Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂的制作方法

专利名称：Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂的制作方法
背景技术：
发明领域 本发明涉及VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制。更具体地说，本发明涉及抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的化合物和方法。
相关技术的概述 血管生成是某些正常生理学过程例如胚胎形成和创伤愈合的重要组成部分，但异常的血管生成会造成一些病理学病症，特别是有助于肿瘤增长。1，2VEGF-A(血管内皮生长因子A)是促进肿瘤新血管形成(血管生成)的主要因素。3-7利用两个高亲合性受体之间的信号，VEGF诱发内皮细胞增殖和迁移，这两个高亲合性受体是fms样酪氨酸激酶受体Flt-1和含有激酶嵌入区域的受体KDR.8，9，10。这些信号反应严格取决于受体二聚作用和固有受体酪氨酸激酶(室温K)活性的激活。作为二硫化物连接的同源双体形式的VEGF的结合，有助于受体二聚作用和室温K区域11的激活。激酶活性将胞浆受体酪氨酸残基自动磷酸化，然后其充当涉及信号级联放大传播的分子的结合位点。尽管可能有多重途径阐明两种受体，但最广泛研究的是KDR信号，同时也提出促有丝分裂应答涉及ERK-1和ERK-2促分裂原活化蛋白激酶12。
VEGF受体信号的中断在癌症治疗中是非常吸引人的治疗学目标，正如血管生成是所有实体瘤生长的前提那样，成熟内皮保持相对静态(除雌性生殖系统和创伤愈合之外)。已经检验了许多抑制VEGF信号的实验性方法，其包括使用中和抗体13，14，15、受体拮抗剂16、可溶性受体17、反叉结构18和显性阴性策略19。
虽然通过VEGF单独抑制的抗血管生成治疗具有吸引力，但有几个论点可能限制这种方法。VEGF表达水平可能通过许多各种激源而本身得到增加，并且也许是最重要的，由VEGFr抑制作用引起的肿瘤的含氧量低的状态可能引起本身促进肿瘤侵入和转移病变的诱导因素，并因此潜在地破坏作为肿瘤疗法20的VEGF抑制剂的效果。
HGF(肝细胞生长因子)和HGF受体c-met与肿瘤细胞破坏VEGF抑制20的活性的能力有关。已经认为衍生自围绕肿瘤细胞的基质成纤维原细胞或肿瘤本身表达的HGF在肿瘤血管生成、侵入和转移病变21，22中起到决定性的作用。例如，某些癌细胞的侵入性生长，由于涉及HGF/c-Met(HGF受体)路径23，24，25的肿瘤基质的相互作用而急速地增加。HGF(最初将其确定为肝细胞26，27的有效的促分裂原)主要由基质细胞分泌，并且分泌的HGF能够促进旁分泌方式28，29，30中表达c-Met的各种癌细胞的活动性和侵入性。HGF与c-Met的结合引起受体磷酸化和Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号路径的激活，由此增加癌细胞30，31的有害行为。此外，HGF/c-met路径本身的刺激作用能够引起诱导VEGF表达，本身直接有助于血管生成行为32。
因此，以VEGF/VEGFr信号和HGF/c-met信号为靶向的抗肿瘤的抗生成血管的策略或方法，可以规避肿瘤细胞克服VEGF单独抑制的能力，并可以显示改进的肿瘤疗法。
本文我们描述了作为VEGF受体KDR和HGF受体c-met的有效抑制剂的小分子。
发明概述 本发明提供了治疗细胞增殖疾病的新化合物和方法。本发明的化合物是蛋白酪氨酸激酶活性的抑制剂。优选地，本发明的化合物是双重功能的抑制剂，其能够抑制VEGF和HGF受体信号。相应地，本发明提供了蛋白酪氨酸激酶受体信号(例如，VEGF受体信号和HGF受体信号，包括VEGF受体KDR和HGF受体c-met)的新的抑制剂。
一方面，本发明提供式A的化合物，其用作激酶抑制剂，并因此其是用作研究激酶在正常和疾病两种状态中作用的有效的研究工具。优选地，本发明提供式I的化合物，其用作VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂，并因此其是用作研究VEGF和HGF在正常和疾病两种状态中作用的有效的研究工具。
一方面，本发明提供式A-0的化合物，其用作激酶抑制剂，并因此其是用作研究激酶在正常和疾病两种状态中作用的有效的研究工具。优选地，本发明提供式I的化合物，其用作VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂，并因此其是研究VEGF和HGF在正常和疾病两种状态中作用的有效的研究工具。
第三方面，本发明提供一种含有激酶抑制剂的化合物或其氮氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药或复合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。优选地，本发明提供含有VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂的化合物或其氮氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药或复合物，以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的组合物。在优选的实施方案中，该组合物还包括另外的治疗剂。
在第四方面，本发明提供一种抑制激酶的方法，该方法包括使激酶与本发明的化合物或本发明的组合物接触。优选地，本发明提供一种抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方法包括使受体与本发明的化合物或本发明的组合物接触。受体蛋白激酶活性的抑制，优选地VEGFHGF受体信号可以处于单细胞或多细胞生物体中。如果在多细胞生物体中，根据本发明该方面的方法包括给药该有生物体本发明的化合物或本发明的组合物。优选该有生物体是哺乳动物，更优选是人。在优选的实施方案中，该方法进一步包括使激酶与另外的治疗剂接触。
在第五方面，本发明提供一种抑制细胞增殖活性的方法，该方法包括使细胞与有效的增殖抑制量的本发明的化合物或其组合物接触。在优选的实施方案中，该方法还包括使细胞与另外的治疗剂接触。
在第六方面，本发明提供一种治疗患者中的细胞增殖疾病的方法，该方法包括给药有此治疗需要的病人治疗有效量的本发明的化合物或其组合物。在优选的实施方案中，该方法还包括给药另外的治疗剂。
在第七方面，本发明提供一种抑制患者中的肿瘤生长的方法，该方法包括给药有此治疗需要的病人治疗有效量的本发明的化合物或其组合物。在优选的实施方案中，该方法还包括给药另外的治疗剂。
上述仅仅概括了本发明的某些方面，本身并没有限制的意思。这些方面及其它方面和实施方案在下面更充分地进行了描述。
优选实施方案的详细说明 本发明提供抑制VEGF受体KDR和HGF受体c-met的化合物和方法。本发明还提供治疗细胞增殖疾病和病症的组合物和方法。本文引用的专利和科学文献确定了本领域熟练技术人员所能得到的知识。本文中引用的发行专利、专利申请和参考文献在此引入作为参考，其引入作为参考的程度就像每个所具体和单独地表示的那样。在矛盾的情况下，以现有的公开内容为主。
对本发明来说，使用下列定义(除非另外特别陈述) 术语“VEGF受体信号的抑制剂”和“HGF受体信号的抑制剂”用于描述具有本文所定义结构的化合物，其能够与HGF受体和VEGF受体相互作用，并且抑制HGF和VEGF的活性。在一些优选实施方案中，这种活性的降低至少为大约50％，更优选至少大约75％，更加优选至少大约90％。
为简单起见，贯穿全文所定义和涉及的化学部分主要是单价化学部分(例如，烷基，芳基，等等)。然而，在对本领域熟练技术人员是清楚的合适的结构情况下，这种术语还用于表达相应的多价部分。例如，当“烷基”部分泛指单价原子团(例如CH3-CH2-)的时候，在某些情况下，二价连接部分可能是“烷基”，在此情况下，本领域技术人员将会理解，该烷基是二价基团(例如，-CH2-CH2-)，其相当于术语“亚烷基”。(类似地，在其中需要二价部分且陈述为“芳基”的情况下，本领域技术人员将会理解，该术语“芳基”是指相应的二价部分，亚芳基)。应该理解，所有原子具有其化学键形成的正常数目的化合价(即，碳4，N3，O2，S2、4或6，取决于S的氧化态)。有时，可以将部分定义为例如(A)a-B-，其中a是0或1。在此情况下，当a是0时，该部分是B-，当a是1时，该部分是A-B-。同样，本文公开的许多部分存在多重互变异构形式，其所有形式被任何所给出的互变结构所包括。
术语“烃基”是指直链、支链或环状的烷基、链烯基或炔基，各自如本文所定义。“C0”烃基用于指共价键。因此，“C0-C3-烃基”包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和环丙基。
本文中使用的术语“烷基”指的是具有1至12个碳原子的直链和支链脂肪族基团，优选1至8个碳原子，且更优选1至6个碳原子，其可以任选被一个、两个或三个取代基所取代。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。“C0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)是共价键(类似“C0”烃基)。
本文中使用的术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和的直链或支链脂肪族基团，其具有2至12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子，其可以任选被一个、两个或三个取代基取代。优选的链烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
本文中使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和的直链或支链脂族基团，其具有2至12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子，其可以任选被一个、两个或三个取代基所取代。优选的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是位于两个其它化学基团之间并用来连接它们的上文所定义的烷基、烯基或炔基。优选的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。优选的亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。优选的亚炔基包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。
本文中使用的术语“环烷基”包括饱和的和部分不饱和的环烃基团，其具有3到12个碳，优选3到8个碳，且更优选3到6个碳，其中该环烷基另外是任选取代的。优选的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
术语“杂烷基”是指上文所定义的烷基，其中在其链中的一个或多个碳原子被杂原子替代，且该杂原子选自O、S、NH、N-烷基、SO、SO2、SO2NH或NHSO2。
“芳基”是包括一个至三个芳香环的C6-C14芳基部分，其是任选取代的。优选地，芳基是C6-C10芳基。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。“芳烷基”(ar烷基)或“芳基烷基”(芳基烷基)包括与烷基共价连接的芳基，这两个基团都可以独立地是任选取代的或未取代的。优选地，芳烷基是(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括但不限于苄基、苯乙基和萘基甲基。
“杂环基”或“杂环”基团是具有大约3至大约12个原子的环状结构，其中一个或多个原子选自N、O、S、SO和SO2。杂环基团在碳的一个或多个位置上是任选取代的。杂环基团在氮上也可以独立地任选被下列基团所取代烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧羰基或芳烷氧基羰基。优选的杂环基团包括但不限于环氧基、氮杂环丙基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、唑烷基、唑烷酮基(oxazolidinonyl)和吗啉代。在某些优选实施方案中，杂环基团与芳基、杂芳基或环烷基稠合。此类稠合杂环的例子包括但不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。特别不包括在该术语范围内的是其中环O或S原子与另一个O或S原子相邻的化合物。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子的基团，优选5、6、9或10个环原子；在环状体系中具有6、10或14个共享的π-电子；除了碳原子之外，每个环还具有一至三个选自N、O和S的杂原子。术语“杂芳基”也指包括单环和双环的基团。例如，杂芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。“杂芳烷基”(heteroaralkyl)或“杂芳基烷基”(heteroarylalkyl)包括与烷基共价连接的杂芳基，这两个基团都可以独立地是任选取代的或未取代的。优选的杂烷基包括C1-C6烷基和具有5、6、9或10个环原子的杂芳基。特别不包括在该术语范围内的是具有相邻环O和/或S原子的化合物。优选的杂芳烷基的例子包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基和噻唑基乙基。特别不包括在该术语范围内的是具有相邻环O和/或S原子的化合物。
为简单起见，关于“Cn-Cm”杂环基或杂芳基是指具有从“n”至“m”个环原子的杂环基或杂芳基，其中“n”和“m”是整数。因此，例如C5-C6-杂环基是具有至少一个杂原子的5-或6-元环，并且其包括吡咯烷基(C5)和哌啶基(C6)；C6-杂芳基包括，例如吡啶基和嘧啶基。
“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”(heteocyclylene)是位于两个其它化学基团之间并用来连接它们的上文所定义的芳基、杂芳基或杂环基。
优选的杂环基和杂芳基包括但不局限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡啶并三唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌琳基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢氮茚基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噻嗪基(phenolxathiinyl)、吩嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
当本文中使用的部分(例如环烷基、烃基、芳基、杂芳基、杂环、脲等等)被称作“任选取代的”时，是指该基团任选具有一个至四个、优选一个至三个、更优选一个或两个非氢取代基。合适的取代基包括但不限于卤素、羟基、氧代(例如，用氧代取代环的-CH-是-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。本身没有进一步被取代的(除非另外特别陈述)优选取代基是 (a) 卤素、羟基、氰基、氧代、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基， (b) C1-C5烷基或链烯基或芳基烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、羧酰氨基、巯基、羟基、羟烷基、烷基芳基、芳烷基、C1-C8烷基、C1-C8链烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳氧羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰基氨基、C1-C8烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、芳基烷基亚硫酰基、芳基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、C0-C6N-烷基氨基甲酰基、C2-C15N，N-二烷基氨基甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、与环烷基或杂环或另一个芳基环稠合的芳基、C3-C7杂环基、C5-C14杂芳基，或与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺-稠合的任何环，其中前述各基团进一步任选被一个以上列于上面(a)中的部分所取代；和 (c) -(CH2)s-NR30R31，其中s是从0(在此情况下，氮直接与取代的部分键合)至6，R30和R31各自独立地是氢、氰基、氧代、羧酰氨基、脒基、C1-C8羟烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C8烷基、C1-C8链烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基-C1-C3烷氧羰基、C2-C8酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳酰基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中前述各基团进一步任选被一个以上列于上面(a)中的部分所取代；或 R30和R31与它们相连接的N一起形成杂环基或杂芳基，各自任选被1至3个上面(a)中的取代基所取代。
烷基上的特别优选的取代基包括卤素、羟基、烷氧基和烷基胺。
环基团例如芳基、杂芳基、环烷基和杂环基上的特别优选的取代基包括卤素、烷氧基和烷基。
“卤代烃基”是其中一个至所有的氢被一个或多个卤素所取代的烃基部分。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。本文中使用的术语“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰基氨基”是指在氮原子处连接的酰胺基团(即R-CO-NH-)。术语“氨基甲酰基”是指在羰基碳原子处连接的酰胺基团(即NH2-CO-)。酰基氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子也可以是取代的。术语“磺酰氨基”是指通过硫原子或氮原子连接的磺酰胺取代基。术语“氨基”是指包括NH2、烷基氨基、芳基氨基和环状氨基。本文中使用的术语“脲基”是指取代的或未取代的脲部分。
本文中使用的术语“原子团”是指包括一个或多个未成对电子的化学部分。
取代的部分是指其中一个或多个氢被另一个化学取代基独立取代的部分。作为非限制性例子，取代的苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作为其它非限制性例子，取代的正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。被氧取代的亚甲基(-CH2-)从而形成羰基(-CO-)包括在该定义之内。
如上所述的“未取代的”部分(例如未取代的环烷基，未取代的杂芳基等等)是指如上所定义的部分没有任何任选的取代基，除非该部分(上述)的定义另有规定。因此，例如，当“芳基”包括苯基和卤素取代的苯基的时候，“未取代的芳基”不包括卤素取代的苯基。
由本文所描述化合物和组合物抑制的，以及本文所描述方法对其有抑制的激酶的例子包括但不局限于c-Met和KDR。
根据要治疗的具体病症或疾病，通常可以给药的用于治疗那些病症的额外治疗剂，也可以存在于本发明的组合物中。换句话说，本发明的化合物可以以唯一的药用试剂给药或与一种或多种其它治疗学(药学)试剂组合给药，其中该组合不会导致不能接受的不利影响。这可能对于高增殖疾病例如肿瘤的治疗特别相关。在这种情况下，本发明的化合物可以与已知的细胞毒素试剂、信号转导抑制剂或与其它抗肿瘤试剂组合，以及与其混合物和组合联用。本文中使用的可通常给予以治疗具体疾病或病症的其它治疗剂，被认为是“适于所要治疗的疾病或病症”。本文中使用的“其它治疗剂”是指包括化疗剂及其它抗增殖试剂。
例如，化疗剂或其它抗增殖试剂可以与本发明的化合物组合，用来治疗增殖疾病或肿瘤。化疗剂或其它抗增殖试剂的例子包括HDAC抑制剂，包括但不局限于SAHA，MS-275，MG0103，和描述在下列中的那些WO2006/010264，WO 03/024448，WO 2004/069823，US 2006/0058298，US2005/0288282，WO 00/71703，WO 01/38322，WO 01/70675，WO 03/006652，WO 2004/035525，WO 2005/030705，WO 2005/092899，和脱甲基试剂，包括但不限于5-aza-dC，Vidaza和地西他滨，和描述在下列中的那些US6,268137，US 5,578,716，US 5,919,772，US 6,054,439，US 6,184,211，US6,020,318，US 6,066,625，US 6,506,735，US 6,221,849，US 6,953,783，US11/393,380和PCT/US2006/001791。
在本发明的另一个实施方案中，例如化疗剂或其它抗增殖试剂可以与本发明的化合物组合，来治疗增殖疾病和癌症。已知的化疗剂的例子包括但不局限于例如可以与本发明抗癌剂组合使用的其它治疗或抗癌剂，包括手术，放射疗法(在几个例子中，γ-辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子治疗，近距离放射疗法，和系统性放射性同位素，仅举几个例子)，内分泌疗法，紫杉烷(taxane)(紫杉酚，泰索帝等等)，铂衍生物，生物反应调节物(干扰素，白介素，和肿瘤坏死因子(TNF)，TRAIL受体目标试剂，仅举几个例子)，高温和冷冻疗法，减少任何不利影响的试剂(例如，止吐药)，及其它批准的化学治疗药物，包括但不限于烷基化药物(氧氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，美法仑，异环磷酰胺)，代谢拮抗剂(甲氨喋呤，培美曲塞等等)，嘌呤拮抗剂和嘧啶类(6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷(cytarabile)，吉西他滨)，纺锤体抑制剂(长春花碱，长春花新碱，长春瑞滨，太平洋紫杉醇)，鬼臼霉素(依托泊苷，伊立替康，托泊替康)，抗生素(多柔比星，博来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(卡莫司汀，洛莫司汀)，无机离子(顺铂，卡铂)，细胞周期抑制剂(KSP有丝分裂的驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂)，酶(天门冬酰胺酶)，和激素(他莫昔芬，醋酸亮丙瑞林，氟他胺，和甲地孕酮)，格列威(Gleevec)(TM)，多柔比星，地塞米松，和环磷酰胺。抗血管形成试剂(阿瓦斯汀(Avastin)及其它)。激酶抑制剂(伊马替尼(Gleevec)，舒尼替尼(sutent)，多吉美(Nexavar)，爱必妥(Erbitux)，贺赛汀，特罗凯(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)及其它)。抑制或活化癌症路径的试剂例如mTOR、HIF(缺氧诱发因子)路径及其它的试剂。对于最新癌症治疗的更综合的论述，参见，http://www.nci.nih.gov/，在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm上列出的FDA批准的肿瘤药物的目录和The Merck Manual，第18版.2006，其全部内容在此引入作为参考。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与细胞毒素抗癌症试剂组合。可以在Merck Index(2001)的第13版中找到这种试剂的例子。这些试剂包括但不限于天门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸钙、洛莫司汀、氧氮芥、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、甲氨喋呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、强的松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、2-氨基嘌呤-6-硫醇、托泊替康、长春花碱、长春花新碱和长春地辛。
适合与本发明化合物一起使用的其它细胞毒类药物包括但不局限于确认用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，例如在Goodman和Gilman的Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版，1996，McGraw-Hill)中的那些化合物。这些试剂包括但不限于氨鲁米特、左天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’-二氟脱氧胞苷、紫杉醇、赤羟基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿嘧啶核苷、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、氟达拉滨磷酸盐、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、乙酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、太平洋紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿嘧啶核苷和长春瑞滨。
适合与本发明化合物组合使用的其它细胞毒素抗癌症试剂也包括新发现的细胞毒素原理，例如奥沙利铂，吉西他滨，卡培他滨，埃坡霉素和其天然或合成衍生物，替莫唑胺(Quinn等人，J.Clin.Oncology 2003，21(4)，646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，trabedectin(Vidal等人，Proceedings of theAmerican Society for Clinical Oncology 2004，23，abstract 3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白Eg5的抑制剂(Wood等人，Curr.Opin.Pharmacol.2001，1，370-377)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与其它信号转导抑制剂组合。特别感兴趣的是靶向EGFR家族的信号转导抑制剂，例如EGFR，HER-2，和HER-4(Raymond等人，Drugs 2000，60(Suppl.1)，15-23；Harari等人，Oncogene 2000，19(53)，6102-6114)，和其各自配体。这种试剂的例子包括但不限于抗体治疗剂，例如赫赛汀(曲妥单抗)，爱必妥(Erbitux)(西妥昔单抗)，和pe室温uzumab。这种治疗剂的例子也包括但不限于小分子激酶抑制剂，例如ZD-1839/易瑞沙(Iressa)(Baselga等人Drugs 2000，60(Suppl.1)，33-40)，OSI-774/特罗凯(Tarceva)(Pollack等人J.Pharm.Exp.Ther.1999，291(2)，739-748)，CI-1033(Bridges，Curr.Med.Chem.1999，6，825-843)，GW-2016(Lackey等人92nd AACR Meeting，New Orleans，Mar.24-28，2001，abstract 4582)，CP-724，714(Jani等人Proceedings of the American Society forClinical Oncology 2004，23，abstract 3122)，HKI-272(Rabindran等人Cancer Res.2004，64，3958-3965)，和EKB-569(Greenberger等人11th NCI-EO室温C-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy，Amsterdam，November7-10，2000，abstract 388)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与以分裂-激酶区域家族(VEGFR、FGFR、PDGFR、flt-3、c-kit、c-fms等等)和其各自配体为靶标的受体激酶的其它信号转导抑制剂组合。这些试剂包括但不限于抗体例如阿瓦斯汀(Avastin)(阿瓦斯丁)。这种试剂包括但不限于小分子激酶抑制剂，例如STI-571/Gleevec(Zvelebil，Curr.Opin.Oncol.，Endocr.Metab.Invest.Drugs2000，2(1)，74-82)，PTK-787(Wood等人Cancer Res.2000，60(8)，2178-2189)，SU-11248(Demetri等人Proceedings of the American Society for ClinicalOncology 2004，23，abstract 3001)，ZD-6474(Hennequin等人92nd AACRMeeting，New Orleans，Mar.24-28，2001，abstract 3152)，AG-13736(Herbst等人Clin.Cancer Res.2003，9，16(suppl1)，abstract C253)，KRN-951(Taguchi等人95<th>AACR Meeting，Orlando，Fla，2004，abstract 2575)，CP-547，632(Beebe等人Cancer Res.2003，63，7301-7309)，CP-673，451(Roberts等人Proceedingsof the American Association of Cancer Research 2004，45，abstract 3989)，CHIR-258(Lee等人Proceedings of the American Association of CancerResearch 2004，45，abstract 2130)，MLN-518(Shen等人Blood 2003，102，11，abstract 476)，和AZD-2171(Hennequin等人Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research 2004，45，abstract 4539)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与Raf/MEK/ERK转导路径的抑制剂组合(Avruch等人，Recent Prog.Horm.Res.2001，56，127-155)，或与PKB(akt)路径的抑制剂联用(Lawlor等人，J.Cell Sci.2001，114，2903-2910)。这些包括但不局限于PD-325901(Sebolt-Leopold等人，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，abstract4003)和ARRY-142886(Wallace等人，Proceedings of the American Associationof Cancer Research 2004，45，abstract 3891)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂组合。这种试剂的例子包括但不限于辛二酰酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann等人Proceedings of the American Society for ClinicalOncology 2004，23，abstract 3024)，LBH-589(Beck等人Proceedings of theAmerican Society for Clinical Oncology 2004，23，abstract 3025)，MS-275(Ryan等人Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，abstract 2452)，FR-901228(Piekarz等人Proceedings of the American Societyfor Clinical Oncology 2004，23，abstract 3028)和MGCD0103(US 6,897,220)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与其它抗肿瘤试剂例如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂组合。这些包括但不局限于癌症蛋白体抑制剂(Mackay等人，Proceedings of the American Society for Clinical Oncology2004，23，Abstract 3109)和CCI-779(Wu等人，Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research 2004，45，abstract 3849)。本发明的化合物可以与其它抗肿瘤试剂例如拓扑异构酶抑制剂包括但不局限于喜树碱组合。
那些另外的试剂可以与包含化合物的组合物分开给药，其作为多次给药方案的一部分。或者，那些试剂可以与本发明的化合物混合成单一的组合物、作为单一剂型的一部分。如果作为多次给药方案的一部分给药，两个活性试剂可以同时、顺序地或在一定的时间内相继地给药，可以产生试剂所期望的活性。
化合物和另外的治疗剂的含量(在如上所述的那些包含另外的治疗剂的组合物中)根据被治疗的宿主和给药的特殊方式变化而变化，其中另外的治疗剂可以与载体材料混合以形成单一剂型。
在那些包含另外的治疗剂的组合物中，另外的治疗剂和本发明的化合物可以协同作用。
在整个说明书中，一个或多个化学取代基的优选方案可以被识别。也优选优选实施例的组合，例如
段描述的优选方案E和
段描述的优选方案T。因此，也预期在本发明的范围内的化合物是如在
段E所述和如在
段T所述的化合物。而且，从任何一个特定种类的化合物中排除的化合物(例如，通过条件从句)也完全排除在本发明的范围内，包括其它公开种类的化合物，除非有相反地陈述。
化合物 在第一方面，本发明包含式(A)的化合物及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，即VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂
其中 T选自芳基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基烷基、环烷基、杂环、芳基和杂芳基各自任选被1至3个独立地选自R20的基团所取代； 各R20独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR17、-OCF3、-NR17R18、-S(O)0-2R17、-S(O)2NR17R17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-N(R17)SO2R17、-N(R17)C(O)R17、-N(R17)C(O)OR17、-C(O)R17、-C(O)SR17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的3至7元碳环基或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，且其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的。
W选自O、S、NH和NMe； Z选自O，或S和NH； X和X1独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、氰基或硝基，其中C1-C6烷基是任选被取代的，或 X和X1与它们相连的原子一起形成C3-C7环烷基； R1、R2、R3和R4独立地为氢、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR17、-NR17R18、-C(O)OR17、-C(O)R17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基是任选被取代的； R17选自H和R18； R18选自(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基，各基团是任选被取代的；或者 R17和R18与它们相连的共有氮原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环基，该任选取代的5-至7-元杂环基任选含有至少一个选自N、O、S和P的其它环杂原子； R16选自-H、-CN、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基，和饱和的或不饱和的3-至7-元碳环或杂环，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； Q选自CH2、O、S、N(H)、N(C1-C6烷基)、N-Y-(芳基)、-N-OMe、-NCH2OMe和-N-Bn； D选自C-E和N； L是N或CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；以及 E选自E1、E2和E3，其中 E1选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是0至6的整数，除-H和卤素的前述E1基团任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代，或者E1是选自-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基的部分，其任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代；其中a是0、1、2或3，且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以是相同或不同；其中 各R38独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、-SO2NR36R39、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C5-C10杂芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)i(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nNR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基和C1-C6烷氨基、其中j是0至2的整数，n是0至6的整数，i是0至6的整数，其中当n是2至6的整数时前述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分任选包括碳-碳双键或三键，以及其中前述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数，且i是2至6的整数； R42和R43各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、Y-(C3-C10环烷基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(C6-C10杂芳基)、-Y-(5-10元杂环)、-Y-O-Y1-OR37、-Y1-CO2-R37和-Y-OR37，其中前述R42和R43基团的烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环的部分任选被一个或多个独立地选自R44的取代基所取代，其中 Y是化学键或-(C(R37)(H))n， n是1至6的整数，以及 Y1是-(C(R37)(H))n，或者 R42和R43与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环任选被1至5个选自R44的取代基所取代，条件是R42和R43那么R36和R39不都直接通过氧与氮键合； 各R44独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、-SO2NR36R39、-SO2R36、-NR36SO2R39、-NR36SO2NR37R41、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基氨基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环)、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)i(5至10元杂环)、-C(O)(CH2)n(5至10元杂环)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)和-SO2(CH2)n(5至10元杂环)，其中j是0至2的整数，n是0至6的整数并且i是2至6的整数，其中当n是2至6的整数时前述R44基团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分任选包含碳-碳双键或三键，以及前述R44基团的烷基、芳基和杂环部分任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、-SO2R36、-SO2NR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数，以及i是2至6的整数；以及 各R40独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C3-C10环烷基和-(CH2)n(5-10元杂环)，其中n是0至6的整数； R36和R39各自独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环)、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nCN(CH2)nOR37、-(CH2)nCN(CH2)nR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数，以及i是2至6的整数，并且前述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环部分任选被一个或多个独立选自下面的基团所取代-OH、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-CO(O)R40、-OC(O)OR40、-NR37C(O)R41、-C(O)NR37R41、-NR37R41、-C1-C6烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数，i是2至6的整数，条件是当R36和R39都与相同的氮原子相连时，那么R36和R39不都直接通过氧与氮键合； R37和R41各自独立地选自H、OR36、C1-C6烷基和C3-C10环烷基； R6a和R6b各自独立地选自氢、-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂芳基、-(CZ5Z6)u-杂环、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，每一个基团任选被1至3个独立地选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，并且其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或 R6a和R6b与相邻的原子一起可以形成杂环； Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或 Z3和Z4，或Z5和Z6各自一起形成碳环，或 在相邻碳原子上的两个Z3基团一起任选形成碳环； Y2和Y3各自独立地选自下面的基团卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中 r是1、2、3或4； X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-； Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至1 2个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或 Z7和Z8一起可以任选形成杂环； Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基；或 Z9和Z10一起形成碳环，或 在相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或 与相邻碳原子连接的任意两个Y2或Y3基团可以一起形成-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者 连接到相同或相邻的碳原子上的任意两个Y2或Y3基团可以选择一起形成碳环或杂环；并且其中 包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]； E2是-C≡CH或者-C≡C-(CR45R45)n-R46； R45是独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基； R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的芳基。
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的杂芳基，或者 R47和R48与它们相连的原子一起形成3-8元环； R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)链烯基、芳基(C1-C6)链烯基，其中该芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基； R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或者 R50和R51与它们相连的原子一起形成3-8元环，以及 E3是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中 Z11是杂环基或亚杂环基； Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)； Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟基烷基和(C1-C3)卤代烷基； m是0或1； m1是0或1； R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、R55NR53R53、(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53； q是0、1、2、3或4； R53是(C1-C3)烷基； R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53； R55是(C1-C6)烷基；以及 R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，T是芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基各自任选被1至3个独立地选自R20的取代基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，T选自芳基烷基、环烷基和杂环基，其中所述的芳基烷基、环烷基和杂环基各自任选被1至3个独立地选自R20的取代基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R20选自H、卤素、-OR17和-C(O)OR17。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R20是氟化物或氯化物。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，W是O。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Z是S或O。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Z是S。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，X和X1独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，X和X1都是H。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，X和X1与它们相连的原子一起形成C3-C7环烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、三卤甲基、OR17、-NR17R18和C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1、R2和R4独立地选自H、卤素和-OR17。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是H或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R2、R3和R4各自为H。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R17是C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R16是H或C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q选自CH2、S、-N-(C1-C6烷基)、N-Y-(芳基)和-N-OMe。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q是S。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q是CH2。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q是-N-(C1-C6烷基)。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q是-N-Y-(芳基)。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q是-N-OMe。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，D是C-E。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，D是CH。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，L是C-R。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R是H或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，L是N。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，E选自E1和E2。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，E是E1。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，E是E1，其中E1选自H、卤素、-C(＝N-OR42)R43、-C(O)NR42R43、-SO2NR42R43、C(＝NR42)NR37R43、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)，-Y-(5至10元杂环)、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a，其中除了H和卤素的所述E1任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代，或者E1是(C1-C6)烷基，其任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R38选自卤素、-C(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、C1-C6烷基、-C(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n-(5至10元杂环)、-(CH2)O(CH2)i(5至10元杂环)、-(CH2)n(5至10元杂芳基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-(CH2)nNR36R39的基团，其中j是0至2的整数，n是0至6的整数，i是1至6的整数，其中当n是2至6的整数时，前述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分任选包括碳-碳双键或三键，并且前述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基的部分任选被一个或多个选自下面的基团所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37、和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数，以及i是2至6的整数。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，前述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自-OH和-C(O)OR40的取代基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R42和R43各自独立地选自H、-Y-(C3-C10环烷基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(C6-C10杂芳基)和-Y-(5至10元杂环)，其中前述R42和R43基团的环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自R44的取代基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R42和R43各自独立地选自包含H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-Y1-CO2-R37和-Y-OR37。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R42和R43之一为H。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R42和R43之一为-(C6-C10杂芳基)或-Y-(5至10元杂环)。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Y是化学键。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Y是-(C(R37)(H))n。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R42和R43与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环任选被1至5个独立地选自R44的取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮键合。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R44是独立地选自-C(O)NR36R39、-OR37和C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R40是独立地选自H和C1-C10烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R36和R39各自独立地选自H、C1-C6烷基、-(CH2)n(5至10元杂环)、-(CH2)nOR37和-C(O)OR40，其中n是0至6的整数，i是2至6的整数，条件是当R36和R39都连接在相同的氮原子上时，那么R36和R39不都直接通过氧与氮键合。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R37和R41各自独立地选自H和C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R6a选自-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂芳基和C1-C6烷基，其中各基团任选被1至3个独立地选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，并且其中当u是2或3，CZ5Z6单元可以相同或不同。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R6a选自-(CZ5Z6)u-芳基和-(CZ5Z6)u-杂芳基，其中各基团任选被1至3个独立地选自Y3的基团所取代，其中u为0。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Y2是-OH。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Y3是-OH。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，E2是-C≡C-(CR45R45)n-R46，其中n是1至6的整数。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R45是H。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R46是杂环基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，化合物表示为式A-0
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中 Z是O或S； X和X1独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、氰基和硝基，其中C1-C6烷基是任选被取代的； R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、三氟甲基、-OR17、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； Q是O、S、NH、N(C1-C6烷基)或N-Y-(芳基)； D是CR11或N； L是N或CR，其中R是H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；以及 R7是H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)(芳基)、-C(＝O)(杂环基)、-C(＝O)(杂芳基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-Y-NR9R10、-SO2NR9R10或CO2R9，其中C1-C6烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地是任选被取代的； R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-(环烷基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-Y-O-Y1-O-R11、-Y1-CO2-R11和-Y-O-R11，其中C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自是任选被取代的；或者 R9和R10与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环是任选被取代的； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是1至6的整数； Y1是-(C(R11)(H))t-， R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选被取代的， 各R20独立地选自氢、卤素、三卤甲基、OR17、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基，C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的，以及 各R17独立地选自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，X和X1都是氢。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R2选自H、卤素、三卤甲基和-OR17。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R3和R20都为氢。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R20是-OR17。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q是S、N(C1-C6烷基)或N-Y-(芳基)，更优选S。
在根据本发明的化合物的优选方案，Q是NH。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，D是CR11，更优选CH。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，L是CH或N，更优选CH。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝N-OR42)R43、-C(O)-杂环基、Y-芳基、-CONR9R10、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-Y-杂环基、-Y-杂芳基、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基或者-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，且杂环基和杂芳基是未取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是-CONR9R10。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是Y-杂芳基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地为H、C1-C6烷基、-Y-O-R11、-Y-(杂环基)、-Y1-CO2-R11或-Y-(芳基)，其中该C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，且杂环基和芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基(thiomorpholinyl)环，其中所述的环是未被取的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是H、卤素、C1-C6烷基、-SO2NR9R10、-C(＝O)(杂环基)、-Y-(杂环基)或-Y-(杂芳基)，其中该C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，并且杂环基和杂芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Z是硫。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是任选取代的Y-杂芳基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是Y-杂芳基、任选在碳原子上被选自烷基、-烷基-C(O)-NR36R39、-(CH2)0-6杂环和-(CH2)0-2NR39(CH2)0-6R36的取代基所取代，以及在氮上被氧所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自-C(＝N-OR42)R43和-NR6aR6b，其中各基团是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是任选取代的-C(O)-杂环基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)-杂环基，其任选被-NR36R39所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是任选取代的杂环基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是杂环基、其任选被选自烷基和-C(O)R40的取代基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是任选取代的芳基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是芳基，其任选被选自下面的基团所取代(CH2)0-2NR39(CH2)0-6R36、杂环基、卤素、-S(O)2烷基、-C(O)NR36R39、-(CH2)0-6杂环基，除卤素的各个取代基是任选取代的。优选地，该杂环部分任选被烷基或-C(O)NR36R39所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R20选自H、卤素、烷基、链烯基、炔基和-OR17，其中该烷基、链烯基、炔基和-OR17是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，化合物表示为式A-1
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中 R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； X和X1独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选被取代的，或者 X和X1与它们相连的原子一起形成C3-C7环烷基； R7是H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)(芳基)、-C(＝O)(杂环基)、-C(＝O)(杂芳基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-SR6a、-S-芳基、-S-(杂芳基)、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-Y-NR9R10、-SO2NR9R10、CO2R9、-C≡C-(CR45R45)n-R46和-C(＝NR42)NR37R43，其中n是0至6的整数，且其中该C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代； R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-(环烷基)、-Y-(C1-C6杂烷基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂烷基)、-Y-(杂芳基)、-Y-O-Y1-O-R11、-Y1-CO2-R11、Y-C(O)OR37和-Y-O-R11，其中所述的C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自R44的基团所取代，或 R9和R10与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环任选被1至5个独立地选自R44的基团所取代； 各R20独立地选自H、卤素、-OR17和-C(O)OR17； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是1至6的整数； Y1是-(C(R11)(H))t-，以及 R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、-C(＝O)NR9R10、-Y-(芳基)、-Y-(杂芳基)和-S-C1-C6烷基，其中所述的-Y-(芳基)、-Y-(杂芳基)和-S-C1-C6烷基任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是-C(＝O)NR9R10，其任选被一个或多个独立地选自R44的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是-Y-(芳基)，其任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是-Y-(杂芳基)，其任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R38选自卤素、-OR37、C1-C6烷基、-(CH2)n-(5至10元杂环基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)n-杂芳基、-C(O)NR36R39、-(CH2)nO(CH2)i(5至10元杂环基)和-(CH2)jO(CH2)iNR36R39，其中n是0至6的整数，j是0至2的整数，j是1至6的整数，其中前述R38基团的烷基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR27和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数且i是2至6的整数。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R38选自-OR37、C1-C6烷基、-(CH2)n(5至10元杂环基)和-(CH2)nO(CH2)i(5至10元杂环基)。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-C1-C6杂烷基、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-Y-O-R11和Y-C(O)OR37的基团，其中该C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自R44的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R44选自C1-C6烷基、-OR37、-C(O)NR36R39和-C(O)OR46。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R36选自H、C1-C6烷基、-(CH2)nOR37和-(CH2)n(杂环基)。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R39是H或C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R37是H或C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R20选自H、卤素、-OR17和-C(O)OR17。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R17是H或C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R20是卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R20是Cl或F。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R6a是-(CZ5Z6)u-芳基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-CONR9R10、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-Y-杂环基、-Y-杂芳基、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，且杂环基和杂芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-SO2NR9R10、-C(＝O)(杂环基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，且杂环基和杂芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-Y-O-R11、-Y-(杂环)、-Y-CO2-R11、-Y-(芳基)和-Y-(杂芳基)，其中该C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，且杂环基和杂芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基环，其中所述的环是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，NR9R10选自

在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是未取代的杂芳基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是噻唑基、吡啶基、嘧啶基和咪唑基，各个基团是优选未取代的或被一个或两个烷氧基或烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是C1-C6烷基，其是未取代的或被羟基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，X和X1都是H。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R17选自H和C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R38选自-OR37、C1-C6烷基和-(CH2)n(5至10元杂环)，其中n是0至6的整数。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R37选自H和C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，该化合物表示为式A-2
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物， 其中 R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； R4选自H和卤素； R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)(芳基)、-C(＝O)(杂环基)、-C(＝O)(杂芳基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-Y-NR9R10、-SO2NR9R10和CO2R9的基团，且其中C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基各自独立地任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代； R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-(环烷基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-Y-O-Y1-O-R11、-Y1-CO2-R11和-Y-O-R11的基团，其中C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自R44的基团所取代，或 R9和R10与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环是任选被取代的； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是1至6的整数； Y1是-(C(R11)(H))t-，以及 R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4选自H和卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-Y-杂环基-Y-杂芳基、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基和-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基、杂环基、杂芳基和芳基各自任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-Y-杂环基-Y-杂芳基、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基和-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，且杂环基和杂芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基、卤代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-SO2NR9R10、-C(＝O)(杂环基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，且杂环基和杂芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基、卤代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-C1-C6烷基和-SO-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，且杂环基和杂芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基、卤代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是CONR9R10。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-O-R11、-Y-(杂环基)、-Y1-CO2-R11和-Y-(芳基)，其中前述R9和R10基团的烷基、杂环基和芳基部分任选被一个或多个独立地选自R44的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-O-R11、-Y-(杂环)、-Y1-CO2-R11和-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，且杂环基和芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基、卤代烷基或(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基环，其中所述的环是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，NR9R10选自
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，化合物如式A-3所示
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中 R7选自H、-Y-(芳基)和-Y-(杂芳基)，其中-Y-(芳基)和-Y-杂芳基)任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代； R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； R12选自氢、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)和-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基和芳基是任选被取代的； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是1至6的整数； R11是H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选被取代的；以及 各R20独立地选自H和卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R12未取代的C1-C3烷基或未取代的-Y-苯基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R20是C1。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，化合物如式A-4所示
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中 Z是O或S； X和X1独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、氰基和硝基的基团，其中C1-C6烷基任选被取代； R1、R2、R3、R4、R5、R6分别为选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基和NR17R18，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； R17和R18独立地为C1-C6烷基； Q是O、S、NH、N(C1-C6烷基)或N-Y-(芳基)； D是CR11或N； L是N或CR，其中R选自H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； 以及 R13是杂环基或杂芳环，其中该杂环基或杂芳环任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是1至6的整数；以及 R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，X和X1都是氢。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1、R2、R3和R4独立地为氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氟或氯。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4是氟或氯。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R2、R3、R5和R6各自为氢。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q选自S、N(C1-C6烷基)和N-Y-(芳基)。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q是S。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，D是CR11。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R11是H。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，L是CH或N。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，L是CH。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Z是硫。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R38选自C(O)OR40和NR36R39。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R40是H或C1-C10烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R36和R39独立地为C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，化合物如A-5所示
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中 R7选自H、-C(O)NR42R43、-Y-(芳基)、-Y-(杂芳基)、-C(O)-(C3-C10环烷基)、-C(O)-(杂环基)、-C(O)-(C6-C10芳基)和-C(O)-(杂芳基)，其中除H的前述R7基团任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代； R4选自H和卤素；以及 T选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和芳烷基，各个基团任选被1至3个独立地选自R20的基团所取代； 在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、C(O)NR42R43和-Y-(杂芳基)，其中-Y-(杂芳基)任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代； 在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是C(O)NR42R43； 在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R42和R43与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环，其中所述的环任选被1至5独立地选自R44的取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮键合。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4是卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，化合物如式A-6所示
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中 R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)(芳基)、-C(＝O)(杂环基)、-C(＝O)(杂芳基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-SR6a、-S-芳基、-S-(杂芳基)、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-Y-NR9R10、-SO2NR9R10、CO2R9、-C≡C-(CR45R45)n-R46和-C(＝NR42)NR37R43，其中n是0至6的整数，且其中C1-C6烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自独立地任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代； R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-(环烷基)、-Y-(C1-C6杂烷基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-Y-O-Y1-O-R11、-Y1-CO2-R11、Y-C(O)OR37和-Y-O-R11，其中所述的C1-C6烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自任选被一个或多个独立地选自R44的基团所取代，或 R9和R10与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环任选被1至5个独立地选自R44的基团所取代； 各个R20独立地选自H、卤素、-O R17和-C(O)OR17； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是1至6的整数； Y1是-(C(R11)(H))t-；以及 R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、C(O)NR9R10和-Y-(杂芳基)，其中-Y-(杂芳基)任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代； 在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是C(O)NR9R10； 在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环，其中所述的环任选被1至5个独立地选自R44的取代基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是-Y-(杂芳基)，其中所述的-Y-(杂芳基)任选被1至5独立地选自R38的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是-Y-(杂芳基)，其中所述的-Y-(杂芳基)任选被一个C1-C6烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R17选自H和C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R38选自-OR37、C1-C6烷基和-(CH2)n(5至10元杂环)，其中n是0至6的整数。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R37选自H和C1-C6烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，各R20独立地选自H、卤素和-O-(C1-C6)烷基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，两个R20是H以及第三个R20选自H、卤素和-O-(C1-C6烷基)。
在第二方面，本发明包含式(B)的化合物，其是为VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中 T选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1至3个R20的基团所取代； 各R20独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR17、-OCF3、-NR17R18、-S(O)0-2R17、-S(O)2NR17R17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-N(R17)SO2R17、-N(R17)C(O)R17、-N(R17)C(O)OR17、-C(O)R17、-C(O)SR17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基所取代的氨基，该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的3-至7-元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，并且其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； W选自O、S和NH； Z选自O、或S和NH； X和X1独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、氰基或硝基，其中C1-C6烷基是任选被取代的，或者 X和X1与它们相连的原子一起形成C3-C7环烷基； R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR17、-NR17R18、-C(O)OR17、-C(O)R17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； R17选自H和R18； R18选自C1-C6烷基、芳基、芳基(C1-C6烷基)、杂环基和杂环基(C1-C6烷基)，各个基团是任选被取代的，或 R17和R18与它们相连的共同的氮原子一起形成任选取代的5-至7-元杂环基，该任选取代的5-至7-元杂环基任选包含至少一个选自N、O、S和P的其它环原子； R16选自-H、-CN、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基，和饱和的或不饱和的3-至7-元碳环或杂环，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； D选自CH2、O、S、NH、N-(C1-C6烷基)或N-Y-(芳基)、-N-OMe、-NCH2OMe和-N-Bn； Q选自C-E和N； L是N或CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的，以及 E选自E1、E2和E3，其中 E1选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是0至6的整数，且除-H和卤素的前述E1基团任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代，或者E1选自-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环基、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基的部分，其任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以是相同或不同，其中 各R3a独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、-SO2NR36R39、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C5-C10杂芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)i(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nNR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基和C1-C6烷基氨基，其中j是0至2的整数，n是0至6的整数，i是0至6的整数，其中当n是2至6的整数时，前述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分任选包含碳-碳双键或三键，以及前述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数，且i是2至6的整数； R42和R43各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-Y-(C3-C10环烷基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(C6-C10杂芳基)、-Y-(5-10元杂环)、-Y-O-Y1-OR37、-Y1-CO2-R37和-Y-OR37，其中前述R42和R43基团的烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基的部分任选被一个或多个独立地选自R44的取代基所取代，其中 Y是化学键或-(C(R37)(H))n， n是1至6的整数，，且 Y1是-(C(R37)(H))n，或 R42和R43与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环任选被1至5个R44的取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮键合； 各R44独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、-SO2NR36R39、-SO2R36、-NR36SO2R39、-NR36SO2NR37R41、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基氨基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环)、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)，、-(CH2)nO(CH2)i(5至10元杂环)、-C(O)(CH2)n(5至10元杂环)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)和-SO2(CH2)n(5至10元杂环)，其中j是0至2的整数，n是0至6的整数，i是2至6的整数，其中当n是2至6的整数时，前述R44基团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-的部分任选包含碳-碳双键或三键，以及前述R44基团的烷基、芳基和杂环部分任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、-SO2R36、-SO2NR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数，且i是2至6的整数，以及 各R40独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C3-C10环烷基和-(CH2)n(5-10元杂环)，其中n是0至6的整数； R36和R39各自独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环)、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nCN(CH2)nOR37、-(CH2)nCN(CH2)nR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数，且i是2至6的整数，以及前述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环基的酯任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代-OH、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-CO(O)R40、-OC(O)OR40、-NR37C(O)R41、-C(O)NR37R41、-NR37R41、-C1-C6烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数，且i是2至6的整数，条件是当R36和R39都连接在相同的氮原子上时，那么R36和R39不都直接通过氧与氮键合； R37和R41各自是独立地选自H、OR36、C1-C6烷基和C3-C10环烷基； R6a和R6b各自独立地选自氢、-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其任选被1至3个独立地选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，且当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或者 R6a和R6b与它们相连的原子一起可以形成杂环； Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或者 Z3和Z4，或Z5和Z6各自一起形成碳环，或 连接在碳原子上的两个Z3基团一起任选形成碳环， Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中 r是1、2、3或4； X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-； Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或 Z7和Z8一起可以任选形成杂环； Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或 Z9和Z10一起形成碳环，或 连接在相邻碳原子上的两个Z9一起形成碳环，或者 连接在相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3基团可以一起形成-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或者 连接在相同或相邻碳原子上的任意两个Y2或Y3基团可以一起形成碳环或杂环，以及 包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]； E2是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46； R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基； R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2，、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的芳基； R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的芳基，和任选被一个或多个选自包含卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的杂芳基，或 R47和R48与它们相连的原子一起形成3-8元环； R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)链烯基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基是任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的芳基，和任选被一个或多个选自包含卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的杂芳基； R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或 R50和R51与它们相连的原子一起形成3-8元环，并且 E3是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中 Z11是杂环基或亚杂环基； Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)； Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基； m是0或1； m1是0或1； R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、R55NR53R53、(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53的基团； q是0、1、2、3或4； R53是(C1-C3)烷基； R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53； R55是(C1-C6)烷基；和 R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52； 在根据本发明的化合物的优选实施方案中，化合物如式B-0所示
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物， 其中 Z是O或S； X和X1是独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、氰基或硝基，其中C1-C6烷基是任选被取代的； R1、R2、R3、R4、R5和R6独立地选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； Q是O、S、NH、N(C1-C6烷基)或N-Y-(芳基)； L是N或CR，其中R是卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；以及 R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)(芳基)、-C(＝O)(杂环基)、-C(＝O)(杂芳基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-Y-NR9R10、-SO2NR9R10和CO2R9，其中该C1-C6烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自是任选被取代的； R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-(环烷基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-Y-O-Y1-O-R11、-Y1-CO2-R11和-Y-O-R11，其中C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基是任选被取代的，或 R9和R10与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环是任选被取代的； R8选自H、卤素和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选被取代的； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是1至6的整数； Y1是-(C(R11)(H))t-，以及 R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，X和X1都是氢。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R4是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R2、R3、R5和R6均是氢。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Q是S、N(C1-C6烷基)或N-Y-(芳基)。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，L是CH或N。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R8选自H、卤素和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基任选被OH或NR14R15所取代，其中R14和R15独立地为H或C1-C6烷基，或R14和R15与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-CONR9R10、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-Y-杂环基-Y-杂芳基、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基和-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未被取代或被一个或两个羟基或卤素所取代，并且杂环和杂芳环是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，杂环和杂芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是-CONR9R10。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-O-R11、-Y-(杂环)、-Y1-CO2-R11和-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，并且杂环和芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R9和R10与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基环，其中所述的环是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-SO2NR9R10、-C(＝O)(杂环基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基和-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未被取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，并且杂环基和杂芳基是未被取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，Z是硫。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，化合物如式B-1所示
及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其中 R1选自氢、卤素、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； R7选自H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)(芳基)、-C(＝O)(杂环基)、-C(＝O)(杂芳基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-Y-NR9R10、-SO2NR9R10和CO2R9，其中C1-C6烷基、芳基、杂环基和杂芳基各自是独立地任选取代的； R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-(环烷基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-Y-O-Y1-O-R11、-Y1-CO2-R11和-Y-O-R11，其中C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环基和杂芳基是任选被取代的，或 R9和R10与它们相连的氮原子一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环是任选被取代的； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是1至6的整数； Y1是-(C(R11)(H))t-； R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选被取代的；以及 R12选自H、C1-C6烷基和-Y-(芳基)，其中C1-C6烷基和芳基是任选取代的。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氢或卤素。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R1是氟。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R12是未取代的C1-C3烷基或未取代的苄基。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR9R10。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自
其中所述的基团任选被1至3个独立地选自R38的基团所取代。
在根据本发明的化合物的优选实施方案中，R7选自
其中所述的基团任选被1至3个独立地选自R38的基团所取代。
在第三方面，本发明提供含有为激酶抑制剂的化合物，或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，以及药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂的组合物。优选地，本发明提供含有为VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂的化合物，或其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，以及药学上可接受的载体，赋形剂或稀释剂的组合物。在优选的实施方案中，组合物还含有另外的治疗剂。
在第四方面，本发明提供抑制激酶的方法，该方法包括使激酶与本发明的化合物或本发明的组合物接触。优选地，本发明提供抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方法包括使受体与本发明的化合物或本发明的组合物接触。可以在细胞内或多细胞机体内抑制受体蛋白激酶活性，优选抑制VEGF和HGF受体信号。如果是在多细胞生物体内，根据本发明的该方面的方法包括给药生物体本发明的化合物或本发明的组合物。优选生物体是哺乳动物，更优选为人。在优选的实施方案中，该方法还包括使激酶与另外的治疗剂接触。
此处显示的数据表明了本发明的VEGF和HGF抑制剂的抑制效果。通过这些数据，可以有理由相信本发明的化合物不仅可以用于抑制VEGF受体信号和HGF受体信号，还可以作为治疗剂用于治疗增殖疾病包括癌和肿瘤的生长。
优选的按照本发明化合物包括在下面实施例中描述的那些。化合物使用Chemdraw Ultra version 6.0.2或version 8.0.3命名，其由Cambridgesoft.com，100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140提供，Namepro version 5.09，其得自于ACD labs，90 Adelaide Street West，Toronto，Ontario，M5H，3V9，Canada，或源于那里。
合成路线和实验方法 本发明化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法、按照下面说明的反应路线或实施例制备。这些反应路线用来举例说明可用于制备本发明化合物的一些步骤。本领域技术人员将会认识到，可以使用其它常规合成步骤。本发明化合物可以由可商业购买的起始组分来制备。按照本领域技术人员熟知的步骤，可以对于起始组分进行任何种类的的取代，以获得本发明的化合物。
I.合成(常规路线) 基于噻吩并[3，2-b]吡啶的式A-0化合物可以按照反应路线A中所示的方法制备。因此，噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(I)通过使用POCl3处理转化成氯化物II。通过使用强碱如n-BuLi对原料进行处理接着加入二氧化碳，得到羧酸盐III，其可不用纯化直接用于下一步，其通过与草酰氯反应生成酰氯IV(可能为盐酸盐)。酰氯IV也不用进一步纯化就可用于下一步通过与不同的伯胺或仲胺反应，将化合物IV转化成各种伯酰胺或仲酰胺V，其通过吡啶环上的氯原子的取代可进一步被衍生化。
因此，在高沸点溶剂如二苯醚中、在碱如碳酸钾的存在下，V与取代的4-硝基苯酚反应，生成硝基衍生物VI，然后使用NiCl2/NaBH4混合物(或其它常规试剂)对其进行处理，还原成胺VII。此胺VII不用进一步纯化也可用于下一步反应，以及通过使用2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(2-phenylacetylisothiocyanates)进行处理，得到如反应路线A所示的具有酰氨基-取代基的苯基乙酰基硫脲VIII。
反应路线A
取代基X和Y(至多3个，在每个所示的苯环上，相同或不同)独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基。
基于噻吩并[3，2-d]嘧啶的式A-0化合物可以按照反应路线B中所示的方法制备。因此，通过使用POCl3处理，噻吩并[3，2-d]嘧啶-7-醇(IX)转化成氯化物X。通过使用强碱如原位制备的四甲基吡啶锂盐(lithium tetramethylpiperided)(LiTMP)对原料进行处理接着加入二氧化碳，得的羧酸盐XI，可不用纯化直接用于下一步，其与草酰氯反应生成酰氯XII(可能为盐酸盐)。酰氯XII与不同的伯胺或仲胺反应，转化成各种伯酰胺或仲酰胺XIII，其通过吡啶环上的氯原子的取代，可对其进一步衍生化。
因此，在高沸点溶剂如二苯醚中、在碱如碳酸钾的存在下，XIII与取代的4-硝基苯酚反应，生成硝基衍生物XIV，然后使用NiCl2/NaBH4混合物(或其它常规试剂)对其进行处理，还原成胺XV。胺XV使用2-苯基乙酰基异硫氰酸酯进行处理，可以获得如反应路线B所示的具有酰氨基-取代基的苯基乙酰基硫脲XVI。
反应路线B
取代基X和Y(至多3个，在每个所示的苯环上，相同或不同)独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基。
基于噻吩并[3，2-b]吡啶的含有杂芳基取代基而不是酰胺部分的苯基乙酰基脲式A-0可根据反应路线C所示的步骤制备。因此，通过使用强碱如n-BuLi对氯化物II进行处理，接着加入三甲基氯化锡(或三丁基氯化锡)，得到三甲基甲锡烷基(或三丁基甲锡烷基)衍生物XVII。在Pd-催化剂的存在下，此原料与不同的杂芳基溴化物反应(Stille偶合反应或类似反应)，生成杂芳基-取代的噻吩并吡啶XVIII，其通过吡啶环上的氯原子的取代，可进一步对其衍生化。
反应路线C
取代基X和Y(至多3个，在每个所示的苯环上，相同或不同)独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基。
因此，在高沸点溶剂如二苯醚中、在碱如碳酸钾的存在下，XVIII与取代的4-硝基苯酚反应，生成硝基衍生物XIX，然后使用NiCl2/NaBH4混合物(或其它常规试剂)进行处理，还原成胺XX。此胺XX可以不用进一步纯化就可用于下一步，使用2-苯基乙酰基异硫氰酸酯进行处理，得到如反应路线C所示的具有杂芳基取代基的苯基乙酰基硫脲VIII。线路B所示杂芳基也可以含有另外的取代基例如(但不限于)烷基、胺、烷基氨基、氨基烷基、烷氧基烷基、羟基烷基、烷基磺酰基烷基等本领域公知的作为增溶功能的取代基。
反应路线D
取代基X和Y(至多3个，在每个所示的苯环上，相同或不同)独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基。
基于吡咯并[2，3-d]嘧啶的式B-0化合物可根据反应路线D所示的方法制备。在碱如氢化钠的存在下，用烷基卤化物处理4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(XXII)，得到烷基化的氯化物XXIII，在高沸点溶剂如二苯醚中、在碱如碳酸铯的存在下，XXIII与取代的4-硝基苯酚反应，生成硝基衍生物XXIV，在氢化作用(或用常规的还原试剂处理)下，还原成胺XXV。胺XXV与2-苯基乙酰基异硫氰酸酯反应，得到反应路线D所示的具有烷基取代基的苯基乙酰基硫脲XXVI。
反应路线E
取代基X和Y(至多3个，在每个所示的苯环上，相同或不同)独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基。
基于噻吩并[3，2-b]吡啶的具有芳基取代基的式A-0的苯基乙酰基脲可根据反应路线E中所示的方法制备。因此，氯化物II通过锂化和随后的溴化反应转化成溴化物XXVII，其与取代的4-硝基苯酚反应，生成更精细的化合物XXVIII。此原料可以与各种芳基硼酸，尤其是与带有碱性基团的功能性芳基硼酸(或硼化酯)进行Suzuki(类似)反应，从而生成化合物XXIX。用NiCl2/NaBH4混合物(或其它常规试剂)还原XXIX，得到胺XXX。后者用2-苯基乙酰基异硫氰酸酯处理，得到如反应路线E所示的具有芳基取代基的苯基乙酰基硫脲XXXI。
反应路线F
取代基X和Y(至多3个，在每个所示的苯环上，相同或不同)独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基氨基。
溴化物XXVIII也可以与各种羟基苯基硼酸(硼酸酯)进行Suzuki(类似)反应，形成苯酚化合物XXXII。这些苯酚与不同的醇(Mitsunobu反应)尤其是具有碱基的功能性醇反应，生成化合物XXXIII。用NiCl2/NaBH4混合物(或其它常规试剂)还原XXXIII，形成胺XXXIV，其用2-苯基乙酰基异硫氰酸酯处理，得到如反应路线F所示的具有芳基取代基的苯基乙酰基硫脲XXXV。
II.具体实施例 反应路线1
实施例1 1-(4-(2-(二甲基氨基甲酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(8a) 步骤17-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(2) 将噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(1，5.0g，33.1mmol)在POCl3中的搅拌的悬浮液在油浴中加热至105℃，保持4小时。将得到的溶液冷却至室温，并在减压下移去POCl3。将残余物在冰/水浴中冷却，并加入冷水。用浓NH4OH溶液碱化该水溶液，并用EtOAc萃取。将该有机萃取物用无水硫酸钠干燥，并浓缩，得到油状物，通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷，1∶4)，得到褐色固体的标题化合物(4.5g，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(d，J＝4.9Hz，1H)。
步骤2-47-氯-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(5) 在-78℃下，向2(3.0g，17.8mmol)的干燥THF(60mL)的搅拌溶液中加入n-BuLi(7.8mL，19.6mmol，2.5M的己烷溶液)并将得到的悬浮液搅拌15分钟。加入固体二氧化碳(过量的)，并将该混合物在1小时内温热至室温。在减压下除去溶剂，得到的羧酸锂3不用进一步纯化就可直接使用(3.88g，定量的)。
向3(3.5g，15.9mmol)的干燥DCM(50mL)的搅拌悬浮液中加入(COCl)2(3.96g，31.2mmol)和干燥的DMF(1滴)。将反应混合物加热回流2小时。蒸发溶剂，得到4(可能为HCl盐)，其直接用于下一步。
在0℃下，将酰氯4(2.42g，10.5mmol)悬浮在干燥的DCM(105mL)中，并加入Me2NH(15.7mL，2M的THF溶液，31.4mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。除去溶剂，将残余物溶解在EtOAc中并用水洗涤。收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，得到残余物，其通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷，9∶1)，得到黄色固体5(1.65g，45％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.37(d，J＝4.8Hz，1H)，3.35-3.25(m，3H)，3.25-3.20(m，3H)。
步骤57-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N，N-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(6) 将5(1.65g，6.85mmol)、碳酸钾(5.68g，41.1mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(1.65g，10.3mmol)的混合物在二苯醚(20mL)中加热至170℃，保持5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。残余物通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷9∶1，然后MeOH-EtOAc 1∶4)，得到黄色固体6(1.02g，41％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.64(d，J＝5.3 Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.8和10.3Hz，1H)，8.20(ddd，J＝1.3和2.6和9.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.73(dd，J＝8.3Hz，1H)，6.99(dd，J＝0.9和4.8Hz，1H)，3.25-3.30(m，3H)，3.02-3.11(m，3H)。
步骤6-71-(4-(2-(二甲基氨基甲酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(8a) 在0℃下，向6(190mg，0.55mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NiCl2x6H2O(241mg，1.02mmol)和NaBH4(81.4mg，2.2mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干燥，将得到的固体溶解在1M HCl中。用浓NH4OH溶液将该水溶液调节成碱性，并用EtOAc萃取。收集有机相，并用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂，得到的固体用乙醚研制，得到白色固体7，其可以直接用于下一步。
向7(465.8mg，1.41mmol)的THF(20mL)悬浮液中加入异硫氰酸苄酯(benzyl isothocyanate)(374mg，2.12mmol)，并将反应混合物搅拌1小时，在减压下浓缩，并通过柱层析(洗脱液EtOAc-MeOH 19∶1)纯化得到的残余物，得到黄色固体，该固体用Et2O研制，得到灰白色固体8a(534mg，75％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.47(s，1H)，11.78(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，8.05-7.95(m，1H)，7.93(s，1H)，7.52(s，2H)，7.33(d，J＝3.9Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，6.72(d，J＝5.3Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.26(s宽峰，3H)，3.05(s宽峰，3H)。
实施例2-11 利用如实施例1(反应路线1)化合物8a中所描述的相同步骤制备实施例2-11(化合物8b-k)。8b-k的表征显示在表1中。

8b-k实施例2-11 表1. 化合物8b-k(实施例2-11)的表征



反应路线2
实施例12 1-(4-(2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(13a) 步骤17-氯-2-(三甲基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶 在-78℃下，向2(1.0g，5.9mmol)的干燥THF(60mL)的溶液中加入n-BuLi(2.36mL，5.9mmol，2.5M的己烷溶液)，并将得到的褐色沉淀物搅拌10分钟。缓慢加入三甲基氯化锡(1.18g，5.9mmol)的干燥THF(10mL)溶液，在-78℃下搅拌混合物2小时，并在-78℃下用甲醇淬灭，减压下除去溶剂。将残余物溶解在EtOAc中并用水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压蒸发除去EtOAc，通过柱层析(洗脱液EtOAc-己烷1∶4)纯化油状产物，得到褐色固体9(1.2g，63％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.36(s，1H)，6.91(m，1H)，0.16(s，9H)。
步骤27-氯-2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(10) 向9(175mg，0.53mmol)和2-溴噻唑(94mg，0.58mmol)的干燥甲苯(6mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(62mg，0.053mmol)，并将反应混合物回流过夜，然后冷却至室温，在减压下除去溶剂。用己烷/Et2O研制得到的固体，然后通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷1∶1)，得到白色固体10(75mg，56％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.65(d，J＝5.1Hz)，8.2(s，1H)，7.97(s，2H)，7.61(d，J＝5.1Hz)。
步骤37-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(11) 向10(194mg，0.77mmol)的Ph2O(10mL)的悬浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(240mg，1.53mmol)和碳酸钾(425mg，3.08mmol)，并将反应混合物在180℃下加热4小时。反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释。将得到的溶液用水洗涤并收集有机层，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂；残余物溶解在DCM中，并通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷4∶1)，得到黄色固体11(190mg，66％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.61(d，J＝5.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.74和10.37Hz)，8.24(s，1H)，8.20-8.10(m，1H)，7.95(s，2H)，7.73(t，J＝8Hz，1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)。
步骤4-51-(4-(2-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(13a) 在0℃下，向11(190mg，0.55mmol)的MeOH(10mL)的悬浮液中加入NiCl2.6H2O(241mg，1.02mmol)和NaBH4(81.4mg，2.2mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干燥，得到的固体溶解在1M HCl中。用浓氢氧化铵溶液调节水溶液至碱性，得到灰色固体的沉淀12，通过过滤收集，粗产物直接用于下一步。
向胺2(152mg，0.44mmol)的THF(10mL)的悬浮液中加入异硫氰酸苄酯(118mg，0.66mmol)，并将反应混合物搅拌1小时，在减压下浓缩并通过柱层析(洗脱液EtOAc-己烷3∶1，然后EtOAc)纯化，得到黄色固体。用Et2O/己烷研制该产物，得到白色固体13a(100mg，43％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.48(s，1H)，11.81(s，1H)，8.55(d，J＝5.5Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.00(d，J＝13.3Hz，1H)，7.95(d，J＝3.1Hz，1H)，7.94(d，J＝3.1Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.33(m，3H)，7.25(m，2H)，6.72(d，J＝5.5Hz，1H)，3.82(s，2H)。
实施例13 利用化合物13a(实施例12，反应路线2)所描述的相同步骤制备实施例13-19(化合物13b-h)。13b-h(实施例13-19)的表征显示在表2中。

13b-h实施例13-19 表2 化合物13b-h(实施例13-19)的表征


反应路线3
实施例20 1-(4-(2-(1-羟基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(18a) 步骤17-氯苯酚并[3，2-b]吡啶-2-甲醛(14) 在-78℃下，向2(200mg，1.18mmol)的干燥THF(10mL)中加入n-BuLi(0.57mL，1.42mmol，2.5M的己烷溶液)，并将得到的悬浮液搅拌20分钟。加入DMF(0.5mL，过量)，并将反应混合物再搅拌2小时。在-78℃下，反应混合物用甲醇淬灭，并加水。混合物用EtOAc萃取，并合并有机萃取液，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂，将得到的黄色固体用己烷研制，得到淡黄色固体14(250mg，100％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.2(s，1H)，8.78(d，J＝5.1Hz，1H)，8.61(s，1H)，7.78(d，J＝5.1Hz，1H)。
步骤2-31-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)乙醇(16) 在-78℃下，向14(200mg，1mmol)的干燥THF(5mL)中加入溴化甲基镁(0.51mL，1mmol，2M的二丁醚溶液)和反应混合物，并在-78℃下搅拌1小时。反应用水淬灭，并用EtOAc萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并蒸发除去。将得到的固体用己烷洗涤，得到白色固体15(177mg，83％产率)，粗产物直接用于下一步。
向15(170mg，0.79mmol)的Ph2O(10mL)的悬浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(250mg，1.58mmol)和碳酸钾(436mg，3.16mmol)，将反应混合物在180℃下加热4小时，冷却至室温，用EtOAc稀释。溶液用水洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂。将残余物溶解在DCM中，通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷，4∶1)，得到黄色固体16(125mg，47％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.52(dd，J＝0.8和5.5Hz，1H)，8.44(dd，J＝2.5和10.2Hz，1H)，8.15(d，J＝10.2Hz，1H)，7.63(t，J＝8.2Hz，1H)，7.41(s，1H)，6.86(d，J＝5.3Hz，1H)，5.96(dd，J＝0.4Hz和4.9Hz)，5.09(m，1H)，1.49(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤4-51-(4-(2-(1-羟基乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(18a) 在0℃下，向16(129mg，0.39mmol)的MeOH(5mL)的悬浮液中加入NiCl2.6H2O(183mg，0.77mmol)和硼氢化钠(57mg，1.5mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干燥，将得到的固体溶解在1M HCl中。用浓氢氧化氨调节水溶液成碱性，用EtOAc萃取，有机萃取液用无水硫酸钠干燥，然后过滤。在减压下除去溶剂，得到褐色油状物17(110mg，94％产率)，其可以直接用于下一步。
向17(110mg，0.36mmol)的THF(10mL)的乳状液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(76mg，0.43mmol)，反应混合物搅拌1小时，浓缩，残余物通过柱层析(洗脱液EtOAc-己烷3∶1，然后EtOAc)纯化，得到黄色固体，其用乙醚/己烷研制，得到灰白色固体18a(90mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.47(s，1H)，11.81(s，1H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，8.2(s，1H)，7.9(d，J＝12.3Hz，1H)，7.51-7.44(m，2H)，7.30(d，J＝0.9Hz，1H)，7.33-7.31(m，3H)，7.30-7.24(m，1H)，6.57(d，J＝5.3Hz，1H)，5.91(d，J＝4.9Hz，1H)，5.09(m，1H)，3.9(s，2H)，1.49(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例21
18b实施例21
1-(4-(2-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(18b) 使用与化合物18a(实施例20，反应路线3)描述的相同步骤制备标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.46(s，1H)，11.80(s，1H)，8.43(d，J＝5.9Hz，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.35(s，1H)，7.32(m，3H)，7.28(m，1H)，6.55(d，J＝5.5Hz，1H)，5.91(d，J＝4.7Hz，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，3.8(s，2H)，1.95(m，1H)，0.9(dd，J＝0.7和10.2Hz，6H)。
反应路线4
实施例22 1-(4-(6-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(26a) 步骤14-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶(20) 在0℃和氮气下，向(COCl)2(7.33mL，84.11mmol)的无水(CH2Cl)2(20mL)的搅拌溶液中加入DMF(4.47mL，57.18mmol)。在0℃下搅拌20分钟后，逐滴加入噻吩并[3，2-d]嘧啶-4(3H)-酮(19)(4g，26.28mmol)的无水(CH2Cl)2(5mL)溶液至反应混合物中，温热至室温，再搅拌20分钟，在80℃下加热1小时，然后冷却至室温。最后，反应混合物中注入水，并用DCM萃取。萃取液相继用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到黄色固体的标题化合物20(4.36g，97％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.02(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤24-氯噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羰酰氯(22) 在0℃和氮气下，向2，2，6，6-四甲基哌啶(4.45mL，26.37mmol)的无水FHF(50mL)的搅拌溶液中，加入n-BuLi(10.55mL，26.37mmol，2.5M的己烷溶液)。将反应混合物搅拌30分钟，然后在-78℃下，用30分钟逐滴加入20(3g，17.58mmol)的无水THF(10mL)，然后加入干冰(10g)。得到的悬浮液温热至室温，用时2小时，过滤，得到黄色固体羧酸锂21(4.5g)，其不用进一步纯化直接用于下一步。
在0℃和氮气下，向(COCl)2(2.95mL，33.82mmol)的无水DCM(30mL)的搅拌溶液中加入DMF(0.5mL，6.45mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，用羧酸盐21(3.71g，16.89mmol)的无水DCM(5mL)溶液处理(在0℃逐滴加入)，再搅拌10分钟，在60℃下加热3小时，冷却至室温，减压浓缩，得到黄色固体的标题化合物22(3.90g，99％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.02(s，1H)，8.59(d，J＝5.2Hz，1H)，7.75(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤34-氯-N-(2-吗啉代乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺(23) 在0℃和氮气下，向22(500mg，2.15mmol)的无水DCM(20mL)的搅拌溶液中加入4-(2-氨基乙基)-吗啉(307mg，2.36mmol)。将反应混合物温热至室温，用时3小时，并再搅拌14小时，用饱和NHCO3水溶液处理，并用DCM萃取。有机层用Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残余物通过快速层析法在硅胶上纯化(洗脱液MeOH-DCM，5∶95，然后1∶9)，得到白色固体的标题化合物23(458mg，65％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.13(t，J＝5.6Hz，1H)，9.08(s，1H)，8.32(s，1H)，3.60-3.54(m，4H)，3.44(q，J＝6.8Hz，2H)，2.54-2.48(m，2H)，2.46-2.40(m，4H)。
步骤44-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺(24) 向化合物23(458mg，1.40mmol)的Ph2O(6mL)的搅拌溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(242mg，1.54mmol)。将反应混合物在120℃加热2.5小时，用K2CO3(80mg，0.56mmol)处理，在相同的温度下再加热18小时。冷却后，反应混合物通过快速层析法在硅胶柱上纯化(洗脱液EtOAc-己烷5∶95，1∶1，然后MeOH-DCM，5∶95和1∶9)，得到黄色固体的标题化合物24(570mg，91％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.09(t，J＝5.6Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.41(dd，J＝2.4和10.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.22(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.88(t，J＝8.8Hz，1H)，3.60-3.52(m，4H)，3.45(q，J＝6.8Hz，2H)，2.50(q，J＝6.8Hz，2H)，2.46-2.40(m，4H)。
步骤54-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(2-吗啉代乙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺(25) 在室温和氮气下，向24(1.30g，2.72mmol)的无水MeOH(15mL)的搅拌溶液中分别加入NiCl2x6H2O(605mg，2.54mmol)和NaBH4(192mg，5.08mmol)。将反应混合物搅拌50分钟，浓缩，冷却至0℃，用HCl(10mL，1M)处理，然后加入NH4OH(29％)(pH 9-10)进行处理，最后用AcOEt萃取。有机萃取液相继地用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到黄色固体的化合物25(450mg，85％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)9.04(t，J＝5.6Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.23(s，1H)，7.07(t，J＝8.8Hz，1H)，6.48(dd，J＝2.4和13.2Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，5.47(s，2H)，3.62-3.52(m，4H)，3.44(q，J＝6.8Hz，2H)，2.56-2.48(m，2H)，2.46-2.40(m，4H). 步骤61-(4-(6-(2-吗啉代乙基氨基甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(26a) 在氮气下，向25(450mg，1.07mmol)的无水THF(10mL)的搅拌溶液中缓慢加入苄基异硫氰酸酯(0.5mL)。反应混合物搅拌18小时，在减压下浓缩。残余物通过快速层析法，在硅胶柱上(洗脱液MeOH-DCM，5∶95→10∶90)纯化，再通过反相层析法纯化(柱Phenomene X，C18，洗脱液H2O-MeOH，50∶50→5∶95，10mL/min)，得到白色固体的标题化合物26a(104mg，16％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.43(s，1H)，11.80(s，1H)，9.07(t，J＝5.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.28(s，1H)，7.93(dd，J＝2.4和12.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.8Hz，1H)，7.48(dd，J＝1.2和8.8Hz，1H)，7.39-7.30(m，4H)，7.30-7.20(m，1H)，3.82(s，2H)，3.60-3.54(m，4H)，3.45(q，J＝6.4Hz，2H)，2.50(m，2H)，2.48-2.40(m，4H)。
实施例23-27 利用与实施例22(反应路线4)的化合物26a中所描述的相同步骤，制备实施例23-27(化合物26b-e)。化合物26b-e(实施例23-27)的特征如表3所示。

26b-e实施例23-27 表3 化合物26b-e(实施例23-27)的表征

反应路线5
实施例28 1-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(31a) 步骤14-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(28) 在0℃下，向4-氯-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(27)(J.Org.Chem.，2001，66，17，5723-5730)(643mg，4.15mmol)的DMF(41mL)的搅拌溶液中加入NaH(60％在矿物油中，330mg，8.3mmol)，将混合物搅拌1小时，然后加入碘甲烷(0.28mL，4.5mmol)。将反应混合物温热至室温，再搅拌1小时，然后用AcOH(1mL)淬灭，形成悬浮液，搅拌该悬浮液10分钟，在减压下浓缩得到固体。将该物质溶解在AcOEt中，溶液用冷的饱和NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到浅黄色固体的标题化合物28(640mg，93％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.51(s，1H)，7.75(d，J＝3.3Hz，1H)，6.62(d，J＝3.3Hz，2H)，4.15(s，1H).LRMS(M+1)168.1(100％)，170.1(34％)。
步骤24-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(29) 将4-氯-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(28)(300mg，1.79mmol)、4-硝基-2-氟苯基(422mg，2.69mmol)和碳酸铯(1.2g，3.58mmol)的二苯醚(18mL)的悬浮液在140℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩，残余物用Et2O研制，过滤，并干燥，得到灰色固体的标题化合物29(258mg，49％产率)。LRMS(M+1)289.1(100％)。
步骤34-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30) 在90℃下，向4-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(29)(253.6mg，0.879mmol)的AcOH(3mL)溶液中加入铁粉(245mg，4.4mmol)。将该混合物剧烈地搅拌10分钟并过滤。滤液在减压下浓缩以生成固体，并溶解在DCM中。产物溶液用冷的NaHCO3溶液和水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到的残余物通过柱层析(洗脱液MeOH-CH2Cl2 1∶20)纯化，得到标题化合物30，为褐色固体(120.6mg，53％产率)。LRMS(M+1)240.1(100％)。
步骤41-(4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(31a) 向4-(5-甲基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(30)(120.8mg，0.5mmol)和苄基异硫氰酸酯(0.1mL，0.55mmol)的THF(5mL)溶液在室温下搅拌2小时，减压下浓缩，将残余物通过硅胶柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷1∶1)中，得到标题化合物31a，为白色固体(97.6mg，45％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.79(s，1H)，8.28(d，J＝0.6Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.3Hz，J＝12.1Hz，1H)，7.81(d，J＝3.1Hz，1H)，7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.1Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.33(m，4H)，7.28(m，1H)，6.65(dd，J＝0.6Hz，J＝2.9Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.83(s，2H).LRMS(M+1)436.1(100％)。
实施例29 1-(4-(5-乙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(31b) 根据反应路线5，使用与实施例28所描述的相似方法，除了在步骤1中使用碘乙烷(代替碘甲烷)以外，制备标题化合物31b。31b的表征显示在表4中。
实施例30 1-(4-(5-苄基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(31c) 根据反应路线5，使用与实施例28所描述的相似方法，除了在步骤1中使用溴苄(代替碘甲烷)以外，制备标题化合物31c。31c的表征显示在表4中。

31b-c实施例29-30 表4 化合物31b-c(实施例29-30)的表征 反应路线6
实施例31 1-(4-(7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(36a) 根据与实施例28所描述的相似方法(反应路线5)，除了使用4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶32(代替氯化物27)作为起始原料以外，制备标题化合物36a(反应路线6)。31a的表征显示在表5中。
实施例32 1-(4-(7-乙基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(36b) 根据反应路线6，使用与实施例31所描述的相似方法，除了在步骤1中使用碘乙烷(代替碘甲烷)以外，制备标题化合物36b。36b的表征显示在表5中。
实施例33 1-(4-(7-苄基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(36c) 根据反应路线6，使用与实施例31所描述的相似方法，除了在步骤1中使用溴苄(代替碘甲烷)以外，制备标题化合物36c。36c的表征显示在表5中。

36a-c实施例31-33 表5 化合物36a-c(实施例31-33)的表征 反应路线7
81实施例34 实施例34 7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N-二异丁基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-酰胺(8l) 步骤17-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(37) 在-78℃和氮气氛围下，向2(7.0g，41.3mmol)的无水THF(100mL)溶液中，加入n-BuLi(24.7mL，2.5M的己烷溶液，61.8mmol)。1小时后，加入氯甲酸甲酯(9.6ml，124mmol)，并将反应混合物在相同的温度下再搅拌1小时，用过量的甲醇使其淬灭，温热至室温。然后蒸发除去溶剂，将残余物通过快速柱层析纯化，使用己烷-AcOEt(70∶30)作为洗脱液。从柱中分离的产物通过乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物37(4.3g，46％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.75(dd，J＝0.8和4.8Hz，1H)，8.26(d，J＝0.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝0.8和5.2Hz，1H)，3.93(s，3H)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(38) 将37(4.0g，17.6mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(5.5g，35.0mmol)和K2CO3(12.1g，87.5mmol)的Ph2O混合物在180℃下加热5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，并在减压下除去溶剂。将残余物通过快速层析纯化，使用己烷-AcOEt(70∶30)作为洗脱液。从柱中分离的产物通过乙酸乙酯-己烷的混合物重结晶，得到38(3.6g，59％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.69(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.4和10.0Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.21(m，1H)，7.77(dd，J＝8.0和9.2Hz，1H)，7.06(dd，J＝0.8和5.2Hz，1H)，3.93(s，3H)。
步骤37-(2-氟-4-硝基苯酚)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸(39) 向38(2.5g，7.18mmol)的THF(50ml)搅拌溶液中加入KOH(14.3ml，1.0N的H2O溶液，14.3mmol)。4小时后，将反应混合物浓缩，并将得到的残余物溶解在H2O(50ml)中。水层然后用乙酸乙酯洗涤并用1N HCl酸化(pH＝1)。通过过滤，收集酸化形成的沉淀物，用水洗涤并在高度真空下干燥，得到标题化合物39(2.3g，96％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.68(d，J＝5.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.8和10.4Hz，1H)，8.20(m，1H)，8.17(s，1H)，7.76(dd，J＝8.0和8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)。
步骤47-(2-氟-4-硝基苯酚)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羰酰氯(40) 在氮保护气氛下，向39(2.0g，5.98mmol)的无水CH2Cl2(30ml)的溶液加入草酰氯(2.6ml，29.8mmol)。搅拌2小时后，蒸发除去溶剂，加入无水甲苯(10mL)，通过蒸发产物混合物(加入甲苯，然后蒸发，并进行两次)得到标题化合物40(2.2g，94％产率)，为白色固体。产物不用进一步纯化和表征就可使用，认为产物是单-HCl盐。
步骤57-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N-二异丁基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(8l) 在氮保护气氛下，向40(150mg，0.385mmol)和TEA(107μl，0.771mmol)的无水CH2Cl2的溶液中加入二异丁胺(67μL，0.385mmol)。搅拌1小时后，加入甲醇(2mL)，接着加入铁粉(150mg)和HCl(浓，0.4mL)。将反应混合物再搅拌2小时，然后在乙酸乙酯(20mL)和H2O(20mL)与NH4OH(2mL)的混合物中分配。收集有机相，用盐水洗涤，并用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将残余物用2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(102mg，0.58mmol)的THF(2mL)溶液处理，产物混合物在环境温度下保持2小时，用甲醇(5.0mL)使其淬灭，并负载到5ml硅胶，通过快速柱层析纯化，使用己烷-AcOEt(70∶30)作为洗脱液，得到标题化合物8l(41mg，18％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.54(d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.0和12.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.38-7.49(m，2H)，7.28-7.35(m，5H)，6.77(dd，J＝1.2和5.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.46(bs，4H)，2.18(bs，1H)，2.02(bs，1H)，1.02(bs，6H)，0.87(bs，6H).LRMS(M+1)592.7(理论值)，593.3(实验值)。

8m-y实施例35-47 表6 化合物8m-y(实施例35-47)的表征



反应路线8
实施例48 N-(4-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(44) 步骤12-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(41) 在-78℃下，向氯化物2(10.12g，5.59mmol)的干燥THF的搅拌溶液中加入n-BuLi(24ml，76.7mmol，2.5M的己烷溶液)，并将得到的悬浮液搅拌15分钟。慢慢加入溴(18.9g，120mmol)，将反应混合物再搅拌30分钟，用水使其淬灭，并用EtOAc稀释。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱层析(9∶1 EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物41(10.5g，71％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.62(d，J＝5.09Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59(d，J＝5.09Hz，1H)。
步骤22-溴-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(42) 将溴化物41(5.1g，20.5mmol)，碳酸钾(5.65g，4mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(4.82g，30.7mmol)的混合物在二苯醚(25ml)中于190℃下加热3小时。冷却至室温后，用DCM稀释，并过滤。滤液在减压下浓缩，将残余物通过柱层析(洗脱液EtOAc∶己烷，3∶1)纯化，得到标题化合物42，为黄色固体(5.4g，71％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.55(d，J＝5.28Hz，1H)，8.46 (dd，J＝2.5和10.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72(t，J＝8.4 Hz)，6.99(d，J＝5.47Hz，1H)。
步骤3-41-(4-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(44) 向硝基化合物42(100mg，0.27mmol)的THF(2ml)溶液和水(0.5ml)的溶液中加入SnCl2 x 2H2O(76.99mg，1.5eq，0.41mmol)，将反应混合物回流3小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，并用浓氢氧化铵溶液洗涤。收集EtOAc-萃取液，合并水溶液部分，并用DCM洗涤。DCM萃取液与AcOEt-萃取液混合，混合物用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，形成胺43(92mg，100％)，不用进一步纯化就可使用。
向胺43(92mg，0.27mmol)的THF(10ml)溶液中加入苄基异硫氰酸酯(72mg，1.5eq，0.407mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，在减压下浓缩，将残余物通过柱层析(7∶3 己烷∶EtOAc至1∶1 MeOH∶EtOAc)纯化，得到标题化合物44，为白色固体(28mg，20％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.48(s，1H)，11.81(s，1H)，8.55-8.52(m，1H)，8.01(d，J＝11.9Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.45-7.19(m，5H)，6.73(d，J＝5.7Hz，1H)，3.82(s，2H).MS(m/z)518.2/520.2(M+H)。
反应路线9
实施例49 N-(3-氟-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(47a) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(45) 将硝基化合物42(500mg，1.36mmol)、6-甲氧基吡啶-3-基硼酸(312mg，2.04mmol)和CsF(620mg，4.08mmol)的混合物悬浮在DME(12ml)，并加入溶解在最少量水中的NaHCO3(342mg，4.08mmol)。将混合物通过N2鼓泡除气10分钟，并在80℃下加热3小时，浓缩至干。将得到的残余物溶解在DCM中，并用水洗涤。收集DCM，用硫酸钠干燥，过滤并通过蒸发除去DCM。得到的固体用Et2O研制，得到化合物45(176mg，32％产率)，其不用进一步纯化就可使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.71(m，1H)，8.56(m 1H)，8.46(m，1H)，8.22(m，2H)，8.01(s，1H)，7.72(t，J＝8.6Hz，1H)，6.99(d，J＝5.47Hz，1H)，6.90(m，1H)，3.97(s，3H)。
步骤2N-(3-氟-4-(2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(47a) 在0℃下，向45(176mg，0.44mmol)的MeOH(10ml)溶液和THF(10ml)的溶液中加入NiCl2 x 6H2O(210mg，0.89mmol)和NaBH4(65mg，1.76mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，将得到的固体溶解在1M HCl中。该酸性溶液然后用氢氧化铵水溶液调节成碱性，然后用EtOAc萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下蒸发滤液，残余物用Et2O研制，得到胺46，为白色固体，直接用于下一步。
向胺46(162mg，0.44mmol)的THF(7ml)的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(117mg，0.66mmol)。将反应混合物搅拌1小时，在减压下浓缩，将残余物通过柱层析(洗脱液EtOAc-MeOH，95∶5)纯化；得到固体，并用Et2O研制，得到标题化合物47a(80mg，33％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.50(s，1H)，11.85(s，1H)，8.70(s，1H)，8.68(d，J＝6.07Hz，1H)，8.28(m，1H)，8.10(s，2H)，7.59(s，2H)，7.34-7.27(m，5H)，7.01(d，J＝8.61Hz，1H)，6.93(d，J＝5.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.83(s，2H)。
实施例50-54 实施例50-54(化合物47b-f)根据反应路线9制备化合物47a(实施例49)的相似的方法制备。

47b-f实施例50-54 表7 化合物47b-f(实施例50-54)的表征

反应路线10
实施例55 N-(3-氟-4-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(50) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶(48) 向42(461mg，1.3mmol，反应路线8)的DME(4mL)溶液中加入4，4，5，5-四甲基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1，3，2-二杂氧戊硼烷(dioxaborolane)(500mg，2.5mmol)，CsF(391mg，3.8mmol)，Pd(PPh3)4(72mg，63μmol)和已溶解在H2O(1ml)中的NaHCO3(315mg，3.8mmol)。反应混合物用氮气除气，回流2小时。在减压下除去DME，水层用EtOAc萃取。萃取液用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物，将残余物通过柱层析(洗脱液EtOAc/己烷，1∶1)纯化，得到标题化合物48(97mg，18％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.63(d，J＝1.2Hz，1H)，8.49(d-d，J＝2.7Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.22-8.19(m，2H)，8.16(s，2H)，8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.77-7.58(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，6.97(d，J＝5.5Hz，1H)，3.33(s，3H)，MS(m/z)444.8(M+H)。
步骤23-氟-4-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(49) 将硝基化合物48(97mg，2mmol)溶解在THF(7mL)和MeOH(15mL)的混合物中；加入NiCl2x6H2O(130mg，0.5mmol)，将溶液冷却至0℃。向冷却后的混合物中加入NaBH4(42mg，1.1mmol)。将反应搅拌20分钟，并用2M HCl使其淬灭。在减压下除去溶剂，残余物用浓氢氧化铵溶液处理(pH10)，并用EtOAc萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱层析(洗脱液EtOAc)纯化，得到标题化合物49(46.7mg，51％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.52(d，J＝5.5Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H)，8.03(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.58(m，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝10Hz，1H)，6.46(dd，J＝5.7Hz，1H)，5.57(s，2H)，3.29(s，3H)，MS(m/z)414.8(M+H)。
步骤3N-(3-氟-4-(2-(4-(甲磺酰基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(50) 向49(46.7mg，0.1mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(40mg，0.2mmol)，将反应搅拌30分钟。在减压下除去THF，得到的产物通过柱层析在硅胶上纯化，洗脱液己烷/EtOAc(1∶1)，得到标题化合物50(35.4mg，53％产率)。1HNMR(DMSO)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.85(s，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.63-7.52(m，5H)，7.34(d，J＝4.1Hz，2H)，6.71(d，J＝5.3Hz，1H)，3.82(brs，2H)，3.27(s，3H)MS(m/z)592.0(M+)。
反应路线11
实施例56 1-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(55) 步骤1(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲醇(51) 向42(1.0g，2.71mmol)的干燥DME(20ml)溶液中加入4-(羟基甲基)苯基硼酸(823mg，5.4mmol)，NaHCO3(682mg，8.13mmol)，CsF(820mg，5.4mmol)和水(10mL)，将反应混合物在氮气下回流2小时。冷却至室温后，在减压下除去DME，将残余物溶解在EtOAc中，有机溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到的固体残余物用Et2O研制，得到标题化合物51，为白色固体(880mg，82％产率)。MS(m/z)397.1(M+H)。
步骤22-(4-(氯甲基)苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(52) 将醇51(880mg，2.22mmol)悬浮在SOCl2(10ml)中，并将反应混合物回流1小时，冷却并小心地倒进冰/水中。形成沉淀，通过过滤收集，再用冷水洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合物52(919mg，100％产率)，其不用进一步纯化就可使用。MS(m/z)415.1(100％)(M+H)，417.1(36％)(M+H)。
步骤37-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶(53) 向52(823mg，1.82mmol)的DMF(10ml)悬浮液中加入吗啉(317mg，3.65mmol)，并将反应混合物在60℃下加热4小时，减压除去溶剂，残留的固体用EtOAc研制，并通过过滤收集。进一步用EtOAc洗涤，直至观察到滤液没有颜色，得到标题化合物53(800mg，94％产率)，其不用进一步纯化就可使用。1HNMR(DMSO)δ(ppm)8.57(d，J＝4.7Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.7和10.4Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.07(s，1H)，7.83(d，J＝12.2Hz，1H)，7.71(t，J＝8.02Hz，1H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，3.56(m，4H)，3.51(m，2H)，3.33(m，2H)，2.50(m，2H)。
步骤41-(3-氟-4-(2-(4-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(55) 在0℃下，向53(1.1g，2.37mmol)的MeOH(20mL)和THF(20mL)的溶液中加入NiCl2x6H2O(1.12g，4.73mmol)和NaBH4(350mg，9.48mmol)。将反应混合物搅拌1小时，减压除去溶剂，将得到的固体残余物溶解在1MHCl中。该溶液用氢氧化铵水溶液调节成碱性，并用EtOAc萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在减压下蒸发除去，得到的固体用Et2O研制，得到胺54，为白色固体(1.02g，100％产率)，其不用进一步纯化就可用于下一步。
向胺54(1.02g，2.34mmol)的THF(10mL)悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(622mg，3.52mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩，并通过柱层析(洗脱液EtOAc∶MeOH，95∶5)纯化，得到标题化合物55，为黄色粉末(288mg，12％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.48(s，1H)，11.84(s，1H)，8.63(m，1H)，8.18(s，1H)，8.01(d，J＝7.8Hz，2H)，7.75(m，2H)，7.57(s，2H)，7.33(m，4H)，6.80(d，J＝11.7Hz，2H)，3.83(s，5H)，3.37(d，J＝11.7Hz，2H)，3.12(m，2H).MS(m/z)613.3(M+H)。
反应路线12
实施例57 1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(58) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶(56) 向溴化物42(100mg，0.27mmol)的THF(5ml)中加入4-(丙-2-炔基)吗啉(68mg，0.54mmol)[H-W.Tsou，et.al.J.Med.Chem.，2001，44，2719-2734]，三乙胺(68mg，0.67mmol)，CuI(5mg，0.03mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(5.3mg，7.56μmol)。将反应混合物用氮气脱气，并回流2小时，冷却至室温，并吸附在硅上。通过柱层析(洗脱液EtOAc)纯化，得到标题化合物56，为米色固体(88mg，79％)。MS(m/z)397.1(M+H)。
步骤2-31-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(58) 向硝基化合物56(300mg，0.724mmol)的THF(10mL)和NH4Cl(6mL)溶液中加入SnCl2x2H2O(489mg，2.17mmol)，将反应混合物回流3小时。冷却后，混合物用EtOAc稀释，并用浓氢氧化铵水溶液洗涤。分离有机相，用DCM萃取水相。合并EtOAc相和DCM提取液，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液蒸发至干燥，得到胺57(277mg，100％产率)，其不用进一步纯化就可使用。
向胺57(270mg，0.74mmol)的THF(10mL)溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(188mg，1.06mmol)，并将反应混合物搅拌1小时，减压浓缩，通过柱层析(洗脱液EtOAc)纯化，得到标题化合物58(37mg，10％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.47(s，1H)，11.82(s，1H)，8.55(d，J＝5.3Hz，1H)，8.01(d，J＝13.2Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.52(s，1H)，7.33(m，4H)，7.28(m，1H)，6.72(d，J＝5.3Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.64(s，2H)，3.61(m，5H)，2.51(m，4H).MS(m/z)561.3(M+H)。
反应路线13
实施例58 2-((4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基氨基)乙醇(63) 步骤12-{4-[7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苄基氨基}-乙醇(59) 向氯化物52(500mg，1.1mmol)的DME(10mL)悬浮液中加入乙醇胺(336mg，5.5mmol)。将反应混合物回流2小时，在减压下除去溶剂；将残余物溶解在EtOAc中，并用水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到的固体用Et2O研制，得到化合物59，为黄色固体(200mg，41％产率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.7和10.4Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.17(s，1H)，7.83(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(t，J＝8.6Hz，1H)，7.44(d，J＝8.0Hz，1H)，6.91(d，J＝5.5Hz，1H)，4.48(t，J＝5.5Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.45(q，J＝5.6Hz，2H)，3.33(m，1H)，3.15(d，J＝5.1Hz，2H)，2.56(t，J＝5.7Hz，2H)。
步骤2碳酸2-(叔丁氧基羰基-{4-[7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基]-苄基}-氨基)-乙酯叔丁酯(60) 在室温下，向59(200mg，0.45mmol)的DCM(7mL)溶液中加入三乙胺(188mg，1.82mmol)，DMAP(催化量)和Boc2O(355mg，1.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，减压下除去DCM，将残余物溶解在EtOAc中，分别用稀HCl溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液蒸发，将残余物通过柱层析(洗脱液EtOAc∶己烷，3∶7)纯化，得到标题化合物60(200mg，69％产率)，为黄色油状物。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.58(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(dd，J＝2.7和10.3Hz，1H)，8.21(m，1H)，8.09(s，1H)，7.87(m，2H)，7.72(t，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.2Hz，2H)，6.91(d，J＝5.3Hz，1H)，4.44(s，2H)，4.07(t，J＝5.5Hz，2H)，3.40(m，2H)，1.36(m，18H)。
步骤3-4碳酸2-[叔丁氧基羰基-(4-{7-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基}-苄基)-氨基]-乙酯叔丁酯(62) 在0℃下，向60(500mg，1.1mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NiCl2 x6H2O(148mg，0.63mmol)和NaBH4(46mg，1.24mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，将得到的固体溶解在1M HCl中。然后用浓氢氧化铵溶液将酸性溶液调制成碱性，并用EtOAc萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下蒸发滤液，得到的固体用Et2O研制，得到粗产物胺61，为白色固体(190mg，100％产率)，其不用表征和进一步纯化就可用于下一步。
向胺61(190g，0.31mmol)的THF(7mL)悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(118mg，0.62mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1小时，在减压下浓缩，通过柱层析(洗脱液EtOAc-MeOH，6∶4)纯化，得到标题化合物62，为黄色粉末(190mg，77％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.48(s，1H)，11.83(s，1H)，8.51(s，1H)，8.04(s，1H)，8.01(d，J＝11.7Hz，1H)，7.86(d，J＝7.7Hz，2H)，7.52(m，2H)，7.34(m，6H)，7.32(m，1H)，6.64(d，J＝5.5Hz，1H)，4.43(s，2H)，4.07(t，J＝5.3Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.44(m，2H)，1.37(m，18H)。
步骤51-(3-氟-4-(2-(4-((2-羟乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(63) 在室温下，向62的DCM(190mg，0.24mmol)溶液中加入TFA(过量)，将反应混合物搅拌3小时，在减压下蒸发，得到的固体用Et2O研制，得到标题化合物63，为二-TFA盐(100mg，51％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.84(s，1H)，8.89(s，1H)，8.53(d，J＝5.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.01(m，1H)，7.62(dd，J＝2.5和7.7Hz，2H)，7.54(d，J＝2.7Hz，2H)，7.33(m，4H)，7.28(m，1H)，6.67(d，J＝5.5Hz，1H)，4.64(m，1H)，4.30(m，1H)，4.22(t，J＝5.3Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.63(t，J＝5.3Hz，2H)，2.98(m，1H).MS(m/z)587.0(M+H)。
反应路线14
取代的芳基溴化物(化合物64-71) N-(3-溴苄基)-2-甲氧基乙胺(64)
向2-甲氧基乙胺(900mg，12mmol)的DME(15mL)中加入3-溴苄基溴化物(3-bromobenzylbromide)(2.5g，10mmol)，并将反应混合物在40℃下(反应路线14)搅拌。30分钟后，加入Et3N(1.01g，10mmol)，将反应混合物再搅拌10分钟，过滤，浓缩滤液，得到溴化物64，为无色油状物(2.0g，80％产率)。MS(m/z)244.1/246.1(M+H)。
3-溴苄基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(65)
向合物64(997mg，4mmol)的CH2Cl2(12mL)溶液中加入二-叔-丁基碳酸酯(1.8g，8mmol)，并将反应混合物搅拌3小时(反应路线14)。向溶液中加入DMAP(催化剂)，将反应混合物再搅拌76小时。减压除去溶剂，粗产物通过柱层析纯化，洗脱液EtOAc/己烷(1∶10)，得到标题化合物65(778mg，56％产率)，得到无色油状物。MS(m/z)368.1/370.1(M+Na)。
表8 根据反应路线14制备芳基溴化物66-70

2-(3-溴苄基氨基)乙基(甲基)二氨基甲酸二叔丁酯(71)
在0℃下，向2-叔丁氧基羰基氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，2.2mmol)的干燥THF(5mL)溶液中，加入NaH(91mg，3.8mmol)，并且反应搅拌30分钟。加入3-溴苄基溴化物，反应回流3小时，冷却至室温，然后倒进MeOH中。在减压下除去溶剂，将产物分配在EtOAc和水中。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过柱层析，在硅胶上纯化粗产物，得到标题化合物71(672mg，80％产率)，为无色油状物。MS(m/z)343.0/345.0(M-Boc)。
反应路线15
实施例59 N-(3-氟-4-(2-(3-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(76a) 步骤12-甲氧基乙基(3-(硼酸嚬哪醇酯-2-基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(72) 向溴化物65(778mg，2.3mmol)的干燥甲苯(12mL)溶液中加入联硼酸嚬哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(872mg，3.4mmol)，KOAc(677mg，6.9mmol)和Pd(PPh3)4(80mg，69μmol)。用氮气除气反应混合物，并将其回流2小时，冷却至室温。在减压下除去溶剂，将残余物分配在DCM和水(30mL/30mL)中。收集有机相，并用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过柱层析纯化得到的的固体，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶10)，得到标题化合物72(577mg，64％产率)，为无色油状物。1H NMR(DMSO)δ(ppm)7.54-7.52(m，2H)，7.33-7.31(m，2H)，4.39(s，2H)，3.40-3.35(m，2H)，3.33-3.25(m，2H)，3.20(s，3H)，1.43-1.32(m，9H)，1.28(s，12H)。
步骤23-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并{3，2-b}吡啶-2-基)苄基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(73) 向溴-硝基化合物42(272mg，0.7mmol)的DME(4mL)溶液中加入嚬哪醇酯72(578mg，1.5mmol)，CsF(226mg，2.2mmol)，Pd(PPh3)4(43mg，37μmol)和已溶于水(2mL)的NaHCO3(186mg，2.2mmol)。用氮气除气反应混合物，并将其回流1小时，冷却至室温。在减压下除去溶剂。残余物用EtOAc萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，生成褐色油状物，其通过在硅胶上层析纯化，洗脱液EtOAc，得到标题化合物73(347mg，85％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(d-d，J＝7.6Hz，1H)，8.19(d，J＝6.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.73-7.69(m，2H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.4Hz，1H)，6.95(d，J＝5.5Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.21(s，3H)，2.50(q，J＝2.2Hz，4H)，1.44-1.33(m，9H)，MS(m/z)554.0(M+H)。
步骤33-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(74) 向73(347mg，0.6mmol)的THF(4mL)和MeOH(2mL)溶液中加入NiCl2(372mg，1.6mmol)，并将溶液冷却至0℃。分批加入NaBH4(95mg，2.5mmol)。20分钟后，反应用2M HCl处理，在减压下除去溶剂。浓缩的混合物用氢氧化铵溶液碱化至pH为10，混合物用EtOAc萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。剩余物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液为EtOAc，得到标题化合物74(235mg，72％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.47(d，J＝5.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.77(d，J＝7.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，6.56-6.51(m，2H)，6.44(dd，J＝6.3Hz，1H)，5.54(s，2H)，4.84(s，2H)，3.43(s，2H)，3.23(s，3H)，2.50(q，J＝2.2Hz，4H)，1.46-1.35(m，9H)。
步骤43-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(75) 向74(235mg，0.5mmol)的干燥THF(5mL)溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(159mg，0.9mmol)，并将反应搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，将得到的产物通过在硅胶上层析纯化，使用EtOAc/己烷(1∶1)作为洗脱体系，得到所需产物(440mg，90％)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.52(d，J＝5.3Hz，1H)，8.01(t，J＝6.5Hz，2H)，7.79(d，J＝7.4Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.53-7.52(m，2H)，7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.34(d，J＝4.5Hz，4H)，7.30-7.24(m，2H)，6.67(d，J＝5.3Hz，1H)，4.49(s，2H)，3.83(s，2H)，3.42(s，2H)，3.22(s，3H)，2.50(q，J＝2.2Hz，4H)，1.45-1.33(m，9H)。
步骤5N-(3-氟-4-(2-(3-((2-甲氧基乙氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(76a) 向75(440mg，0.6mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(145μL，1.9mmol)，将反应物搅拌12小时，在减压下浓缩，残余物通过硅胶柱层析纯化，洗脱液MeOH/EtOAc(1∶10)，得到标题化合物76a(227mg，63％产率)，为浅黄色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.02-8.0(m，2H)，7.93(d-t，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.53(m，4H)，7.34-7.32(m，4H)，7.29-7.26(m，1H)，6.68(d，J＝5.3Hz，1H)，4.19(s，2H)，3.81(s，1H)，3.57(t，J＝4.9Hz，2H)，3.33(s，2H)，3.29(s，3H)，3.08(t，J＝4.9Hz，2H)，2.84(q，J＝2.2Hz，4H)。
实施例60-65 根据反应路线14-15的化合物76a(实施例59)的相似的制备方法，由溴化物66-69和71合成化合物76b-g(实施例60-65)。76b-g表征显示在表8a中。

76b-g实施例60-65 表8a 化合物76b-g(实施例60-65)的表征

反应路线16
实施例66 1-(3-氟-4-(2-(4-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(81) 步骤1(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(77) 向三甲基锡化合物9(1.4g，3.06mmol)(反应路线2)和溴化物70(2.25g，6.11mmol)(反应路线14，表8)的干燥甲苯(50ml)溶液中加入Pd(PPh3)4(176mg，0.153mmol)。将反应混合物回流过夜，冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将得到的固体用己烷/乙醚研制，然后通过柱层析纯化，洗脱液为EtOAc/己烷1∶9，然后是EtOAc∶己烷4∶6，得到标题化合物77，为白色固体(1.2g，86％产率)。MS(m/z)459.2/461.2(M+H)。
步骤2(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(78) 向77(1.0g，2.18mmol)的Ph2O(10ml)溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(856mg，5.45mmol)和碳酸钾(904mg，6.55mmol)。将反应混合物在180℃加热4小时，冷却至室温，用DCM稀释，过滤和浓缩。将残余物通过柱层析纯化，洗脱液EtOAc∶己烷8∶2，得到标题化合物78(250mg，20％产率)。MS(m/z)580.3(M+H)。
步骤3-4(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲基((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80) 在0℃下，向78(250mg，0.431mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入NiCl2x 6H2O(205mg，0.86mmol)和NaBH4(64mg，1.72mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将得到的固体溶解在2M HCl中。溶液然后用浓氢氧化铵溶液调节成碱性，然后用DCM萃取。DCM洗体液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到胺79(236mg，100％产率)，其不用表征和进一步纯化就可使用。
向79(236mg，0.43mmol)的THF(10mL)溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(114mg，6.44mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩并将残余物通过柱层析纯化，洗脱液-梯度从EtOAc∶己烷1∶1至EtOAc，得到标题化合物80(200mg，64％产率)，为白色固体。MS(m/z)725.5(M+H)。
步骤51-(3-氟-4-(2-(4-(((四氢呋喃-2-基)甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(81) 向80(200mg，0.28mmol)的甲苯(5mL)溶液中，加入TFA(过量的)。将反应混合物搅拌过夜，在减压下除去溶剂，并将剩余的固体用乙醚研制，得到标题化合物81，为二-TFA盐(130mg，57％产率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)12.47(s，1H)，11.83(s，1H)，9.06(s，2H)，8.53(dd，J＝2.0和5.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.0(d，J＝12.1Hz，1H)，7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(m，2H)，7.32(m，4H)，7.27(m，1H)，6.68(d，J＝5.8Hz，1H)，4.23(m，1H)，3.82(s，2H)，3.78(m，1H)，3.71(m，1H)，3.11(m，1H)，2.95(m，1H)，2.0(m，1H)，1.98(m，2H)，1.56(m，1H).MS(m/z)627.3(M+H)。
反应路线16a
实施例67 7-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸甲氧基-甲基-酰胺(85) 步骤17-氯-N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺(82) 在-78℃下，向氯化物2(反应路线1)(700mg，4.14mmol)的THF(20ml)溶液中加入n-BuLi(2ml，4.97mmol，2.5M的己烷溶液)，并将反应混合物搅拌20分钟。在相同的温度下，将SO2-气体通过溶液表面3小时，然后在0℃，再通过1小时。将反应混合物蒸发。加入DCM(20ml)和NCS(605mg，4.55mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，通过硅藻土垫过滤和浓缩，得到粉色固体。将固体溶解在丙酮(20ml)中；加入MeNH(OMe)盐酸盐(608mg，6.21mmol)和三乙胺(627mg，6.21mmol并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残余物溶解在EtOAc中。EtOAc溶液用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc∶己烷，1∶1)得到标题化合物82(485mg，40％产率)，为粉色固体。MS(m/z)561.1(M+H)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酰胺(83) 将82(400mg，1.37mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(321mg，2.05mmol)和K2CO3(756mg，5.48mmol)的混合物在二苯醚(55ml)中加热至190℃，保持3小时。混合物冷却至室温，用DCM稀释并过滤。将滤液浓缩并通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc∶己烷，1∶1)得到标题化合物83(225mg，40％产率)。MS(m/z)414.0(M+H)。
步骤3-47-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸甲氧基-甲基-酰胺(85) 向硝基化合物83(225mg，0.54mmol)的THF(5ml)和水(2ml)的溶液中加入SnCl2x2H2O(742mg，3.3mmol)。将反应混合物回流3小时，用EtOAc稀释并用氢氧化铵水溶液洗涤。合并水洗物并用DCM萃取。合并EtOAc-和DCM-两相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到胺84(168mg，81％产率)，其不用表征和进一步纯化就可使用。
向胺84(225mg，0.59mmol)的THF(8ml)溶液中加入苯基乙酰基异硫氰酸酯(208mg，1.18mmol)。将反应混合物搅拌1小时，在减压下浓缩并通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc)得到85(323mg，98％产率)，为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.52(s，1H)，11.86(s，1H)，8.74(d，J＝5.3Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.07(d，J＝13.5Hz，1H)，7.61(m，2H)，7.36(m，4H)，7.29(m，1H)，3.86(s，3H)，3.84(s，2H)，2.96(s，3H).MS(m/z)561.3(M+H)。
实施例68 7-[2-氟-4-(3-苯基乙酰基-硫脲基)-苯氧基]-噻吩并[3，2-b]吡啶-2-磺酸酰胺(86)
86实施例68 根据制备化合物85(实施例67，反应路线16)所描述的方法，制备标题化合物86，除了在第一步骤中将O-甲基羟胺换成氨以外。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)13.82(s，1H)，13.15(s，1H)，9.98(m，1H)，9.4-9.2(m，4H)，8.87(s，2H)，8.64(m，5H)，8.15(s，1H)，3.82(s，2H).MS(m/z)517.3(M+H)。
反应路线17
实施例69 1-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲(90) 步骤17-氯-2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(87) 在-78℃下，向2(1.14g，6.76mmol)的THF(60ml)溶液中加入n-BuLi(3.38ml，2.5M的己烷溶液)，并将反应混合物在相同的温度下搅拌10分钟。加入ZnCl2(16.9ml，2.5ml，0.5M的THF溶液)的溶液，并将反应混合物温热至室温。然后加入1-乙基-4-碘-5-甲基-1H-咪唑(800mg，3.38mmol)(Pyne，S.G和Cliff，M.D.Synthesis 1994，681)和Pd(PPh3)4(390mg，0.34mmol)的THF(15ml)溶液，并将反应混合物回流3小时，冷却至室温，用浓氢氧化铵溶液淬灭，并用浓HCl将水溶液调节成中性。该中性溶液用EtOAc萃取，收集萃取液，用无水硫酸钠干燥，并过滤。滤液蒸发，并将残余物通过柱层析纯化(洗脱液MeOH∶EtOAc，1∶9)得到标题化合物87(1.1g，100％产率)，为棕色油状物。MS(m/z)278.0/280.0(M+H)。
步骤22-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)-7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(88) 将87(650mg，2.35mmol)、碳酸钾(970mg，7.04mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(738mg，4.7mmol)在二苯醚(15ml)中的悬浮液在190℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，用DCM稀释并过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc，然后MeOH∶EtOAc，1∶9)得到标题化合物88(600mg，64％)MS(m/z)399.0(M+H)。
步骤3-41-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲(90) 在0℃下，向88(200mg，0.5mmol)的MeOH(8ml)和THF(2ml)溶液中加入NiCl2x 6H2O(237mg，1mmol)和NaBH4(74mg，2mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干并将得到的固体溶解在1M HCl中，酸性溶液用浓氢氧化铵溶液调节成碱性，并用EtOAc萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下蒸发溶剂并将残余物用Et2O研制，得到粗产物胺89(184mg，100％产率)，其在下一步骤中直接使用[不用表征]。
向胺89(180mg，0.49mmol)的THF(10ml)溶液中加入(2-甲氧基-苯基)-乙酰基异硫氰酸酯(200mg，0.98mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。浓缩并将残余物通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc，然后MeOH-EtOAc，1∶9)，得到标题化合物90(84mg，30％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.56(s，1H)，11.73(s，1H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，8.04(d，J＝12.3Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.51(m，4H)，7.25(m，2H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.2Hz，1H)，6.92(t，J＝7.2Hz，1H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，4.0(q，J＝3.2Hz，2H)，3.80(s，2H)，3.77(s，3H)，2.47(s，3H)，1.31(t，J＝3.2Hz，2H).MS(m/z)576.1(M+H)。
反应路线18
实施例70 N-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(96) 步骤17-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(91) 在-78℃下，向2(9.4g，56.0mmol)的THF(150ml)溶液中加入n-BuLi(28ml，70.0mmol，2.5M的己烷溶液)，并将反应混合物在-78℃下搅拌45分钟。加入ZnCl2(140ml，70.0mmol，0.5M的THF溶液)溶液，并将反应混合物温热至室温。加入热的4-碘-1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑[Carl J.Lovey et al，Tetrahedron Lett.，2004，45(28)，5529-5532](9.0g，28.0mmol)和Pd(PPh3)4(2.5g，2.1mmol)的THF(50ml)溶液。将反应混合物加热回流3小时，冷却至室温，用氢氧化铵溶液淬灭，使用HCl水溶液调至中性，该中性溶液用EtOAc萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤液在减压下蒸发并将残余物通过柱层析纯化(洗脱液MeOH-EtOAc，1∶20)，得到标题化合物91(7.5g，73％产率)，为棕色油状物。MS(m/z)366.0/368.0(M+H)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(92) 将91(4.2g，11.5mmol)、碳酸钾(7.95g，57.5mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(4.97g，31.6mmol)在二苯醚(15ml)中的悬浮液在190℃下加热4.5小时，冷却至室温，用DCM稀释并过滤。滤液在减压下浓缩并通过柱层析纯化(洗脱液己烷和丙酮/己烷，45∶55)，得到标题化合物92(3.4mg，61％产率)，为黄色固体。MS(m/z)487.0(M+H)。
步骤37-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(93) 向92(3.3g，6.8mmol)的EtOH(8ml)悬浮液中加入浓HCl(7ml)和蒸馏水(4ml)。将混合物在80-90℃下加热2.5小时，冷却至室温，在减压下浓缩。将剩余的残余物用EtOH共沸蒸馏，然后用饱和NaHCO3水溶液中和。过滤固体沉淀物并用水洗涤，滤液用EtOAc萃取。合并固体和EtOAc萃取液，在减压下蒸发，收集剩余物并干燥，得到标题化合物93(2.4g，100％产率)，为黄色固体。MS(m/z)357.0(M+H)。
步骤47-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(94) 在0℃下，向93(300mg，0.84mmol)的干燥DMF(3ml)溶液中加入NaH(40mg，60％分散在油中，1.0mmol)。将混合物加热至室温，用时0.5小时，然后再冷却至0℃。加入溴乙基甲基醚(123mg，0.88mmol)，在20小时内将混合物加热至室温，浓缩并分配在EtOAc和水中。EtOAc相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过柱层析纯化(洗脱液己烷和丙酮/己烷75∶25)，得到标题化合物94(126mg，36％产率)，为淡黄色固体。MS(m/z)415.1.0(M+H)。
步骤53-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(95) 根据上面所描述的化合物89(反应路线17)的制备方法，但用化合物94代替硝基化合物88，制备标题化合物95，为米色固体(23mg，100％产率)。MS(m/z)385.2(M+H)。
步骤6N-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(96) 根据上述化合物90(反应路线17)的制备方法，但用胺95代替胺89，使用2-(2-甲氧基苯基)乙酰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，制备标题化合物96，为米色固体(6mg，17％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.57(1H，s)，11.77(1H，s)，8.53(1H，d，J＝5.48Hz)，8.08(1H，d，J＝12.03Hz)，8.02(1H，s)，7.91(1H，s)，7.76(1H，s)，7.59-7.52(2H，m)，7.28-7.21(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.22Hz)，6.91(1H，d，J＝7.44Hz)，6.71(1H，d，J＝5.67Hz)，4.21(2H，t，J＝4.89Hz)，3.80(2H，s)，3.77(3H，s)，3.65(2H，t，J＝4.89Hz)，3.26(3H，s).MS(m/z)592.1(M+H)。
反应路线19
实施例71 (S)-N-(3-氟-4-(2-(4-((3-羟基吡咯烷基-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(104) 步骤1(S)-1-(4-溴苄基)吡咯烷-3-醇(97) 根据反应路线14，通过(S)-吡咯烷-3-醇与3-溴苄基溴化物反应，得到标题化合物97，为白色固体(1.3g，63％产率)。LRMS 256.1/258.1(M+1)。
步骤27-氯-2-(三丁基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶(98) 在-78℃下，向氯化物2(18.72g，110mmol)的THF(200mL)溶液中加入n-BuLi(51mL，127mmol)，将反应混合物搅拌大约30分钟。加入三丁基氯化锡(tributylchlorostannane)(25.4mL，93mmol)，并将混合物在-78℃下再搅拌60分钟，用水淬灭[在相同的温度下]，并温热至室温。将热的混合物用EtOAc萃取，萃取液用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤并蒸发。将残余物通过快速色谱纯化，洗脱液为EtOAc-己烷(15∶85)，然后EtOAc-己烷(25∶75)，得到标题化合物98(30.2g，77％产率)，为黄色油状物。LRMS(M+1)459.1(100％)。
步骤3(S)-1-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)吡咯烷-3-醇(99) 向98(2.44g，5.30mmol)和溴化物97(1.3g，5.07mmol)的干燥甲苯(30mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(290mg，0.25mmol)。将反应混合物加热回流1.5小时，冷却至室温并且在减压下除去溶剂。将得到的固体通过柱层析纯化，洗脱液EtOAc-己烷(1∶1)然后MeOH/EtOAc(20∶80)，得到标题化合物99(1.24g，71％产率)，为白色固体。MS(m/z)345.1/347.1(M+H)。
步骤4(S)-2-(4-((3-(叔丁基二甲基硅氧基(tert-butyldimethylsilyloxy))吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(100) 在0℃下，向99(0.5g，1.45mmol)的干燥THF(7ml)悬浮液中加入TBDMSOTf(0.5ml，2.2mmol)，并将反应混合物搅拌20分钟。加入Et3N(0.61ml，4.4mmol)，并将该混合物在相同的条件下再搅拌1小时，再加入水(～2ml)使其淬灭，并浓缩至干。将剩余的固体分配在EtOAc和水中。收集有机相，用盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过柱层析纯化，洗脱液EtOAc/己烷(1∶1)然后MeOH/EtOAc(5∶95)，得到标题化合物100(637mg，96％产率)，为白色固体。MS(m/z)459.2/461.2(M+H)。
步骤5(S)-2-(4-((3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(101) 向100(250.0mg，0.54mmol)的Ph2O(4ml)溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(171mg，1.1mmol)和碳酸钾(304mg，2.2mmol)。将反应混合物加热至195℃，保持3小时，冷却至室温，用DCM稀释，过滤并浓缩。将残余物通过柱层析纯化，洗脱液EtOAc，然后MeOH/EtOAc(20-80)，得到标题化合物101(94mg，30％产率)，为白色固体。MS(m/z)580.3(M+H)。
步骤6(S)-N-(4-(2-(4-((3-(叔丁基二甲基硅氧基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(103) 在0℃下，向硝基化合物101(90mg，0.16mmol)的MeOH(4ml)溶液中加入NiCl2x6H2O(74mg，0.31mmol)和NaBH4(23mg，0.62mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干并将得到的固体溶解在2M HCl中。酸性溶液然后用氢氧化铵溶液调节成碱性，用EtOAc萃取。有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到胺102(80mg，95％产率)，其不用进一步纯化和表征就可使用。
向胺102(80mg，0.15mmol)的THF(2mL)溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(64mg，0.36mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩并将残余物通过柱层析纯化，洗脱液EtOAc∶己烷(1∶1)，然后EtOAc，得到标题化合物103(34mg，30％产率)，为白色固体。MS(m/z)727.5(M+H)。
步骤7(S)-N-(3-氟-4-(2-(4-((3-羟基吡咯烷基-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(104) 向103(34mg，0.047mmol)的CH3CN/MeOH(0.5mL/2.0mL)溶液中加入浓HCl(8滴)，并将反应物搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并将得到的固体用乙醚研制，然后通过Gilson HPLC制备体系纯化，column Aquasil C18(25％MeOH水溶液至100％MeOH)，得到标题化合物104(2.5mg，9％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO)δ(ppm)11.82(1H，s)，8.51(1H，d，J＝5.28Hz)，8.23(1H，s)，8.02-7.98(2H，m)，7.82(2H，d，J＝7.83Hz)，7.52(2H，br)，7.41(2H，d，J＝7.83Hz)，7.33-7.25(5H，m)，6.64(1H，d，J＝5.09Hz)，4.20(1H，br)，3.83(2H，s)，3.38(2H，s)，2.34-2.32(2H，m)，2.03-1.96(2H，m)，1.56(2H，br).MS(m/z)613.3(M+H)。
实施例72 (S)-1-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)吡咯烷-2-羧酸(106)
106实施例72 步骤1.(S)-1-(4-溴苄基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(105)
根据反应路线14，通过(S)-吡咯烷-2-羧酸叔丁酯与3-溴苄基溴化物反应，得到标题化合物105，为白色固体(1.62g，94％产率)。LRMS 340.1/342.1(M+1)。
(S)-1-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)吡咯烷-2-羧酸(106) 根据与上述合成化合物104(实施例71，反应路线19)相似的方法，在第二步中用溴化物105代替溴化物97，省略步骤4(TBS-保护)，并在最后步骤中使用TFA/DCM混合物对叔丁酯脱保护，得到标题化合物106。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.47(1H，s)，11.82(1H，s)，8.53(1H，br)，8.13(1H，s)，8.01(1H，d，J＝12.91Hz)，7.96(2H，d，J＝7.02Hz)，7.60(2H，d，J＝7.63Hz)，7.54(2H，br)，7.34-7.27(5H，m)，6.67(1H，d，J＝5.09Hz)，4.40(1H，br)，4.23(1H，br)，3.83(2H，s)，3.38(2H，s)，2.38(1H，br)，2.00(2H，br)，1.85(1H，br).MS(m/z)641.3(M+H)。
实施例73-82(化合物13i-13r) 根据上述合成化合物13a(实施例12，反应路线2)的方法，但在步骤1中用三丁基氯化锡代替三甲基氯化锡，并在步骤2中用如表9中所示的杂芳基溴化物代替2-溴噻唑，合成标题化合物13i-13r。化合物13i-13r(实施例73-82)的表征显示在表10中。
表9 在化合物13i-13r(实施例73-82)的合成中使用的杂芳基溴化物


13i-13r实施例73-82 表10 化合物13i-13r(实施例73-82)的表征



反应路线20
实施例83 N-(4-(2-(1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(113) 步骤11-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(107) 在0℃下，在NaH(60％分散在油中，0.65g，16.2mmol)搅拌的悬浮液中加入咪唑(1g，14.7mmol)的THF(14mL)溶液。将混合物温热至室温30分钟，然后再冷却至0℃，然后加入(2-(氯乙氧基)乙基)三甲基甲硅烷(2.73ml，15.4mmol)。将合并的混合物温热至室温1小时，用氯化氨水溶液淬灭，浓缩至干，并分配在水和EtOAc中。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc，然后MeOH/EtOAc 20∶80)，得到标题化合物(2.04g，70％产率)，为白色固体。MS(m/z)199.3(M+H)。
步骤22-溴-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑(108) 在室温下，向107(100mg，0.50mmol)的乙腈(1mL)溶液中加入溴化氰(107mg，1.0mmol)，并且混合物在室温下搅拌3小时，浓缩至干，并分配在EtOAc和水中。收集有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩至干。将残余物通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷25∶75，然后EtOAc)，得到标题化合物108(45mg，32％产率)，为无色油状物。MS(m/z)277.0/279.0(M+H)。
步骤37-氯-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(109) 由化合物98(反应路线19)出发，根据上述合成化合物10(实施例12，反应路线2)的方法，但在步骤2中用溴化物108代替2-溴噻唑，得到标题化合物109，为白色固体(22mg，41％产率)。MS(m/z)366.1/368.1(M+H)。
步骤47-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(110) 根据上述合成化合物11(实施例12，步骤3，反应路线2)的方法，但用化合物109代替化合物10，得到标题化合物110，为黄色固体(104mg，50％产率)。MS(m/z)487.3(M+H)。
步骤5-6M(3-氟-4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(112) 根据上述合成化合物13a(实施例12，步骤4-5，反应路线2)的方法，但用化合物110代替化合物11，并使用中间体胺111(代替胺12)，得到标题化合物112，为米色固体(48mg，33％产率)。MS(m/z)634.3(M+H)。
步骤7N-(4-(2-(1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(113) 在55℃下，将112(21mg，0.033mmol)的4N HCl的二烷(3.5mL)溶液搅拌1小时。混合物然后冷却，在减压下除去溶剂。将得到的粘性物质用乙醚研制几次，得到固体物质，在高真空下干燥得到产物113，为米色固体(5mg，28％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ

12.50(1H，s)，11.84(1H，s)，8.66(1H，d，J＝5.67Hz)，8.39(1H，s)，8.06(1H，d，J＝12.72Hz)，7.68(2H，s)，7.59-7.58(2H，m)，7.36-7.30(5H，m)，6.86(1H，d，J＝5.48Hz)，3.83(2H，s).MS(m/z)504.1(M+H)。
反应路线21
117实施例84 实施例84 2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(117) 步骤11-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(115) 向1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸(0.92g，7.3mmol)[Rapoport，H.；et al.；Synthesis 1988；767.]的二氯甲烷(10ml)悬浮液中加入草酰氯(2.6ml，29.2mmol)，并将反应混合物加热回流1小时，冷却，浓缩至干，得到酰氯114(1.05g，100％)，其不用表征和进一步纯化就可使用。
向酰氯114(1.05g，7.3mmol)的THF(10mL)悬浮液中加入2-吗啉代乙胺(2.38g，18.5mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩至干，并将残余物通过柱层析纯化(洗脱液氯仿/MeOH/氢氧化铵，100∶2∶0.5)，得到标题化合物115(551mg，32％产率)，为白色固体。MS(m/z)239.1(M+H)。
步骤22-溴-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(116) 向115(550mg，2.31mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入溴化氰(489mg，4.6mmol)。将反应烧瓶用铝铂覆盖，并将混合物在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，并将残余物通过柱层析纯化(洗脱液100％EtOAc至30％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物116，为米固体(230mg，31％)。MS(m/z)317.1/319.1(M+H)。
步骤32-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-N-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-5-甲酰胺(117) 根据上述合成化合物13a(实施例12，反应路线2)的方法，但在步骤1中用三丁基氯化锡代替三甲基氯化锡，并且在步骤2中用溴化物116代替2-溴噻唑，合成标题化合物117。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)6

8.55(1H，d，J＝5.28Hz)，8.47(1H，br)，8.04(1H，s)，7.97(1H，d，J＝12.52Hz)，7.67(1H，s)，7.49(2H，br)，7.33-7.32(4H，m)，7.26(1H，m)，6.70(1H，d，J＝5.09Hz)，4.18(3H，s)，3.84(2H，s)，3.57(4H，br)，2.47-2.33(8H，m).MS(m/z)674.3(M+H)。
反应路线22
123实施例85124实施例86 实施例85和86 2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(123)，和 N-(3-氟-4-(2-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(124) 步骤12-溴-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(118) 根据上述合成化合物116(反应路线21)的方法，但用1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲基酯代替化合物115，得到标题化合物118，为米色固体(373mg，49％产率)。MS(m/z)219.1/221.1(M+H)。
步骤22-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(119) 以化合物98(反应路线19)出发，根据上述合成化合物10(实施例12，反应路线2)的方法，但在步骤2中，用溴化物118代替2-溴噻唑，得到标题化合物119，为白色固体(580mg，100％产率)。MS(m/z)308.1/310.0(M+H)。
步骤32-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(120) 根据上述合成化合物11(实施例12，步骤3，反应路线2)的方法，但用化合物119代替化合物10，得到标题化合物120，为黄色固体(254mg，31％产率)。MS(m/z)429.1(M+H)。
步骤42-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(121)和(2-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇(122) 根据上述合成化合物12(实施例12，步骤4，反应路线2)的方法，但用化合物120代替化合物11，分别得到标题化合物121和122，为白色固体(39mg，21％产率和56mg，32％产率)。MS(m/z)399.1(M+H)和MS(m/z)371.1(M+H)。
步骤52-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-甲基-1H-咪唑-5-羧酸甲酯(123) 根据上述合成化合物13a(实施例12，步骤3，反应路线2)的方法，但用化合物121代替化合物12，得到标题化合物123，为米色固体(35mg，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ

12.48(1H，s)，11.82(1H，s)，8.58(1H，dd，5.48，0.98Hz)，8.13(1H，d，J＝0.98Hz)，8.03(1H，d，J＝12.52Hz)，7.81(1H，d，J＝1.17Hz)，7.55-7.54(2H，m)，7.36-7.31(4H，m)，7.27(1H，m)，6.74(1H，d，J＝5.48Hz)，4.2l(3H，s)，3.83(3H，s)，3.83(2H，s).MS(m/z)576.2(M+H)。
步骤5aN-(3-氟-4-(2-(5-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(124) 根据上述合成化合物13a(实施例12，步骤3，反应路线2)的方法，但用化合物122代替化合物12，得到标题化合物124，为米色固体(32mg，39％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ

12.48(1H，s)，11.82(1H，s)，8.58(1H，dd，5.48，0.98Hz)，8.13(1H，d，J＝0.98Hz)，8.03(1H，d，J＝12.52Hz)，7.81(1H，d，J＝1.17Hz)，7.55-7.54(2H，m)，7.36-7.31(4H，m)，7.27(1H，m)，6.74(1H，d，J＝5.48Hz)，4.21(3H，s)，3.83(3H，s)，3.83(2H，s).MS(m/z)576.2(M+H)。
反应路线23
实施例87 N-(4-(2-(N，N-二乙基甲脒基(carbamimidoyl))噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(130) 步骤17-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛肟(125) 向醛14(反应路线3)的MeOH溶液中，加入NH2OHx HCl(227mg，3.26mmol)的水(0.5mL)溶液，并将该混合物在室温下搅拌0.5小时。在减压下除去溶剂，残余物分配在EtOAc和水中。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干，得到标题化合物125(458mg，85％产率)，为白色固体。MS(m/z)213.1/215.1(M+H)。
步骤27-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲腈(126) 将肟125(100mg，0.47mmol)的乙酸酐(2ml)溶液回流3小时，然后在90℃下回流48小时。在减压下除去乙酸酐，将残余物分配在冷的K2CO3溶液层和EtOAc中。有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，将残余的固体通过柱层析纯化，洗脱液25％EtOAc/己烷(25∶75)，然后100％EtOAc，得到标题化合物126(65mg，71％产率)。MS(m/z)195.1/197.1(M+H)。
步骤37-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲腈(127) 根据上述合成化合物11(实施例12，步骤3，反应路线2)的方法，但用化合物126代替化合物10，得到标题化合物127，为黄色固体(114mg，60％产率)。MS(m/z)316.0(M+H)。
步骤4N，N-二乙基-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲脒(carboximidamide)(128) 向腈127(116mg，0.37mmol)的MeOH(3mL)溶液中加入NaOMe(25％的MeOH溶液，0.09ml，0.39mmol)，将该混合物在室温下搅拌18小时。然后加入Et2NHx HCl(1.01g，9.25mmol)，将该混合物加热回流12小时，冷却至室温并在减压下除去溶剂。将残余物分配在EtOAc和饱和氯化氨水溶液中，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将剩余的固体通过柱层析纯化(洗脱液EtOAc然后CHCl3/MeOH/NH4OH 44∶5∶0.5)，得到标题化合物128(30mg，21％产率)，为白色固体。MS(m/z)389.2(M+H)。
步骤4-5N-(4-(2-(N，N-二乙羰基脒基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(130) 根据上述合成化合物13a(实施例12，步骤4-5，反应路线2)的方法，用化合物128代替化合物11，并使用中间体胺129(代替胺12)，得到标题化合物130，为米色固体(5mg，13％产率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)8.58(1H，d，J＝5.48Hz)，8.29(1H，s)，8.02(1H，d，J＝11.35Hz)，7.81(1H，d，J＝2.54Hz)，7.53(2H，br)，7.34-7.33(5H，m)，6.74(1H，d，J＝5.28Hz)，3.83(2H，s)，3.40(4H，q，J＝6.91Hz)，1.16(6H，t，J＝6.95Hz).MS(m/z)536.2(M+H)。
反应路线24
实施例88 N-(3-氟-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(134) 步骤14-((7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(131) 向醛14(反应路线3)(316mg，1.6mmol)和吗啉(0.15ml，1.52mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入乙酸(0.88ml，15mmol)，然后加入氰基硼氢化钠(105mg，1.67mmol)。将得到的混合物搅拌18小时，用饱和碳酸钾溶液(5mL)使其淬灭，在减压下蒸发，将残余物分配在EtOAc和水中。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干并将残余固体通过柱层析纯化，洗脱液EtOAc/己烷(30∶70)，然后MeOH/EtOAc(1∶99)，得到标题化合物131(120mg，29％产率)。MS(m/z)269.0/271.0(M+H)。
步骤24-((7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲基)吗啉(132) 根据上述合成化合物11(实施例12，步骤3，反应路线2)的方法，但用化合物131代替化合物10，得到标题化合物132，为黄色固体(110mg，69％产率)。MS(m/z)390.1(M+H)。
步骤3-4N-(3-氟-4-(2-(吗啉代甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(134) 根据上述合成化合物13a(实施例12，步骤4-5，反应路线2)的方法，但用化合物132代替化合物11，并使用中间体胺133(代替胺12)，得到标题化合物134，为白色固体(38mg，27％产率)。1H NMR(DMSO)δ(ppm)12.89(1H，s)，12.24(1H，s)，8.87(1H，d，J＝4.71Hz)，8.42(1H，d，J＝12.13Hz)，7.95-7.88(3H，m)，7.76-7.68(5H，m)，7.00(1H，d，J＝5.28Hz)，4.26-4.25(4H，m)，4.02(4H，br)，3.76(2H，s)，2.90(2H，s).MS(m/z)537.2(M+H)。
实施例89-92 (S)-1-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸叔丁酯(135a)， (R)-3-((7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(135b)， (R)-N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(135c)，和 N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(135d) 根据上述合成化合物8a(实施例1，反应路线1)的方法，得到化合物135a-d(实施例89-92)。135a-d的表征显示在表11中。

135a-d实施例89-92 表11 化合物135a-d(实施例89-92)的表征

实施例93 N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(136a) 将N-(3-氟-4-(2-(哌啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(135d，实施例92)(686mg，1.25mmol)溶解在THF(2mL)中；然后加入二氯甲烷(4mL)和1M氯化氢的乙醚(1.5mL，1.5mmol)溶液。将反应混合物搅拌1小时，溶剂在减压下部分蒸发，形成沉淀物，通过过滤收集，得到标题化合物136a(380mg，65％产率)，为浅黄色固体。物质的表征显示在表12中。
实施例94 N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(136b) 根据上述合成化合物136a(实施例93)的方法，但用化合物8o(实施例37，表6)代替化合物135d(实施例92，表11)，得到标题化合物136b。该物质的表征显示在表12中。
实施例95 (S)-1-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羰基)吡咯烷-2-羧酸盐酸盐(136c) 根据上述合成化合物136a(实施例93)的方法，但用化合物135a(实施例89，表11)代替化合物135d(实施例92，表11)，得到标题化合物136c。该物质的表征显示在表12中。
实施例96 N-(4-(2-(氮杂环庚烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(136d) 根据上述合成化合物136a(实施例93，表12)的方法，得到标题化合物136d。136d的表征显示表12中。

136 a-d实施例93-96 表12 化合物136a-d(实施例93-96)的表征

反应路线25
实施例97 (S)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基甲基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(137a) 向135b(表11)(16mg，0.028mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中加入TFA(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌直至反应完成，然后将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭，用DCM萃取，萃取液浓缩，将残余物溶解在DCM(15mL)中，加入氯化氢(0.5M的乙醚溶液，46μL，0.046mmol)。将反应混合物搅拌1小时，并在减压下溶剂部分蒸发以形成沉淀物，沉淀物通过过滤收集，得到标题化合物137a(10mg，87％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.48(s，1H)，11.82(s，1H)，9.49-9.43(m，1H)，9.24(bs，1H)，8.74(bs，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.03(d，J＝12.0Hz，1H)，7.58-7.5(m，2H)，7.3-7.30(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，6.79(d，J＝5.6Hz，1H)，3.80-3.54(m，3H)，3.30-3.20(m，1H)，3.20-3.10(m，1H)，2.12-2.02(m，1H)，2.00-1.95(m，2H)，1.74-1.63(m，1H)。
实施例98 7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(137b) 步骤1-72-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰氨基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(138) 根据上述合成化合物8a(实施例1，反应路线1)的方法，但用2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替二甲胺，得到标题化合物138(13％)。LRMS(M+1)638.2(100％)。
步骤87-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(2-(甲基氨基)乙基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(137b) 根据上述合成137a的方法，但用化合物138代替化合物135b，得到标题化合物137b，为HCl盐，65％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.49(s，1H)，11.83(s，1H)，9.39(t，J＝5.2Hz，1H)，8.80(bs，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.04(d，J＝11.6Hz，1H)，7.97(bs，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m，1H)，6.80(d，J＝5.6Hz，1H)，3.78-3.71(m，0.5H)，3.61(q，J＝6.0Hz，1H)，3.21-3.24(m，0.5H)，3.18-3.04(m，2H)，2.60(t，J＝4.8Hz，2H)。
反应路线26
实施例99和100 N-(3，5-二氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(142)和 7-(2，6-二氯-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-4-鎓氯化物(143) 步骤1-4(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(139) 根据上述合成化合物5(反应路线1，实施例1)的方法，但在步骤4中，用吡咯烷酮代替二甲胺，得到标题化合物139。LRMS(M+1)267.1(100％)。
步骤5(7-(2，6-二氯-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(140) 从化合物139出发，根据上述合成化合物6(反应路线1，实施例1)的方法，用2，6-二氯-4-硝基苯酚代替2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物140，产率为69％。LRMS(M+1)438.0(100％)，439.1(20％)，440.1(70％)。
步骤6-7N-(3，5-二氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基1)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(142) 从硝基化合物140出发，根据上述合成8a(步骤6-7，反应路线1，实施例1)的方法，得到标题化合物142，产率为49％。LRMS(M+1)585.3(100％)，586.2(34％)，587.3(72％)。
7-(2，6-二氯-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-4-鎓氯化物(143) 根据上述合成化合物136a(表12，实施例93)的方法，但用化合物142代替化合物135d，得到标题化合物143，产率为42％。143的表征显示在表13中。
实施例101和102 N-(3-氯-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(144)和 N-(3-甲基-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(145) 根据上述合成化合物143(实施例100)的方法，得到化合物144-145(实施例101-102)，化合物144-145的表征显示在表13中。
实施例103和104 2-苯基-N-(4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(146)和 N-(3-(二甲基氨基)-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(147) 根据上述合成化合物142(实施例99)的方法，得到化合物146-147(实施例103-104。化合物145-147的表征显示在表13中。

143-147实施例100-104 表13 化合物143-146(实施例99-103)的表征

反应路线27
实施例105 N-(3-氟-4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(152a) 步骤14-氯-6-(三丁基甲硅烷基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(148) 从4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(20，反应路线4)出发，根据上述合成三丁基锡化合物98(反应路线19)的方法，得到标题化合物148。产率为79％。LRMS(M+1)461.1(100％)。
步骤24-氯-6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(149) 从三丁基锡化合物148出发，根据上述合成化合物10(反应路线2，实施例12)的方法，得到标题化合物149，产率为81％。LRMS(M+1)254.0(100％)。
步骤34-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(150) 从二芳基化合物149出发，根据上述合成化合物11(反应路线2，实施例12)的方法，得到标题化合物150，产率为65％。LRMS(M+1)375.0(100％)。
步骤4-5N-(3-氟-4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(152a) 从硝基化合物150出发，根据上述合成化合物13a(通过中间体胺12，反应路线2，实施例12)的方法，得到标题化合物152a [通过中间体3-氟-4-(6-(噻唑-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(151)]，产率为7％。152a的表征显示在表14中。
实施例106-108 N-(3-氟-4-(6-(吡啶-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(152b)， N-(3-氟-4-(6-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(152c)，和 N-(3-氟-4-(6-(噻吩-2-基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(152d) 根据反应路线27，与合成化合物152a(实施例105)相似的方法，合成化合物152b-d(实施例106-108)。152b-d的表征显示在表14中。
表14 化合物152a-d(实施例105-108)的表征

反应路线28
实施例109 N-(3-氟-4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155a) 步骤14-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(153) 向2-溴-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(42，反应路线8)(650mg，1.76mmol)的乙二醇二甲醚(18mL)溶液中加入4-羟基苯基硼酸(486mg，3.52mmol)、四-三苯基膦钯(0)(203mg，0.18mmol)、氟化铯(802mg，5.28mmol)和碳酸氢钠(444mg，5.28mmol)的水(1mL)溶液。用氮气除气反应混合物，在80℃下加热4小时，用饱和氯化铵水溶液淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。残余物通过用甲醇和乙醚研磨而纯化，得到标题化合物153(418mg，62％产率)，为黄色固体。LRMS(M+1)383.1(100％)。
步骤24-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(154) 根据上述合成胺49的方法(反应路线10，实施例55)，除了用硝基化合物153代替硝基化合物48，得到标题化合物154，产率99％(粗产物，其无需纯化直接用于下一步)。LRMS(M+1)353.1(100％)。
步骤3N-(3-氟-4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155a) 根据上述合成化合物50的方法(反应路线10，实施例55)除了用胺154代替胺49，得到标题化合物155a，产率3％。表14a提供了155a的表征。
实施例110-118 N-(3-氟-4-(2-(4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155b)， N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155c)， N-(3-氟-4-(2-(3-氟-4-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155d)， N-(3-氟-4-(2-(4-吗啉代苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155e)， N-(3-氟-4-(2-苯基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155f)， N-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155g)， N-(3-氟-4-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155h)， N-(3-氟-4-(2-(2-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155i)，和 N-(3-氟-4-(2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155j) 类似化合物155a(实施例109，反应路线28)制备化合物155b-j(实施例110-118)。表14a提供了155b-j的表征。

155a-j实施例109-118 表14a 化合物152a-j的表征(实施例109-118)



反应路线29
实施例119 N-(3-氟-4-(2-(2-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155k) 向化合物155i(80mg，0.15mmol)的DCM(3mL)的冷(-40℃)溶液中加入三溴化硼(1M的DCM溶液，0.60mL，0.60mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水和甲醇并在搅拌混合物20分钟。分离有机相且用EtOAc萃取水层。合并两个有机相，用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。通过快速层析纯化残余物(洗脱液MeOH-DCM，2∶98)，然后用甲醇研磨，得到标题化合物155k(6mg，7％产率)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.47(d，1H，J＝0.4Hz)，11.82(s，1H)，10.65(s，1H)，8.48(d，1H，J＝5.5Hz)，8.07(s，1H)，8.01(d，1H，J＝11.5Hz)，7.84(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53-7.49(m，2H)，7.38-7.23(m，6H)，7.01(d，1H，J＝8.2Hz)，6.93(t，1H，J＝7.4Hz)，6.58(d，1H，J＝5.5Hz)，3.83(s，2H).LRMS(M+1)530.2(100％)。
实施例120 N-(3-氟-4-(2-(3-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(155l) 根据上述合成化合物155k的方法(实施例119，反应路线29)，除了用甲氧基-化合物155c代替甲氧基-化合物155i，制备标题化合物155l，产率62％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.49(s，1H)，11.84(s，1H)，8.68(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝12.0Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.64-7.56(m，2H)，7.38-7.24(m，8H)，6.96-6.88(m，2H)，3.83(s，2H)。
反应路线30
实施例121 N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐(159) 步骤14-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(156) 从硝基-溴化合物42出发，根据上述合成化合物48的方法(反应路线10，实施例55)，除了用4-(4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)苯基硼酸代替4，4，5，5-四甲基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1，3，2-二杂氧戊硼烷，得到标题化合物156，产率70％。LRMS(M+1)550.6(100％)。
步骤24-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(157) 根据上述合成胺49的方法(反应路线10，实施例55)，除了用硝基化合物156代替硝基化合物48，得到标题化合物157，产率99％(粗产物，其无需纯化直接用于下一步)。LRMS(M+1)520.2(100％)。
步骤34-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(158) 根据上述合成化合物50的方法(反应路线10，实施例55，除了用胺157代替胺49，得到标题化合物158，产率41％。LRMS(M+1)697.2(100％)。
步骤4N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐(159) 根据上述合成化合物137a的方法(反应路线25，实施例97)，除了用化合物158代替化合物135b，得到标题化合物159，产率21％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.48(s，1H)，11.84(s，1H)，9.26(bs，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.05(d，J＝12.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，2H)，7.62-7.55(m，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.31-7.24(m，1H)，7.10(d，J＝8.8Hz，2H)，6.85(d，J＝5.6Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.58-3.51(m，4H)，3.26-3.18(m，4H).LRMS(M+1)597.2(100％)。
反应路线31
实施例122 N-(3-氟-4-(2-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163a) 步骤13-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(160) 从硝基溴化合物42出发，根据上述合成化合物153的方法(反应路线28，实施例109)，除了用3-羟基苯基硼酸代替4-羟基苯基硼酸，得到标题化合物160，产率66％，灰色固体。LRMS(M+1)383.1(100％)。
步骤24-(2-(3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(161) 将偶氮二羧酸二乙酯(0.6mL，3.84mmol)加入到160(1.05g，2.75mmol)、2-吗啉代乙醇(0.5mL，3.84mmol)和三苯基膦(1.01g，3.84mmol)的四氢呋喃(27mL)溶液中。搅拌反应混合物直到反应完成，用饱和水溶液氯化铵淬灭和用EtOAc萃取。用水和盐水有机相洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和减压蒸发。通过快速层析纯化残余物，洗脱液MeOH-DCM(2∶98)，得到标题化合物161(906mg，66％产率)，为浅黄色固体。LRMS(M+1)496.3(100％)。
步骤33-氟-4-(2-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(162) 根据上述合成胺49的方法(反应路线10，实施例55)，除了用硝基化合物161代替硝基化合物48，得到标题化合物162，产率91％(粗产物，其无需纯化直接用于下一步)。LRMS(M+1)466.2(100％)。
步骤4N-(3-氟-4-(2-(3-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163a) 根据上述合成化合物50的方法(反应路线10，实施例55)，除了用胺162代替胺49，得到标题化合物163a，产率29％。表15提供了163a的表征。LRMS(M+1)643.3(100％)。
实施例123-127 N-(3-氟-4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163b) N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163c) N-(3-氟-4-(2-(4-(2-(吡啶-2-基)乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(163d) N-(3-氟-4-(2-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163e) 2-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(163f) 从苯酚153(反应路线28，实施例109)出发，且根据上述合成163a的方法(反应路线31，实施例122)，得到标题化合物163b-f。表15提供了163b-f的表征。
实施例128-129 N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(163g) N-(3-氟-4-(2-(2-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(163h) 根据上述合成163a的方法(反应路线31，实施例122)，除了在第一步中用4-羟基-3-甲氧基苯基硼酸或2-羟基苯基硼酸代替3-羟基苯基硼酸，得到标题化合物163g-h。表15提供了163g-h的表征。

163a-h实施例122-128 表15 化合物163a-h的表征(实施例122-128)


反应路线32
167a实施例130 实施例130 N-(3-氟-4-(2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(167a) 步骤14-((4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(164) 从化合物153(如反应路线28中所示)出发和根据上述化合物161的合成方法(步骤2，反应路线31，实施例122)，得到标题化合物164，产率69％。LRMS(M+1)579.2(100％)。
步骤24-((4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(165) 根据上述合成胺157的方法(反应路线30，实施例121)，除了用硝基化合物164代替硝基化合物156，得到标题化合物165，产率99％(粗产物，其无需纯化直接用于下一步)。LRMS(M+1)549.2(100％)。
步骤34-((4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(166) 根据上述合成化合物158的方法(反应路线30，实施例121)，除了用氨基化合物165代替氨基化合物157，得到标题化合物166，产率31％。LRMS(M+1)726.2(100％)。
步骤4N-(3-氟-4-(2-(4-(哌啶-4-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐(167a) 根据上述合成化合物159的方法(反应路线30，实施例121)，除了用Boc-保护的氨基化合物166代替Boc-保护的氨基化合物158，得到标题化合物167a(可能为二盐酸盐)，产率15％。表16提供了167a的表征。LRMS(M+1)626.2(100％)。
实施例131-132 (S)-N-(3-氟-4-(2-(4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(167b)和 N-(4-(2-(4-(4-氨基丁氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(167c) 根据上述合成方法167a(反应路线32，实施例130)，除了在第一步中用(S)2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯或4-羟基丁基氨基甲酸叔丁酯代替4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到标题化合物167b-c。表16提供了167b-c的表征。

167a-c实施例130-132 表16 化合物167a-c的表征(实施例130-132)
反应路线33
实施例133 N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(170a) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(168) 从氯化物2(反应路线1)出发和根据上述合成化合物6的方法(反应路线1，实施例1)，得到标题化合物168，产率45％。LRMS(M+1)290.3(100％)。
步骤23-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(169) 从硝基化合物168出发和根据上述合成胺49的方法(反应路线10，实施例55)，得到标题化合物169，产率41％。LRMS(M+1)260.3(100％)。
步骤3N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(170a) 从胺169出发和根据上述合成化合物50的方法(反应路线10，实施例55)，得到标题化合物170a，产率29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.46(s，1H)，11.81(s，1H)，8.52(d，J＝5.2Hz，1H)，8.17(d，J＝5.2Hz，1H)，8.01(dd，J＝2.0和11.2Hz，1H)，7.60(d，J＝5.2Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，6.64(d，J＝5.2Hz，1H)，3.82(s，2H).LRMS(M+1)437.5(100％)。
实施例134 N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(170b) 根据反应路线33从氯化物2出发通过3步合成得到标题化合物170b(实施例134)，且用3-氯-4-硝基苯酚代替2-氟-4-硝基苯酚[在步骤1]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.36(s，H)，11.88(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.159d，J＝5.6Hz，1H)，8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝2.8Hz，1H)，7.60(d，J＝5.6Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.32(m，J＝2.8Hz，1H)，7.30-7.24(m，1H)，6.73(d，J＝5.6Hz，1H)，3.84(s，2H)。
反应路线34
实施例135 N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(173) 步骤14-(3-氯-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(171) 从氯化物20(反应路线4)出发和根据上述合成化合物24的方法(反应路线4，实施例22)，用3-氯-4-硝基苯酚代替2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物171，产率72％。LRMS(M+1)307.7(100％)。
步骤22-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(172) 从硝基化合物171出发和根据上述合成胺25的方法(反应路线4，实施例22)，得到标题化合物172，产率80％。LRMS(M+1)277.7(100％)。
步骤3N-(2-氯-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(173) 从胺172出发和根据上述合成化合物26a的方法(反应路线4，实施例22)，得到标题化合物173，产率9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.35(s，1H)，11.89(s，1H)，8.72(s，1H)，8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.69(d，J＝2.8Hz，1H)，7.68(d，J＝5.6Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8和8.8Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，3.84(s，2H).LRMS(M+1)(100％)。
实施例136 2-苯基-N-(2-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基)嘧啶-5-基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(174) 根据反应路线34从氯化物20出发，通过3步合成得到标题化合物174(实施例136)，且用5-硝基嘧啶-2-胺代替3-氯-4-硝基苯酚[在步骤1中]。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.85(bs，2H)，10.91(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.64(s，2H)，8.63-8.61(m，1H)，8.25(d，J＝5.6Hz，1H)，7.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.34-7.27(m，4H)，7.27-7.21(m，1H)，3.79(s，2H)。
反应路线35
实施例137 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(178) 步骤17-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(175) 向氯化物2(反应路线1)(2.45g，14.4mmol)的THF(48mL)溶液中于-78℃下缓慢加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，7.2mL，18.0mmol)。搅拌反应混合物1小时[在-78℃下]，然后缓慢加入ZnCl(0.5M的THF溶液，36mL，18.0mmol)。几分钟内，将反应混合物温热至室温且搅拌1小时。
将4-碘-1-甲基-1H-咪唑(1.50g，7.2mmol)[Tet.Lett.2004，45，5529]的THF(5mL)溶液和四(三苯基膦)钯(0)(0.83g，0.72mmol)加入到反应混合物中，加热至回流1小时，冷却至室温，用氢氧化铵水溶液稀释，最后用1N的HCl溶液中和。用DCM萃取酸化的溶液，用水和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。残余物通过快速层析纯化(洗脱液DCM，然后DCM-MeOH，97∶3)，得到标题化合物175(1.45g，81％产率)，为黄色固体。LRMS(M+1)263.9(100％)，265.9(33％)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(176) 从氯化物175出发和根据上述合成化合物11的方法(反应路线2，实施例12)，得到标题化合物176，产率47％。LRMS(M+1)371.0(100％)。
步骤33-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(177) 从硝基化合物176出发和根据上述合成胺49的方法(反应路线10，实施例55)，得到标题化合物177，产率74％。LRMS(M+1)341.0(100％)。
步骤4N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(178) 从胺177出发，根据上述合成化合物50的方法(反应路线10，实施例55)，除了用2-(2-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物178，产率24％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.44(s，1H)，11.88(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz)，8.34(dd，1H，J＝12.3/2.2Hz)，7.87(d，1H，J＝1.2Hz)，7.72(d，1H，J＝1.2Hz)，7.69(s，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.43-7.31(m，2H)，7.23-7.15(m，2H)，6.59(d，1H，J＝5.5Hz)，3.94(s，2H)，3.73(s，3H).LRMS(M+1)536.1(100％)。
实施例138 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(179) 从胺177出发，根据上述合成化合物50的方法(反应路线10，实施例55)，除了用2-(2-甲氧基苯基)乙酰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物179，产率52％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.58(s，1H)，11.75(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.5Hz)，8.72(dd，1H，J＝12.3/2.2Hz)，7.86(d，1H，J＝1.2Hz)，7.72(d，1H，J＝0.8Hz)，7.70(s，1H)，7.57-7.49(m，2H)，7.30-7.23(m，2H)，7.00(d，1H，J＝7.8Hz)，6.92(dt，1H，J＝7.3/0.9Hz)，6.58(d，1H，J＝5.1Hz)，3.82(s，2H)，3.79(s，3H)，3.72(s，3H)。
反应路线36
实施例139 N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(184) 步骤12-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(180) 从氯化物2出发和根据上述合成175的方法(反应路线35，实施例138)，除了用2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-碘-1-甲基-1H-咪唑，得到标题化合物180，产率75％。LRMS(M+1)393.1(100％)。
步骤22-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(181) 从氯化物180出发和根据上述合成化合物11的方法(反应路线2，实施例12)，得到标题化合物181，产率37％。LRMS(M+1)514.1(100％)。
步骤32-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(182) 从硝基化合物181出发和根据上述合成胺49的方法(反应路线10，实施例55)，得到标题化合物182，产率22％。LRMS(M+1)484.2(100％)。
步骤42-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(183) 从胺182出发，根据上述合成化合物50的方法(反应路线10，实施例55)，除了用2-(2-甲氧基苯基)乙酰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物183，产率90％。LRMS(M+1)691.2(100％)。
步骤5N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-吡唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(184) 从化合物183出发和根据上述合成化合物159的方法(反应路线30，步骤4，实施例121)，得到标题化合物184，产率66％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，8.00(s，1H)，7.85-7.75(m，1H)，7.69(s，1H)，7.39(t，J＝8.4Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(t，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝5.6Hz，1H)，4.19(t，J＝6.4Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.77(s，3H)，2.88(t，J＝6.4Hz，2H)，2.28(s，3H)。
实施例140 N-(3-氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(185)
根据上述化合物183的方法[根据反应路线36]从氯化物2出发通过4步合成和用4-(2-(4-碘-1H-咪唑-1-基)乙基)吗啉代替2-(4-碘-1H-吡唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯[在步骤1中]，得到标题化合物185(实施例140)[Tet.Lett.2004，45，5529]。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.56(s，1H)，11.75(s，1H)，8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.50-8.20(m，1H)，7.93(d，J＝1.2Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.35(d，J＝1.2Hz，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.23(dd，J＝1.6和7.2Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，6.92(td，J＝0.8和7.6Hz，1H)，6.69(d，J＝5.6Hz，1H)，4.35(t，J＝6.0Hz，2H)，3.81(s，2H)，3.78(s，3H)，3.48(t，J＝4.4Hz，4H)，2.59(t，J＝6.0Hz，2H)，2.35(t，J＝4.4Hz，4H)。
反应路线37
实施例141 N-(3-氟-4-(6-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(190) 步骤14-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲醛(186) 从4-氯-噻吩并[3，2-d]嘧啶(20，反应路线4)出发和根据上述合成醛14的方法(反应路线3，步骤1，实施例20)，得到标题化合物186，产率84％。LRMS(M+1)199.0(100％)。
步骤2-31-[4-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-基]-乙醇(188) 从醛186出发和根据上述合成硝基化合物16的方法(反应路线3，步骤2-3，实施例20)，得到标题化合物188[通过中间体醇187]，产率25％。LRMS(M+1)336.0(100％)。
步骤3-4N-(3-氟-4-(6-(1-羟基-2-甲基丙基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(190) 从硝基化合物188出发和根据上述合成化合物18a的方法(反应路线3，步骤4-5，实施例20)，得到标题化合物190[通过中间体氨基醇189]，产率24％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.42(s，1H)，11.80(s，1H)，8.64(s，1H)，7.90(dd，J＝2.0和12.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48(d，J＝0.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.0和8.4Hz，1H)，7.36-7.31(m，4H)，7.3 1-7.24(m，1H)，6.15(d，4.8Hz，1H)，4.82(td，J＝0.8和5.2Hz，1H)，3.82(s，2H)，2.10-1.98(m，1H)，0.93(d，J＝6.8Hz，3H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例142-148 N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26f) N-(4-(2-(氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶(yridine)-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(26g) 1-(4-(6-(N-乙基-N-甲基氨甲酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(26h) N，N-二乙基-4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-甲酰胺(26i) (R)-N-(3-氟-4-(6-(2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26j) (S)-N-(4-(6-(3-(叔丁基二甲基甲硅氧基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(26k) 1-(4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-6-羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(26l) 根据上述化合物26a的方法(实施例22，反应路线4)，得到化合物26f-l(实施例142-148)。表17提供了26f-l的表征。

26f-I实施例142-148 表17 化合物26f-l的表征(实施例142-148)

反应路线38
实施例149 N-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(191) 根据上述合成化合物159的方法(反应路线30，实施例121)，除了用Boc-保护的氨基化合物26l代替Boc-保护的氨基化合物158，得到标题化合物191，产率40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.77(s，1H)，8.12(s，0.5H)，8.06(s，0.5H)，7.92(dd，J＝2.4和12.0Hz，1H)，7.54(t，J＝8.4Hz，1H)，7.48(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.36-7.31(m，4H)，7.30-7.25(m，1H)，4.2-3.80(m，1H)，3.08(s，2H)，3.80-3.50(m，4H)，2.10-1.98(m，1H)，1.82-1.64(m，1H).LRMS(M+1)550.6(100％)。
反应路线39
实施例150 2-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(192a) 从胺169(反应路线33)出发，根据上述合成化合物170a的方法(实施例133)，除了用2-(2，6-二氯苯基)乙酰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物192a，产率7％。表18提供了192a的表征。
实施例151 N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(噻吩-2-基)乙酰胺(192b) 从胺169(反应路线33)出发，根据上述合成化合物170a的方法(实施例133)，除了用2-(噻吩-2-基)乙酰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物192b，产率9％。表18提供了192b的表征。
实施例152 2-(2，6-二氟苯基)-N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(192c) 从胺169(反应路线33)出发，根据上述合成化合物170a的方法(实施例133)，除了用2-(2，6-二氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物192c，产率23％。表18提供了192c的表征。
实施例153 N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-1-苯基环丙烷甲酰胺(192d) 从胺169(反应路线33)出发，根据上述合成化合物170a的方法(实施例133)，除了用1-苯基环丙烷羰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物192d，产率41％。表18提供了192d的表征。
实施例154 N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基丙胺(192e) 从胺169(反应路线33)出发，根据上述合成化合物170a的方法(实施例133)，除了用3-甲基-2-苯基丁酰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物192e，产率49％。表18提供了192e的表征。
实施例155 N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-3-苯基丙胺(192f) 从胺169(反应路线33)出发，根据上述合成化合物170a的方法(实施例133)，除了用3-苯基丙酰基异硫氰酸酯代替2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物192f，产率59％。表18提供了192f的表征。

192a-f实施例150-155 表18 化合物192a-f的表征(实施例150-155)


反应路线40
实施例156 2-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(195a) 步骤1(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(193) 从(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(139，反应路线26)出发和根据上述合成化合物6的方法(反应路线1，实施例1)，得到标题化合物193，(93％产率)。LRMS(M+1)387.4(100％)。
步骤2(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(194) 从硝基化合物193出发和根据上述合成胺7的方法(反应路线1，实施例1)，得到标题化合物194，产率92％。LRMS(M+1)357.4(100％)。
步骤32-(2，6-二氯苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(195a) 从胺194出发和根据上述合成化合物50(反应路线10)、170a(反应路线33)或192a-f(反应路线39)的方法，得到标题化合物195a，产率70％。表19提供了195a的表征。
实施例157-181(化合物195b-q) 从胺194出发，根据上述合成化合物195a的方法和用适当被取代的同系物代替2-(2，6-二氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯，得到化合物195b-q(实施例157-181)。表19提供了195b-q的表征。

195a-q实施例156-181 表19 化合物195a-q的表征(实施例156-181)






反应路线41
实施例182 N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-羟基苯基)乙酰胺盐酸盐(196a) 从化合物195o出发和根据上述合成化合物155k的方法(反应路线29，实施例119)，得到标题化合物196a，产率62％。表20提供了196a的表征。
实施例183 2-(2，5-二羟基苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺盐酸盐(196b) 从化合物195p出发和根据上述合成196a的方法，得到标题化合物196b，产率83％。表20提供了196b的表征。
实施例184 2-(3，4-二羟基苯基)-N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(196c) 从化合物195q出发和根据上述合成196a的方法，得到标题化合物196c，产率25％。表20提供了196c的表征。
表20 化合物196a-c的表征(实施例182-184)

反应路线42
实施例185 N-(4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(200) 步骤12-溴-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(197) 从化合物41(反应路线8)出发和根据上述合成化合物42的方法(反应路线8)，除了用4-硝基苯酚代替2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物197，产率48％。LRMS(M+1)350.9(100％).352.9(100％)。
步骤24-(7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(198) 从化合物197出发和根据上述合成化合物153的方法(反应路线28)，得到标题化合物198，产率81％。LRMS(M+1)365.0(100％)。
步骤34-(7-(4-氨基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯酚(199) 从化合物198出发和根据上述合成化合物154的方法(反应路线28)，得到标题化合物199，产率83％。LRMS(M+1)335.0(100％)。
步骤4N-(4-(2-(4-羟基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(200) 从化合物199出发和根据上述化合物155a的方法(反应路线28，实施例109)，得到标题化合物200，产率3％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.38(s，1H)，11.74(s，1H)，9.94(s，1H)，8.46(d，1H，J＝5.3Hz)，7.81(s，1H)，7.72(d，2H，J＝9.0Hz)，7.69(dd，2H，J＝6.7/1.8Hz)，7.34-7.27(m，7H)，6.86(dd，2H，J＝6.7/1.8Hz)，6.61(d，1H，J＝5.5Hz)，3.82(s，2H).LRMS(M+1)512.1(100％)。
反应路线43
实施例186 N-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(203) 步骤14-(2-(4-(7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯氧基)乙基)吗啉(201) 从化合物198(反应路线42)出发和根据上述化合物161的方法(反应路线31)，得到标题化合物201，产率69％。LRMS(M+1)478.1(100％)。
步骤24-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(202) 从化合物201出发和根据上述化合物162的方法(反应路线31)，得到标题化合物202，产率69％。LRMS(M+1)448.2(100％)。
步骤3N-(4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(203) 从化合物202出发和根据上述化合物163a的方法(反应路线31)，得到标题化合物203，产率30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.38(s，1H)，11.73(s，1H)，8.47(d，1H，J＝5.5Hz)，7.90(s，1H)，7.79(s，2H，J＝9.0)，7.36(d，2H，J＝9.0Hz)，7.43-7.27(m，7H)，7.05(d，2H，J＝9.0Hz)，6.63(d，1H，J＝5.3Hz)，4.15(t，2H，J＝5.6Hz)，3.82(s，2H)，3.58(t，4H，J＝4.6Hz)，2.71(t，2H，J＝5.7Hz)，2.51-2.46(m，4H).LRMS(M+1)625.2(100％)。
反应路线44
实施例187 N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(211) 步骤14-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶(205) 从噻吩并[2，3-d]嘧啶-4(3H)-酮(204)[J.Med.Chem.，1999，42，26，5437-5447，Bull.Soc.Chim.Fr.，1975，587-591]出发和根据上述合成化合物20的方法(反应路线4，实施例22)，得到标题化合物205，产率93％。LRMS(M+1)169.1(100％)，171.1(32％)。
步骤2-4(4-氯噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(208) 从化合物205出发和根据上述合成酰胺5的方法(反应路线1，步骤2-4，实施例1)，得到标题化合物208[通过中间体206和207]，产率76％，深褐色油状(粗产物，其无需纯化直接用于下一步)。LRMS(M+1)268.2(100％)。
步骤5(4-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(209) 从化合物208出发和根据上述合成硝基化合物6的方法(反应路线1，步骤5，实施例1)，得到标题化合物209，产率24％。LRMS(M+1)389.1(100％)。
步骤6(4-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(210) 从化合物209出发和根据上述合成胺7的方法(反应路线1，步骤6，实施例1)，得到制标题化合物210粗产物。通过快速层析纯化，洗脱液DCM然后DCM-MeOH-Et3N(97.75∶2∶0.25)，得到标题化合物210，产率54％，为黄色固体。LRMS(M+1)359.1(100％)。
步骤7N-(3-氟-4-(6-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(211) 从化合物210出发和根据上述合成化合物8a的方法(反应路线1，步骤7，实施例1)，得到标题化合物211粗产物。通过快速层析纯化，洗脱液DCM和DCM-MeOH-Et3N(97.75∶2∶0.25)，然后用MeOH-EtOAc混合物研磨，得到标题化合物211，产率17％，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.43(s，1H)，11.80(s，1H)，8.70(s，1H)，8.06(s，1H)，7.93(d，1H，J＝11.7/2.3 Hz)，7.53-7.47(m，2H)，7.34-7.26(m，5H)，3.90(t，2H，J＝6.7Hz)，3.83(s，2H)，3.55(t，2H，J＝6.7Hz)，1.99-1.85(m，4H).LRMS(M+1)536.2(100％)。
反应路线45
实施例188 2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(170c) 步骤17-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(212) 从氯化物2出发，根据上述合成化合物6的方法(反应路线1，实施例1)，除了用4-硝基苯酚代替2-氟-4-硝基苯酚，得到标题化合物212，产率89％。MS(m/z)273.0(M+H)。
步骤24-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(213) 从硝基化合物212出发，根据上述合成胺49的方法(反应路线10，实施例55)，得到标题化合物213，产率90％。MS(m/z)243.1(M+H)。
步骤32-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(170c) 从胺213出发，根据上述合成化合物50的方法(反应路线10，实施例55)，得到标题化合物170c，产率34％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)6

12.35(1H，s)，11.69(1H，s)，8.47(1H，d，J＝5.28Hz)，8.10(1H，d，J＝5.28Hz)，7.70(1H，s)，7.68(1H，s)，7.54(1H，d，J＝5.28Hz)，7.30-7.22(7H，m)，6.61(1H，d，J＝5.28Hz)，3.78(2H，s).MS(m/z)420.0(M+H)。
实施例189 2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-2-(三氟甲基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(170d) 根据反应路线45，从氯化物2出发通过3步合成和用4-硝基-3-(三氟甲基)苯酚代替4-硝基苯酚[在第一步中]，得到标题化合物170d。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.29(s，1H)，11.99(s，1H)，8.56(d，J＝5.3Hz，1H)，8.17(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(d，J＝8.6Hz，lH)，7.74(d，J＝2.7Hz，1H)，7.63(m，2H)，7.34(m，4H)，7.26(m，2H)，6.75(d，J＝5.3Hz，1H)，3.85(s，1H)．MS(m/z)488.3(M+H)。
实施例190 2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(170e) 根据反应路线45，从氯化物2出发通过3步合成和用4-硝基苯胺代替4-硝基苯酚[在第一步中]，得到标题化合物170e。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.39(s，1H)，11.72(s，1H)，8.97(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，lH)，8.03(d，J＝5.5Hz，1H)，7.64(d，J＝8.4Hz，2H)，7.49(d，J＝5.3Hz，1H)，7.38(m，4H)，7.32(d，J＝8.4Hz，3H)，6.94(d，J＝5.5Hz，1H)，3.87(s，1H).MS(m/z)419.2(M+H)。
实施例191 2-苯基-N-(4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(170f) 根据反应路线45，从氯化物2出发通过3步合成和用4-硝基苯硫吩代替4-硝基苯酚[在第一步中]，得到标题化合物170f。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ

12.65(1H，s)，11.91(1H，s)，8.62(1H，d，J＝4.70Hz)，8.28(1H，d，J＝5.28Hz)，8.01-7.90(2H，m)，7.79-7.68(5H，m)，7.23(1H，m)，3.95(2H，m).MS(m/z)436.0(M+H)。
实施例192 N-(2-甲氧基-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(170g) 根据反应路线45，从氯化物2出发通过3步合成和用3-甲氧基-4-硝基苯酚代替4-硝基苯酚[在第一步中][Hodgson，C.，J.Chem.Soc.，1929，2778)，得到标题化合物170g。1H NMR(DMSO)δ(ppm)12.70(1H，s)，11.71(1H，s)，8.63(1H，d，J＝8.80Hz)，8.51(1H，d，J＝5.28Hz)，8.14(1H，d，J＝5.48Hz)，7.50(1H，dd，J＝5.48，0.78Hz)，7.36-7.25(5H，m)，7.13(1H，d，J＝2.54Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.80，2.54Hz)，6.69(1H，d，J＝5.48Hz)，3.82(5H，s).MS(m/z)449.55(M+H)。
反应路线46
实施例193 N-(2-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(217) 步骤17-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(214) 从三丁基锡化合物98(反应路线19)出发和根据上述合成化合物10的方法(反应路线2，步骤2，实施例12)，除了用2-溴-1-甲基-1H-咪唑代替2-溴噻唑，得到标题化合物214，产率95％。MS(m/z)250.1(100％)，252.1(37％)，(M+H)。
步骤27-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(215) 从化合物214出发，根据上述合成化合物11的方法(反应路线2，步骤3，实施例12)，除了用3-甲氧基-4-硝基苯酚代替2-氟-4-硝基苯酚[Hodgson，C.，J.Chem.Soc.，1929，2778]，得到标题化合物215，产率9％。MS(m/z)383.1(M+H)。
步骤32-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(216) 从化合物215出发和根据上述合成化合物12的方法(反应路线2，步骤4，实施例12)，得到标题化合物216，产率100％。MS(m/z)353.1(M+H)。
步骤4N-(2-甲氧基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(217) 从化合物216出发和根据上述合成化合物13a的方法(反应路线2，步骤5，实施例12)，得到标题化合物217，产率48％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ
12.07(1H，s)，11.59(1H，s)，8.45(1H，d，J＝5.48Hz)，7.91(1H，d，J＝8.80Hz)，7.85(1H，s)，7.41(1H，s)，7.24-6.98(8H，m)，6.66(1H，d，J＝5.67Hz)，3.99(3H，s)，3.78(3H，s)，3.59(2H，s).MS(m/z)530.2(M+H)。
反应路线47
实施例194 2-环己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(220a) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(218) 从化合物214(反应路线46)出发和根据上述合成化合物11的方法(反应路线2，步骤3，实施例12)，得到标题化合物218，产率45％。MS(m/z)371.1(M+H)。
步骤23-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(219) 从化合物218出发和根据上述合成化合物12的方法(反应路线2，步骤4，实施例12)，得到标题化合物219，产率86％。MS(m/z)341.1(M+H)。
步骤32-环己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(220a) 向219(50mg，0.145mmol)的THF(1.5mL)混悬液中加入2-环己基乙酰基异硫氰酸酯(40mg，0,22mmol)[P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261]，且将反应混合物搅拌3小时，转移至快速层析柱上且用EtOAc-MeOH混合物(19∶1)洗脱，得到标题化合物220a(27.5mg，31％产率)，为黄色固体。表21提供了220a的表征。
实施例195 2-环戊基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(220b) 类似化合物220a，从胺219和2-环戊基乙酰基异硫氰酸酯[P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261]，得到标题化合物220b，产率47％。表21提供了220b的表征。
实施例196 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰胺(220c) 类似化合物220a，从胺219和2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基异硫氰酸酯[根据文献P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261制备]，得到标题化合物220c，产率18％。表21提供了220c的表征。
实施例197 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(220d) 类似化合物220a，从胺219和2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基异硫氰酸酯[根据文献P.A.S.Smith和R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261制备]，得到标题化合物220d，产率15％。表21提供了220d的表征。
实施例198 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺(220e) 类似化合物220a，从胺219和乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物220f，产率28％。表21提供了220f的表征。
实施例199 (R)-4-(3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)硫脲基)-2-羟基-4-氧代丁酸甲酯(220f) 向219(60mg，0.186mmol)于THF(1.9mL)中的悬浮液中加入(R)-2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酰基异硫氰酸酯(60mg，0,28mmol)[P.A.S.Smith and R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261]。将反应混合物搅拌3小时，浓缩，通过快速层析进行纯化，洗脱液为EtOAc-MeOH(19∶1)，制得固体物(29.5mg)，将其溶解于MeOH，用HCl(1N于Et2O中，0.1mL)处理，并将该混合物在室温搅拌10分钟。将该溶液浓缩，残余物通过制备型HPLC进行纯化(Aquasil C18色谱柱，梯度液30％MeOH至95％MeOH水溶液，45分钟)，得到标题化合物220f(15mg，13％产率)，其为白色固体。220f的表征提供于表21中。

220a-f实施例194-199 表21 化合物220a-f的表征(实施例194-199)


反应路线48
实施例200 N-((3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)(甲基)氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(223) 步骤1N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(13d)和N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-苯基乙酰胺(221) 向219(400mg，1.18mmol)于THF(12mL)中的悬浮液中加入2-2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(312mg，1.76mmol)[P.A.S.Smith and R.O.Kan.J.Org.Chem.，1964，2261]，将反应混合物搅拌3小时，转移至快速层析柱上并用EtOAc/MeOH混合物(98∶2)洗脱，得到标题化合物13d(实施例15，254mg，42％产率)和221(96mg，17％产率)。
13d(实施例15)的表征提供于表2中。化合物221通过其质谱表征MS(m/z)459.1(M+1)。
步骤23-氟-N-甲基-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(222) 在0℃下，向221(274.8mg，0.6mmol)于DMF(6mL)中的溶液中逐份地加入NaH(60％于矿物油中，36mg，0.9mmol)并将反应混合物搅拌1小时，然后加入MeI(0.037mL，0.6mmol)。将反应混合物温热至室温，搅拌过夜，用EtOAc稀释，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物用6NHCl(3mL)处理，并在100℃下加热3小时，冷却至室温并分配于水和DCM之间。收集水相，用1N NaOH碱化至pH 11并用EtOAc萃取。萃取液用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速层析(洗脱液为EtOAc/MeOH，9∶1)进行纯化，得到标题化合物222(102mg，46％产率)，其为糖浆状物。MS(m/z)355.1(M+1)。
步骤3N-((3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)(甲基)氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(223) 向222(102mg，2.88mmol)于THF(3ml)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(51mg，0.288mmol)。将反应混合物搅拌1小时，转移到色谱柱上并用混合物EtOAc/MeOH(19∶1)洗脱，得到标题化合物223(30mg，20％产率)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.88(s，1H)，8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.41-7.18(m，6H)，7.04(m，4H)，6.5(d，J＝5.3Hz，1H)，4.0(s，3H)，3.6(s，2H)，3.43(s，3H)。MS(m/z)532.3(M+1)。
反应路线49
实施例201 N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(227) 步骤17-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(224) 从化合物98(反应路线19)出发，按照上述合成化合物10的方法(反应路线2，步骤2，实施例12)，只是以4-溴-1-甲基-1H-咪唑替换2-溴噻唑，得到标题化合物224，产率29％。MS(m/z)250.1(100％)，252.1(37％)(M+1)。
步骤22-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(225) 将224(950mg，3.81mmol)，4-硝基苯酚(795mg，5.72mmol)，K2CO3(1.05g，7.62mmol)和Ph2O(5mL)的混合物在190℃于密封管中搅拌2小时，冷却并用另外量的4-硝基苯酚(795mg，5.72mmol)处理。将该混合物在相同条件下再搅拌1小时，冷却至室温并用DCM稀释。DCM溶液用2N HCl萃取；收集水相，用浓氢氧化铵溶液碱化(pH～11)并用EtOAc萃取。萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到225(860mg，64％产率)，其为橙色固体。MS(m/z)353.1(M+1)。
步骤34-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(226) 向225(860mg，2.44mmol)和NiCl2x6H2O(1.16mg，4.88mmol)于MeOH/THF(49/81mL)中的溶液中小心加入NaBH4(278mg，7.32mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，减压浓缩并将残余物悬浮于10％HCl中。将该悬浮液用浓NH4OH溶液碱化(pH～11)并用EtOAc萃取。
萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，制得固体物。将水相(悬浮液)过滤；收集沉淀物，用MeOH洗涤并减压干燥。
将沉淀物和得自有机相的固体合并，得到标题化合物226(947.4mg，粗产物)，其为棕色固体，无需纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)323.1(M+1)。
步骤4N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(227) 向226(385mg，～0.99mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(263mg，1.49mmol)。将反应混合物搅拌1小时，转移到色谱柱上并用EtOAc/MeOH(9∶1)稀释，得到固体物，其用MeCN重结晶，得到标题化合物227(74.3mg，15％产率)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.39(s，1H)，11.73(s，1H)，8.43(d，J＝5.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.72(m，3H)，7.66(s，1H)，7.34-7.27(m，7H)，6.69(d，J＝5.3Hz，1H)，3.82(s，2H)，3.72(s，3H)。MS(m/z)500.1(M+1)。

实施例202 N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(228) 标题化合物228如此得到从化合物214(反应路线46)出发，并按照上述合成化合物227的方法(反应路线49，实施例201)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.77(s，1H)，8.74(m，1H)，8.37(m，1H)，7.87-7.78(m，1H)，7.70(m，1H)，7.42-7.20(m，7H)，6.90(m，1H)，4.05(d，J＝1Hz，3H)，3.83(s，2H)。MS(m/z)500.3。
反应路线50
实施例203 1-(4-(2-(甲基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(232a) 步骤17-氯-2-(甲基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶(229) 在-78℃下，向2(200mg，1.18mmol)于干燥THF(11ml)中的溶液中加入n-BuLi(0.57mL，2.5M己烷溶液，1.41mmol)，并将所得棕色沉淀搅拌10分钟。缓慢地加入二甲基二硫(methyl disulfide)(0.16ml，1.77mmol)，将该混合物在-78℃下搅拌3小时并分配于DCM和水之间。将有机相分离，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物229(0.240g，94％产率，粗产物)，其为黄色固体。MS(m/z)216.1(100％)，218.1(39％)(M+1)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶(230) 向229(100mg，0.463mmol)于二苯醚(4mL)中的悬浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(109mg，0.695mmol)和碳酸钠(147mg，1.39mmol)。将反应混合物在200℃下加热过夜，冷却至室温，加载到快速层析柱并用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物230(0.135mg，86％产率)，其为黄色固体。MS(m/z)337.0(M+1)。
步骤34-(2-(甲基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(231) 在100℃下，向230(84mg，0.250mmol)于乙酸(5mL)中的溶液中加入铁粉(0.069g，1.249mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，用硅藻土垫过滤并减压浓缩。残余物通过柱层析进行纯化，洗脱液为DCM/MeOH(50∶1)，得到标题化合物231(61mg，80％产率)，其为黄色油状物。MS(m/z)307.1(M+1)。
步骤41-(4-(2-(甲基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(232a) 向231(61mg)于THF(2mL)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(42mg，0.199mmol)。将反应混合物搅拌3小时，减压浓缩并将残余物通过柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(35∶65)，制得黄色油状物。通过制备型HPLC(色谱柱C-18 Aquasil，梯度液60％MeOH至95％MeOH)纯化该物质，得到标题化合物232a(25mg，26％产率)，其为膏状固体物。232a的表征提供于表22中。
实施例204 1-(4-(2-(丁基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(232b) 从化合物2出发，按照上述合成化合物232a的方法(实施例203，反应路线50)，只是以n-丁基二硫替换二甲基二硫于步骤1中，合成标题化合物232b。232b的表征提供于表22中。
实施例205 1-(4-(2-(苄基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(232c) 从化合物2出发，按照上述合成化合物232a的方法(实施例203，反应路线50)，只是以二苄基二硫替换二甲基二硫于步骤1中，合成标题化合物232c。232c的表征提供于表22中。
实施例206 1-(4-(2-(吡啶-2-基硫基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(232d) 从化合物2出发，按照上述合成化合物232a的方法(实施例203，反应路线50)，只是以二2-吡啶基二硫替换二甲基二硫于步骤1中，合成标题化合物232d。232d的表征提供于表22中。

232a-d实施例203-206 表22 化合物232a-d的表征(实施例203-206)
反应路线51
实施例207 1-(4-(2-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(207) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶(233) 在0℃下，向230(400mg，1.189mmol，反应路线50)于DCM(12mL)中的溶液中加入m-CPBA(77％，272mg，1.189mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，加水并分相。合并有机相，用1％氢氧化钠溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过柱层析进行纯化，洗脱液为DCM/MeOH(20∶1)，得到标题化合物233(414mg，90％产率，粗产物)，其无需纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)353.0(M+1)。
步骤24-(2-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(234) 在100℃下，向233(400mg，1.135mmol)于乙酸(10mL)中的悬浮液中加入铁粉(317mg，5.675mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，用硅藻土垫过滤并减压浓缩。残余物通过柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(4∶1)，得到标题化合物234(0.285g，69％产率)，其为黄色固体。MS(m/z)323.0(M+1)。
步骤31-(4-(2-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(235) 向234(280mg，0.868mmol)于THF(8mL)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(185mg，1.04mmol)。将反应混合物搅拌3小时，浓缩；固体残余物用Et2O洗涤并干燥，得到标题化合物235(229mg，53％产率)，其为白色-玫瑰色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.41(s，1H)，11.75(s，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.96(d，J＝13.5Hz，1H)，7.48(d，J＝5.0Hz，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.26-7.18(m，3H)，6.69(d，J＝5.5Hz，1H)，3.25(s，2H)，2.98(s，3H)。MS(m/z)500.1(M+1)。
反应路线52
实施例208 1-(4-(2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(238) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶(236) 在0℃下，向233(50mg，0.142mmol)于DCM(2mL)中的溶液中加入mCPBA(77％，33mg，0.142mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时，加水并分相。合并有机相，用1％氢氧化钠溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物236(46mg，88％产率，粗产物)，其为黄色固体，无需另外纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)369.0(M+1)。
步骤24-(2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(237) 在100℃下，向236(45mg，0.122mmol)于乙酸(4mL)中的溶液中加入铁粉(34mg，0.611mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，用硅藻土垫过滤并减压浓缩，得到标题化合物237(20mg，48％产率，粗产物)，其为黄色油状物，无需纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)339.0(M+1)。
步骤31-(4-(2-(甲基磺酰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-苯基乙酰基)硫脲(238) 向237(20mg，0.059mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(26mg，0.146mmol)。将反应混合物搅拌2小时，减压浓缩，残余物通过柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/MeOH(19∶1)，得到固体物，将该固体物溶解于最少量的MeOH中，并用己烷沉淀，得到标题化合物238(9.6mg，31％)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.48(s，1H)，11.81(s，1H)，8.69(d，J＝5.5Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.03(d，J＝12.13Hz，1H)，7.55(s，2H)，7.36-7.30(m，2H)，7.30-7.24(m，3H)，6.86(d，J＝5.5Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.54(s，3H)。MS(m/z)516.2。
反应路线53
实施例209 N-(3-氟-4-(2-(呋喃-2-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(242) 步骤1(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(239) 在-78℃下，向2(100mg，0.589mmol)于THF(6mL)中的溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.259mL，8.84mmol)并将反应混合物搅拌15分钟。滴加2-糠酰氯(0.087mL，0.884mmol)；该混合物再搅拌2小时并分配于DCM和水之间。将有机层分离，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物239(35mg，23％产率，粗产物)，其为黄色固体，无需另外纯化即可用于下一步骤。MS(m/z)264.0(100％)，266.0(40％)(M+1)。
步骤2(7-(2-氟-4-硝基苄基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(240) 向239(35mg，0.133mmol)于Ph2O(2mL)中的悬浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(42mg，0.265mmol)和K2CO3(73mg，0.530mmol)。将反应混合物在180℃于密封烧瓶中加热60小时，冷却至室温，加载在快速层析柱上并用EtOAc/己烷混合物(1∶1)洗脱，得到标题化合物240(20mg，39％产率)，其为黄色固体。MS(m/z)385.1(M+1)。
步骤3(7-(4-氨基-2-氟苄基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(呋喃-2-基)甲酮(241) 在100℃下，向240(20mg，0.052mmol)于乙酸(2mL)中的溶液中加入铁粉(15mg，0.260mmol)。将反应混合物搅拌3分钟，用硅藻土垫过滤并减压浓缩。残余物通过快速层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(3∶7)得到标题化合物241(3.3mg，18％产率)，其为黄色固体。MS(m/z)355.1(M+1)。
步骤4N-(3-氟-4-(2-(呋喃-2-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(242) 向241(3.3mg，0.0093mmol)于THF(1mL)中的溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(2mg，0.011mmol)。将反应混合物搅拌3小时，减压浓缩并通过柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(20∶80)，接着用混合物丙酮/己烷沉淀。由此得到标题化合物242(2.2mg，44％产率)，其为黄色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.82(s，1H)，8.67(d，J＝5.5Hz，1H)，8.63(s，1H)，8.22(s，1H)，8.03(d，J＝13.1Hz，1H)，7.79(d，J＝3.7Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.55-7.25(m，5H)，6.89-6.87(m，1H)，6.83(d，J＝5.5Hz，1H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)532.1(M+1)。
反应路线54
实施例210 N-(3-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(246) 步骤14-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(243) 向27(0.400g，2.60mmol)[G.B.Evans，R.H.Furneaux，et.al J.Org.Chem.，2001，66，17，5723-5730]于二苯醚(25ml)中的悬浮液中加入2-氟-4-硝基苯酚(614mg，3.90mmol)和HCl(2N于Et2O中)(0.19ml，3.90mmol)。将反应混合物在120℃加热4小时，冷却至室温并减压浓缩，得到标题化合物243(610mg，86％产率)，其为黑色固体。MS(m/z)274.1(M+1)。
步骤24-(2-氟-4-硝基苯氧基)-5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(244) 向243(150mg，0.547mmol)于DMF(6mL)中的悬浮液中加入NaH(66mg，1.64mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。滴加氯甲基甲基酯(chloromethyl methyl ester)(132mg，1.641mmol)并将该混合物在室温搅拌过夜。加入MeOH(2mL)，将该混合物再搅拌1小时并分配于EtOAc和水之间。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到标题化合物244(86mg，49％产率，粗产物)，其为橙色固体。MS(m/z)319.1(M+1)。
步骤33-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(245) 在100℃下，向244(85mg，0.267mmol)于乙酸(8mL)中的溶液中加入铁粉(75mg，1.34mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，通过Celite垫过滤并浓缩至干；残余物通过快速层析进行纯化，洗脱液为DCM/MeOH(30∶1)，得到标题化合物245(18mg，23％产率)，其为橙色固体。MS(m/z)289.1(M+1)。
步骤4N-(3-氟-4-(5-(甲氧基甲基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(246) 向245(18mg，0.062mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(12mg，0.069mmol)。将反应混合物搅拌3小时，减压浓缩，残余物通过快速层析进行纯化，洗脱液为己烷/EtOAc(3∶2)，接着重结晶(MeCN/水)，并通过制备型HPLC(Aquasil C-18，梯度液60％MeOH至95％MeOH水溶液)，得到标题化合物246(9.2mg，33％产率)，其为白色固体。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)8.35(s，1H)，8.03(d，J＝12.4Hz，1H)，7.96(d，J＝3.13Hz，1H)，7.44-7.26(m，6H)，6.69(d，J＝3.13Hz，1H)，5.29(五重峰，J＝6.65Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.60(d，J＝10.96Hz，3H)，1.63(d，J＝6.65Hz，6H)。MS(m/z)464.16(M+1)。
反应路线55
实施例211 N-(3-氟-4-(5-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(249) 步骤14-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯胺(247) 将243(263mg，0.966mmol，反应路线54)于MeOH(10mL)和PdCl2(1.8mg，0.01mmol)中的溶液在氢气氛中搅拌60小时。将反应混合物过滤，并将滤液减压浓缩。加水至残余物中，并将该水溶液用DCM萃取。萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物247(170mg，72％产率，粗产物)，其为灰色固体。MS(m/z)243.08(M+1)。
步骤23-氟-4-(5-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(248) 向247(80mg，0.327mmol)于THF(4mL)中的悬浮液中加入PPh3(258mg，0.983mmol)，DEAD(0.155ml，0.983mmol)和异丙醇(0.075ml，0.983mmol)，并将反应混合物搅拌48小时。加入3N HCl溶液(1.0mL)并将该混合物用DCM萃取。收集水相，用NaOH 10％中和(pH～11)并用DCM萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过柱层析纯化两次洗脱液为EtOAc/己烷(3∶7)和MeOH/DCM(1∶20)，得到标题化合物248(19mg，31％产率)，其为黄色固体。MS(m/z)287.1(M+1)。
步骤3N-(3-氟-4-(5-异丙基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(249) 向248(10mg，0.035mmol)于THF(1mL)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(0.007mL，0.038mmol)。将反应混合物搅拌3小时，减压浓缩，残余物通过快速层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)，并经制备型HPLC(C-18 Aquasyl色谱柱，梯度液60％至95％MeOH水溶液，45分钟)，得到标题化合物249(4mg，26％产率)，其为白色固体。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)8.35(s，1H)，8.03(d，J＝12.4Hz，1H)，7.96(d，J＝3.13Hz，1H)，7.44-7.26(m，6H)，6.69(d，J＝3.13Hz，1H)，5.29(五重峰，J＝6.65Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.60(d，J＝10.96Hz，3H)，1.63(d，J＝6.65Hz，6H)。MS(m/z)464.2(M+1)。
反应路线56
实施例212 N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺(250) 步骤1N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2，6-氯苯基)乙酰胺(250) 向247(200mg，0.819mmol，反应路线55)于THF(8.2mL)中的溶液中加入2-(2，6-二氯苯基)乙酰基异硫氰酸酯(302mg，1.33mmol)。将该混合物在室温搅拌1小时，转移至快速层析柱，并用EtOAc/己烷(1∶1)洗脱。所得固体物用乙醚研磨，过滤并减压干燥，得到标题化合物250(200mg，0.408，50％产率)，其为淡棕色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.69(s，1H)，12.26(s，1H)，12.04(s，1H)，7.94(m，2H)，7.53(m，4H)，7.39(m，1H)，6.72(m，1H)，4.22(s，2H)。MS(m/z)490.1(100％)，492.1(77％)(M+1)。
反应路线57
实施例213 N-(3-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(255a) 步骤14-氯-6-(苯基乙炔基)嘧啶-5-胺(251) 将乙炔基苯(0.092mL，0.92mmol)加到4，6-二氯嘧啶-5-胺(100mg，0.61mmol)，Pd(PPh3)4(140mg，0.12mmol)，CuI(116mg，0.61mmol)和DIPEA(0.5mL，3.05mmol)于DME(6.1mL)中的溶液中。将反应混合物在暗处和室温下搅拌过夜，用DCM稀释，依次用柠檬酸水溶液和水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶3)，得到标题化合物251(30.8mg，22％产率)，其为黄色固体。MS(m/z)230.1(100.0％)，232.1(33％)(M+1)。
步骤24-氯-6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(252) 向251(30.8mg，0.134mmol)于NMP(1.4mL)中的溶液中逐份地加入KH于矿物油中的悬浮液(35％，31mL，0.268mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜并分配于EtOAc和水之间。合并有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶2)，得到标题化合物252(22.7mg，74％产率)。MS(m/z)230.1(100％)232.1(33％)(M+1)。
步骤34-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶(253) 将252(47.9mg，0.21mmol)，4-硝基苯酚(50mg，0.32mmol)，K2CO3(58mg，0.42mmol)和Ph2O(4mL)在190℃于密封管中搅拌过夜。将该混合物冷却，再次加入4-硝基苯酚(50mg，0.32mmol)并将该混合物在190℃下再搅拌8小时。将其再次冷却，转移到色谱柱上并依次用EtOAc/己烷(1∶10)和EtOAc/己烷(1∶3)洗脱，得到标题化合物253(71.4mg，97％产率)，其为白色泡沫。MS(m/z)351.1(M+1)。
步骤43-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(254) 在100℃下，向253(71.4mg，0.21mmol)于乙酸(2.1mL)中的溶液中加入铁粉(59mg，1.05mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，通过Celite垫过滤并减压浓缩。残余物通过柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(2∶1)，得到标题化合物254(27.9mg，40％产率)。MS(m/z)321.1(M+1)。
步骤5N-(3-氟-4-(6-苯基-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(255a) 向254(26.8mg，0.84mmol)于THF(1.6ml)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(23mg，0.13mmol)。将该混合物搅拌1小时，转移到色谱柱上，并依次用EtOAc/MeOH(9∶1)和EtOAc/己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物255a(30mg，72％产率)，其为白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.65(s，1H)，12.43(s，1H)，11.79(s，1H)，8.31(s，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，2H)，7.91(m，1H)，7.52(m，4H)，7.43(m，1H)，7.34，(m，4H)，7.27(m，1H)，7.18(m，1H)，3.83(s，2H)。MS(m/z)498.2(M+1)。
实施例214 N-(3-氟-4-(6-(吡啶-2-基)-5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(255b)
按照上述合成化合物255a的方法(实施例213，反应路线57)，只是以2-乙炔基吡啶替换步骤1中的乙炔基苯，得到标题化合物255b。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.85(br，1H)，12.65(br，1H)，11.75(br，1H)，8.71(m，1H)，8.33(s，1H)，8.21(d，J＝8Hz，1H)，7.96(m，1H)，7.89(m，1H)，7.52-7.42(m，3H)，7.34-7.32(m，5H)，7.28(m，1H)，3.83(s，2H)。MS(m/z)499.2(M+1)。
反应路线58
实施例215 N-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258a) 步骤12-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-7-(4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(256) 将197(300mg，0.86mmol，反应路线42)，4-甲基-1H-吡唑(69mg，0.86mmol)，CuI(16.4mg，0.086mmol)，反式-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(24.4mg，0.172mmol)[J.C.Antilla，A.Klapars，et.al.JACS，2002，124，11684-1688]和K2CO3(238mg，1.72mmol)于甲苯(1.7mL)中的混合物在室温和氮气氛中搅拌过夜，用EtOAc(100mL)稀释，通过Celite垫过滤并减压浓缩。残余物通过快速层析进行纯化，以EtOAc/己烷(1∶1)至EtOAc/己烷(2∶1)进行梯度洗脱，得到标题化合物256(88.8mg，37％产率)，其为白色固体。MS(m/z)352.06(M+1)。
步骤24-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(257) 向256(168.4mg，0.478mmol)和NiCl2x6H2O(226mg，0.956mmol)于MeOH/THF(10/10mL)中的溶液中小心加入NaBH4(72mg，1.92mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，浓缩至干，并将所得固体悬浮于10％HCl。将该水溶液用浓NH4OH水溶液碱化(pH～11)并用EtOAc萃取。汇集有机萃取液，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到标题化合物257(134.6.mg，87％产率)，其为白色固体。MS(m/z)322.09(M+1)。
步骤3N-(4-(2-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258a) 向257(134.6mg，0.418mmol)于THF(4.2mL)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(111mg，0.627mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，转移到色谱柱上并用1∶1至2∶1的梯度液EtOAc/己烷洗脱，得到浅褐色固体，该固体经乙醚研磨，得到标题化合物258a(31mg，15％产率)，其为白色固体。258a的表征提供于表23中。
实施例216 N-(4-(2-(1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258b) 按照上述合成化合物258a的方法(实施例215，反应路线58)，只是以1H-吡唑替换步骤1中的4-甲基-1H-吡唑，得到标题化合物258b。258b的表征提供于表23中。
实施例217 N-(4-(2-(3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(258c) 按照上述合成化合物258a的方法(实施例215，反应路线58)，只是以3，5-二甲基-1H-吡唑替换步骤1中的4-甲基-1H-吡唑，得到标题化合物258c。258c的表征提供于表23中。

258a-c实施例215-217 表23 化合物258a-c的表征(实施例215-217)

反应路线59
实施例218 N-(4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(262a) 步骤17-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(259) 在-78℃下，向2-氯-3-硝基吡啶(5g，31.5mmol))于THF(200mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(100mL，1.0M于THF中)，将反应混合物在-20℃下搅拌8小时，用NH4Cl溶液(20％，150mL)淬灭，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶5)，得到标题化合物259(1.23g，26％产率)，其为白色固体[Z.Zhang，et al.，J.Org.Chem.，2002，67，2345-2347]。MS(m/z)153.1(M+H)(实测值)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(260) 将259(420mg，2.76mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(651mg，4.14mmol)和K2CO3(1.14g，8.28mmol)于Ph2O(15mL)中的混合物在200℃下加热6小时，冷却至室温并分配于EtOAc和水之间。合并有机相，干燥并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化，梯度洗脱从己烷至己烷/EtOAc(3∶1)，得到标题化合物260(333mg，44％产率)，其为微黄色固体。MS(m/z)274.1(M+H)(实测值)。
步骤34-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(261) 在90℃下，向260(100mg，0.36mmol)于AcOH(4mL)中的溶液中加入铁粉(102mg，2.1mmol)。将反应混合物剧烈搅拌10分钟，冷却，用硅藻土垫过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)，得到标题化合物261(87mg，99％产率)，其为灰白色固体。MS(m/z)244.1(M+H)(实测值)。
步骤4N-(4-(1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(262a) 将261(44mg，0.18mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(36μL，0.19mmol)于THF(2mL)中的混合物在室温搅拌2小时，并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)，得到标题化合物262a(30mg，40％)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.41(s，1H)，12.07(s，1H)，11.77(s，1H)，7.84(dd，1H，J1＝10.95Hz，J2＝2.0Hz)，7.58(t，1H，J1＝J2＝2.7Hz)，7.51(d，1H，J＝5.7Hz)，7.43-7.39(m，2H)，7.37-7.33(m，4H)，7.31-7.26(m，2H)，6.55(dd，1H，J1＝1.76Hz，J2＝2.9Hz)，3.84(s，2H)，MS(m/z)421.1(M+H)(实测值)。
反应路线60
实施例219 N-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(262b) 步骤17-氯-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(263) 在0℃下，向259(250mg，1.64mmol)于DMF(16mL)中的溶液中加入NaH(197mg，4.92mmol，60％于矿物油中)，并将该混合物搅拌30分钟，接着加入MeI(112μL，1.80mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，接着加入乙酸(1mL)。在减压下除去溶剂，将残余物分配于水和EtOAc之间。合并有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)，得到标题化合物263(200mg，92％产率)，其为灰白色固体。MS(m/z)167.1(M+H)(实测值)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(264) 从化合物263出发，按照上述合成硝基化合物260的方法(反应路线59，步骤2，实施例218)，得到标题化合物264，产率91％，其为黄色固体。MS(m/z)288.1(M+H)(实测值)。
步骤33-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯胺(265) 从化合物264出发，按照上述合成胺261的方法(反应路线59，步骤3，实施例218)，得到标题化合物265，产率89％，其为灰白色固体。MS(m/z)258.1(M+H)(实测值)。
步骤4N-(3-氟-4-(1-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(262b) 从化合物265出发，按照上述合成化合物262a的方法(反应路线59，步骤4，实施例218)，得到标题化合物262b，产率87％，其为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.40(s，1H)，11.78(s，1H)，7.83(dd，1H，J1＝10.95Hz，J2＝1.9Hz)，7.56(d，1H，2.7Hz)，7.49(d，1H，J＝5.5Hz)，7.43-7.39(m，2H)，7.37-7.33(m，4H)，7.31-7.26(m，2H)，6.52(d，1H，J2＝2.9Hz)，4.11(s，3H)，3.84(s，2H)，MS(m/z)435.1(M+H)(实测值)。
实施例220
262c实施例220 N-(4-(1-苄基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(262c) 从化合物259出发，按照上述合成化合物262b的方法(反应路线60，步骤4，实施例219)，只是利用溴苄于步骤1中代替碘甲烷，得到标题化合物262c。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.36(s，1H)，11.76(s，1H)，7.78(m，1H，)，7.58(t，1H，J1＝J2＝2.7Hz)，7.50(d，1H，J＝5.7Hz)，7.34(m，5H)，7.30-7.221(m，5H)，7.15(dd，1H，J1＝8.1Hz，J2＝0.4Hz)，7.10(t，1H)，6.60(d，1H，J＝2.9Hz)，5.68(s，2H)，3.82(s，2H)。MS(m/z)511.2(M+H)(实测值)。
反应路线61
实施例221 N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(269a) 步骤17-氯-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(266) 在-78℃下，向2-氯-3-硝基吡啶(2.0g，12.6mmol)[C.Almansa，et al.，J.Med.Chem.，2001，44，350-361]于THF(80mL)中的溶液中加入乙烯基溴化镁(80mL，1.0M于THF中)，并将反应混合物在-20℃下搅拌8小时，用NH4Cl溶液(20％，100mL)淬灭，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(1∶1)，得到标题化合物266(240mg，11％)，其为黄色结晶。MS(m/z)153.1(M+H)(实测值)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(267) 将266(180mg，1.18mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(558mg，3.55mmol)和K2CO3(981mg，7.10mmol)于Ph2O(4mL)中的混合物在170℃下加热8小时，冷却至室温并分配于EtOAc和水之间。合并有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化，梯度洗脱为己烷至己烷/EtOAc(1∶1)，得到标题化合物267(84mg，26％产率)，其为微黄色固体。MS(m/z)274.1(M+H)(实测值)。
步骤34-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(268) 在90℃下，向267(35mg，0.13mmol)于AcOH(1mL)中的溶液中加入铁粉(36mg，0.65mmol)。将反应混合物剧烈搅拌10分钟，冷却，用硅藻土垫过滤并浓缩。将残余物分配于DCM和NaHCO3饱和溶液之间。分相；水相用AcOH中和并用DCM萃取。将初级有机相和萃取液合并并浓缩，得到标题化合物268(31mg，99％)，其为灰白色固体。MS(m/z)244.1(M+H)(实测值)。
步骤4N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(269a) 将268(20mg，0.08mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(16μL，0.08mmol)于THF(1mL)中的混合物在室温搅拌2小时并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化(洗脱液为EtOAc)，接着通过制备型HPLC(色谱柱Aqusil C18，梯度洗脱为60-95％的MeOH水溶液，45分钟)进行纯化，得到标题化合物269a(13mg，40％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(CD3OD)δ(ppm)8.41(s，1H)，8.16(d。1H，J＝5.6Hz)，8.02(dd，1H，J1＝2.3Hz，J2＝12.2Hz)，7.62(d，1H，J＝3.3Hz)，7.44(m，1H)，7.37-7.33(m，4H)7.31-7.26(m，1H)，6.65(d，1H，J＝3.1Hz)，6.52(d，1H，J＝5.7Hz)，3.76(s，2H)，MS(m/z)421.1(M+H)(实测值)。
实施例222 N-(4-(1H-吡咯并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2，6-二氯苯基)乙酰胺二盐酸盐(269b) 从化合物268出发，按照上述合成化合物269a的方法(实施例221)，只是以2-(2，6-二氯苯基)乙酰基异硫氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到白色固体。将该物质溶解于MeOH并用HCl(1mL，1.0M于醚中)处理。在减压下除去溶剂，并将残余物冻干，得到标题化合物269b(48％产率)，其为微黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)13.29(s，1H)，12.32(s，1H)，12.05(s，1H)，8.52(d，1H，)，8.14(m，2H)，7.64(m，2H)，7.51(d，1H)，7.37(dd，1H)，6.86(m，1H)，6.81(dd，1H)，4.22(s，2H)，MS(m/z)489.1(M+H)(实测值)。
反应路线62
实施例223 N-(4-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(274) 步骤16-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(270) 向噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(1，2.55g，16.87mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中加入溴(1.7mL，32.72mmol)。将该混合物在110℃下加热1小时，冷却，并通过过滤分离所生成的沉淀物，得到标题化合物270(4.47g，粗产物)，其为暗棕色粉末，无需进一步纯化即可用于下一步骤。M/S(m/z)231.9(M+H)(实测值)。
步骤26-溴-7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(271) 在0℃下，将DMF(0.72mL)缓慢地加到(COCl)2于DCE中的溶液中，并将该混合物搅拌30分钟，接着加入270(得自上述的粗产物)。将合并的混合物在相同条件下搅拌10分钟，并加入回流3小时。冷却后，将该混合物浓缩并分配于DCM和水之间。合并有机相并用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化(洗脱液为EtOAc)，得到标题化合物271(0.66g，70％产率，基于化合物1)，其为微黄色固体。MS(m/z)249.0(M+H)(实测值)。
步骤36-溴-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(272) 从化合物271出发，按照上述合成化合物260的方法(反应路线59，实施例218，步骤2)，得到标题化合物272，产率61％，其为灰白色固体。MS(m/z)368.9(M+H)。
步骤44-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(273) 从化合物272出发，按照上述合成化合物261的方法(反应路线59，实施例218，步骤3)，得到标题化合物273，产率92％，其为淡棕色固体。MS(m/z)340.0(M+H)。
步骤5N-(4-(6-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(274) 从化合物273出发，按照上述合成化合物262a的方法(反应路线59，实施例218，步骤4)，得到标题化合物274，产率99％，其为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.44(s，1H)，11.79(s，1H)，8.82(s，1H)，8.03(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.32-7.24(m，6H)，3.80(s，2H)。MS(m/z)517.0(M+H)(实测值)。
反应路线63
实施例224 4-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(279) 步骤14-氯-7-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸锂(275) 在-10℃下，向2，2，6，6-四甲基哌啶(92μL，0.54mmol)于THF(4mL)中的溶液中，滴加n-BuLi(338μL，1.6M的己烷溶液，0.54mmol)，并将反应混合物在-10℃下搅拌10分钟。在15分钟内滴加化合物33(60mg，0.36mmol)[G.B.Evans et al.J.Org.Chem.，2001，66，17，5723-5730，并示于反应路线6中]，同时保持温度低于-70℃。使干燥的CO2气体鼓泡经过反应混合物，并在室温下搅拌过夜。过滤收集由此形成的沉淀物并干燥，得到标题化合物275(78mg，100％产率)，其为黄色固体。MS(m/z)209.9(RCOOH，M-H)(实测值)。
步骤24-氯-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(276) 将包含羧酸盐275(78mg，0.36mmo)，草酰氯(63uL，0.72mmol)，及一滴DMF于DCM搅拌中的反应混合物搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并将残余物重新溶解于DCM(4mL)。向其中加入Me2NH(360μL，0.72mmol，2M于THF中)于THF中的溶液并将该混合物在室温搅拌4小时。在减压下除去溶剂，残余物通过快速柱层析进行纯化(洗脱液为EtOAc)，得到标题化合物276(50mg，58％产率)，其为微黄色固体。MS(m/z)239.1(M+H)(实测值)。
步骤34-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(277) 从化合物276出发，按照上述合成化合物260的方法(反应路线59，实施例218，步骤2)，得到标题化合物277，产率77％，其为灰白色固体。MS(m/z)360.1(M+H)(实测值)。
步骤44-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(278) 从化合物277出发，按照上述合成化合物261的方法(反应路线59，实施例218，步骤3)，得到标题化合物278，产率72％，其为灰白色固体。MS(m/z)330.1(M+H)(实测值)。
步骤54-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N，N，7-三甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺(279) 从化合物278出发，按照上述合成化合物262a的方法(反应路线59，实施例218，步骤4)，得到标题化合物279，产率98％，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.45(s，1H)，11.81(s，1H)，8.43(s，1H)，7.89(m，1H)，7.46(m，2H)，7.34(m，4H)，7.28(m，1H)，6.93(m，1H)，4.03(s，3H)，3.82(s，2H)，3.81(s，3H)，3.14(s，3H)，3.06(s，3H)。MS(m/z)507.1(M+H)(实测值)。
反应路线64
实施例225 N-(3-氟-4-(6-(甲基硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(283) 步骤14-氯-6-(甲基硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(280) 在-78℃下，向20(反应路线4中所示)(200mg，1.18mmol)于THF(11mL)中的溶液中非常缓慢地加入n-BuLi(566μL，1.42mmol，2.5M的THF溶液)，并将该混合物在相同条件下搅拌15分钟。滴加二甲基二硫(160uL，1.77mmol)和MeI(110μL，1.77mmol)于THF(1mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用DCM萃取。萃取液用无水Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物280(210mg，82％产率)，其为微黄色固体。MS(m/z)217.0(M+H)(实测值)。
步骤24-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲基硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(281) 将280(210mg，0.97mmol)，2-氟-4-硝基苯酚(278mg，1.77mmol)和K2CO3(560mg，3.54mmol)于Ph2O(10mL)中的混合物在130℃下加热60小时，冷却至室温，并分配于EtOAc和水之间。合并有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩并通过快速柱层析进行纯化，采用梯度洗脱(己烷至己烷/EtOAc，1∶1)，得到标题化合物281(288mg，88％产率)，其为微黄色固体。MS(m/z)338.1(M+H)(实测值)。
步骤33-氟-4-(6-(甲基硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯胺(282) 在90℃下，向281(288mg，0.94mmol)于AcOH(25mL)中的溶液中加入铁粉(238mg，4.25mmol)，并将反应混合物在90℃下剧烈搅拌10分钟，冷却，用硅藻土垫过滤并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化(洗脱液为EtOAc)，得到标题化合物282(248mg，95％)，其为灰白色固体。MS(m/z)308.1(M+H)(实测值)。
步骤4N-(3-氟-4-(6-(甲基硫基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(283) 将282(248mg，0.80mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(214mg，1.20mmol)于THF(8mL)中的混合物搅拌2小时，并浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc/己烷(3∶7)，得到标题化合物283(200mg，52％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.80(s，1H)，8.63(s，1H)，7.85(d，1H)，7.54-7.44(m，3H)，7.35(m，4H)，7.30(m，1H)，3.81(s，2H)，MS(m/z)485.1(M+H)(实测值)。
反应路线65
实施例226 N-(3-氟-4-(6-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(286) 步骤14-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(284) 将281(1.1g，3.2mmol)和m-CPBA(77％，890mg，12.8mmol)于DCM中的混合物在0℃下搅拌2小时，用DCM稀释，用冰水、NaHCO3溶液和再次的水洗涤；干燥并浓缩，得到标题化合物284(1.15g，定量)，其为微黄色固体。MS(m/z)354.0(M+H)(实测值)。
步骤24-(2-氟-4-硝基苯氧基)-6-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶(285) 从化合物284出发，按照上述合成化合物282的方法(反应路线64，步骤3，实施例225)，得到标题化合物285，产率34％，其为灰白色固体。MS(m/z)324.0(M+H)(实测值)。
步骤3N-(3-氟-4-(6-(甲基亚磺酰基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(286) 从化合物285出发，按照上述合成化合物283的方法(反应路线64，步骤4，实施例225)，得到标题化合物286，产率36％，其为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.45(s，1H)，11.83(s，1H)，8.80(s，1H)，8.13(s，1H)，7.93(dd，1H，J1＝2.3Hz，J2＝10.9Hz)，7.55(t，1H，J＝8.6Hz)，7.48(m，1H)，7.34-7.31(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，3.81(s，2H)，3.08(s，3H)。MS(m/z)501.0(M+H)(实测值)。
反应路线66
288实施例227 实施例227 7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(288) 步骤17-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯(287) 自硝基化合物38(反应路线7中所示)出发，按照上述合成化合物261的方法(反应路线59，步骤3，实施例218)，得到标题化合物287，产率86％，其为灰白色固体。MS(m/z)319.0(M+H)(实测值)。
步骤27-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐(288) 自胺287出发，按照上述合成化合物269b的方法(反应路线561，实施例222)并以2-苯基乙酰基异硫氰酸酯替换2-(2，6-二氯苯基)乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物288，产率72％，其为微黄色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)12.51(s，1H)，11.84(s，1H)，8.64(dd，1H，J1＝5.1Hz，J2＝0.4Hz)，8.24(s，1H，J＝0.4Hz)，8.02(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝13.4Hz)，7.56-7.54(m，2H)，7.36-7.31(m，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.81(d，1H，J＝5.5Hz)，3.91(s，3H)，3.81(s，2H)。MS(m/z)496.3(M+H)(实测值)。
反应路线67
实施例228 7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(291) 步骤13-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(289) 将40(反应路线7所示，600mg，1.54mmol)，3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(369mg，2.0mmol)于DCM(15mL)中的溶液在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，残余物通过快速柱层析进行纯化，洗脱液为EtOAc和EtOAc/MeOH(10∶1)，得到标题化合物289(160mg，20％)，其为灰白色固体。MS(m/z)503.3(M+H)(实测值)。
步骤23-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(290) 将289(90mg，0.18mmol)和Pd(OH)2于MeOH(2mL)中的混合物在1atm下氢化1小时。滤除催化剂并浓缩滤液，得到标题化合物290(60mg，70％产率)，其为微黄色固体。MS(m/z)473.2(M+H)(实测值)。
步骤37-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-(吡咯烷-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(291) 将290(40mg，0.084mmol)和2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(22mg，0.126mmol)于THF(2mL)中的溶液搅拌30分钟。在减压下除去溶剂，残余物通过快速柱层析进行纯化(洗脱液为EtOAc)，得到固体物，将该固体物溶解于混合物TFFA/DCM(0.5mL/0.5mL)并在室温搅拌2小时。在减压下除去溶剂，残余物通过制备型HPLC进行纯化(Aqusil C18，梯度洗脱液，60-95％MeOH水溶液，45分钟)，得到标题化合物291(8mg，80％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(d-DMSO)

(ppm)9.27(d，1H)，8.57(d，1H)，8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，8.01(d，1H)，7.53(m，2H)，7.33-7.31(m，4H)，7.29-7.25(m，1H)，6.74(d，1H)，4.46(m，1H)，3.82(s，2H)，3.11-3.03(m，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.93-1.89(m，2H)。MS(m/z)550.2(M+H)(实测值)。
实施例229 N-(2-氨基乙基)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(294) 步骤12-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(292) 将40(示于反应路线7中，100mg，0.26mmol)，N-Boc-N-甲基乙二胺盐酸盐(50mg，0.26mmol)和Et3N(36μL，0.52mmol)于DCM(2mL)中的溶液在室温搅拌4小时并用EtOAc(10mL)稀释。将合并的混合物用盐水洗涤并分相。水相用EtOAc萃取，将萃取液与有机相合并，用无水Na2SO4干燥并浓缩。得到标题化合物292(119mg，96％，粗产物)，其为淡黄色固体。MS(m/z)477.1(M+H)(实测值)。
步骤22-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯(293) 在0℃下，向292(80mg，0.17mmol)于MeOH/THF(1.7mL/1.7mL)中的溶液中加入NiCl2x6H2O(85mg，0.35mmol)，接着逐份地加入NaBH4(26mR，0.68mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，用2N HCl水溶液(2mL)处理，过滤；滤液用NH4OH水溶液中和至pH 7并分配于EtOAc和水之间。合并有机相，用无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物(75mg，定量的产率，粗产物)无需进一步纯化即可直接用于下一步骤。MS(m/z)447.1(M+H)(买测值)。
步骤3N-(2-氨基乙基)-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(294) 按照上述合成化合物291的方法(实施例228)，得到标题化合物，产率3％，其为灰白色固体。1H NMR(d-DMSO)

(ppm)9.00(d，1H)，8.50(m，1H)，8.30(m，1H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)，7.44(m，2H)，7.26-7.25(m，3H)，7.21-7.18(m，1H)，6.66(d，1H)，3.75(s，2H)，3.30-3.20(m，6H)。MS(m/z)524.3(M+H)。
反应路线68
实施例230 N-(3-氟-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(300) 步骤13-(叔丁基二甲基硅氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(295) 将3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，5.77mmol)，TBSCl(6.35mmol，956mg)于DCM(11.5mL)中的溶液在室温搅拌72小时。在减压下除去溶剂，将EtOAc加到残余物中，滤除固体物。滤液减压浓缩，残余物通过快速层析进行纯化，梯度洗脱为EtOAc/己烷(9∶1)至EtOAc/己烷(1∶1)，得到标题化合物295(1.25g，75％产率)，其为糖浆状物。MS(m/z)310.1(M+23)。
步骤23-(叔丁基二甲基硅氧基)氮杂环丁烷(296) 将295(200mg，0.696mol)，DCM(1mL)和TFA(1mL)的混合物在室温搅拌1小时，减压浓缩；将NaOH(1M，15mL)加到残余物中，并将该悬浮液用DCM萃取，将萃取液干燥(无水Na2SO4)并浓缩，得到标题化合物296(90.4mg，69％产率)，其为糖浆状物。MS(m/z)188.1(M+1)。
步骤3(3-(叔丁基二甲基硅氧基)氮杂环丁烷-1-基)(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮(297) 自酰氯4(反应路线1)出发，以胺296替换二甲基胺，并按照所述合成酰胺5的方法(同样是反应路线1)，得到标题化合物297，产率64％，其为糖浆状物。MS(m/z)383.0(M+1)。
步骤4(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(298) 自酰胺297出发，按照上述合成化合物230的方法(反应路线50，实施例203)，得到标题化合物298，产率39％，其为糖浆状物。MS(m/z)389.05(M+1)。
步骤5(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮(299) 自硝基化合物298出发，按照上述合成胺231的方法(反应路线50，实施例203)，得到标题化合物299，产率83％。MS(m/z)359.07(M+1)。
步骤6N-(3-氟-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(300) 自胺299出发，按照上述合成化合物232a的方法(反应路线50，实施例203)，只是以(2-甲氧基-苯基)-乙酰基异硫氰酸酯替换2-苯基乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物300，产率39％，其为膏状固体。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)12.58(s，1H)，11.77(s，1H)，8.62(m，1H)，8.09(d，J＝12.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.56(m，2H)，7.26(m，2H)，7.00(m，1H)，6.92(m，1H)，6.77(m，1H)，6.50(d，J＝5.9Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.59(m，1H)，4.35(m，2H)，3.87-3.78(m，6H)。MS(m/z)567.0(M+1)。
反应路线69
实施例231 N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(302) 步骤1N1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)苯-1，4-二胺(301) 将214(500mg，2.0mmol，反应路线46)和苯-1，4-二胺(500mg，4.62mmol)于iso-PrOH(15mL)中的混合物回流过夜，冷却至室温并过滤。收集固体，用iso-PrOH/H2O混合物洗涤，得到标题化合物301(300mg，44％产率)，其为微黄色固体。MS(m/z)322.1(M+H)(实测值)。
步骤2N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(302) 从化合物301出发，按照上述合成化合物269b的方法(反应路线61，实施例222)，只是以2-苯基乙酰基异硫氰酸酯替换2-(2，6-二氯苯基)乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物302，产率12％，其为黄色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)12.47(s，1H)，11.76(s，1H)，10.83(s，1H)，8.41(d，1H，J＝6.9Hz)，7.84(s，1H)，7.80(s，1H)，7.78(s，1H)，7.55(s，1H)，7.46(s，1H)，7.43(s，1H)，7.32(m，4H)，7.28-7.20(m，1H)，7.20(s，1H)，6.94(d，1H，J＝6.8Hz)，3.98(s，3H)，3.81(s，2H)。MS(m/z)499.1(M+H)(实测值)。
反应路线70
实施例232 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺二盐酸盐(303a) 将苯胺219(100mg，0.29mmol，反应路线47)和2-(2-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(115mg，0.58mmol)于THF(3mL)中的混合物搅拌1小时，直接加载在含硅胶的色谱柱上，并依次用EtOAc和EtOAc/MeOH(100∶1)洗脱，制得白色固体。将该物质悬浮于MeOH(5mL)中并加入HCl(1.0M的乙醚溶液，1mL)以形成澄清的溶液，将该溶液蒸发至干。残余物用醚洗涤，悬浮于H2O中并冻干，得到标题化合物(80mg，45％产率)，其为微黄色固体。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.88(s，1H)，8.65(d。1H，J＝5.5Hz)，8.20(s，1H)，8.05(d，1H，J＝1.7Hz)，7.74(s，1H)，7.58-7.55(m，3H)7.39-7.32(m，2H)，7.21-7.16(m，2H)，6.82(d，1H，J＝5.5Hz)，4.02(s，3H)，3.93(s，2H)，MS(m/z)536.2(M+H)(实测值)。
实施例233 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺二盐酸盐(303b) 从化合物219出发，按照上述合成303a的方法(实施例232)，只是以2-(2-甲氧基苯基)乙酰基异硫氰酸酯替换2-(2-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物303b，产率44％，其为灰白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)12.55(s，1H)，11.73(s，1H)，8.62(m，1H)，8.09(m，1H)，7.65(s，1H)，7.57(m，1H)，7.43(s，1H)，7.27-7.20(m，1H)，6.98(d，1H，J＝8.2Hz)，6.90(dt，1H，J1＝1.0Hz，J2＝7.4Hz)，6.79(m，1H)，4.02(s，3H)，3.81(s，2H)，3.77(s，3H)。MS(m/z)548.3(M+H)(实测值)。
实施例234 2-(2-氟苯基)-N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)乙酰胺二盐酸盐(304)
304实施例234 从化合物214(反应路线46)出发，按照上述合成化合物228(实施例202)和303a(实施例232)的方法，得到标题化合物234，产率31％，其为灰白色固体。1H NMR(d-DMSO)

(ppm)12.34(s，1H)，11.81(s，1H)，8.68(m，1H，)，8.24(s，1H)，7.79(m，3H)，7.62(s，1H)，7.40-7.13(m，6H)，6.86(d，1H)，4.02(s，3H)，3.93(s，2H)。MS(m/z)518.1(M+H)(实测值)。
反应路线71
实施例235 N-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺盐酸盐(305a) 将194(93mg，0.26mmol，反应路线40)和2-苯基乙酰基异氰酸酯(83mg，0.62mmoL)[J.Hill，et al.JACS，62；1940；1595]的混合物在室温搅拌1小时，直接加载到快速层析柱上并用EtOAc洗脱。得到白色固体，将该固体悬浮于MeOH中并用HCl(1mL，1.0M的Et2O溶液)处理，以形成澄清的溶液。将该溶液浓缩以形成沉淀并过滤收集该沉淀，得到标题化合物305a(48mg，33％产率)，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.05(s，1H)，10.62(s，1H)，8.57(d，1H)，8.02(s，1H)，7.81(d，1H)，7.48-7.43(m，2H)，7.33-7.25(m，5H)，6.74(d，1H)，3.85(t，2H)，3.78(s，2H)，3.51(t，2H)，1.98-1.86(m，2H)。MS(m/z)519.2(M+H)(实测值)。
实施例236 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐(305b) 从化合物219(反应路线47)出发，按照上述合成化合物305a的方法，得到标题化合物305b，产率15％，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.07(s，1H)，10.66(s，1H)，8.67(d，1H，J＝5.5Hz)，8.27(s，1H)，7.85-7.80(m，2H)，7.65(s，1H)，7.51(t，1H，J＝8.6Hz)，7.46(d，1H)，7.34-7.28(m，5H)，6.85(d，1H，J＝5.3Hz)，4.03(s，3H)，3.74(s，2H)。MS(m/z)502.2(M+H)(实测值)。
实施例237 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺二盐酸盐(305c) 从化合物177(反应路线35)出发，按照上述合成化合物305a的方法，得到标题化合物305c，产率54％，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.08(s，1H)，10.67(s，1H)，8.66(d，1H，J＝6.2Hz)，8.26(s，1H)，8.21(s，1H)，7.93(s，1H)，7.85(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝2.5Hz)，7.53(t，1H，J＝8.8Hz)，7.65(s，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.35-7.30(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，6.94(d，1H，J＝6.1Hz)，3.79(s，3H)，3.75(s，2H)。MS(m/z)502.1(M+H)(实测值)。
反应路线72
实施例238 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺(307) 3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯胺(306) 从化合物98(反应路线19)出发，按照上述合成化合物12的方法(反应路线2，步骤1-4)，只是在Stille偶联阶段替换以5-溴-1-甲基-1H-咪唑2-溴噻唑(表9)，得到标题化合物306。MS(m/z)341.0M+H)(实测值)。
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺(307) 将306(99mg，0.29mmol)和2-苯基乙酰基异氰酸酯(97mg，0.60mmoL)[A.J.Hill，et al.JACS，62；1940；1595]的混合物在室温搅拌1小时，直接加载到快速层析柱上，并用EtOAc至MeOH/EtOAc(10∶90)进行梯度洗脱，得到标题化合物307(42％产率)，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.11(s，1H)，10.68(s，1H，J＝5.5Hz)，8.49(d)，7.85(s，1H)，7.82(dd，1H，J1＝12.9Hz，J2＝2.4Hz)，7.76(s，1H)，7.43(m，2H)，7.40(s，1H)，7.32(m，4H)，7.28(m，1H)，6.61(d，1H，J＝5.5Hz)，3.89(s，3H)，3.74(s，2H)。MS(m/z)502.4(M+H)(实测值)。
反应路线73
实施例239 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺(309a) 4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯胺(308) 从化合物98(反应路线19)出发，按照上述合成化合物12的方法(反应路线2，步骤1-4)，只是在Stille偶联阶段以4-溴-1-乙基-1H-咪唑替换2-溴噻唑(表9)，得到标题化合物308。MS(m/z)355.1(M+H)(实测值)。
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨甲酰基)-2-苯基乙酰胺(309a) 将308(300mg，0.85mmol)和2-苯基乙酰基异氰酸酯(164mg，1.02mmoL)[Arthur J.Hill，et al.JACS，62；1940；1595]的混合物在室温搅拌1小时，直接加载到快速层析柱上，并用EtOAc至MeOH/EtOAc(20∶80)进行梯度洗脱，得到标题化合物309a(45％产率)，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.07(s，1H)，10.63(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.4Hz)，7.80(dd，1H，J1＝13.1Hz，J2＝2.4Hz)，7.77(d，1H，J＝1.1Hz)，7.65(s，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.35-7.19(m，4H)，7.28-7.24(m，1H)，6.54(dd，1H，J1＝5.5Hz，J2＝0.8Hz)，4.03(q，2H)，3.73(s，2H)，1.38(t，3H)。MS(m/z)516.1(M+H)(实测值)。
实施例240 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨甲酰基)-2-(2-氟苯基)乙酰胺(309b) 将308(320mg，0.90mmol)和(2-氟-苯基)-乙酰基异氰酸酯(600mg，3.35mmoL)[A.J.Hill，et al.JACS，62；1940；1595]的混合物在室温搅拌1小时，直接加载到快速层析柱上，并用EtOAc至MeOH/EtOAc(20∶80)进行梯度洗脱，得到标题化合物309b，产率42％，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)11.10(s，1H)，10.58(s，1H)，8.42(d，1H，J＝5.5Hz)，7.94(d，1H，J＝1.1Hz)，7.82-7.77(m，2H)，7.65(s，1H)，7.45-7.30(m，4H)，7.19-7.16(m，2H)，6.54(dd，1H，J1＝0.7Hz，J2＝5.4Hz)，4.04(q，2H)，3.83(s，2H)，1.38(t，3H)。MS(m/z)534.1(M+H)(实测值)。
实施例241 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(309c) 将308(370mg，1.05mmol)和(2-甲氧基-苯基)-乙酰基异氰酸酯(240mg，1.25mmoL)[A.J.Hill，et al.JACS，62；1940；1595]的混合物在室温搅拌1小时，直接加载到快速层析柱上，并用EtOAc洗脱，得到标题化合物309c，产率42％，其为白色固体。1H NMR(d-DMSO)δ(ppm)10.98(s，1H)，10.69(s，1H)，8.41(d，1H，J＝5.3Hz)，7.94(d，1H，J＝1.2Hz)，7.81(dd，1H，J1＝13.1Hz，J2＝2.4Hz)，7.77(d，1H，J＝0.9Hz)，7.65(s，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.0Hz)，6.89(dt，1H，J1＝0.8Hz，J2＝8.2Hz)，6.54(d，1H，J＝5.5Hz)，4.04(q，2H)，3.75(s，3H)，3.70(s，2H)，1.38(t，3H)。MS(m/z)546.1(M+H)(实测值)。
反应路线74
实施例242 1-{4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯基}-3-[2-(2-氟-苯基)-乙酰基]-硫脲(310a) 向308(385mg，0.99mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中加入2-(2-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(263mg，1.49mmol)，并将反应混合物搅拌1小时，转移至快速层析柱上，并用EtOAc/MeOH(19∶1)洗脱，得到标题化合物310a(366.9mg，67％产率)，其为膏状固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.42(s，1H)，11.87(s，1H)，8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，8.02(d，J＝11.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.78(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，2H)，7.25(m，2H)，7.06(d，J＝5.5Hz，1H)，4.04(q，J＝7.3Hz，2H)，3.92(s，2H)，7.4(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(m/z)550.0(M+1)。
实施例243 1-{4-[2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-3-氟-苯基}-3-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-硫脲(310b) 从化合物308出发，按照上述合成310a的方法，只是以(2-甲氧基-苯基)-乙酰基异硫氰酸酯替换2-(2-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯，得到标题化合物310b，产率82％。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.57(s，1H)，11.76(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(m，1H)，7.96(d，J＝1Hz，1H)，7.79(d，J＝1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.6(m，2H)，7.26(m，2H)，7.0(d，J＝7.4Hz，1H)，6.92(m，1H)，6.59(d，J＝5.5Hz，1H)，4.06(q，J＝7.5Hz，2H)，3.82(s，2H)，3.79(s，3H)，1.4(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(m/z)562.0(M+1)。
实施例244
311实施例244 N-乙基-7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)-N-甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲酰胺(311) 按照上述合成化合物8a的方法(反应路线1，实施例1)，得到标题化合物311，只是以N-甲基乙醇胺替换步骤4中的二甲胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)(ppm)12.49(s，1H)，11.82(s，1H)，8.64(d，J＝5.48Hz，1H)，8.03(d，J＝12.7Hz，1H)7.85(m，1H)，7.54(m，2H)，7.32(m，4H)，7.24(m，1H)，6.82(d，J＝5.3Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.53(m，2H)，3.38(m，2H)，3.05(s，1H)，1.10m，3H)。MS(计算值)522.1，实测值523.2(M+H)。
实施例245
312实施例245 N-(4-(2-(4-(二甲基氨基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(312) 按照上述合成化合物50的方法(反应路线10，实施例55)，得到标题化合物312，只是以4-(二甲基氨基)苯基硼酸替换第一步骤中的4，4，5，5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)苯基)-1，3，2-二杂氧戊硼烷。1H NMR(DMSO)12.48(1H，s)，11.83(1H，s)，8.44(1H，d，J＝5.48Hz)，7.99(1H，d，J＝12.91Hz)，7.77(1H，s)，7.68(2H，d，J＝8.41Hz)，7.51(2H，br)，7.33-7.28(5H，m)，6.77(2H，d，J＝8.22Hz)，6.56(1H，d，J＝4.89Hz)，3.81(2H，s)，2.96(6H，s)。MS计算值556.7，实测值556.9(M+H)。
实施例246
313实施例246 N-(3-氟-4-(2-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(313) 按照上述合成化合物75的方法(反应路线15)，得到标题化合物313，只是自4-(3-溴苄基)吗啉出发，代替3-溴苄基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁酯(65)。1H NMR(DMSO)12.49(1H，s)，11.84(1H，s)，8.52(1H，d，J＝5.48Hz)，8.05(1H，s)，8.01(1H，d，J＝12.72Hz)，7.79-7.78(2H，m)，7.53(2H，br)，7.46(1H，t，J＝7.63Hz)，7.39(1H，d，J＝7.63Hz)，7.34-7.26(5H，m)，6.66(1H，d，J＝5.28Hz)，3.82(2H，s)，3.57(4H，br)，3.32(2H，s)，2.38(4H，br)。Ms计算值612.7，实测值613.3(M+1)。
实施例247
314实施例247 N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(314) 按照上述合成化合物173的方法(反应路线34，实施例135)，得到标题化合物314，只是以2-氟-4-硝基苯酚替换步骤1中的3-氯-4硝基苯酚。
1H NMR(DMSO-d6)

(ppm)12.42(bs，1H)，11.79(bs，1H)，8.71(s，1H)，8.51(d，J＝5.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.4和12.0Hz，1H)，7.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.47(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.38-7.30(m，4H)，7.30-7.27(m，1H)，3.82(s，2H)。LRMS438.1(计算值)，439.1(实测值)。
实施例248
315实施例248 N-(3-氟-4-(噻吩并[2，3-d]嘧啶-4-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(315) 按照上述合成化合物314的方法，从化合物205(反应路线44)，得到标题化合物315。1HNMR(DMSO-d6)

(ppm)12.42(s，1H)，11.80(s，1H)，8.63(s，1H)，8.01(d，J＝5.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.0和12.0Hz，1H)，7.70(d，J＝5.6Hz，1H)，7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，7.46(dd，J＝2.4和8.4Hz，1H)，7.36-7.30(m，4H)，7.30-7.24(m，1H)，3.82(s，2H)。LRMS438.4(计算值)，439.3(实测值)。
实施例249
316实施例249 N-(4-(5H-吡咯并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(316) 按照上述合成化合物31a的方法(反应路线5，实施例28)，得到标题化合物316，只是跳过N-甲基化步骤。1HNMR(DMSO-d6)

(ppm)12.41(s，1H)，8.32(s，1H)，7.91(d，J＝10Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.56-7.42(m，2H)，7.39-7.32(m，4H)，7.30-7.22(m，1H)，6.66(s，1H)，3.83(s，2H)。LRMS421.1(计算值)，422.1(实测值)。
反应路线75
2-(2-乙炔基苯基)乙酰基异硫氰酸酯(317) 步骤12-(2-碘苯基)乙酸甲酯(318) 将2-碘苯基乙酸(5.05g，19.3mmol)和硫酸(0.5mL)于甲醇中的溶液加热回流6小时，然后冷却并减压浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间，合并有机相，用1M NaOH、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到纯净的318(5.05g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.85(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)；7.34-7.27(m，2H)；6.97(dt，J＝7.6，2.2Hz，1H)；3.81(s，2H)；3.73(s，3H)。
步骤22-(2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(319) 在0℃下，向酯318(7.50g，27.2mmol)于干燥DME(125mL)中的溶液中加入三乙胺(6.0mL，4.3g，43mmol)，碘化铜(I)(1.00g，5.25mmol)，及二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.65g，0.93mmol)。将该混合物用N2气流脱气5分钟，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(5.8mL，4.1g，41mmol)，并将反应混合物升温至室温且搅拌24小时。将其减压浓缩，分配于乙酸乙酯和水之间，用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩。残余物经快速层析(洗脱液为4％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物319(4.65g，69％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.22(dd，J＝7.4，0.8Hz，1H)；7.07-6.95(m，3H)；3.58(s，2H)；3.45(s，3H)；0.00(s，9H)。LCMS(M+H)247.1。
步骤32-(2-乙炔基苯基)乙酸(320) 向酯319(4.65g，18.9mmol)于1∶1 THF/甲醇(100mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.60g，38.1mmol)于水(25mL)中，并将该混合物在室温搅拌30分钟。然后将其部分浓缩，含水残余物用醚洗涤，然后用3M HCl(aq)酸化并用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩。残余物溶解于乙酸乙酯，经过硅胶短塞并浓缩，得到320(2.77g，92％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.40(br s，1H)；7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.37-7.24(m，3H)，4.36(s，1H)；3.72(s，2H)。LCMS(M+Na)183.1。
步骤42-(2-乙炔基苯基)乙酰基异硫氰酸酯(317) 向于干燥二氯甲烷(25mL)中的酸319(0.34g，2.1mmol)中加入草酰氯(0.39mL，0.57g，4.5mmol)和干燥DMF(0.05mL)。将该混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物再次溶解于甲苯(40mL)并加入硫氰酸铅(0.75g，2.3mmol)。将所得悬浮液在剧烈搅拌下加热回流3小时，然后冷却，用硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物317，其无需进一步纯化即可使用。
反应路线76
2-(2-乙炔基-4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(321) 步骤11-(溴甲基)-4-氟-2-碘苯(322) 将N-溴代琥珀酰亚胺(0.61g，3.4mmol)和VAZO(0.10g，0.41mmol)加到4-氟-2-碘甲苯(0.75g，3.2mmol)于四氯化碳(45mL)中的溶液中。将所得悬浮液搅拌并加热回流18小时。然后将其冷却并过滤，将该固体用四氯化碳(5mL)冲洗，并将合并的滤液减压浓缩。残余物通过快速柱层析进行纯化(用己烷洗脱)，得到322(0.58g，58％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.51(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)；7.38(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)；7.00(dt，J＝8.2，2.7Hz，1H)；4.54(s，2H)。
步骤2-32-(4-氟-2-碘苯基)乙酸(324) 向溴苄322(4.90g，15.6mmol)的乙醇(50mL)溶液中加入氰化钠(1.60g，32.6mmol)的水(10mL)溶液，并将该混合物加热回流3小时。然后将其浓缩，分配于乙醚和水之间；合并有机相，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗产物腈323。向于1∶1 THF/甲醇(50mL)中的该物质中加入氢氧化锂一水合物(1.75g，41.7mmol)的水(12mL)溶液，并将该混合物加热回流24小时。然后将其冷却，部分浓缩，并将含水残余物用醚洗涤，然后用3M HCl(aq)酸化并用醚萃取。将萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到酸324(3.95g，两步90％产率)。LCMS(M+Na)303.0。
步骤42-(4-氟-2-碘苯基)乙酸甲酯(325) 将酸324(3.95g，14.1mmol)和硫酸(0.5mL)于甲醇(50mL)中的溶液加热回流18小时，然后冷却并减压浓缩。将残余物分配于乙酸乙酯和水之间；合并有机相，干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩得到纯净的325(3.93g，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.57(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)；7.25(dd，J＝8.6，5.9Hz，1H)；7.05(dt，J＝8.2，2.7Hz，1H)；3.78(s，2H)；3.72(s，3H)。LCMS(M+H)295.0。
步骤52-(4-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酸甲酯(326) 在0℃下，向酯325(3.80g，12.9mmol)于干燥DME(100mL)中的溶液中加入三乙胺(4.5mL，3.3g，33mmol)，碘化铜(I)(0.50g，2.6mmol)，及二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.38g，0.54mmol)。将该混合物用N2气流脱气5分钟，然后加入三甲基甲硅烷基乙炔(4.0mL，2.8g，29mmol)，将反应混合物升温至室温并搅拌3小时。然后将其减压浓缩，再次溶解于醚中，过滤并浓缩。残余物经过硅胶色谱(洗脱液为10％乙酸乙酯/己烷)，得到326(3.30g，97％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)7.23(dd，J＝8.6，5.7Hz，1H)；7.14(dd，J＝9.0，2.7Hz，1H)；7.00(dt，J＝8.4，2.7Hz，1H)；3.79(s，2H)；3.70(s，3H)；0.25(s，9H)。LCMS(M+H)265.2。
步骤62-(2-乙炔基-4-氟苯基)乙酸(327) 向酯326(3.30g，12.5mmol)于1∶1 THF/甲醇(100mL)中的溶液中加入氢氧化锂一水合物(1.60g，38.1mmol)的水溶液(25mL)，并将该混合物在室温搅拌30分钟。然后将其部分浓缩，含水的残余物用醚洗涤，然后用3M HCl(aq)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机萃取液用水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩，得到酸327(2.10g，95％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.36(dd，J＝8.6，5.9Hz，1H)；7.30(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)；7.21(dt，J＝8.6，2.7Hz，1H)；4.48(s，1H)；3.70(s，2H)。LCMS(M+Na)201.1。
步骤72-(2-乙炔基-4-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(321) 向酸327(2.10g，11.8mmol)于干燥二氯甲烷(50mL)中的溶液中加入草酰氯(2.0mL，2.9g，23mmol)和干燥DMF(0.1mL)。将该混合物搅拌1小时，然后减压浓缩。残余物重新溶解于甲苯(75mL)并加入硫氰酸铅(4.0g，12mmol)。将所得悬浮液在剧烈搅拌下加热回流3小时，然后冷却，用硅藻土过滤并浓缩，得到粗产物321，其无需进一步纯化即可使用。
反应路线77
2-(2-乙炔基-6-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(328) 步骤12-(2-溴-6-氟苯基)乙腈(329) 将2-溴-6-氟甲苯(5.00g，26.45mmol)，NBS(5.18g，29.10mmol)，及VAZO(323mg，1.32mmol)于CCl4(100mL)中的悬浮液在剧烈搅拌下加热回流过夜。将反应混合物冷却至室温，浓缩，并通过过滤除去残余物。将滤液浓缩，并将残余物重新溶解于乙醇(90mL)，用NaCN(2.59g，52.9mmol)于水(20mL)中的溶液处理，并将合并的混合物加热回流5小时。在减压下除去乙醇，含水的残余物用水稀释并用AcOEt萃取。有机层依次用水和盐水洗涤，浓缩，吸附在硅胶上，并通过快速柱层析(洗脱液AcOEt/己烷10/90至20/80)进行纯化，得到标题化合物329(3.92g，两步产率69％，略微污染)，其为淡黄色粘性固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.62-7.57(m，1H)，7.45-7.35(m，2H)，4.08(s，2H)。
步骤22-(2-溴-6-氟苯基)乙酸乙酯(330) 将329(3.89g，18.17mmol)和浓硫酸(35mL)于乙醇(80mL)中的溶液加热回流过夜。将该混合物冷却至室温，倒在冰/水混合物中，摇动15分钟，并用AcOEt萃取。萃取液依次用水、饱和NaHCO3、水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物330(4.86g，定量产率，污染的)，其为黄色油状液体。LCMS261.0和263.0(M+H)+。
步骤32-(2-氟-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)乙酸乙酯(331) 向330(4.85g，18.0mmol)于无水THF(100ml)中的溶液中分别加入Pd(PPh3)2Cl2(632mg，0.9mmol)，CuI(343mg，1.8mmol)，TMS乙炔(3.24mL，23.4mmol)。将反应混合物用氮气脱气15分钟，用Et3N(7.53mL，54mmol)处理，在氮气氛下搅拌过夜，并用AcOEt稀释。将该AcOEt溶液依次用饱和NH4Cl洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速柱层析进行纯化(洗脱液为AcOEt/己烷2/98至10/90)，得到331和330的混合物，其重新接受相同的反应条件和后处理。粗产物通过快速柱层析纯化三次(洗脱液为AcOEt/己烷2/98)，得到标题化合物331(611mg，两步产率12％，略微污染)，其为棕色油状液体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.38-7.25(m，3H)，4.09(q，J＝7.2Hz，2H)，3.83(d，J＝7.8Hz，1H)，3.82(d，J＝7.4 Hz，1H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，0.23(s，9H)。
步骤42-(2-乙炔基-6-氟苯基)乙酸(332) 将搅拌的331(607mg，2.18mmol)和1N NaOH(5.5mL)于甲醇(15mL)中的溶液在氮气氛和45℃下加热16小时。使反应混合物冷却至室温，然后将其浓缩，用水稀释，用己烷洗涤。汇集水层，用3N HCl酸化并用AcOEt萃取两次。有机萃取液用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物332(400mg，94％产率，一水合物)，其为橙色粘性固体。LCMS201.1(M+Na)+。
步骤52-(2-乙炔基-6-氟苯基)乙酰基异硫氰酸酯(328) 在0℃下，向搅拌的332(390mg，2.19mmol)于无水CH2Cl2(25ml)中的溶液中加入草酰氯(420μL，4.82mmol)和无水DMF(几滴)。将反应混合物在氮气氛和0℃下搅拌40分钟，然后在室温搅拌1小时，浓缩并在高真空下干燥。将固体残余物溶解于无水甲苯(50mL)并加入Pb(NCS)2(780mg，2.41mmol)。将该悬浮液在氮气下加热回流3.5小时，冷却至室温，用硅藻土过滤，并用AcOEt冲洗。将滤液浓缩并在高真空下干燥，得到标题化合物328(474mg，98％产率)，其为暗棕色油状液体。
反应路线78
2-(2-(1-氟乙烯基)苯基)乙酰基异硫氰酸酯(333) 步骤12-(2-(1-氟乙烯基)苯基)乙酸(335) 将2-(2-(1-氟乙烯基)苯基)乙酸甲酯(334，770.8mg，4.015mmol)(Hakamoto，T.；Kobayashi，T.J.Org.Chem.2003，68，6354-6359)和LiOH xH2O(185mg，4.41mmol)于H2O/THF(1∶1，11mL)中的悬浮液在室温搅拌过夜。在减压下蒸发掉THF，将含水的残余物用水稀释，用EtOAc洗涤，通过加入1N HCl酸化至pH～3，并用DCM萃取。有机萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到335(557.2mg，77％产率)，其为白色固体。LCMS(M-1)187.1(100％)。
步骤22-(2-(1-氟乙烯基)苯基)乙酰基异硫氰酸酯(333) 向2-(2-(1-氟乙烯基)苯基)乙酸(335，557.2mg，3.9mmol)于DCM(6.2mL)中的溶液中逐份地加入草酰氯(810mL，9.28mmol)，然后加入一滴DMF。搅拌该混合物，直至不再冒泡为止(约1小时)，然后减压浓缩。将残余物重新溶解于甲苯(30.9mL)，加入Pb(NCS)2(999.6mg，3.09mmol)，并将该混合物在剧烈搅拌下加热回流3小时。将该悬浮液通过Celite进行过滤，将Celite用甲苯洗涤，并将合并的滤液减压浓缩，得到标题化合物333(630.3mg，92％产率)，其为红色糖浆状物，无需纯化即可用于下一步骤。LCMS(M+MeOH+1)254.1(40％)。
反应路线79
类似于异硫氰酸酯317、321和328(反应路线75-77)那样，合成异硫氰酸酯336-339。化合物340类似于333(反应路线78)那样制备。
表24 根据类似于反应路线2、17、18、20、35、49、73和74中所示的方法制备的化合物339-375(实施例250-284)的表征











反应路线80
3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(376) 步骤11-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(377) 在-78℃下，将LDA(1.5N于THF中，8.1mL，12.17mmol)加到1-甲基哌啶-4-酮(1.4mL，12.17mmol)于THF(16mL)中的溶液中，使该混合物升温至室温并搅拌30分钟。将该溶液再次冷却至-78℃并逐份地加入PhNTf2(5g，18.12mmol)，使该反应混合物升温至室温并搅拌3小时，倒入水中，用醚萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速层析进行纯化(EtOAc/己烷1∶5)，得到377(2.38g，80％产率)，其为橙色油状物。LCMS(M+H)245.9。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(379) 向三氟甲磺酸酯377(450mg，1.84mmol)，联硼酸嚬哪醇酯(477mg，2.02mmol)和K2CO3(541mg，5.52mmol)于DME(3.7mg)中的混合物中，逐份地加入Pd(PPh3)4(106mg，0.092mmol)，并将该系统在N2下加热回流2小时。将反应混合物冷却并过滤。向含中间体378的滤液中加入溴化物42(435mg，1.84mmol，反应路线8)，CsF(838mg，5.52mmol)，NaHCO3(463mg，5.52mmol)和水(0.8mL)，并将该混合物再加热回流2小时。然后将其用水稀释并用DCM萃取，有机溶液用1N HCl萃取，水相通过加入2N NaOH水溶液碱化至pH～11，用DCM萃取，萃取液用无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到379(279mg，39％产率)，其为棕色固体。LCMS(M+H)385.9。
步骤33-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(376) 在100℃下，向硝基化合物379(279mg，0.72mmol)和NH4Cl(33mg，0.612mmol)于EtOH(7.2mL)/水(3.6mL)中的混合物中逐份地加入Fe粉末(342mg，6.2mmol)，并将该混合物在剧烈搅拌下加热回流40分钟。将该混合物通过Celite进行过滤，将Celite用EtOH洗涤，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物溶解于MeOH并通过快速层析(DCM/MeOH 5∶1)进行纯化，得到376(171.3mg，0.48mmol，67％产率)，其为黄色固体。LCMS(M+H)356.0。
表25 由胺376(反应路线80)制备的化合物380-384(实施例285-289)


反应路线81
实施例290 N-(4-(2-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(385) 步骤14-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(386) 在-78℃下，将LDA(1.5N的THF溶液，7.2mL，10.68mmol)加到4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.94mL，9.74mmol)于THF(13mL)中的溶液中，使该混合物升温至室温并搅拌30分钟。将该溶液冷却至-78℃并逐份地加入1，1，1-三氟-N-(吡啶-2-基)-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(4g，11.2mmol)。将反应混合物升温至室温并再搅拌1小时，用EtOAc稀释，用1N HCl、水、盐水洗涤，并减压浓缩至最小体积。滤除由此形成的白色沉淀，将滤液浓缩，残余物在减压下蒸馏，得到386(2.80g，86％产率)，其为棕色液体。LCMS(M-Boc+H)232.1(26％)。
步骤2-34-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(388) 按照上述化合物379(反应路线80)的方法，只是以三氟甲磺酸酯386替换三氟甲磺酸酯377，得到标题化合物388，产率56％。LCMS(M+H)472.5(经过不用从反应混合物中分离的中间体硼酸酯387)。
步骤47-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(389) 向羧酸叔丁酯388(1g，2.13mmol)于DCM(4.3mL)中的溶液中加入TFA(4.3mL)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。在减压下除去溶剂，将残余物悬浮于碳酸氢钠水溶液中，将该混合物用DCM、EtOAc和DCM萃取，将合并的萃取液过滤，收集回收的固体并干燥。滤液用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物与过滤时得到的固体物合并，得到389(806mg，100％产率)，其为黄色固体。LCMS(M+H)372.1。
步骤51-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(390) 在室温下，向硝基胺389(400mg，1.08mmol)和DIPEA(0.207mL，1.19mmol)于DCM中的悬浮液中加入乙酰氯(0.15mL，2.16mmol)，并将该混合物搅拌1小时。然后将其减压浓缩，残余物通过快速层析进行纯化(洗脱液为5％MeOH至10％MeOH于DCM中)，得到390(358.2mg，80％产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)414.4。
步骤61-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(391) 在100℃下，向硝基化合物390(358.2mg，0.87mmol)和NH4Cl(39.4mg，0.74mmol)于EtOH(8.7mL)/水(4.3mL)中的混合物中逐份地加入Fe粉末(411.3mg，7.36mmol)，并将该混合物在剧烈搅拌下加热回流40分钟。然后将其通过Celite进行过滤，将Celite用EtOH洗涤，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物溶解于DCM，用水洗涤，干燥(无水Na2SO4)并减压浓缩，得到391(256.5mg，77％产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)384.2。
步骤7N-(4-(2-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(385) 从化合物391出发，按照化合物31b(反应路线5，步骤4，实施例28)所述的化合物，得到标题化合物385，产率70％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.45(s，1H)，11.83(s，1H)，8.49(dd，J＝5.5Hz，J＝0.8Hz，1H)，8.00(d，J＝11.9Hz，1H)，7.58-7.49(m，3H)，7.41-7.35(m，2H)，7.21-7.13(m，2H)，6.65(dd，J＝5.5，1Hz，1H)，6.50(m，1H)，4.2(m，1H)，4,15(m，1H)，3.83(s，2H)，3.70-3.67(m，2H)，2.68(m，1H)，2.59(m，1H)，2.09(s，1.5H)，2.04(s，1.5H)。LCMS579.2(M+H)。
表26 根据类似于反应路线10、11、13-15和19中所示的方法制备的化合物392-405(实施例291-304)






反应路线82
实施例304 N-(4-(2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(406) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶(408) 将氯化物407(Ragan J.A.et al，Organic Process Research andDevelopment 2003，7，676-683)(7.0g，23.7mmol)，苯酚(11.15g，3eq，71.1mmol)，K2CO3(13.08g，4eq，94.8mmol)于Ph2O(30ml)中的混合物在200℃下加热3小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，过滤然后浓缩。将所得固体用乙醚研磨，过滤收集，得到408(7.3g，74％产率)，其无需另外纯化即可直接用于下一步骤。LCMS417.0(M+H)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶(409) 向碘化物408(4.5g，10.8mmol)于干燥THF(120ml)中的溶液中加入CuI(205mg，0.1eq，1.08mmol)，TEA(2.73g，2.5eq，27mmol)，乙炔基三甲基硅烷(2.12g，2eq，21.6mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(212mg，0.028eq，0.30mmol)，并将该反应混合物加热回流2小时。然后将其冷却至室温并分配于EtOAc和水之间。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并吸附在硅胶上。通过柱层析(30％EtOAc/己烷)进行纯化，得到409(2.2g，53％产率)。LCMS387.1(M+H)。
步骤32-乙炔基-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(410) 向炔409(2.2g，5.69mmol)于THF(30ml)中的溶液中加入TBAF(8.53mL，1.5eq，1M的THF溶液)于HOAc(30ml)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将其浓缩至干并分配于水和EtOAc之间。有机相用饱和NaHCO3溶液充分洗涤，收集，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物混合物吸附在硅胶上，然后通过柱层析进行纯化(30％EtOAc于己烷中)，得到410(1.4g，72％产率)。LCMS415.2(M+H)。
步骤4-5N-(4-(2-乙炔基噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(406) 向炔410(200mg，0.64mmol)于MeOH(10ml)中的溶液中加入SnCl2 x2H2O(574mg，4eq，2.54mmol)并将反应混合物加热回流3小时。然后将其冷却至室温，浓缩，粗产物胺411无需另外纯化即可直接用于下一步骤(182mg，100％)。向411(182mg，0.64mmol)于EtOH(2ml)和甲苯(6ml)中的溶液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(227mg，2eq，1.28mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时，减压浓缩，残余物通过柱层析进行纯化(1∶3 EtOAc∶己烷)，得到406，其为白色固体(25mg，9％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.82(s，1H)，8.58(d，J＝5.48Hz，1H)，8.01(m，1H)，7.88(s，1H)，7.50(m，2H)，7.25(m，5H)，6.73(d，J＝5.48Hz，1H)，5.01(s，1H)，3.81(s，2H)。LCMS462.2(M+H)。
反应路线83
实施例305 N-(4-(2-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(412) 步骤12-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(413) 向NaN3(107.3mg，1.65mmol)于DMSO(5ml)中的溶液中加入碘乙烷(257mg，1.65mmol)并将反应混合物在室温搅拌12小时。加入炔410(520mg，1.65mmol)和Cu(OAc)2x H2O(66mg，0.2eq，0.331mmol)，并将深红色反应混合物在室温搅拌过夜。72小时之后，形成橙色沉淀。将该混合物用水稀释，并过滤收集固体。该橙色固体413无需另外纯化即可直接用于下一步骤(620mg，97％产率)。LCMS386.2(M+H)。
步骤2-3N-(4-(2-(1-乙基-1H-1，2，3-三唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(412) 向硝基化合物413(300mg，0.78mmol)于MeOH(20ml)、THF(20ml)和水(4ml)中的悬浮液中，加入锌(456mg，9eq，7.01mmol)，接着加入NH4Cl(83mg，2eq，1.56mmol)，并将该反应混合物加热回流4小时。将反应混合物浓缩至干，并将所得固体用乙醚研磨，得到胺414，其为白色固体(与ZnCl2的混合物)，其可以粗产物用于下一步骤(198mg，71％产率)。向胺414(198mg，0.57mmol)于EtOH(～2ml)和甲苯(～6ml)中的悬浮液中加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(197mg，2eq，1.11mmol)，并将反应混合物在室温搅拌3小时。将该混合物浓缩至干，残余物通过柱层析进行纯化(EtOAc)，得到412，其为淡黄色固体(115mg，38％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.51(s，1H)，11.84(s，1H)，8.84(s，1H)，8.51(d，J＝5.48Hz，1H)，8.03(m，1H)，7.91(s，1H)，7.53(m，2H)，7.28(m，7H)，6.65(d，J＝5.48Hz，1H)，4.46(q，J＝7.24Hz，2H)，4.03(q，J＝7.24Hz，2H)，3.82(s，2H)，1.49(t，J＝7.43Hz，3H)。LCMS574.2(M+H)。
反应路线84
实施例306 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(415) 步骤12-氟-4-硝基苯胺(416) 将搅拌的3，4-二氟硝基苯(2.00g，12.57mmol)于氢氧化铵(20ml，28％于水中)中的溶液在150℃和密封的烧瓶中加热3.5小时。然后将其冷却至室温，所得悬浮液用水稀释，并摇动15分钟。过滤收集所生成的沉淀，用水冲洗，空干，并在高真空下干燥，得到标题化合物416(1.76g，90％产率)，其为黄色结晶固体。LCMS157.0(M+H)+和179.0(M+Na)+。
步骤2N-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-胺(417) 将175(500mg，2.00mmol，反应路线35)，416(406mg，2.60mmol)，Pd2(dba)3(73mg，0.08mmol)，(2-联苯基)二环己基膦(56mg，0.16mmol)，及K3PO4(638mg，3.00mmol)于甲苯(20ml)中的悬浮液用氮气脱气15分钟，然后在110℃于密封烧瓶中加热22小时[J.P.Wolfe，H.Tomori，J.P.Sadighi，J.Yin，S.L.Buchwald J.Org.Chem.2000，65，1158-1174]。待冷却至室温之后，将反应混合物过滤，将滤液浓缩，残余物吸附在硅胶上并经受快速柱层析(洗脱液为MeOH/CH2Cl22/98至10/90)。合并包含产物的馏分，浓缩并用AcOEt/己烷处理，得到标题化合物417(370mg，50％产率)，其为黄橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.57(bs，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.24(t，J＝8.7Hz，1H)，6.94(bd，J＝4.7Hz，1H)，3.71(s，3H)。LCMS370.0(M+H)+。
步骤32-氟-N1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)苯-1，4-二胺(418) 向搅拌的硝基化合物417(370mg，1.00mmol)于MeOH(20mL)和水(10mL)的混合物中的悬浮液中加入铁粉(280mg，5.01mmol)和NH4Cl(107mg，2.00mmol)。将反应混合物加热回流2小时，冷却至室温并用硅藻土过滤。浓缩滤液，用最小量甲醇稀释并用AcOEt/己烷处理，得到标题化合物418(463mg，定量产率，铵盐)，其为黄色固体。LCMS340.0(M+H)+。
步骤4N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(415) 向搅拌的418(200mg，0.59mmol)于无水甲苯/乙醇混合物(15mL/15mL)中的溶液中缓慢加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(522mg，2.95mmol)于无水甲苯/乙醇混合物(5mL/5mL)中的溶液。将反应混合物在室温和氮气氛下搅拌4小时，浓缩，并吸附在硅胶上。粗产物通过快速柱层析(洗脱液为2％的NH4OH于5/95至10/90的甲醇/CH2Cl2中)进行纯化，接着用AcOEt(具有痕量的丙酮)/己烷研磨，得到标题化合物415(183mg，60％产率)，其为粉色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.51(s，1H)，11.81(s，1H)，8.82(bs，1H)，8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，7.91(dd，J＝12.4，2.3Hz，1H)，7.79(d，J＝1.1Hz，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.44(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，7.40-7.24(m，6H)，6.42(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.71(s，3H)。LCMS517.0(M+H)+。
实施例307 N-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(419)
419实施例307 在三步骤中由2和416，按照与实施例306、步骤2-4(反应路线84)相同的方法，得到标题化合物419(实施例307)，其为浅褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.49(s，1H)，11.81(s，1H)，8.81(s，1H)，8.28(d，J＝5.5Hz，1H)，7.98(d，J＝5.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝12.3，2.2Hz，1H)，7.50-7.20(m，8H)，6.45(dd，J＝5.4，2.3Hz，1H)，3.83(s，2H)。LCMS437.0(M+H)+。
反应路线85
实施例308 N-(3-氟-4-(甲基(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(324) 步骤1N-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-胺(421) 将搅拌的175(500mg，2mmol)和甲胺盐酸盐(15g，222mmol)于异丙醇(50ml)中的悬浮液在130℃于密封烧瓶中加热4天。然后将其冷却至室温，倒入于水中，并用1N NaOH调整pH至～10。待用AcOEt萃取水相之后，将合并的有机相浓缩，并通过快速柱层析(洗脱液为2％的NH4OH于甲醇/CH2Cl2中10/90至40/60)进行纯化，得到标题化合物421(487mg，99％产率，水合物形式)，其为浅褐色固体。LCMS245.0(M+H)+。
步骤2N-(2-氟-4-硝基苯基)-N-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-胺(422) 将搅拌的421(500mg，～2mmol)，3，4-二氟硝基苯(795mg，5mmol)和碳酸铯(1.63g，5mmol)于无水DMF(50ml)中的悬浮液在85℃和氮气氛下加热7小时。然后将其冷却至室温，倒入水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液浓缩并通过快速柱层析(洗脱液为2％的NH4OH于甲醇/CH2Cl2中5/95至10/90)进行纯化，得到标题化合物422(144mg，19％产率)，其为粘性的黄色固体。LCMS384.0(M+H)+。
步骤3N-(3-氟-4-(甲基(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(420) 在两步骤中由422，按照与实施例306之步骤3和4(反应路线84)相同的方法，得到标题化合物420，其为淡棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.68(s，1H)，11.86(s，1H)，8.37(d，J＝5.7Hz，1H)，8.05(dd，J＝12.6，2.3Hz，1H)，7.64(d，J＝1.2Hz，1H)，7.58(d，J＝0.8Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.38-7.26(m，5H)，6.82(d，J＝5.7Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.64(s，3H)，3.38(s，3H)。LCMS531.0(M+H)+. 实施例309 N-(3-氟-4-(甲基(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(423)
424实施例309 在四步骤中由214(反应路线46)，按照与实施例308之步骤1-3(反应路线85)相同的方法，得到标题化合物423，其为淡棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.69(s，1H)，11.84(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝12.6，2.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.2Hz，1H)，7.46(t，J＝8.8Hz，1H)，7.38-7.25(m，6H)，6.92-6.87(m，2H)，3.87(s，3H)，3.83(s，2H)，3.39(s，3H)。LCMS531.0(M+H)+。
实施例310 N-(3-氟-4-(甲基(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(424)
425实施例310 在四步骤中由2，按照与实施例308之步骤1-3(反应路线85)相同的方法，得到标题化合物424，其为淡棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.62(s，1H)，11.86(s，1H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝12.5，2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝5.7Hz，1H)，7.52(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.46(t，J＝8.7Hz，1H)，7.39-7.25(m，6H)，6.87(d，J＝5.7Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.39(s，3H)。LCMS451.0(M+H)+。

表27 类似于化合物184和185(实施例139-140，反应路线36)由胺425制备的化合物426-429(实施例311-314)

反应路线86
实施例315 2-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶1-氧化物(430) 步骤13-氟-4-(2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁酯(431) 将408(2g，4.81mmol)和NH4Cl(220mg，4.1mmol)于2∶1的EtOH/水混合物(75mL)中的溶液用铁粉(2.28g，40.8mmol)处理，并在剧烈搅拌下加热回流1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。残余物与Boc2O(5g，22.9mmol)于THF(10mL)中混合并加热回流3天。将反应混合物浓缩，粗产物通过快速层析进行纯化，采用40％的EtOAc于己烷中作为洗脱液，得到1.5g的431(60％产率)。LCMS(M+H)487.0。
步骤22-(7-(4-(叔丁氧羰基氨基)-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶1-氧化物(432) 将431(460mg，0.94mmol)，2-溴吡啶N-氧化物(420mg，2.41mmol)，联三甲基锡(bis-trimethyltin)(294μL，465mg，1.42mmol)和Pd(PPh3)4(109mg，0.09mmol)于二烷(10mL)中的溶液在氮气氛下加热回流8小时。将反应混合物浓缩并通过快速层析进行纯化，采用梯度为5-20％的MeOH于EtOAc中作为洗脱液，得到432(243mg，57％产率)。LCMS(M+H)454.1。
步骤3-42-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶1-氧化物(430) 将432(243mg，0.53mmol)于3∶1的DCM/TFA混合物(8mL)中的混合物在室温搅拌1小时并减压浓缩。将所得固体溶解于1∶1的EtOH/甲苯混合物(10mL)中并用2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(140mg，0.8mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌1小时并浓缩。残余物通过快速层析进行纯化，采用梯度为0-20％的MeOH于EtOAc中作为洗脱液，得到430(101mg，36％产率)。MeOH-d4/CDCl3(1∶1)8.5(d，1H，J＝5.4Hz)，8.38(m，3H)，8.0(d，1H，11.9Hz)，7.62(t，1H，J＝7.7Hz)，7.45(m，2H)，7.2-7.4(m，6H)，6.64(5.1Hz)，3.75(s，2H)。LCMS(M+H)531.2。
表28 根据反应路线86制备的化合物433-324(实施例316-319)

反应路线87
实施例320 N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(437) 步骤16-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)烟碱甲醛(438) 将408(1g，2.40mmol)和6-溴烟碱甲醛(450mg，2.40mmol)于二烷(10mL)中的溶液依次用联三甲基锡(500μL，787mg，2.40mmol)和Pd(PPh3)4(270mg，0.24mmol)处理。将反应混合物在氮气氛下加热回流过夜并浓缩。残余物通过快速层析进行纯化，采用梯度为5％-10％的MeOH于DCM中作为洗脱液，接下来用MeOH研磨，得到纯净的438(494mg，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.11(s，1H)，9.10(m，1H)，8.65(d，1H，J＝5.2Hz)，8.62(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.8Hz)，8.48(dd，1H，J＝2.8Hz，J＝10.4Hz)，8.38(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.2Hz)，8.20(m，1H)，7.73(t，1H，J＝9.0Hz)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz).LCMS(M+H)395.9。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(439) 将438(451mg，1.14mmol)和1-甲基哌嗪(152μL，137mg，1.37mmol)于DCM(7mL)中的混合物在室温搅拌10分钟。然后将其用NaBH(OAc)3(340mg，1.60mmol)处理并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20mL)稀释并用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。然后将其用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速层析进行纯化，采用梯度为30-50％MeOH(含2％的Et3N)于EtOAc中作为洗脱液，得到439(308mg，52％产率)。LCMS(M+H)480.0(100％)。
步骤33-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(440) 将439(306mg，0.64mmol)和NH4Cl(30mg，0.54mmol)于2∶1的EtOH/水混合物(10.5mL)中的溶液用铁粉(304mg，5.43mmol)处理并加热回流1小时。然后将反应混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到440(343mg，100％产率)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(M+H)450.0(100％)。
步骤4N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(437) 将440(100mg，0.22mmol)于1∶1的EtOH/甲苯混合物(2mL)中的溶液用2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(394mg，2.22mmol)处理并在室温搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩并通过快速层析进行纯化，采用梯度为10-30％的MeOH(含2％NH4OH)于DCM作为洗脱液，得到437(39mg，28％产率)。DMSO-d6 8.53(s，1H)，8.51(s，1H)，8.33(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.1Hz)，8.02(d，1H，J＝11.7Hz)，7.83(d，1H，J＝6.6Hz)，7.53(s，1H0，7.2-7.4(m，5H)，6.66(d，1H，J＝5.5Hz)，3.81(s，2H)，3.52(s，2H)，2.4(m，8H)，2.13(s，3H)LCMS(M+H)627.0(100％)。
表29 根据反应路线87制备的化合物329-333(实施例321-326)

反应路线88
实施例260 N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(447) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-胺(448) 将408(700mg，1.68mmol)，Cs2CO3(1.12g，3.43mmol)，3-甲氧基苯胺(190μL，206mg，1.68mmol)，Pd(OAc)2(70mg，0.17mmol)和呫吨(Xantphos)(1.43g，2.52mmol)(J.Org.Chem.，1999，64，6019-6022)于二烷(15mL)中的溶液加热回流5小时。然后将反应混合物浓缩并通过快速层析进行纯化，采用80％的EtOAc于己烷中作为洗脱液，得到448(408mg，59％产率)。LCMS(M+H)412.0。
步骤27-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-胺(449) 将448(408mg，0.99mmol)和NH4Cl(45mg，084mmol)于2∶1的EtOH/水混合物(15mL)中的溶液用铁粉(472mg，8.43mmol)处理，并在剧烈搅拌下加热回流1小时。然后将反应混合物用硅藻土过滤并浓缩，得到449(278mg，74％产率)，其无需进一步纯化即可使用。LCMS(M+H)382.0。
步骤3N-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺(447) 将449(40mg，0.10mmol)于1∶1的EtOH/甲苯混合物(2mL)中的溶液用2-(2-甲氧基苯基)乙酰基异硫氰酸酯(394mg，2.22mmol)处理并在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩并通过快速层析进行纯化，采用梯度为75-100％的EtOAc于己烷中作为洗脱液，得到447(15mg，24％产率)。CDCl312.39(s，1H)，9.47(s，1H)，8.34(d，J＝5.7Hz，1H)，7.92(dd，J＝2.0，11.8Hz，1H)，7.36(m，2H)，7.22(m，2H)，7.01(m，3H)，6.80(s，2H)，6.59(d，J＝7.4Hz，2H)，6.39(d，J＝5.6Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.80(s，3H)，3.72(s，2H)LCMS(M+H)589.0。
反应路线89
实施例328 N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(450) 步骤14-(4-溴苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(451) 将1-溴-4-(溴甲基)苯(8.078g，32.3mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.625g，35.6mmol)溶解于DMF(40ml)并加入K2CO3(8.93g，64.6mmol)。将反应混合物在60℃下加热4小时，然后通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液，残余物研磨于己烷中，得到化合物451(9.46g，82％产率)，其为白色固体。LCMS255.0(M+H)+。
步骤24-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷-2-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(452) 将化合物451(9.46g，26.63mmol)，KOAc(7.84g，79.88mmol)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二杂氧戊硼烷)(10.14g，39.95mmol)，Pd(PPh3)4(3.07g，2.663mmol)和甲苯(133mL)放置在250mL圆底烧瓶中。将反应混合物用氮气吹扫1.5小时并加热回流4小时。然后将其冷却至室温，用EtOAc(400mL)稀释，用H2O(100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物452(22.36g，＞100％产率)，其为棕色油状物。LCMS403(M+H)+。该物质无需另外纯化即可用于下一步骤。
步骤34-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(453) 将化合物452(22.36g，26.6mmol)，碘化物408(7.904g，19.0mmol)，CsF(8.658g，57mmol)，NaHCO3(4.788g，57mmo1)和Pd(PPh3)4(2.195g，1.9mmol)与氮气吹扫1.5小时的H2O(25mL)和DME(100mL)的混合物混合，并加热回流过夜。然后将其冷却至室温，用EtOAc(200ml)稀释，用NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并浓缩。残余物通过快速柱层析(洗脱液为纯净的EtOAc至5％MeOH/EtOAc)进行纯化，接着用EtOAc/乙醚研磨，得到化合物453(5.4g，50％产率)，其为灰白色固体。LCMS565(M+H)+。
步骤44-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(454) 将化合物453(5.4g，9.56mmol)，铁粉(1.602g，28.69mmol)和NH4Cl(0.78g，14.34mmol)放置在H2O(24mL)和EtOH(48mL)的混合物中。将反应混合物加热回流5小时。然后将其冷却至室温，用MeOH稀释，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至干，将残余物溶解于二氯甲烷，用NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干，得到化合物454(4.2g，83％产率)，其为白色固体。LCMS535(M+H)+。
步骤5N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基硫代甲酰基)-2-苯基乙酰胺(450) 在室温，将化合物454(0.3323g，0.62mmol)悬浮于EtOH/甲苯(3mL/3mL)中并搅拌30分钟。加入2-苯基乙酰基异硫氰酸酯(0.165g，0.93mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1小时，用MeOH(2mL)淬灭并浓缩至干。残余物通过快速层析进行纯化(洗脱液为9/1/90的MeOH/NH4OH/DCM)，得到化合物450(60mg，16％产率)，其为白色固体。1H NMRδ(400MHz，CD3CN)8.51(d，J＝5.5Hz，1H)，7.99(dd，J＝2.5，12.3Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，2H)，7.32-7.53(m，9H)，6.62(d，J＝4.5Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.54(s，2H)，2.30-2.53(bs，8H)，2.22(s，3H)。LCMS613(M+H)+。
反应路线90
实施例329 4-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺(455) 在室温下，将化合物450(0.367g，0.60mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，然后加入Et3N(0.25mL，1.803mmol)。将反应混合物冷却至0℃，用甲基异氰酸酯(isocyanatomethae)(0.16mL，3.43mmol)处理并在0℃下搅拌10分钟。然后使反应混合物在30分钟内升温至室温，接着用MeOH淬灭。然后将其浓缩至干，残余物通过快速层析(洗脱液为9/1/10 MeOH/NH4Cl/DCM)进行纯化，得到标题化合物455(0.16g，39％产率)，其为淡黄色固体。1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)12.48(s，1H)，11.83(s，1H)，8.51(dd，J＝1.2，5.5Hz，1H)，8.01(m，2H)，7.84(m，2H)，7.53(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，7.23-7.38(m，5H)6.65(dd，J＝0.8，5.5Hz，1H)，6.39(q，J＝4.2Hz，1H)，3.81(s，2H)，3.51(s，2H)，3.25(m，4H)，2.53(d，J＝4.3Hz，3H)，2.31(m，4H)。LCMS669(M+H)+。
实施例330 N-乙基-4-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-苯基乙酰基)硫脲基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)哌嗪-1-甲酰胺(456) 根据反应路线90，类似于化合物455那样，得到标题化合物456，产率82％。1H NMRδ(400MHz，DMSO-d6)8.53(dd，J＝0.5，5.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.01(d，J＝12.5Hz，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50-7.58(m，2H)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H)，7.32-7.38(m，4H)，7.24-7.32(m，1H)，6.65(d，J＝5.3Hz，1H)，6.44(t，J＝5.5Hz，1H)，3.83(s，2H)，3.52(s，2H)，3.27(m，4H)，2.97-3.60(m，2H)，2.32(m，4H)，0.98(t，J＝7.1Hz，3H)。LCMS683(M+H)+。
测试实施例 测试实施例1 c-met和VEGF活性的抑制 下列方案用于测试本发明的化合物。
体外受体酪氨酸激酶测试(c-Met/HGF受体和VEGF受体KDR) 这些测试测量了化合物抑制重组人类c-Met/HGF受体的酶活性和VEGF受体酶活性的能力。
将对应于c-Met或c-Met IC(Genbank登录号NP000236-1氨基酸1078至1337)的胞内区域的1.3-kb cDNA克隆到pBlueBacHis2A载体(Invitrogen)的BamHI/XhoI位点，用于制备该酶的组氨酸-标记的模型。按照制造商的说明书(Invitrogen)，使用Bac-N-BlueTM系统，将这种结构用于产生重组杆状病毒。
通过用重组杆状病毒结构感染，将c-Met IC蛋白在Hi-5细胞(Trichoplusia Ni)中表达。简要地说，在72小时期间并在27℃下，在120rpm的旋转振荡器的振荡下，将Hi-5细胞用以上所述病毒、以0.2的感染多重性(MOI)进行感染，其中该Hi-5细胞以大约2×106个细胞/毫升的细胞密度生长在悬浮液中并保持在无血清培养液(补充有庆大霉素的Sf900II)中。通过在398g下离心15分钟来采集已感染的细胞。在纯化前，将细胞颗粒在-80℃下冷冻。
在细胞萃取和纯化中描述的所有步骤在4℃下进行。将冷冻的用C-MetIC重组杆状病毒感染的Hi-5细胞颗粒解冻，并平缓地再悬浮在缓冲液A(20mM Tris pH 8.0，10％丙三醇，1μg/ml抑胃肽，2μg/ml抑肽酶和亮肽素，50μg/ml PMSF，50μg/ml TLCK和10μM E64，0.5mM DTT和1mM左旋咪唑)中，其中每克细胞使用3毫升缓冲液。将悬浮液进行Dounce均化，而后在4℃下将其在22500g下离心30分钟。上清液(细胞萃取物)用作c-Met IC纯化的起始原料。
将上清液装载到用缓冲液B(20mM Tris pH 8.0，10％丙三醇)(补充有0.05M NaCl)平衡的QsepharoseFF柱(Amersham Biosciences)上。用十柱体积(CV)的平衡缓冲液洗涤之后，将结合的蛋白用5 CV盐/缓冲液B洗脱，线性梯度从0.05至1M的NaCl。典型地，所选择馏份的传导性在6.5和37mS/cm之间。这种Qsepharose洗脱液具有0.33M的估算NaCl浓度，并且补充以5MNaCl溶液以及5M咪唑(pH值8.0)溶液，以使NaCl浓度增加至0.5M，以及最终咪唑浓度达到15mM。将该物质装载到用缓冲液C(50mM NaPO4 pH8.0，0.5M NaCl，10％丙三醇)(补充有15mM咪唑)平衡的HisTrap亲和柱(GEHealthcare)上。用10CV平衡缓冲液和8CV缓冲液C+40mM咪唑洗涤之后，将结合的蛋白用8CV咪唑/缓冲液C洗脱，线性梯度15至500mM。基于SDS-PAGE分析，将源于该色谱步骤的C-Met IC浓缩馏分集中。将该集中的酶使用PD-10柱(GE Healthcare)进行缓冲液更换为缓冲液D(25mMHEPES pH 7.5，0.1M NaCl，10％丙三醇和2mM β-巯基乙醇)。最终的C-MetIC蛋白制剂浓度大约是0.5mg/ml，纯度大约是80％。在酶测试使用前，将纯的c-Met IC蛋白原料以1mg/ml补充BSA，等分并在-80℃下冷冻。
在VEGF受体KDR的情况下，将对应于VEGFR2或KDR(Genbank登录号AF035121氨基酸806至1356)的催化区域的1.6-kb cDNA克隆到pDEST20 Gateway载体(Invitrogen)的Pst I位点上，用于制备该酶的GST-标记模型。按照制造商的说明书(Invitrogen)，使用Bac-至-BacTM系统，将这种结构用于产生重组杆状病毒。
通过用重组杆状病毒结构感染，将GST-VEGFR2806-1356蛋白在Sf9细胞(Spodoptera frugiperda)中表达。简要地说，在72小时期间并在27℃下，在120rpm的旋转振荡器的振荡下，将Sf9细胞用以上所述病毒、以0.1的感染多重性(MOI)进行感染，该Sf9细胞以大约2×106个细胞/毫升的细胞密度生长在悬浮液中并保持在无血清培养液(补充有庆大霉素的Sf900II)中。通过在398g下离心15分钟来采集受感染细胞。在纯化前，将细胞颗粒在-80℃下冷冻。
在细胞萃取和纯化中描述的所有步骤在4℃下进行。将冷冻的用GST-VEGFR2806-1356重组杆状病毒感染的Sf9细胞颗粒解冻，并平缓地再悬浮在缓冲液A(PBS pH 7.3，补充有1μg/ml抑胃肽，2μg/ml抑肽酶和亮肽素，50μg/ml PMSF，50μg/ml TLCK和10μM E64和0.5mM DTT)中，其中每克细胞使用3毫升缓冲液。将悬浮液进行Dounce均化，并将1％TritonX-100加入到匀浆液中，而后在4℃下将其在22500g下离心30分钟。上清液(细胞萃取物)用作GST-VEGFR2806-1356纯化的起始原料。
将上清液装载到用PBS(pH 7.3)平衡的GST-琼脂糖柱(Sigma)上。用四柱体积(CV)的PBS(pH 7.3)+1％Triton X-100洗涤和用4 CV缓冲液B(50mM Tris pH 8.0，20％丙三醇和100mM NaCl)洗涤之后，将结合的蛋白用5 CV缓冲液B(补充有5mM DTT和15mM谷胱甘肽)洗脱。基于U.V.痕量，即具有高O.D.280的馏份，将源于色谱步骤的GST-VEGFR2806-1356浓缩馏分集中。最终的GST-VEGFR2806-1356蛋白制剂浓度大约是0.7mg/ml，纯度大约70％。在酶测试使用之前，将纯化的GST-VEGFR2806-1356蛋白原料等分，并在-80℃下冷冻。
在DELFIATM试验(Perkin Elmer)中测定c-Met/HGF受体和VEGFR/KDR的抑制。将基质聚(Glu4，Tyr)固定到黑色高度结合的聚苯乙烯96孔板中。洗涤涂覆的板，并在4℃下存储。在测试期间，将酶用抑制剂和Mg-ATP在冰上、在聚丙烯96-孔板中预先培养4分钟，然后转入涂覆的板中。随后在30℃下进行10-30分钟激酶反应。测试中的ATP浓度是10uM C-Met(5X Km)和0.6uM VEGFR/KDR(2X Km)。酶浓度是25nM(C-Met)或5nM(VEGFR/KDR)。培养后，将激酶反应用EDTA淬灭，并洗涤该板。通过用铕-标记的抗磷酸酪氨酸MoAb来检测磷酸化产物。洗涤板之后，在Gemini SpectraMax读数器(Molecular Devices)上，利用时间分辨荧光检测结合的MoAb。在一定浓度范围内评价化合物，并测定IC50(给出50％酶活性抑制的化合物的浓度)。
基于C-Met磷酸化细胞的测试 该试验测定了化合物在全部细胞系统中抑制HGF激发的c-Met/HGF受体本身的自身磷酸化的能力。
从ATCC购买表达TPR-MET融合蛋白的MNNGHOS细胞系。TPR-MET是染色体易位的产物，其位于染色体7上的MET基因的染色体1上游的TPR位置，染色体7编码它的胞质区催化区域。通过TPR部分编码的亮氨酸拉链基元，Mr 65,000 TPR-Met癌基因蛋白的二聚化引起met激酶的结构性活化。结构性自身磷酸化出现在TPR-Met的残基Tyr361/365/366上。这些残基和MET的Tyr1230/1234/1235同源，当HGF结合而使受体二聚化时，其进行磷酸化。
在DMSO中，将c-Met的抑制剂配制为30mM的原液。对于MNNGHOS处理，在细胞溶解作用之前3小时，将细胞和化合物以标明剂量加入到组织培养基中。将细胞溶解在冰冷却的溶解缓冲液中，缓冲液含有50mM HEPES(pH 7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、10％丙三醇、1％Triton X-100、1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟盐酸盐、200μM原钒酸钠、1mM氟化钠、10μg/ml亮肽素、10μg/ml抑肽酶/ml、1μg/ml抑胃肽和50μg/ml Na-p-Tosyl-L-赖氨酸氯甲基酮盐酸盐。
将溶胞产物在5-20％PAGE-SDS上分离，并按照制造商的操作说明书、使用Immobilon P聚偏氟乙烯膜(Amersham)进行免疫印迹。将印迹在含有0.1％Tween 20清净剂(TBST)的Tris-缓冲盐水中洗涤。按照厂家的说明进行，用抗酪氨酸磷酸化Met的多克隆兔抗体(Biosource International)和二级抗体抗兔-辣根过氧化酶(Sigma)化学荧光测试(Amersham，ECL)，而后进行胶片曝光来检测TPR-Met的Tyr361/365/366。通过在Alpha-成像器上的光密度测定法来测定信号。将IC50值定义为要求获得最大HGF激发磷酸化c-Met水平的50％抑制的剂量。
体内实体瘤疾病模型 该试验测定化合物抑制实体瘤生长的能力。
通过皮下注射1×106 U87、A431或SKLMS细胞/小鼠，将肿瘤异种移植建立在雌性无胸腺CD1小鼠(Charles River Inc.)的肋腹。一旦建立，然后将肿瘤在裸鼠宿主中皮下连续传递。在随后的化合物评价实验中，使用得自于这些宿主动物的肿瘤片段。对于化合物评价实验，将重量大约20克的雌性裸鼠通过外科植入法皮下植入～30毫克的肿瘤片段(得自于供体肿瘤)。当肿瘤大约100mm3大小(植入之后～7-10天)时，将动物随机化，并分成治疗和对照组。每个组包括6-8个带有肿瘤的小鼠，每个是耳朵标记的，随后独立地完成整个实验。
将小鼠称重，从第1天出发，每周三次利用卡钳获取肿瘤测量数据。按已知的公式(L+W/4)34/3π，将这些肿瘤测量数据转变为肿瘤体积。当对照组肿瘤达到大约1500mm3大小时，终止实验。在该模型中，从100中减去化合物治疗组的平均肿瘤体积的变化/对照组(非治疗或载体治疗组)的平均肿瘤体积变化x100(ΔT/ΔC)，得到每种试验化合物的百分比肿瘤生长抑制(％TGI)。除了肿瘤体积之外，每周两次(至多3周)监测动物体重。
通过各种测验，测量的按照本发明的许多化合物的活性显示在表30和表31中。在这些表中，根据测试，“a”表示小于50纳摩尔浓度的抑制活性；“b”表示≥50但＜250纳摩尔浓度的抑制活性，“c”表示≥250但＜500的抑制活性，“d”表示≥500纳摩尔浓度的抑制活性；“e”表示没有活性。
就引起扩散和迁移而言，HGF具有众所周知的活性(创伤愈合)(Wells等人Cell Motil Cytoskeleton.2005 Nov 62(3)180-94；Miura等人Urology 2001Dec 58(6)1064-9；Nishimura等人Int J Urol.1998 May 5(3)276-81；Wang等人Mol Cancer Ther.2003 Nov；2(11)1085-92；和Christensen等人Cancer Res.2003 Nov 1；63(21)7345-55)。使用评价抑制剂阻断这些HGF相关活性能力的试验，接着按照Christensen等人使用的方法。对于表31，对于涉及A549创伤愈合抑制和DU145扩散抑制的栏，IC50值以mM表示，“A”表示IC50值小于1mM，“B”表示IC50值≥1mM但＜5mM，“C”表示IC50值≥5mM但＜10mM，“D”表示IC50值≥10mM。
表30 表31













在下面的表32和33中，“a”表示％TGI在75-100范围内；“b”表示％TGI在50-74范围内；“c”表示％TGI在25-49范围内，“d”表示％TGI在0-24范围内。给药方案是每日一次。
表32 a*-大于100％肿瘤生长抑制(即，肿瘤萎缩) 表33
a*-大于100％肿瘤抑制(即，肿瘤萎缩)
权利要求
1.式(A)的化合物及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其为VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂
其中
T 选自芳基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的芳基烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1至3个独立地选自R20的基团所取代；
各R20独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR17、-OCF3、-NR17R18、-S(O)0-2R17、-S(O)2NR17R17、-C(O)OR17、-C(O)NR17R17、-N(R17)SO2R17、-N(R17)C(O)R17、-N(R17)C(O)OR17、-C(O)R17、-C(O)SR17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的3-至7-元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，以及其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
W选自O、S、NH和NMe；
Z 选自O、或S和NH；
X和X1独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、氰基或硝基，其中C1-C6烷基是任选被取代的，或
X和X1与它们相连的原子一起形成C3-C7环烷基；
R1、R2、R3和R4独立地表示氢、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR17、-NR17R18、-C(O)OR17、-C(O)R17、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
R17选自H和R18；
R18选自(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环基和杂环基(C1-C6)烷基，各基团是任选被取代的，或
R17和R18与它们相连的共同的氮一起形成任选取代的5-至7-元杂环基，该任选取代的5-至7-元杂环基任选包含至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子；
R16选自-H、-CN、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基，和饱和的或不饱和的3-至7-元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，以及其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
Q 选自CH2、O、S、N(H)、N(C1-C6烷基)、N-Y-(芳基)、-N-OMe、-NCH2OMe和-N-Bn；
D 选自C-E和N；
L 是N或CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基C2-C6炔基是任选被取代的；
以及
E 选自E1、E2和E3，其中
E1 选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是0至6的整数，并且上述除-H和卤素外的E1基团任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代，或E1选自下面的部分(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，并且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
各R38独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、-SO2NR36R39、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C5-C10杂芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)；-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)i(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nNR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基和C1-C6烷基氨基，其中j是0至2的整数，n是0至6的整数，i是0至6的整数，上述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分当n是2至6的整数时任选包含碳-碳双键或三键，以及上述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数以及i是2至6的整数；
R42和R43各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-Y-(C3-C10环烷基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(C6-C10杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-Y-O-Y1-OR37、-Y1-CO2-R37和-Y-OR37，其中上述R42和R43基团的烷基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自R44的基团所取代，其中
Y 是化学键或-(C(R37)(H))n，
n 是1至6的整数，以及
Y1 是-(C(R37)(H))n，或
R42和R43与它们相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环任选被1至5个独立地选自R44的取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮键合；
各R44独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、-SO2NR36R39、-SO2R36、-NR36SO2R39、-NR36SO2NR37R41、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基氨基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)i(5至10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)和-SO2(CH2)n(5至10元杂环基)，其中，j是0至2的整数，n是0至6的整数以及i是2至6的整数，上述R44基团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分当n是2至6的整数时任选包含碳-碳双键或三键，以及R44上述基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40，-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、-SO2R36、-SO2NR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数以及i是2至6的整数；以及
各R40独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C3-C10环烷基和-(CH2)n(5-10元杂环基)，其中n是0至6的整数；
R36和R39各自独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nCN(CH2)nOR37、-(CH2)nCN(CH2)nR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数以及i是2至6的整数，以及上述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代-OH、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-CO(O)R40、-OC(O)OR40、-NR37C(O)R41、-C(O)NR37R41、-NR37R41、-C1-C6烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数以及i是2至6的整数，条件是当R36和R39都连接至相同的氮时，那么R36和R39不都直接通过氧与氮键合；
R37和R41各自独立地选自H、OR36、C1-C6烷基和C3-C10环烷基；
R6a和R6b各自独立地选自氢、-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂芳基、-(CZ5Z6)u-杂环、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，各基团任选被1至3个独立地选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，以及其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或
R6a和R6b与相邻的原子一起形成杂环；
Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或
Z3和Z4，或Z5和Z6各自一起形成碳环，或
在相邻碳原子上的两个Z3基团一起任选形成碳环；
Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中
r 是1、2、3或4；
X6 选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或
Z7和Z8可任选一起形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或
Z9和Z10一起形成碳环，或
在相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或
连接至相邻碳原子上的任何两个Y2或Y3基团可一起形成-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或
连接至相同或相邻碳原子上的任何两个Y2或Y3基团可一起形成碳环或杂环；以及其中
包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；
E2 是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的杂芳基，以及任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的芳基；
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的芳基，以及任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代的杂芳基，或
R47和R48，与它们相连的原子一起形成3-8元环；
R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的基团所取代，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51取代的芳基，以及任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基；
R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或
R50和R51与它们相连的原子一起形成3-8元环；以及
E3 是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
Z11是杂环基或亚杂环基；
Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)；
Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟基烷基和(C1-C3)卤代烷基；
m 是0或1；
m1是0或1；
R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、R55NR53R53、(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53；
q 是0、1、2、3或4；
R53是(C1-C3)烷基；
R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R55是(C1-C6)烷基；以及
R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52。
2.根据权利要求1的化合物，其中T是芳基或杂芳基，其中所述的芳基和杂芳基各自任选被1至3个独立地选自R20的基团所取代。
3.根据权利要求1的化合物，其中T选自芳基烷基、环烷基和杂环基，其中所述的芳基烷基、环烷基和杂环基各自任选被1至3个独立地选自R20的基团所取代。
4.根据权利要求1的化合物，其中各R20独立地选自H、卤素、烷基、链烯基、炔基和OR17，其中该烷基、链烯基、炔基和OR17是任选取代的。
5.根据权利要求1的化合物，其中各R20独立地选自炔基和卤素。
6.根据权利要求1的化合物，其中W是O。
7.根据权利要求1的化合物，其中Z是S或O。
8.根据权利要求1的化合物，其中Z是S。
9.根据权利要求1的化合物，其中X和X1独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选取代的。
10.根据权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、三卤甲基、OR17、-NR17R18和C1-C6烷基。
11.根据权利要求1的化合物，其中Q是S。
12.根据权利要求1的化合物，其中D是C-E。
13.根据权利要求1的化合物，其中D是CH。
14.根据权利要求1的化合物，其中L是C-R。
15.根据权利要求1的化合物，其中R是H或卤素。
16.根据权利要求1的化合物，其中E是E1，其中E1选自H、卤素、-C(＝N-OR42)R43、-C(O)NR42R43、-SO2NR42R43、C(＝NR42)NR37R43、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5至10元杂环基)、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a，其中除H和卤素外的所述的E1基团各自任选被1至5个独立地选自R38的基团所取代，或E1是(C1-C6)烷基，其任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代。
17.根据权利要求1的化合物，其中R38选自卤素、-C(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、C1-C6烷基、-C(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n-(5至10元杂环基)、-(CH2)O(CH2)i(5至10元杂环基)、-(CH2)n(5至10元杂芳基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-(CH2)nNR36R39，其中j是0至2的整数，n是0至6的整数，i是1至6的整数，上述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分当n是2至6的整数时任选包含碳-碳双键或三键，以及上述R38基团的烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下面的基团所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是0至6的整数以及i是2至6的整数。
18.根据权利要求1的化合物，其中R42和R43各自独立地选自H、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、-Y1-CO2-R37和-Y-OR37。
19.根据权利要求1的化合物，其中Y是化学键。
20.根据权利要求1的化合物及其N-氧化物、水合物、溶剂合物、药学上可接受的盐、前药和复合物，其由式A-0表示
其中
Z 是O或S；
X和X1独立地选自H、C1-C6烷基、卤素、氰基和硝基，其中C1-C6烷基是任选被取代的；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、卤素、三卤甲基、-OR17、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
Q 是O、S、NH、N(C1-C6烷基)、或N-Y-(芳基)；
D 是CR11或N；
L 是N或CR，其中R是H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；以及
R7 是H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝O)NR9R10、-C(＝O)(芳基)、-C(＝O)(杂环基)、-C(＝O)(杂芳基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-Y-NR9R10、-SO2NR9R10或CO2R9，其中C1-C6烷基、芳基、杂环和杂芳基是各自独立地任选取代的；
R9和R10独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-(环烷基)、-Y-(芳基)、-Y-(杂环基)、-Y-(杂芳基)、-Y-O-Y1-O-R11、-Y1-CO2-R11和-Y-O-R11，其中C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环和杂芳基是各自任选取代的，或
R9和R10与它们相连的氮一起形成C5-C9杂环或杂芳环，其中所述的环是任选被取代的；
Y 是化学键或是-(C(R11)(H))t-，其中t是1至6的整数；
Y1 是-(C(R11)(H))t-，
R11在各种情况下独立地为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选被取代的，
各R20独立地选自氢、卤素、三卤甲基、OR17、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的，以及
各R17独立地选自C1-C6烷基，其中所述的C1-C6烷基是任选取代的。
21.根据权利要求20的化合物，其中R7任选被1-5个独立地选自R38的基团所取代。
22.根据权利要求20的化合物，其中X和X1都为氢.
23.根据权利要求20的化合物，其中R1是氟。
24.根据权利要求20的化合物，其中R4是氟。
25.根据权利要求20的化合物，其中Q是S。
26.根据权利要求20的化合物，其中D是CH。
27.根据权利要求20的化合物，其中L是CH。
28.根据权利要求20的化合物，其中R7是H、卤素、C1-C6烷基、-C(＝N-OR42)R43、-C(O)-杂环基、Y-芳基、-CONR9R10、-SO2NH2、-SO2NR9R10、-Y-杂环基、-Y-杂芳基、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基或-SO2-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是未取代的或被一个或两个羟基或卤素所取代，以及杂环基和杂芳基是未取代的或被一个或两个烷氧基、烷基或卤代烷基所取代。
29.根据权利要求20的化合物，其中R7是任选取代的Y-杂芳基。
30.根据权利要求20的化合物，其中R7是Y-杂芳基，其任选在碳上被选自烷基、-烷基-C(O)-NR36R39、-(CH2)0-6杂环基和-(CH2)0-2NR39(CH2)0-6R36的基团所取代以及在氮上被氧取代。
31.根据权利要求20的化合物，其中R7选自-C(＝N-OR42)R43和-NR6aR6b，其各自是是任选取代的。
32.根据权利要求20的化合物，其中R7是任选取代的-C(O)-杂环基。
33.根据权利要求20的化合物，其中R7是-C(O)-杂环基，其任选被-NR36R39所取代。
34.根据权利要求20的化合物，其中R7是任选取代的杂环基。
35.根据权利要求20的化合物，其中R7是任选被选自烷基和-C(O)R40的基团所取代的杂环基。
36.根据权利要求20的化合物，其中R7是任选取代的芳基。
37.根据权利要求20的化合物，其中R7是芳基，其任选被选自下面的基团所取代-(CH2)0-2NR39(CH2)0-6R36、杂环基、卤素、-S(O)2烷基、-C(O)NR36R39、-(CH2)0-6杂环基，除卤素外的各基团可是任选取代的。
38.根据权利要求20的化合物，其中R20选自H、卤素、烷基、链烯基、炔基和-OR17，其中该烷基、链烯基、炔基和-OR17是任选取代的。
39.根据权利要求20的化合物，其中Z是硫。
40.根据权利要求1的化合物，选自
41.药物组合物，其包含按照权利要求1的化合物和药学可接受的载体。
42.根据权利要求41的组合物，其还包含其它治疗剂。
43.药物组合物，其包含按照权利要求20的化合物和药学可接受的载体。
44.根据权利要求43的组合物，其还包含其它治疗剂。
45.抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包含将所述受体与受体抑制量的按照权利要求1的化合物或其组合物接触。
46.抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包含将所述受体与受体抑制量的按照权利要求20的化合物或其组合物接触。
47.抑制细胞中VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包含将所述受体与受体抑制量的按照权利要求1的化合物或其组合物接触。
48.抑制细胞中VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包含将所述受体与受体抑制量的按照权利要求20的化合物或其组合物接触。
49.抑制动物中VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包括向动物给药受体抑制量的按照权利要求1的化合物或其组合物。
50.抑制动物中VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包括向动物给药受体抑制量的按照权利要求20的化合物或其组合物。
51.根据权利要求49的方法，其中所述动物为人。
52.根据权利要求50的方法，其中所述动物为人。
53.抑制细胞的增殖活性的方法，所述方法包括将所述细胞与有效抑制增殖量的按照权利要求1的化合物或其组合物接触。
54.抑制细胞的增殖活性的方法，所述方法包括将所述细胞与有效抑制增殖量的按照权利要求20的化合物或其组合物接触。
55.治疗患者中细胞增殖疾病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者给药有效治疗量的按照权利要求1的化合物或其组合物。
56.治疗患者中细胞增殖疾病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者给药有效治疗量的按照权利要求20的化合物或其组合物。
57.根据权利要求55的方法，其中所述患者为人。
58.根据权利要求57的方法，其中所述细胞增殖疾病为癌症。
59.根据权利要求56的方法，其中所述患者为人。
60.根据权利要求59的方法，其中所述细胞增殖疾病为癌症。
61.抑制患者中肿瘤生长的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者给药有效治疗量的按照权利要求1的化合物或其组合物。
62.抑制患者中肿瘤生长的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者给药有效治疗量的按照权利要求20的化合物或其组合物。
63.根据权利要求61的方法，其中所述患者为人。
64.根据权利要求62的方法，其中所述患者为人。
全文摘要
本发明涉及抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体信号和肝细胞生长因子(HGF)受体信号。本发明提供了抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的化合物A和方法。本发明也提供了治疗细胞增殖疾病和病症的组合物和方法。
文档编号C07D487/04GK101248080SQ200680026498
公开日2008年8月20日 申请日期2006年5月19日 优先权日2005年5月20日
发明者奥斯卡·M·萨维德拉, 斯蒂芬·W·克拉里奇, 战莉洁, 弗兰克·雷佩尔, 阿卡迪·韦斯伯格, 斯蒂芬尼·雷佩尔, 罗伯特·德齐尔, 迈克尔·曼尼恩, 南希·Z·周, 朱博米尔·伊萨科维克 申请人:梅赛尔基因股份有限公司