，由实施例39制备实施例40。 ^ NMR(500 MHz, CDCI3， ppm)S 10.13(s， 1 H)， 7.22(t, J=7.5 Hz， 1 H)， 7.10(d, Hz, 1 H), 7.05(d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.73(s, 1 H), 5.40(d, J=9.5 Hz， 1 H), 5.36(m, 1 H), 4.67-4.76(m， 2 H), 4.55(d, J-15.5 Hz, 1 H), 4.44(d， J=14.5 Hz 1 H), 4.41(d, J-11.0 Hz, 1 H), 4.29-4.39(m, 2 H), 4.16(d, J=11.0 Hz, 1 H), 3.82-3.85(dd， J=11.5, 3.5 Hz, 1 H)， 3'25(d, JH1.0 Hz, 1 H), 2.95(m, 1 H), 2.51-2.59(m, 2 H), 2.36-2.44(m， 2 H), 1.73-1.76(m, 5 H)，和0.79(br s， 2 H). LRMS(ESI)m/z 784.4[(M+H)+; C4。H57N509S的计算值784.4〗。实施例41(5R、7S,10SV10-叔丁基-N-((lR、2SV14『(环丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙 烯基环丙基)-3、9,12-三氧代-17,18-双脱氢-l,6、7、9,10、lU2、14,15,16-十氢 -5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4,13,2,8,ll-苯并二氣杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(III-227)ID-227步骤1 : l-叔丁基2-甲基-(2S,4R)-4-爪4-溴-l、3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰 基l氧基l吡咯烷-l,2-二羧酸酯按照实施例3的步骤5描述的方法制备1-叔丁基2-甲基 -(2S,4R)-4-([(4-溴-l,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基)吡咯烷-l，2-二羧 酸酯，使用4-溴代异二氢吲哚代替4-乙烯基异二氢吲哚。LRMS(ESI)m/z 370.2[(M-Boc+H)+; C15H18BrN204的计算值370.3]。 歩骤2 : N-f((542-W3R,5S)-l-(叔丁氧羰基V5-(甲氧羰基)他咯烷-3-基l 氧基}叛基)-2，3-二氢-11^-异吲哚-4-基1戊-4-炔-1-基1氣基)羰基1-3-曱基丄-缬氨酸将l-叔丁基2-甲基-(2S,4R)-4-([(4-澳-l，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基〗 氣基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯(100毫克，0.21毫摩尔)和3-甲基-N-[(戊-4陽 炔-l-基氧基)羰基]-L-缬氨酸(103毫克，0.43毫摩尔)的THF(l毫升)和吡 咯烷(l毫升)溶液用氮气吹扫。加入碘化亚铜(4毫克，0.02毫摩尔)和 Pd(PPh3)4(25毫克，0.02毫摩尔)，并将反应混合物在7t)。C、在氮气氛 围中加热30分钟。将得到的混合物倾倒入饱和NaHC03水溶液和EtOAc 中，分离有机层，用10%柠檬酸液、然后盐水洗涤两次，用Na2S04干 燥。用硅胶柱色镨纯化残余物(用90:10:1 DCM:MeOH:NH4OH洗脱)，浓 缩，得到N-[((5-[2-(([(3R，5S)-l-(叔丁氧羰基)-5-(曱氧羰基)吡咯烷-3-基] 氣基}羰基)-2,3-二氢-1 H-异吲哚-4-基]戊-4-炔-1 -基}氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸(131毫克，99%产率)无色油。LRMS(ESI)m/z 530.5[(M+H)+; (]271436&08的计算值530.6]。步骤3 : (5R,7S,10S)-10-叔丁基-3,9、12-三氧代-17、18-双脱氢-l,6,7,9、10、 H,12,14、15，16-十氮-5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4.13、2,8,ll-笨并二氧杂三<formula>formula see original document page 135</formula>
氮杂环二十碳烷-7-羧酸甲酯
将N-[((5-[2-(U(3R,5S)-l-(叔丁氧羰基)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基〗氧 基〉羰基)-2,3-二氢-lH-异吲哚-4-基]戊-4-炔-l-基)氧基)羰基]-3-甲基-L-缬 氨酸(131毫克，0.21毫摩尔)的DCM溶液用HC1气体饱和，搅拌30分 钟 通过除去溶剂获得产生的氨基酸，N-[({ 5-[2-(([(3R，5S)-5-(甲氧羰基) 吡咯烷锡盐-3-基]氧基)羰基)-2,3-二氢-lH-异吲哚-4-基]戊-4-炔小基)氧 基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸。
向该粗品胺(UO毫克，0.2毫摩尔)和Et3N(86毫克，0.85毫摩尔) 的5毫升DCM溶液中加入HATU(81毫克，0.21毫摩尔)和DMAP(1毫 克，0.008毫摩尔)。将得到的溶液在25t:搅拌2小时，然后蒸发溶剂。 将粗品在10%柠檬酸水溶液和EtOAc之间分配，用Na2S04干燥有机层， 浓缩至油 用石圭胶柱色"i备纯化残余物(梯度冼脱，10至70% EtOAc/己 烷)，浓缩，得到甲基-(5R，7S,10S)-10-叔丁基-3，9，12-三氧代-17，18-双脱氢 -1，6,7，9,10,11,12，14，15，16-十氢-5^1-2，22:5,8-二桥亚曱基-4，13,2，8,11-笨并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸酯(47毫克，43%产率)无色油。 LRMS(ESl)m/z512.5[(M+H)+; C27H34N307的计算值:512.6]。 歩骤4 :〖5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-(TlR,2S〗-l-U(环丙基磺酰基〗氨基l羰 基卜2-乙烯基环丙基)-3,9、12-三氣代-17、18-双脱氢-1,6,7、9,10、11、12, 14,15，16-十氢-5H-2,22:5,8-二桥亚曱基-4,13、2,8,11-笨并二氣杂三氮杂环 二十碳烷-7-羧酰胺(m-227)
按照实施例13的替代制备方法的步骤10和U的方法，在步骤11 中使用(lR,2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基环丙铵氯化物， 由甲基-(5R，7S，10S)-10-叔丁基-3,9,12-三氧代-17,18-双脱氢 -1，6，7,9，10,11,12，14，15，16-十氢-5 1-2，22:5,8-二桥亚甲基-4，13,2，8,1-苯并 二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧酸酯制备实施例41。 'H NMR(400 MHz,CDCh, ppm)S 7.25-7.17(m， 3 H)， 7.09(br s, 1 H), 5.80-5.71(m, 1 H), 5.45(d， J二:9.8Hz， 1 H)，5.41(s， 1 H)， 5.23(d, J-17.2Hz, 1 H), 5.13(d, J-9.6 Hz, 1 H) 4.82(m, 3 H), 4.69-4.44(m， 3 H)， 4,38(m, 2 H), 3.99(m, 1 H), 3.81(dd， J-11.2, 2.8 Hz, 1 H), 2.89(m, 1 H)， 2.80(s, 1 H)， 2.69-2.58(m， 1 H), 2.53(m, 1 H)， 2.48(m, 1 H)， 2.33(m, 1 H)， 2.15-2.08(m， 1 H)1.94(t， J=5.9 Hz， 2 H)1.83-1.75(m， 1 H), 1.46(td, J=5.9, 3.3 Hz, 1 H), 1.37(m, 1 H)， 1.06(s, 9 H),和1.02(m, 3 H). LRMS(ESI)m/z 710.4[(M+H)+; C35H44N509S的计算 值710.8]。
实施例42
(5R/7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR.2SVl-W环丙基磧酰基)氨基l羰基卜2-乙 烯基环丙基)-3,9,12-三氧代-18,19-双脱氢-6、7、9,10.11,12,14.15,16,17-十氢 -11^,5^1-2,23:5,8-二桥亚甲基-4、13,2,8,11-笨并二氣杂三氮杂环二十一碳 烷-7-羧酰胺(III-228)
按照实施例41所描迷的方法制备实施例42,只不过在步骤1中使 用N-[(己-5-炔-l-基氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸代替3-甲基-N-[(戊-4-炔 -l-基氧基)羰基]-L-缬氨酸。
)H画R(柳MHz, DMSO-d6, ppm)S 7.95(s, 1 H), 7.29(m, 2 H), 6.98(d, J=8.4 Hz， 1 H), 6.02(m， 1 H), 5.23(m, 1 H), 5.0-4.92(m， 1 H), 4.84(m, 1 H)， 4.66(m, 2 H), 4.57-4.40(m， 4 H), 4.26(m, 1 H), 4.19(d, J=8.8 Hz， 1 H), 4.01(m, 1 H)， 3.84(m， 1 H), 3.62(m, 1 H), 2.74-2.62(m, 1 H), 2.34-2.24(m, 1 H), 2.19(m, 1 H)， 1.92(m, 1 H), 1.70-1.62(m, 2 H), 1.59-1.42(m, 4 H), 1.21(m, 2 H), 0.97(s, 9 H)， and 0.79-0.58(m, 4 H). LRMS(ESl)m/z 724.3[(M+H)+; C36H46N509S的计算值724.8]。实施例43
(5R,7S,10S,17E)-10-叔丁基-N-(nR,2S)-l-n(环丙基磺酰基)氨基l羰 基卜2-乙烯基环丙基)-21-氟-3,9,12-三氧代-l,6,7、9,:i0、n,12,14,15,16-十氢 -5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4,13,2,8,11-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(III-15)
步骤1 : l-溴-2.3-二(溴甲基)-4-氟苯
将6-溴-3-氟-邻二甲苯(5.00克，24.6毫摩尔)溶于75毫升四氯化碳 中。加入N-溴代琥珀酰亚胺(8.76克，49.2毫摩尔)和过氧苯甲酰(0.089 克，0.37毫摩尔)，并将产生的白色悬浮液回流18小时。过滤反应混合 物，浓缩滤液至油性悬浮液。用硅胶柱色谱纯化残余物(用己烷洗脱)， 浓缩，得到1-溴-2,3-二(溴甲基)-4-氟苯(8.40克，94%产率)无色油。^ 画R(400 MHz， CDC13, ppm)S 7.55(dd, J=8.9, 5.2 Hz, 1 H), 6.97(t, J=8.9 Hz, 1 H)， 4.78(s, 3 H),和4.67(s， 3 H)。 步骤2 : 2-苄基-4-溴-7-氟代异二氢吲哚
向1-溴-2，3-二(溴甲基)-4-氟苯(7.59克，21.0毫摩尔)和碳酸氬钾 (5.26克，52.6毫摩尔)的800毫升CH3CN的混合物中加入爷胺(2.25克，21.0毫摩尔)。将产生的悬浮液回流8小时，然后在25。C搅拌18小时。 过滤混合物，用硅胶柱色语纯化残余物(梯度洗脱，10至60。/。DCM/己 烷)，浓缩，得到2-千基-4-溴-7-氟代异二氩吲哚(3.00克，46%产率)无色 油。LRMS(ESI)m/z 306.3[(M+H)+; Ci5H14NBrF的计算值306.2〗。 歩骤3 : (5R,7S,10S,17E)-10-叔丁基-N-((lR、2SVl"r(环丙基磺酰基)氨基l 羰基卜2-乙烯基环丙基)-21-氟-3,9,12-三氣代-l,6,7,9,10、lU2,14,15、16-十 氢-5H-2,22:5，8-二桥亚曱基-4，13，2、8，11-苯并二氣杂三氮杂环二十碳烷-7-
叛酰胺(m-i5)
使用实施例3的步骤3-6和实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 10和11所描迷的方法，在步骤7中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰 基]-L-缬氨酸、在步骤11中使用(lR,2S)-l-([(环丙基-磺酰基)氨基羰 基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，由2-爷基-4-溴-7-氟代异二氢吲咮制备实施 例43。 ！H NMR(400固z, CDC13， ppm)S 9.86(s, 1 H), 7.24(m, 1 H)， 7.20(m， 1 H), 6.91(t, J=8.6 Hz, 1 H)， 6.25(d， J=16.6 Hz, 1 H), 5.99-5.90(m， 1 H)， 5.78-5.64(m, 1 H), 5.43(m， 2 H), 5.25(d, J=16.6 Hz, 1 H)， 5.15(d， J-10.3 Hz， 1 H), 4.74(m， 2 H)， 4.67(d, J=15.4 Hz, 1 H)， 4.54(m, 1 H), 4.47(t, J-8.8 Hz, 1 H), 4.39-4.3l(m, 2 H), 4.30-4.22(m, 1 H), 3.88(m, 1 H), 3.75(dd, 1 H), 2.95-2.85(m, 1 H), 2.50-2.39(m, 2 H)2.30-2.21(m, 2 H), 2.15(m, 1 H)， 1.97-1.92(m， 2 H), 1.72(m， 1 H), 1.44(dd, J=9.7, 5.8 Hz, 1 H), 1.31(m， 2 H), 和1.08(m, II H). LRMS(ESI)m/z 730.4[(M+H)+; C35H45FN509S的计算值 730.8〗。
实施例44
(5R,7S,10SV10-叔丁基-N-aiR,2IO-14『(环丙基磺酰基)氨基l羰基卜2-乙 基环丙基)-21-氟-3.9,12-三氡代-l，6,7.9,10,U,12.14.15.16.17,18-十二氢 -5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4,13丄8,ll-苯并二氣杂三氮杂环二十碳烷-7-羧 酰胺(111-229)<formula>formula see original document page 139</formula>
使用实施例8所描迷的方法，由实施例43制备实施例44。 & 画R(400 MHz， CDC13, ppm)5 9.88(s, 1 H), 7.03(m， 1 H)， 6.92(d , J=8.5 Hz 1 H), 6.88(d, J=7.8 Hz, 1 H), 5'60(s， 1 H)， 5.37(d, J=9.7 Hz, 1 H), 4.83-4.71(m, 1 H)， 4.61(m, 2 H), 4.47-4.23(m， 4 H)， 3.80-3.73(m， 2 H), 2.99-2.81(m， 1 H)， 2.61-2.54(m, 1 H)， 2.42-2.31(m, 3 H), 1.82-1.62(m， 9 H)， 1.59-1.52(m, 2 H)， 1.38-1.29(m, 5 H), 1.04(s， 9 H)， and 0.97(t, J=7.4 Hz, 3 H). LRMS(ESI)m/z 734.4[(M+H)+; C35H49FN509S的计算值734.8〗。
实施例45
(5R，7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR、2SV14『〖环丙基磺酰基)氨基l羰基"2-乙 烯基环丙基)-21-甲氧基-3.9,12-三氣代-l,6义9,10,llJ2,14、15,16、17、18-十 二氢-5H-2,22:5,8-二桥亚甲基-4，13、2,8,ll-苯并二氧杂三氮杂环二十碳烷 -7-羧酰胺(111-230)<formula>formula see original document page 139</formula>歩骤1 : 2-苄基-4-溴-7-曱氧基异二氢吲哚
向甲基l-溴-2,3-二(溴曱基)-4-甲氧基苯(如J Org. Chem. 1992， 57，6374所述，由可商业购买的1 -溴-4-甲氧基-2,3-二甲苯制备)的CH3CN(0.1 M)溶液中加入2.5叫的KHC03,并在60。C加热混合物。然后在15分钟 之内加入1 eq节胺/CH3CN(0.9M)，并将混合物回流加热2小时。将反 应混合物冷却，并用硅藻土过滤，真空浓缩。通过硅胶快速色镨纯化粗 品(5。/。EtOAc/石油醚，然后10%)，得到标题化合物(55%)。 'HNMR(300 MHz, CDC13， ppm)5 3.77(s, 3H), 3.92(s, 2H), 3.98(s, 2H), 4.01(s， 2H)， 6.60(d, J 8.6, 1H),和7.22-7.46(m, 6H). MS(ES+)m/z 318， 320(M+H)+。 歩骤2 : (3R、5S)-5-(甲氧羰基)吡咯烷-3-基4-甲氣基-7-乙烯基-U-二氢 -2H-异吲咮-2-羧酸酯盐酸盐使用实施例3的步骤3-5所描述的方法，由2-爷基-4-溴-7-甲氣基异 二氢吲哚制备1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-U(4-甲氧基-7-乙烯基-l，3-二氢 -2H-异吲咮-2-基)羰基]氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯，并使用下面的方法转 变为(3R,5S)-5-(甲氧羰基)。比咯烷-3-基4-曱氧基-7-乙烯基-U-二氢-2H-异吲哚-2-羧酸酯盐酸盐。 向在(TC冷却的1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-([(4-甲氣基-7-乙烯基-1 ，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氣基}吡咯烷-1,2-二羧 酸酯的CH3OH(0.06 M)溶液中加入乙酰氯(70叫)。将得到的混合物在5°C 搅拌4小时，然后在0。C真空浓缩，得到粗品，其不用更进一步纯化就 可以直接使用。MS(ES+)m/z 347(M+H)+。歩骤3 : (5R.7S.10S)-10-叔丁基-N-〖niUSVl-H(环丙基磺酰基)氨基l羰 基}-2-乙烯基环丙基〗-21-甲氣基-3,9,12-三氣代-1,6,7,9,10,11,12, 14.15.16,17,18-十二氢-5H-2,22:5,8-二桥亚曱基-4.13.2,8,n-苯并二氣杂 三氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(1II-23Q)使用实施例13的替代制备方法的步骤7至11所描述的方法，在步 骤7中使用3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸、在步骤11中使 用(lR,2SH-U(环丙基磺酰基)氨基羰基)-2-乙烯基环丙铵氯化物，由 (3R,5S)-H曱氧羰基)吡咯烷-1基冬曱氣基-7-乙烯基-l，3-二氩-2H-异吲咮-2-羧酸酯盐酸盐制备实施例45。 'H NMR(600 MHz, DMSO-d6, ppm)S 10.46(s, 1H)， 8S5(s, 1H), 7.〗0(d, J-8.3 Hz, 1H)3 7'06(d， J=8.0 Hz5 1H), 6.85(d, J-8.3 Hz， 1H), 5.63-5.54(m, 1H), 5.25(s, 1H), 5.22(d， J=18.2 Hz， IH)， 5.10(d, JH1.8 Hz, 1H), 4.64(d, J=14.2 Hz, 1H), 4.56(d， J=13.5 Hz, IH)， 4.52(d， JN13.5 Hz, IH)， 4.50(d, J=14.2 Hz, IH)， 4.33(dd, J=10.7 Hz, 6 8 Hz， 1H), 4 23-4.18(m, 2H), 4.12-4.10(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.75-3.71(m, 2H)， 2.96-2.90(m, IH), 2.50(由于存在残余的DMSO而不明显，1H), 2.33-2.23(m, 2H)， 2.18-2.U(m，lH), 2.06-2.Ol(m, 1H), 1.71-1.69(m,lH)， 1.68-1.62(m, 1H), 1.53-1.43(m, 3H)， 1.37-1.22(m, 3H), 1.10-1.07(m, 2H), 1 05-1.02(m, 2H), and 1.00-0.86(m, 9H). LRMS(ESI)m/z 744[(M+H)+; C36H50N5O1(JS的计算值744.3]。〖5R.7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR.2RVl-H(环丙基磺酰基)氨基l羰基"2-乙 基环丙基)-l5,15-二甲基-3".12-三氡代-6,7、9.10,11.12,14,15*16.17.18.19-十二氢-lH,5H-2,23-桥亚乙基-5,8-桥亚甲基-4、13,2.8,ll-苯并二氣杂三氮 杂环二十 一碳烷-7-羧酰胺(III-231)将8-曱氧基-l，2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐[Tetrahedron Letters, 1991, 32(17), 1965](3.0克,15.0毫摩尔)和45毫升48% HBr水溶液在120°C 加热18小时。将产生的褐色悬浮液过滤，干燥，提供8-羟基-l,2,3,4-四 氢异喹啉氢溴酸盐(2.8克，81%产率)。LRMS(ESI)m/z 150,1 [(M+H)+;实施例46歩骤l: 8-羟基-l,2，3，4-四氩异喹啉氢溴酸盐:C9HjNO的计算值150.2]。步骤2 : 1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-n(8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基)羰基1氧基}吡咯烷-1,2-二羧酸酯将羰二咪唑(0.176克，1.086毫摩尔)力口入到DMF(5毫升)和N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸曱酯(0.21克，0.87毫摩尔)的搅拌、室温溶液中， 搅拌混合物45分钟。加入8-羟基-1，2，3,4-四氢异喹啉(0.20克，0.87毫 摩尔)和Et3N(0.18克，1.74毫摩尔)，并在50。C将得到的溶液加热2小 时。将反应混合物倾倒入饱和NH4C1水溶液中，用EtOAc提取，用Na2S04 干燥，浓缩至油。用硅胶柱色谱纯化残余物(梯度洗脱，10至80。/。EtOAc /己烷)，蒸发溶剂之后，得到1-叔丁基2-甲基(23,411)-4-{[(8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基)羰基]氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯(0.25克，0.60毫 摩尔，69%产率)无色泡沫。LRMS(ESI)m/z 321.3[((M-Boc)+H)+; C16H21N205的计算值321.4] 步骤3 : 1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-m8"『(三氟甲基)磺酰基l氣基r3、4-二氮异喹啉-2nHV基l羰基)氣基)吡咯烷丄2-二羧酸酯将三氟甲磧酸酐(1.76克，6.24毫摩尔)加入到搅拌、0。C的1-叔丁 基2-曱基(2S,4R)-4-U(8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基)羰基]氧基)吡咯 烷-1,2-二羧酸酯(1.81克，4.30毫摩尔)和Et3即.31克，12.90毫摩尔) 的DCM(20毫升)混合物中，搅拌18小时。将得到的混合物倾倒在饱和 NaHC03溶液中，并提取到二氯甲烷中。用10%柠檬酸液洗涤有机层， 用Na2S04干燥，浓缩至红油。用硅胶柱色谱纯化该油(梯度洗脱，10至 70% EtOAc/己烷)，得到黄色油，1-叔丁基2-甲基(2S,4R)-4-(([8-([(三 氟甲基)磺酰基]氧基}-3,4-二氬异喹啉-2(114)-基]羰基}氧基"比咯烷-1,2-二羧酸酯(1.65克，69.4%产率)。LRMS(ESI)m/z 453.2[((M-Boc)+H)+;C17H2。F3N207S的计算值453.4]。歩骤4 : l-叔丁基2-曱基(2S,4R)-4-H(8-乙烯基-3、4-二氢异喹啉-2(lHV基)羰基l氧基P比咯烷-i,2-二羧酸酯将l-叔丁基2-甲基(2S，4R)-4-(([8-([(三氟甲基)磺酰基]氧基卜3，4-二 氢异喹啉-2(lH)-基]羰基)氧基)吡咯烷-l,2-二羧酸酯(1.74克，3.15毫摩 尔)、三正丁基乙烯基锡(1.10克，1.46毫摩尔)和氯化锂(0.40克，9.45毫 摩尔)的25毫升DMF溶液用氮气吹扫IO分钟。然后加入二(三苯基膦) 氯化钯(11)(0.22克，0.32毫摩尔)，并在25°C、在氮气氛围中搅拌混合 物18小时。在EtOAc和饱和NaHC03之间分配混合物，分离有机层， 用水、然后盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩至油。用硅胶柱色谱纯 化油(梯度洗脱，10至65Q/。EtOAc/己烷)，得到无色油，l-叔丁基2-甲 基(2S,4R)-4-([(8-乙烯基-3,4-二氢异喹啉-2(lH)-基)羰基]氧基)吡咯烷 -1,2-二羧酸酯(1.00克，74%产率)。LRMS(ESI)m/z 453.2[(M+Na)+; C23H3。N206Na的计算值453.5]。歩骤5 : (5R,7S,10SV10-叔丁基-N-"lR,2RVl-W环丙基磺酰基)氨基l羰 基卜2-乙基环丙基)-15.15-二甲基-3,9,12-三氣代-6.7,9,10,11,12,14, 15,16,17,18,19-十二氮-lH、5H-2,23-桥亚乙基-5.8-桥亚甲基-4,13,2,8, 11-苯并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-231)使用实施例3的步骤6、而后实施例13的替代制备方法的步骤7至 11所描述的方法，由1-叔丁基2-曱基(2S,4R)-4-([(8-乙烯基-3，4-二氢异 唾啉-2(lH)-基)羰基]氧基)吡咯烷-l，2-二羧酸酯制备实施例46。 NMR(400 MHz, CDC13, ppm)S 9.02(s， 1 H)， 7.13(m， 1 H), 7.08(d , J-l.l Hz1 H), 7.02(d， JN7.3 Hz， 1 H), 6.97(d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.96(m, 1 H), 5.36(s, 1 H)， 4.68(d, Hz, 1 H), 4.60-4.31(m, 3 H), 4.25(m, 1 H), 4.18(m, 1 H)， 4.11-3 94(m， 2 H), 3.47(q, J=7.0 Hz, 2 H), 2.91(m, 1 H), 2.80(m, 2 H),2 52(m, 1 H)，2.41-2.28(m，2H), 2.n(td, 1 H), 1.60-1.52(m， 3 H)， 1.51(m, 4 H)， 1J2(m， 3 H)， 1.24(m， 3 H), 1.21(t, J=7.0 Hz, 3 H), !.09(m, 2 H), 1.03(s,9 H)， 0.93(s, 3 H), and 0.82(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 772.5[(M+H)+;C39H58N509S的计算值773.0]。实施例47〖5R,7S，10S,17E)-10-叔丁基-N-(nR,2S)-l-(『(环丙基磺酰基)氨基l羰 基K2-乙烯基环丙基)-13-异丙基-3.9.12-三氣代-6,7,9,10,U,12.14.15.16-十氢-lH,5H-2,22'丄8-二桥亚甲基-4,2,8,11,13-苯并二氣杂三氮杂环二十 碳烷-7-羧酰胺(IH-232)使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 IO和11的方法，在 步骤7中使用N-([异丙基(戊-4-烯小基)氨基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸、在 步骤11中使用(lR，2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基环丙铵 氯化物，制备实施例47。 )H-NMR(400 MHz, DMSO， ppm)S 10.48(s, 1H), 9.05(s， 1H), 7.35(d， J=7.7 Hz, 1H)， 7.36(t, J=6.7 Hz, IH), 7.18(d， J-7.7 Hz， IH)， 6.58(d, J=16.1 Hz， IH), 6.35-6.27(m, IH), 6.68-5.57(m， IH), 5.25-5.18(m， 2H)， 5.09(dd, J=12.0 Hz, IH)， 4.98(d, J=12.0 Hz, IH), 4.90-4.84(m， IH), 4.68-4.57(m, 3H), 4.30-4.24(m, 3H), 4.13(d, J-8.8 Hz, IH), 4.07-3.95(m, IH), 3.70(d， J=12.8 Hz, IH), 3.38-3.27(m, IH)， 2.94-2.87(m, 1H)， 2.37-1.99(m, 5H), 1.97-1.88(m， IH), 1.70(dd, J=9.6 Hz, J2-4.0 Hz, IH)， 1.58-1.52(m, 1H)， 1.47(dd， Jl=9.6 Hz, J2-4.0 Hz, IH), 1.20-U3(m, 6H)， and 1.07-0.98(m, 13H). LRMS(ESI)m/z 753[(M+H)+; CwH N608S的计算值753.4〗。实施例48(5R,7S、10S)-10-叔丁基-N-〖nR,2S)-l"『(环丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙 烯基环丙基)-13-异丙基-3,9J2-三氣代-6、7、9、10、i:i、12、M、15,16,17,18-十二氢-lH、5H-2、22:5,8-二桥亚甲基-4、2,8,lU3-苯并二氧杂三氮杂环二十碳 烷-7-羧酰胺(ni-233)迈-233使用实施例13的替代制备方法的步骤7至U的方法，在步骤7中 使用N-([异丙基(戊-4-烯-l-基)氨基]羰基)-3-曱基-L-缬氨酸、在步骤11 中使用(1 R,2S)-1 - {[(环丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基环丙铵氯化物， 制备实施例48。 'H-NMR(400 MHz， DMSO， ppm)5 10.50(s， 1H)， 9.06(s, 1H)， 7.26-7.22(m， 1H), 7.16-7.11(m, 2H), 5.68-5.59(m， 1H), 5.34(bs, 1H), 5.22(d， J=17.3 Hz, 1H)， 5.11-5.08(m, 2H)， 4.73-4.54(m, 5H)， 4.33(dd, Jl :10.9 Hz, J2=6.6 Hz, 1H), 4.16(d， J=9.4 Hz, 2), 3.95-3.90(m, 1H), 3.73-3.71(m, IH), 3.08-3.04(m, IH), 2.95-2.86(m， 2H)， 2.66-2.58(m, IH), 2.35-2.28(m, 2H)5 2.16-2.09(m, 2H)， 1.70(dd， Jl=7.9 Hz, J2-5.2 Hz, IH)， 1.58-1.45(m， 3H), 1.39-1.36(m， 2H)， 1.31-1.21(m, IH), 1.16-1.10(m, 6H), 109-101(m, 4H)， and 0.98(s， 9H). LRMS(ESI)m/z 755〖(M+H)+; C38H5sN60sS的计算值755.4]。实施例49(5R、7S, 1 OS, 1犯)-10-叔丁基-N-" 1 R,2Sn -{『(环丙基磺酰基)氨基1羰 基}-2-乙烯基环丙基)-13-异丙基-3,9,12-三氣代-1,6,7.9.10,11,12, 14,15,16、17-十二氢-5H-2,23'.5,8-二桥亚甲基-4.2,8.U,13-笨并氣杂四氮杂 环二十一碳烷-7-羧酰胺(IH-234)使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 10和U的方法，在 步骤7中使用N-U己-5-烯-l-基(异丙基)氨基]羰基卜3-曱基-L-缬氨酸、在 步骤U中使用(lR,2S)-l-U(环丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基环丙铵 氯化物，制备实施例49。 、H-NMR(400MHz,DMSO,ppm)S 10.55(s, 1H), 9.06(s， 1H)， 7,30-7.20(m, 3H), 6.36(d; J=16.4 Hz, 1H), 6.04(m， 1H), 5.72-5.63(m, 1H), 5.30-5.21(m， 3H), 5'09(d， J-U.9 Hz, 1H), 4.70-4.57(m， 4H), 4.34(d， J=9.1 Hz， IH), 4.29(dd, J=U.l, 6.4 Hz, IH), 4.09(d, J=l 1.9 Hz, IH), 3.97-3.84(m, 2H), 3.47-3.42(m, IH), 2.92-2.87(m, 2H), 2.35-2.20(m, 2H), 2.17-2.02(m, 3H)， 1.69(dd, J=8.08, 5.2 Hz， IH), 1.58(m, IH)， 1.48-1.39(m, 4H)， 1.18(d, J=6.6 Hz, 3H)， U4(d, J-6.6 Hz, 3H),)， l.ll-1.02(m, 3H), 和 0'99(s, 9H). LRMS(ESI)m/z 767[(M+H)+ ; C39H55N608S的计算值767.4]。(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-(nR.2S)-l-(f(环丙基磺酰基)氨基l羰基)-2-乙 烯基环丙基)-13-异丙基-3,9,12-三氧代-1、6、7,9,10.U.12,14.15、 16,17,:! 8,19-十四氢-5H-2,23:5、8-二桥亚甲基-4、2.8、lU3-苯并氡杂四氮杂 环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-235)使用实施例13的替代制备方法的步骤7至11的方法，在步骤7中 使用N-U己-5-紼-l-基(异丙基)氨基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸、在步骤11 中使用(1 R,2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基羰基}-2-乙烯基环丙铵氯化物，实施例50制备实施例50。 )H-画R(400 MHz， DMSO + TFA, ppm)S 10.52(s, 1H) 9.02(s, 1H), 7.14(m, 1H)， 7.06(d, J-7.6 Hz， 1H), 7.01(d, J-7.1 Hz, 1H) 5.7-5.59(m, 1H), 5.26-5.16(m, 3H), 5.02(d, J-10.8 Hz， 1H)， 4.62-4.48(m 4H)， 4.28(m, 2H), 4.08(d, J-11.9 Hz, 1H), 3.89-3.76(m, 2H)， 3.42-3.31(m 1H), 2.89-2.75(m, 2H)， 2.6-2.29(m, 5H), 2.12-1.98(m， 2H), 1.7(m， 1H) 1.52-1.16(m, 6H)，和1.13-0.95(m, 19H). LRMS(ESI)m/z 769[(M+H)+; C39H57N6Q8S的计算值769.4]。(5R、7S,10S、17EV10-叔丁基-N-(nR,2S)-l"f(环丙基磧酰基)氨基l羰 基i-2-乙烯基环丙基)-3,9,12-三氧代-13-丙基-6，7,9.1(Ul.:i2.14、15.16-十 氢-1H,5H-2，22:5、8-二桥亚甲基-4、2,8、lU3-苯并氣杂四氮杂环二十碳烷 -7-欺酰胺(IH-236)使用实施例13的替代制备方法的步骤7、 8、 IO和U的方法，在 步骤7中使用3-甲基-N-([戊-4-烯-l-基(丙基)氨基]羰基)-L-缬氨酸、在步 骤11中使用(lR,2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基卜2-乙烯基环丙铵氯 化物，制备实施例5L !H-NMR(400 MHz, DMSO, ppm)5 10.50(s, 1H), 9.01(s, 1H), 7.35(d, J=8.4 Hz， 1H), 7.26(t' J=8.6 Hz, 1H), 7.17(d, J=8.4 Hz, 1H)， 6.53(d, J=20.0 Hz5 1H)), 6.31(dd, Jl=20 Hz， J2=5.6 Hz, 1H), 5.67-5.56(m， IH)， 5.25-5.20(m， 2H), 5.09(dd, J-15.0 Hz, 1H), 4.97-4.83(m， 4H)， 4.67-4.55(m， 4H), 4.43-4.37(m, 2H), 4.14(d， JH0.7 Hz, IH)， 3.68(dd, J1-:12.0 Hz, J2=4.0 Hz, 1H), 3.38-3.32(m, 1H), 3.23-3.05(m, 3H), 2 95-2.87(m, 1H), 2.34-1.97(m, 4H)， 1.85-1.52(m, 4H), 1.38-1.33(m, IH)， 1.09-0.97(m， 12H), 和 0.98(t, JHO.O Hz， 3H). LRMS(ESI)m/z实施例51753[(M+H)+; C38H53N6〇8S的计算值753.4]。实施例52(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-(TlR,2SVl-(「(环丙基磺酰基)氨基l羰基V2-乙 烯基环丙基)-3,9.12-三氣代-13-丙基-6,7,9,10,U.12,14,15,16.17,18-十二氬 -1还51^-2，22:5.8-二桥亚甲基-4、2乂11,13-苯并氣杂四氮杂环二十碳烷-7-羧酰胺(III-237)OI-237使用实施例13的替代制备方法的步骤7至11的方法，在步骤7中 使用3-甲基-N-U戊-4-烯-l-基(丙基)氨基]羰基卜L-缬氨酸、在步骤11中 使用(lR，2S)-l-([(环丙基磧酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基环丙铵氯化物，制 备实施例52。 'H-NMR(400 MHz, DMSO， ppm)S 10.51(s， 1H), 9.09(s， 1H)， 7.27-7.22(m, 1H), 7.18-7.10(m， 2H), 5.20-5.10(m， 1H), 5.38(bs, 1H), 5.25(d, J-13 Hz, 1H)， 5.05-5.12(m， 2H), 4.52-4.68(m, 4H), 4.34(dd， Ji=14 Hz， J2-5 Hz, 1H), 4.20(d, J=8Hz， 1H), 4.12(d, J=ll Hz, 1H), 3.74(dd， Jl = 12 Hz， J2-，5 Hz，H), 3.42-3.34(m, 1H), 3.11(t， J=12 Hz, 2H), 2.92-2.83(m, 2H), 2.63-2.56(m, 1H), 2.37-2.25(m， 2H)， 2.18-2.05(m, 2H)， 1.76-1.70(m， 1H)， 1 60-1.45(m, 5H), 1.42-1.36(m, 2H)， 1.24-U2(m, 2H)， U0-1.03(m, 4H)， 0.88(s, 9H),和0.87(t， J=7 Hz, 3H). LRMS(ESI)m/z 755[(M+H)+; C函美,OsS的计算值755.4〗。实施例53(5R,7S,10S)-10-叔丁基-N-fnR,2S)-l-m(二曱基氨基)磺酰基l氨基)羰 基)-2-乙烯基环丙基l-15,15-二曱基-3义12-三氧代-6、7、9、10.11,12.14、 15,16、17、18,19-十二氢-lH、5H-2,23:5,8-二桥亚曱基-4,13、2，8.11-苯并二氡 杂三氮杂环二十一,灰烷-7-歡酰胺(川-238)m-238向(5R，7S，10S)-10-叔丁基-15,15-二甲基-3，9,12-三氧代-6，7，9，10,11， 12,14,15，16,17，18,19-十二氢-lH,5H-2,23:5,8-二桥亚甲基-4，13,2,8，11-苯 并二氧杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酸(实施例13的替代制备方法，步骤 10)(200毫克，0.306毫摩尔)、N,N-二甲基磺酰胺(TCI Industries, 152 毫克，1.226毫摩尔)、DIPEA(0.268毫升，1.532毫摩尔)和DMAP(150 毫克，1.226毫摩尔)的DMF(6毫升)溶液中加入DBU(0.208毫升，1.379 毫摩尔)，并搅拌混合物5分钟。加入HATU(128毫克，0.337毫摩尔)， 搅拌混合物18小时。加入额外的HATU(40毫克，0.150毫摩尔)，额外 搅拌反应24小时。通过反相色谱純化反应混合物，得到实施例53(130 毫克)白色泡沫。！H NMR(500 MHz， CDC13, ppm)5 9.77(s， 1 H)， 7.22(t， J=7.6 Hz, 1 H), 7.09(d， J-7.6 Hz， 1 H), 7.05(d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.86(s, 1 H), 5.74(m, 1H), 5.57(d, J-13.7 Hz ，1 H)， 5.34(m, 1 H)， 5.24(dd， J=0.7 and 17.2 Hz, 1 H), 5.15(dd, J-1.5和10.3 Hz， 1 H), 4.72(q， J-M.7 Hz ， 2H)， 4.3-4.6(m, 6 H), 4.18(d, J-10.7 Hz, 1 H), 3.84(dd， J-3.4 and 11.7 Hz， 1 H), 3.26(d, J=10.7 Hz, 1 H), 2.90(s， 6 H)， 2.70-1.70(m, 6 H), 1.60-1.20(m, 5 H), 1.30(m， 1 H), 1.05(m， 9 H)， 0.96(s， 3 H)，和0.79(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 759.6〖(M+H)+; C37H55N609S的计算值759.4]。实施例54(5R,7S、10S)-10-叔丁基-15.15-二曱基-3.9,12-三氣代-N-((lR,2S)-l"『(哌啶 -1-基磺酰基)氨基1羰基)-2-乙烯基环丙基)-6,7,9,10,ll、12,14、15, 16,17,18,19-十二氩-lH,5H-2，23:5,8-二桥亚曱基-4,13,2,8,ll-笨并二氣杂 三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-239)按照实施例53所使用的方法制备实施例54,只不过使用哌啶-l-氨 磺酰〖Bioorg. Med. Chem. Lett.,, 2003， (13), 837〗代替N，N-二甲基磺酰 胺。'HNMR(500 MHz, CDC13, ppm)S 9.72(s, 1 H), 7.21(t, J-7.6 Hz, 1 H), 7.09(d， J-7.6 Hz, 1 H), 7.05(d, J=7.3 Hz， 1 H), 6.78(s, 1 H), 5.75(m， IH)， 5.50(d, JH3.7 Hz ,1 H), 5.32(m, 1 H), 5,22(dd5 J=0.7 and 17.2 Hz， 1 H)， 5.14(dd， J=1.5 and 10.3 Hz, 1 H), 4.72(q, J-14.7 Hz ， 2H), 4.6-4.3(m， 6 H), 4.18(d， J=10.7 Hz， 1 H)， 3.84(dd, J=3.4 and 11.7 Hz, 1 H), 3.40-3.20(m, 5 H), 2.60-2.20(m, 4 H), 1.60-1.lO(m， 14 H), 1.40(m， 9 H), 0.96(s, 3 H), and 0.79(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 799.6[(M+H)+; C40H59N6O9S的计算值: 799.4]。(5R,7S,10S)-N-((lR,2SVl-fW爷基(甲基)氨基l磺酰基)氨基)羰基l-2-乙 烯基环丙基V10-叔丁基-15.15-二甲基-3、9、12-三氯代-6.7.9.10,11,12.14, 15.16,17,18,19-十二氢-lH,5H-2,23:5、8-二桥亚甲基-4,13.2.8.11-苯并二氣 杂三氮杂环二十一碳烷-7-羧酰胺(III-240)按照实施例53所使用的方法制备实施例55，只不过使用N-苄基-N-甲基磺酰胺[丄Med. Chem.，1967, 70(4), 636]代替N，N-二甲基磺酰胺。 画R(500 MHz, CDC13， ppm)S 9.95(s, 1 H), 7.32(m， 5 H), 7.22(t, J=7.6实施例55Hz， 1 H), 7.09(d, J-7.6 Hz, 1 H)， 7.05(d, J-7.3 Hz， 1 H), 6.85(s, 1 H)， 5.80(m， 1 H), 5.56(d, JN9.8 Hz ,1 H), 5.34(m, 1 H), 5.26(dd， J=0.9和17.3 Hz， 1 H)， 5.17(dd， J=1.2和10.2 Hz, 1 H), 4'71(q， J=14.8 Hz , 2 H), 4.6-4.1(m, 6 H)， 4J8(d, J=10.8 Hz, 1 H), 3.85(dd, J=3.4和11.7 Hz, 1 H), 3.25(d, J-10.8 Hz, 1 H), 2.76(s, 3 H), 2.63(m, 1 H), 2.52(m, 1 H), 2.35(m, 2 H), 2.10(m, 2 H), 1.98(m， 1 H)， 1.48(m, 3 H), 1.30(m， 3 H)， 1.12(m, 1 H), 1.03(m, 9 H), 0.96(s, 3 H),和0.79(s, 3 H). LRMS(ESI)m/z 835.6[(M+H)+; C43H59N609S的计算值835.4].nR,2R)-l-氨基-N-(环丙基磺酰基V2-乙基环丙烷羧酰胺盐酸盐的替代制备方法步骤1 : ((1R,2RVl-m环丙基磧酰基)氨基l羰基i-2-乙基环丙基)氨基甲酸叔丁基酯将氢化容器装入((lR,2S)-l-([(环丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙烯基 环丙基)氨基甲酸叔丁基酯(164克，0.50摩尔)(Wang等人US 6,995,174) 和5。/。Ru/C(干燥，7.5 wt%, 12.4克)的甲醇(1000毫升)浆液，进行搅拌。 将容器在氮气氛围中(20 psig)放置，排气至常压，进行三次，以除去残 余的氧气。然后将容器放置在氢气氛围中(50psig)。 20小时之后，将容 器排气至常压。然后将反应浆液转向外反应，通过solkaflok(34克，w/ 100毫升曱醇)过滤，得到澄清的浅棕色溶液。将solka flok用甲醇(200 毫升x 2)沖洗。将合并的甲醇溶液减压浓缩，得到粗品白色固体(153 克)。将粗品在乙酸乙酯(800毫升)中成浆，温热至4(TC,老化30分钟。 然后将溶液中放入晶种，老化30分钟，通过加料漏斗用30分钟加入庚 烷(500毫升) 将部分结晶的固体冷却至室温，老化过夜，而后加入额外的庚烷(500毫升)。 一个小时之后，通过加料漏斗加入额外的庚烷(250毫升)，将白色浆液老化一小时。过滤溶液，用庚烷/EtOAc(500毫升，4:1 )沖洗固体，减压千燥，得到((1 R,2R)-H[(环丙基磺酰基)氨基]羰基)-2-乙基环丙基)氨基曱酸叔丁基酯(125.9克)。步骤2 : (lR,2R)-l-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙基环丙烷羧酰胺盐酸将上面步骤1产物(92克，0.28摩尔)的DCM(1200毫升)溶液冷却至 (TC，向溶液中鼓入HC1 IO分钟，除去冷却浴，搅拌反应混合物2小时。 向反应混合物中鼓入5分钟氮气，蒸发挥发物。将残余物与DCM(x3) 共沸，得到灰白色粉末(75克)。LRMS(M+H)+计算值-233;测定值:233。N_{fn-T-3-烯-l-基环己基)甲氣基1羰基卜3-甲基-L-缬氨酸的制备按照制备N-([(2,2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸的 方法制备N-([(l-丁-3-烯-l-基环己基)曱氣基]羰基卜3-甲基-L-缬氨酸，在 步骤1中使用环己烷羧酸甲酯代替异丁酸乙酯。LRMS(ESI)m/z 326.3[(M+H)+; C18H32N04的计算值326.2]。N4fO-丁-3-烯小基环戊基)甲氣基l羰基)-3-甲基-L-缬氨酸的制备按照制备N-([(2，2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸的 方法制备N-{[(1 -丁-3-烯-1 -基环戊基)曱氣基]羰基}-3-甲基-L-缬氨酸，在 步骤1中使用环戊烷羧酸甲酯代替异丁酸乙酯。LRMS(ESI)m/z312.3[(M+H)+; C17H3。N04的计算值312.2〗。N-U(l-丁-3-烯-l-基环丁基)曱氣基l羰基卜3-曱基-L-缬氨酸的制备按照制备N-([(2,2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸的 方法制备N-([(l-丁-3-烯-l-基环丁基)甲氧基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸，在 步骤1中使用环丁烷羧酸乙酯代替异丁酸乙酯。LRMS(ESI)m/z 298.3[(M+H)+; C16H28N04的计算值298.2]。N-(『(l-丁-3-烯-l-基环丙基)甲氡基l羰基V3-甲基-L-缬氨酸的制备在22。C和在氮气氛围中，向NaH(60。/o分散体，在矿物油中，9.37 克，234毫摩尔)的千燥THF(100rnl)搅拌悬浮液中逐滴加入三乙基膦酰 基醋酸酯(26.5毫升，134毫摩尔)。搅拌30分钟，向该反应中逐滴加入 4-溴-1-丁烯(24.4毫升，241毫摩尔)，然后在8(TC回流5小时。在22。C, 用IN NH4C1水溶液(40毫升)淬灭，然后浓缩反应。将残余物用水(200 毫升)稀释，并用醚(3x200毫升)提取。将合并的醚层用水(70毫升)、盐 水(70毫升)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色 谱在120克硅胶60上纯化，用20-90% EtOAc /己烷洗脱，得到标题化 合物(17.5克，47.1%)。 LRMS(ESI)m/z279.3[(M+H)+; C12H2405P的计算 值279.1]。步骤2 : l-丁-3-烯-l-基环丙烷羧酸乙酯步骤l : 2-〖二乙氧基磷酰基)己-5-烯酸乙酯<formula>formula see original document page 154</formula>
在22t:和在氮气氛围中，用30分钟向NaH(60Q/o分散体，在矿物油 中，3.02克，75.5毫摩尔)的干燥苯(IOO毫升)搅拌悬浮液中逐滴加入 2-(二乙氧基磷酰基)己-5-烯酸乙酯与无水EtOH(0.044毫升，0.76毫摩尔)。搅拌3o分钟，将该反应在ox:冷却，并与干;水/丙酮冷凝器连接，通过小管加入氧化乙烯(12.7克，289.3毫摩尔)，然后在50。C回流5小 时。在22。C，用1NNH4C1水溶液(IOO毫升)淬灭，用Et20(3 x 200毫升) 提取反应溶液。将合并的Et20层用饱和NaHC03水溶液(100毫升)、水 (70毫升)、盐水(70毫升)洗涤，用Na2S04干燥，过滤并浓缩。将残余物 通过快速色谦在120克硅胶60上纯化，用20-100% EtOAc/己烷洗脱， 得到标题产物(5.07克，48%)。 LRMS(ESI)m/z 169.2[(M+H)+; C10H17O2 的计算值169.1〗。歩骤3: N-(rn-丁-3-烯-i-基环丙基)甲氣基i羰基i-3-甲基-L-缬氨酸按照制备N-([(2,2-二甲基己-5-烯基)氧基]羰基)-3-甲基-L-绳氨酸 (步骤2和3)的方法制备N-([(l-丁-3-烯-l-基环丙基)甲氧基]羰基)-3-甲基 丄-缬氨酸，在步骤2中使用l-丁-3-烯-l-基环丙烷羧酸乙酯代替2，2-二曱 基己-5-烯酸乙酯。LRMS(ESI)m/z 284.3[(M+H)+; C15H26N04的计算值: 284.2]。(2S)-n-曱基环己基)U(戊-4-烯小基氧基)羰基l氨基)醋酸的制备
<formula>formula see original document page 154</formula>
步骤l :1-甲基环己烷甲醛向冷却至0。C的环己烷甲醛(10.8毫升，89.15毫摩尔)的DCM(500 毫升)溶液中加入叔丁醇钾(13.0克，115.9毫摩尔)和碘甲烷(16.65毫升， 267.5毫摩尔)。在此温度下30分钟之后，将混合物温热至室温，继续 搅拌额外的5小时。然后将反应物倾倒入盐水中，用DCM提取。用MgS04 干燥有机层，然后小心地真空除去溶剂，得到9.4克(83%)粗品1-甲基环 己烷甲眵，其纯度~80%,并且可以直接在下一个反应中使用。 歩骤2 : (2S)-氨基(l-甲基环己基)醋酸盐酸盐6使用Chakraborry的非对称Strecker方法(Chakraborty, T. K., Hussain， K. A., Reddy, G. V.; Tetrahedron 51, 33， 1995， 9179-9190),制备(2S)-氨基(l-甲基环己基)醋酸盐酸盐。向(2S)-氨基(l-甲基环己基)醋酸盐酸盐(9.3克，73.7毫摩尔)的 CHC13(700毫升)溶液中加入(R)-(-)-2-苯基甘氨醇(10.1克，73.7毫摩尔)。 搅拌1小时之后，将混合物冷却至O'C，加入三曱基曱硅烷基氰化物 (19.65毫升，147.4毫摩尔)。然后将反应升至室温，并搅拌2天。然后 加入盐水，并用DCM提取混合物。用MgS04干燥有机层，真空除去溶 剂，得到28克粗品甲硅烷基化的物质。然后将混合物接纳在DCM(250 毫升)中，用4 N HC1(100毫升)一起大力搅拌24小时。然后用NaHC03 水溶液洗涤有机层，用MgS04干燥，真空除去溶剂，得到16克粗品去 甲硅烷基化的物质。然后用浓NaOH将水层碱化，用EtOAc提取。然后 用MgS04干燥有机层，真空除去溶剂，得到3.3克粗品。在硅胶(isco, 120克，0-30% EtOAc /己烷)上純化合并的粗品，得到5.0克 (250/0)(2R)-([(lR)-2-羟基-l-苯乙基]氨基Kl-曱基环己基)乙腈。向冷却至0。C的(2R)-([(lR)-2-羟基-l-笨乙基]氨基)(l-甲基环己基) 乙腈(4.8克，17.6毫摩尔)的DCM(IOO毫升)和MeOH(50毫升)溶液中加 入四乙酸铅(9.37克，21.15毫摩尔)。30分钟后，将反应温热至室温， 并搅拌24小时 然后将混合物用pH值7的磷酸盐緩沖液淬灭，并搅拌 1小时。然后过滤除去固体，用DCM提取混合物。用MgSCU干燥有机层，真空除去溶剂。然后将粗品接納在浓HC1(100毫升)中，并回流加热 48小时。冷却至室温之后，将水层用Et20 (2x)和DCM (3x)洗涂。 然后真空(IO mmHg,在50。C)除去水，得到(2S)-氨基(l-甲基环己基)醋 酸-HCl盐(3.35克，91%)类白色固体。LRMS(ESI)m/z 172.2[(M+H)+; C9H口N02的计算值:172.2]。歩骤3 : (2S)-n-甲基环己基)W戊-4-烯-i-基氧基)羰基i氨基i醋酸按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备 (2S)-(l-甲基环己基)([(戊-4-烯-l-基氧基)羰基氨基)醋酸，使用(2S)-氨 基(l-甲基环己基)醋酸-HCl代替叔丁基甘氨酸。LRMS(ESI)m/z 347.3[(M+Na+CH3CN)+; C17H28N2Na04的计算值347.2]。(2S)-(U(2，2-二甲基己-5-烯-l-基)氣基l羰基l氨基)(l-甲基环己基)醋酸的制备按照制备3-曱基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备 (2S)-(U(2,2-二甲基己-5-烯小基)氧基]羰基)氨基)(l-甲基环己基)醋酸， 使用(2S)-氨基(l-甲基环己基)醋酸-HCl和2,2-二曱基己-5-紼-1-醇。 LRMS(ESI)m/z 326.3[(M+H)+; C18H32N04的计算值326.2〗。(2SV4,4,4-三氟-24『(己-5-烯-l-基氧基)羰基l氨基)丁酸的制备Q 、3按照制备3-曱基-N-[(戊-4-彿基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备 (2S)-4,4,4-三氟-2-U(己-5-烯-l-基氣基)羰基]氨基)丁酸，使用(2S)-2-氨 基—4,4，4-三氟丁酸和5-己烯醇。LRMS(ESI)m/z 284.3[(M+H)+ ;CuHnF;N04的计算值284.1]。0-(叔丁基)-N-U(2、2-二曱基己-5-烯-l-基)氧基l羰基)-L-丝氨酸的制备按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氣基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备 0-(叔丁基)-N-([(2,2-二甲基己-5-烯-l-基)氧基]羰基)-L-丝氨酸，使用 O-(叔丁基)-L-丝氨酸和2，2-二甲基己-5-烯-1-醇。！H NMR(500 MHz, CDC13, ppm)S 5,75-5.86(m, 1 H), 4.90-5.04(m, 2 H), 4.02(m, 1 H)， 3.57-3.90(m, 4 H), 1.98-2.05(m, 2 H), 1.27-1.36(m, 2 H)， 1.14(s, 9 H), l.Ol(d, J=6.5 Hz, 1 H),和6.09(s， 6 H)。(2S)-环己基W(2,2-二甲基己-5-烯小基)氣基l羰基!氨基)醋酸的制备。6按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备 (2S)-环己基({[(2，2-二甲基己-5-烯-1-基)氣基]羰基}氨基)醋酸，使用(2S)-氨基(环己基)醋酸和2,2-二甲基己-5-烯-l-醇。LRMS(ESI)m/z 312.3[(M+H)十；C17H3。N04的计算值312.2]。3-甲基-N-f(戊-4-炔-l-基氧基)羰基l-L-缬氨酸的制备o丫' o个按照制备3-曱基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备3-甲基-N-[(戊-4-炔-l-基氧基)羰基]-L-缬氨酸，使用戊-4-炔-l-醇代替4-戊烯醇。LRMS(ESI)m/z 242.2[(M+H)+; C12H20NO4的计算值242.1], N-f(己-5-炔-l-基氣基)^基l-3-曱基-L-缬氨酸的制备按照制备3-甲基-N-[(戊-4-烯基氧基)羰基]-L-缬氨酸的方法制备 N-[(己-5-炔-l-基氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酸，使用己-5-炔-l-醇代替4-戊烯醇。LRMS(ESI)m/z 256.2[(M+H)+; C13H22N04的计算值256.1]。N-U异丙基(戊-4-烯-l-基)氨基l羰基卜3-曱基-L-缬氨酸的制备丫H f^^/"v^ N丫 Nv^。歩骤l : N-异丙基戊-4-烯-i-胺将5-溴-1-戊烯(42.3毫摩尔)加入到异丙胺(423毫摩尔)中，并在 60°C、在暗处、在密封管中搅拌混合物48小时。然后减压蒸发挥发物， 将粗品残余物溶解在50毫升乙醚中，用水洗涤两次。用Na2S04干燥有 机相。蒸发溶剂，得到N-异丙基戊-4-烯-l-胺淡褐色油(40。/。)，其不用更进一步純化就可以使用。歩骤2 : N-U异丙基(戊-4-烯-l-基)氨基l羰基r3-甲基-L-缬氨酸甲酯丫 h ，0在0°C，向(60 nM)的L-叔亮氨酸甲基-酯盐酸盐和NaHC03(8 eq)的 千燥THF溶液中逐滴加入20。/。 w/w光气的甲苯(5叫)溶液，在该温度 下搅拌反应混合物30分钟。然后过滤出固体，减压蒸发滤液。将产生 的粗品黄色油接纳在干燥THF(0.3 M)中，并逐滴加入到N-异丙基戊-4-烯—l-胺和TEA(1叫)的搅拌溶液(0.2 M)中。将反应混合物在室温下搅拌 过夜。然后将混合物接纳在EtOAc中，用水和盐水洗涤两次。用Na2S〇4 干燥有机相，减压蒸发挥发物。通过快速色谙纯化粗品，用石油醚 (8)EtOAc(2)洗脱，使用Nynhydrin作为着色剂。获得N-([异丙基(戊-4-烯-1-基)氨基]羰基}-3-甲基丄-缬氨酸曱酯浅黄色油(43%)。 步骤3 : N-U异丙基(戊-4-烯-l-基)氨基l羰基)-3-甲基-L-缬氨酸向N-([异丙基(戊-4-烯-l-基)氨基]羰基卜3-甲基-L-缬氨酸甲酯的水 和二嗜烷的1:1混合物溶液(O.l M)中加入LiOH(4 eq)，并在室温下搅拌 得到的混合物6小时。然后减压浓缩反应混合物，并将粗品残余物溶于 EtOAc中。将有机相用水洗涤。将水相调到pH值-2，并用EtOAc再提 取。用Na2S04干燥并蒸发挥发物之后，回收N-([异丙基(戊-4-烯-l-基) 氨基]羰基}-3-甲基丄-缬氨酸淡褐色的固体(100%)，其不用更进一步纯化 就可以使用。LRMS(ESI)m/z285[(M+H)+; C15H29N203的计算值285.2〗。N-U己-5-烯-l-基(异丙基)氨基l羰基卜3-曱基-L-缬氨酸的制备丫H f■^v^v^n^ N丫 Nv^^o按照制备N-U异丙基(戊-4-烯-l-基)氨基]羰基)-3-甲基-L-缬氨酸所 描述的方法制备N-([己-5-烯-l-基(异丙基)氨基羰基)-3-甲基-L-缬氨酸， 在步骤1中使用6-溴-l-己烯。LRMS(ESI)m/z 299[(M+H)+; C16H31N203 的计算值299.2〗。按照制备N-([异丙基(戊-4-烯-l-基)氨基]羰基卜3-甲基-L-缬氨酸所 描迷的方法制备3-甲基-N-U戊-4-烯-l-基(丙基)氨基]羰基)-L-缬氨酸，在 步骤1中使用正丙胺。LRMS(ESI)m/z 285[(M+H)+; C15H29N203的计算值285.2]。实施例56HCV NS3蛋白酶时间分辨荧光(TRF)测定法在最终容积为100pl的试验緩沖液中进行NS3蛋白酶TRF测定，试 验緩沖液含有50mMHEPES, pH值7.5， 150mMNaCl， 15%丙三醇， 0.15 % Triton X-100, 10mMDTT，和0.1 % PEG 8000。将NS3蛋白酶 用不同浓度的抑制剂预先培养10-30分钟。用于试验的肽基质是 Ac-C(Eu)-DDMEE-Abu-[COO〗-XSAK(QSY7)-NH2，其中Eu是铕标记的 基团，Abu是l-氨基丁酸，其与2-羟基丙酸(X)的酯键连接。由于NS3 蛋白酶活性而造成的肽的水解，导致荧光基团从淬灭剂中分离，产生增 强的荧光。通过加入TRF肽基质(最后浓度50-100 nM)而引发蛋白酶的 活性。在室温下l小时之后，用100pl的500mMMES (pH值5.5)淬 灭反应。使用Victor V2或Fusion菱光计(Perkin Elmer Life and Analytical Sciiences)检测产物焚光，该荧光计在340 nm处可以激发，在615 nm处 可以辐射，具有50-400 ps的延迟。选择各种酶形式的试验浓度，使其 具有信号与背景的比例为10-30。使用四参数拟合得到抑制常数。在如上所述的NS3蛋白酶TRF试验中，试验了实施例1-55中的化 合物，其具有小于100nM的Ki值。
权利要求
1.式(I)的化合物其中p和q独立地是1或2；R1是CO2R10、CONR10SO2R6、CONR10SO2NR8R9、或四唑基；R2是C1-C6烷基、C2-C6烯基或C3-C8环烷基、其中所述烷基、烯基或环烷基任选被1至3个卤素取代；R3是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、芳基(C1-C8)烷基、或Het，其中芳基是苯基或萘基、所述烷基、环烷基或芳基任选被1至3个选自下列的取代基取代卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；Het是具有1或2个选自N、O和S杂原子的5-6元饱和环，其中所述环任选被1至3个选自下列的取代基取代卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；R4是H、C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8)烷基、或芳基(C1-C8)烷基；其中芳基是苯基或萘基、所述烷基、环烷基或芳基任选被1至3个选自下列的取代基取代卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；R5是H、卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、SR10、SO2(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R7)2、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，杂环基是具有1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述芳基、杂芳基、杂环基、环烷基、环烷氧基、烷基或烷氧基任选被1至4个选自下列的取代基取代卤素、OR10、SR10、N(R7)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、S(O)(C1-C6烷基)、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、C(O)R10、和CON(R10)2；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至2个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；Y是C(＝O)、SO2、或C(＝N-CN)；Z是C(R10)2、O、或N(R4)；M是C1-C12亚烷基或C2-C12亚烯基，其中所述亚烷基或亚烯基任选被1或2个选自下列的取代基取代C1-C8烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、和芳基(C1-C8烷基)；M的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；每个R7独立地是H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基(C1-C5)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂芳基、杂芳基(C1-C4烷基)、杂环基、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至2个W取代基取代；其中每个芳基独立地是苯基或萘基，每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；每个W独立地是卤素、OR10、C1-C6烷基、CN、CF3、NO2、SR10、CO2R10、CON(R10)2、C(O)R10、N(R10)C(O)R10、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、C1-C6卤代烷基、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、卤代(C1-C6烷氧基)、NR10SO2R10、SO2N(R10)2、NHCOOR10、NHCONHR10、芳基、杂芳基或杂环基；其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是具有1、2或3个选自N、O和S杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接，杂环基是具有1、2、3或4个选自N、O和S杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；R8是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自下列的取代基取代芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10，和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接；每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；R9是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基(C1-C8烷基)、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)、杂芳基、杂环基、杂芳基(C1-C4烷基)、或杂环基(C1-C8烷基)，其中所述烷基、环烷基、烷氧基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基任选被1至4个选自下列的取代基取代芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、C1-C6烷基、卤代(C1-C6烷氧基)、卤素、OR10、SR10、N(R10)2、N(C1-C6烷基)O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、C(O)R10、C1-C6卤代烷基、NO2、CN、CF3、SO2(C1-C6烷基)、S(O)(C1-C6烷基)、NR10SO2R6、SO2N(R6)2、NHCOOR6、NHCOR6、NHCONHR6、CO2R10、和C(O)N(R10)2；其中每个芳基独立地是苯基或萘基；每个杂芳基独立地是具有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元芳香环，通过环碳或氮连接；每个杂环基独立地是具有1、2、3或4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元饱和或不饱和的非芳香环，通过环碳或氮连接；其中所述环烷基、环烷氧基、芳基、杂芳基或杂环基的2个相邻取代基任选结合在一起形成含有0-3个选自N、O和S杂原子的3-6元环；或R8和R9任选与它们相连接的氮原子一起形成含有0-2个选自N、O和S的额外杂原子的4-8元单环；和每个R10独立地是H或C1-C6烷基。
2.权利要求l的化合物，其中化合物是式III的化合物其p与q的和S3。
3. 权利要求2的化合物，其中W是C02R1G、 CONR"S02RS或 CONHS02NR8R9。
4. 权利要求3的化合物，其中W是CONHS02R6。
5. 权利要求4的化合物，其中！^是CONHS02R6,其中116是(:3-(:8 环烷基。
6. 权利要求3的化合物，其中W是CONHS02NR8R9,其中118是C-C3烷基，R9是d-C3烷基或-(CH2)L2-苯基。
7. 权利要求3的化合物，其中W是C2-C4烯基。
8. 权利要求7的化合物，其中RS是任选被CrQ烷基取代的C5-C6 环烷基，或任选被1至3个选自卣素和OR1Q的取代基取代的d-Cs烷基。
9. 权利要求8的化合物，其中RS是H、卤素或d-C6烷氧基。
10. 权利要求9的化合物，其中Y是CO。
11. 权利要求10的化合物，其中Z是O、 C(R1Q)2、 NH或N(CrCs烷基)。
12. 权利要求11的化合物，其中M是未取代的Q-C8亚烷基或未取 代的CrC8亚烯基。
13. 权利要求1的化合物，其中该化合物选自化合物IH-1至m-240 :<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula><formula>formula see original document page 11</formula><formula>formula see original document page 12</formula><formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula><formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula><formula>formula see original document page 24</formula><formula>formula see original document page 25</formula>
14. 一种药物组合物，包括有效量的权利要求1-13的任一项的化合 物和药学可接受的栽体。
15. 权利要求14的药物组合物，进一步包括第二治疗剂，选自HCV 抗病毒剂、免疫调节則和抗感染药剂。
16. 权利要求15的药物组合物，其中HCV抗病毒刑是选自HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
17. 权利要求1-13的任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物 用于在需要的主体中抑制HCVNS3蛋白酶活性。
18. 权利要求"13的任一项的化合物在制备药物中的用途，该药物 用于在需要的主体中预防或治疗HCV感染。
19. 权利要求18的用途，其中所述药物进一步包括至少一种选自 HCV抗病毒剂、免疫调节剂和抗感染药剂的第二治疗刑。
20. 权利要求19的用途，其中HCV抗病毒剂是选自HCV蛋白酶抑 制剂和HCVNS5B聚合酶抑制剂的抗病毒剂。
全文摘要
本发明涉及用作丙型肝炎病毒(HCV)NS3蛋白酶的抑制剂的式(I)的大环化合物、其合成及其治疗或预防HCV感染的用途。
文档编号C07K5/08GK101228181SQ200680026414
公开日2008年7月23日 申请日期2006年7月14日 优先权日2005年7月20日
发明者C·J·麦金泰尔, D·B·奥尔森, J·A·麦考利, J·P·瓦卡, M·K·霍罗维, M·T·鲁德, N·J·利弗顿, S·W·路德默尔 申请人:默克公司