专利名称：晶体糖组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及晶体新戊酰呋喃糖和新戊酰呋喃糖的结晶方法。这些化合 物用作例如D-l-脱氧半乳糖野尻霉素(D-l-deoxygalactonojirimycin)(DGJ) 的糖类合成的中间体。
背景技术：
DGJ还称为(2R，3S，4R，5S)-2-羟甲基-3，4，5-三羟基哌啶、1-脱氧-半乳糖 苷酶抑素(galactostatin)和D-l-脱氧半乳糖野尻霉素。它是D-半乳糖的亚氨 !4l(5-氨基-5-脱氧-D-吡喃葡萄糖)类似物，并且为a-和p-D-半乳糖苷酶的 有效抑制剂。半乳糖苷酶催化糖苷键的水解，并且它在复合糖的代谢中是 重要的。如DGJ的半乳糖苷酶抑制剂可以用于治疗许多疾病和病症，包括 糖尿病(例如U.S.专利4634765)、癌症(例如U.S.专利5250545)、疱渗(例如 U.S.专利4957926)、HIV和法布里(Fabry)病(Fan等人，自然医学(Nat. Med.) 1999 5:1， 112-5)。公开的野尻霉素衍生物(例如脱氧野尻霉素)的化学合成通常有多个不 适于商业应用的步骤。许多中间体是不稳定的，并且在数千克规模中，纯 化中间体和终产物是不方便的。由Grabner提出的化学-微生物学专利方法 (U.S.专利5695969; U.S.专利5610039)提供了将糖转化为其亚氨基衍生物 的方法，该方法通过还原胺化由细菌氧化葡萄糖得到的5-酮基醛糖实现。 然而，该方法不适用于D-半乳糖野尻霉素衍生物。其它相关专利(U.S.专利 5227479、 4908439和4634765)对用保护的糖基卣化物制备后莫野屍霉素 (homonojirimycin)糖苷、氬化物还原D-葡萄糖醛酸内酯进行了讨论。U.S.专利4908439揭示了通过将叠氮化物与例如氢化铝锂的氩化物还原剂反应 制备葡萄糖野尻霉素(jirimycin)衍生物、5-氨基-5-脱氧-l，2-0-亚异丙基-D-葡萄糖醛内酯(DNJ衍生物)的方法。U.S.专利6740780、 6683185、 6653482、 6653480、 6649766、 6605724、 6590121和6462197描述了制备亚氨基糖的方法，所述亚氨基糖可用作制 备D-二脱氧半乳糖野尻霉素的中间体。上述化合物为己糖的1，5-二脱氧 -1，5-亚氨基己糖醇，它们由羟基保护的肟中间体制备。制备这些亚氨基糖 的方法包括形成可还原为己糖醇的内酰胺。然而，就安全、扩大规模、处 理和合成复杂性而言，该方法在数千克规模生产中有一些缺点。例如，该 方法使用快速色i普纯化，此步骤不适于在大规模中实施。文献中公开了几种D-1-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ)的制备方法，其中多 数不适于在工业实验室中在制备规^=莫方法(>100 g)中重复。 一些所述合成包 括由下述物质为原料的合成，所述物质为D-葡萄糖(LeglerG等人，糖研 究(CarbohydrRes.) 1986年11月1日；155:119-29); D-半乳糖(Uriel， C， Santoyo-Gonzalez, F.等人，合成快报(Synlett) 1999 593-595;合成(Synthesis) 1998 1787-1792 (公开了新戊酰化的中间体)；吡喃半乳糖(Bernotas RC等 人，糖研究1987年9月15日；167:305-11); L-酒石酸(Aoyagi等人，有机 化学杂志(J.Org.Chem.)1991，56,815); quebrachoitol (Chida等人，化学 会杂志，化学通讯(J. Chem. Soc， Chem Commim.) 1994， 1247);吹喃半乳 糖(Paulsen等人，化学学报(Chem. Ber.) 1980,113， 2601);苯(Johnson等 人，四面体快报(Tetrahedron Lett.) 1995,36,653);阿拉伯糖-己-5-酮糖 (arabino-hexos-5-ulose) (Barili等人，四面体(tetrahedron) 1997, 3407); 5-叠氮基-l,4-内酯(Shilvock等人，合成快报，1998， 554);脱氧野尻霉素 (Takahashi等人，糖化学杂志(J. Carbohydr. Chem.) 1998， 17， 117);乙酰 葡糖胺(Hdghtman等人，Helv. Chim. Acta 1995， 78， 514);肌醇(ChidaN 等人，糖研究1992年12月31日；237: 185-94); 二喷、烷基哌咬 (dioxanylpiperidene) (Takahata等人，有机快报(Org. Lett.) 2003; 5(14); 2527-月；11(2):135-62)。 Kiso描述了包含N，N-曱基-l-脱氧野尻霉素的寡糖的合 成(生物有机药物化学(Bioorg Med Chem.) 1994年9月；2(11):1295-308)。 在用作糖基助催化剂的三氟甲磺酸盐(triflate)存在下，Kiso将保护的1-脱 氧野尻霉素衍生物与D-半乳糖的甲基-l-硫代糖苷(糖基供体)偶联。尽管使用柱色谱纯化对于小规模合成是可行的，如用上文中公开的文 献所述的反应进行生产，但是对于数千克规模应用而言，这是不可行的。 所必需的柱子的大小以及所需溶剂的量使上述方法不能实行。文献中报道 的DGJ制备的最大规模为13.3 g (参见，Fred-Robert Hdker, Alfred Matthias Schueller，糖研究，1989， 203 314-318)，这远小于用于治疗的工厂 规模合成所需的量。Heiker等人用离子交换树脂Lewatit MP 400 (OH)并 从乙醇中结晶纯化DGJ。然而，该方法也不能容易地扩大至数千克量的规 模。因此，应优选不使用色谱或离子交换树脂的合成方法。在化学生产中， 最简单的分离方法是结晶法。它通常比其它方法更快、更安全、更节省费 用并且更容易扩大规模。然而，糖通常以难以结晶的油状物形式存在。但 有些却是例外的。例如，U.S.专利6620921揭示了晶体l，2，3，5,6-五-0-丙酰 -P-D-呋喃葡萄糖，其为用于制备某些呋喃葡萄糖苷的化合物。尽管许多呋 喃葡萄糖衍生物在常温和常压下为油状物，但是'921专利揭示，在上述条 件下一些呋喃糖为晶状的。这些呋喃糖包括苯基P-D-呋喃葡萄糖苷、4-硝基苯基a-D-呋喃葡萄糖苷、曱基2，3，5，6-四-0-丙酰-l-硫代-P-D-呋喃葡萄 糖苷和l-P-D-呋喃葡萄糖基尿嘧啶。然而，其它晶状中间体以及通过结晶纯化中间体的简单可规^莫化的方 法仍为所需的，所述方法可用于合成例如DGJ的脱氧野尻霉素类并且适于 大规模合成(包括在合成中纯化中间体)。发明内容将呋喃糖的晶体形式和结晶这些呋喃糖的方法进行公开。晶体呋喃糖 至少有一个甲基乙酰基、二曱基乙酰基、三曱基乙酰基或保护基团。所述呋喃糖的分子量为300 g/mol-1000 g/mo1。优选地，分子量为至少350g/mol、至少400g/mol或更优选至少450g/mol。在另一实施方案中， 分子量小于900 g/mol或小于800 g/mol。在另一实施方案中，至少有三个三甲基乙酰基保护基团。呋喃糖可以 为四新戊酰呋喃糖，例如1，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖、1，2,3，6-四新 戊酰-a-L-呋喃阿卓糖或5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳 糖。还提供了制备晶体呋喃糖的方法，该方法包括将呋喃糖加至溶剂中 或在溶剂中形成呋喃糖；将呋喃糖从所述溶剂中结晶。优选通过加入另一 种溶剂并在环境压力下冷却进行结晶。一方面，本发明包括晶体四新戊酰呋喃糖，其中除了四新戊酰呋喃糖 外，至少还形成单新戊酰、二新戊酰、三新戊酰或五新戊酰呋喃糖中的一 种；当四新戊酰呋喃糖结晶时，所述单新戊酰、二新戊酰、三新戊酰或五 新戊酰呋喃糖不结晶。类似地，当三新戊酰呋喃糖(或例如五新戊酰呋喃糖 或其它保护的糖)为目标产物并且在反应中生成了另外的不需要的保护的 糖时，三新戊酰呋喃糖(或例如五新戊酰呋喃糖或其它保护的糖)可从溶剂 中结晶，且不需要的保护的糖不结晶。优选的溶剂为庚烷和曱醇。在本发明的另一方面，结晶包括将呋喃 糖和溶剂加热至接近溶剂的沸点，然后冷却至低于0'C或更优选冷却为-20 。C至-10。C,等至呋喃糖沉淀；在一个实施方案中，该时间至少为36小时。在另一实施方案中，制备晶体呋喃糖的方法包括制备包含呋喃糖和 第一种溶剂的溶液；加入第二种溶剂，其中第二种溶剂与笫一种溶剂是可混溶的，并且能够溶解所述呋喃糖；将该溶液进行结晶处理，以得到所述 的晶体形式的呋喃糖。结晶处理可以包括冷却溶液系统，使溶液在没有 外加冷却源的条件下冷却，将溶液在室温放置一段时间，加入晶种和/或加 入另外的溶剂或溶剂系统，以使呋喃糖从溶液中沉淀出来。在另一实施方案中，制备晶体呋喃糖的方法包括制备包含呋喃糖和 一种或多种溶剂的溶液，緩慢加入过量的另外溶剂，其中另外的溶剂与先 前的溶剂是可混溶的并且不能溶解所述呋喃糖，以获得所述晶体形式的呋 喃糖。在另 一实施方案中，本发明提供了制备例如DGJ的野尻霉素衍生物的 方法的改进方法。所述方法可以例如在Santoyo-Gonzalez，F.等人，合成快 报1999 593-595中发现。该改进方法包括将具有至少一个曱基乙酰基、 二曱基乙酰基、三甲基乙酰基或其它保护基团的呋喃糖结晶，并且不使用 涉及到用于纯化呋喃糖的色镨或离子交换树脂的纯化步骤，将上述呋喃糖 用于制备野尻霉素衍生物。根据下面的描述、附随的数据以及所附的权利要求，本发明的其它特 征、优点和实施方案对本领域中的技术人员来说将是显而易见的。
下面的图是本说明书的一部分，并用于对本发明的某些方面进一步说 明。通过参照一个或多个下述图并结合文中提出的具体实施方案的详细说 明可以更好地理解本发明。图1.用晶状的衍生物II、 III和IV合成DGJ。图2.用晶状的衍生物II和III合成L-阿卓糖。图3.以D-半乳糖为原料，用晶状的衍生物II和V合成(2S，3S，4R，5S)-2-羟 曱基-哌啶-3，4，5-三醇。图4. (2R，3R，4S，5R，6R)-6-羟甲基-四氢-噻喃-2，3，4，5-四醇(D-噻喃半乳糖) 的合成。图5A.晶状的1，2,3，6-四-0-新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(II)的质子NMR， 从0至14ppm。图5B.晶状的1，2，3，6-四-0-新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(II)的质子NMR， 从0.7至2.6 ppm。图5C.晶状的1,2，3，6-四-0-新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(II)的质子NMR， 从3.8至6.5ppm。图6.晶状的1，2，3，6-四新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖(III)的HPLC图，其表 明完全除去了其它异构体(II)。化合物(III)在约27.5分钟时洗脱出来，而相 关的异构体(II)将在29.0分钟时洗脱出来。图7A.晶状的1，2，3，6-四-0-新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖的质子NMR，从0至14 ppm。图7B.晶状的1，2，3，6-四-0-新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖的质子NMR，从 3.8至6.6ppm。图7C.晶状的1,2，3，6-四-0-新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖的质子NMR，从 0.7至3.2 ppm。图8A.晶状的5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四-0-新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖， 从0至14ppm。图8B.晶状的5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四-0-新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖， 从3.7至6.6 ppm。图8C.晶状的5-叠氮基-5-脱氧-l,2，3，6-四-0-新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖， 从0.7至2.7 ppm。优选实施方案的说明术语"烷基"指直链或支链的C1-C20的仅由碳和氢原子构成的且不包 含不饱和现象的烃基团，其通过单键连接到分子的其余部分，例如曱基、 乙基、正丙基、l-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、l，l-二甲基乙基(叔 丁基)。文中所用的烷基优选为Cl-C8烷基。术语"烯基，，指含有至少一个碳-碳双键的C2-C20脂肪烃基团，其可 为直链或支链的，例如乙烯基、l-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、 2-甲基-l-丙烯基、l-丁烯基、2-丁烯基。术语"环烷基"指不饱和的非芳香性的单环或多环烃环体系，如环丙 基、环丁基、环戊基、环己基。多环环烷基基团的示例包括桥环基团(全氬 萘基、金刚烷基和降莰烷基)或螺环基团(例如，螺(4,4)-壬-2-基)。术语"环烷基烷基"指如上定义的环烷基直接连接到如上定义的烷基， 这致使产生了稳定的结构，例如环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基乙基。术语"烷基醚"指至少一个氧原子掺入到烷基链的如上定义的烷基基 团或环烷基基团，例如甲基乙基醚、乙醚、四氬呋喃。术语"烷基胺"指含有至少一个氮原子的如上定义的烷基基团或环烷 基基团，例如正丁基胺和四氢噍溱。术语"芳基"指约有6-14个碳原子的芳香基，如苯基、萘基、四氢萘 基、茚满基、联苯基。术语"芳基烷基"指如上定义的芳基基团直接键合至如上定义的烷基 基团，例如- 12<:6115和-<:2114(:6115。术语"杂环基"指稳定的3至15元的环基团，其包^s碳原子和选自氮、 磷、氧和碌u原子的一个至五个杂原子。对于本发明的目的而言，杂环基可 以为单环、双环或三环体系，其可以包括稠环、桥环或螺环体系，并且在 杂环基中的氮、磷、碳、氧或硫原子可以任选被氧化为各种氧化状态。此 外，氮原子可以任选被季铵化；且所述环基可以是部分饱和或完全饱和的 (即芳杂族的(heteroaromatic)或杂芳基芳香族的(heteroaryl aromatic))。这 类杂环基的示例包括但不限于氮杂环丁烷基、吖P充基、苯并间二氧杂环戊 烯基、苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基、中氮茚基、萘咬基、全氢氮杂萆基、吩噪基、吩瘗嗪基、吩喷、嗪基、酞"秦基、 吡咬基、蝶淀基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四 唑基(tetrazoyl)、咪唑基、四氬异##基、哌咬基、哌嗪基、2-氧代p底。秦基、 2-氧代哌淀基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂萆基、氮杂革基、吡P各基、4-哌咬酮基、吡咯烷基、吡嗪基、嘧咬基、歧溱基、噁唑基、、噪唑啉基、噁 唑烷基(oxasolidinyl)、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基 (isoxasolidinyl)、吗啉基、噻唑基、噻唑啉基、瘗唑烷基、异嚷唑基、奎宁 环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八 氢丐1咮基、八氢异吲咮基、奮啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑 基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并嗜、唑基、呋喃基、四氢呋 喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫 吗啉基砜、二氧磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、巧悉二唑基、色满基、 异色满基。杂环基可以在致使产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。术语"杂芳基"指其中环为芳香性的杂环。术语"杂芳基烷基"指如上定义的杂芳环基直接键合至烷基基团。杂芳基烷基可以在致使产生稳定结构的烷基基团的任何碳原子处与主结构连 接。术语"杂环基"指如上定义的杂环基。杂环基连接可以在致使产生稳 定结构的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。术语"杂环基烷基"指如上定义的杂环基直接键合至垸基基团。杂环 基烷基可以在致使产生稳定结构的烷基基团的碳原子处与主结构连接。在"取代的烷基"、"取代的烯基"、"取代的炔基"、"取代的环 烷基"、"取代的环烷基烷基"、"取代的环烯基"、"取代的芳烷基"、 "取代的芳基"、"取代的杂环"、"取代的杂芳环"、"取代的杂芳烷 基"或"取代的杂环基烷基环"中的取代基可以是下面基团中的一个或多 个相同或不同基团，所述基团选自氢、羟基、卤素、羧基、氰基、氨基、硝基、氧代(=0)、硫代(-S)或任选选自以下基团的取代基团烷基、烷氧 基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基、杂 环、COORx、 -C(O)Rx、國C(S)Rx、 -C(O)NRxRy、 -C(O)ONRxRy、 -NRxCONRyRz、-翠x)SORy、-翠x)S02Ry、 -(=N-N(Rx)Ry)、 —NRxG(O)ORy、 一JVRxRy、國NRxC(O)Ry一、匿NRxC(S)Ry、 -NRxC(S)NRyRz、 國SONRxRy-、 S02NRxRy-、 -ORx、 -ORxC(O)NRyRz、 -ORxC(O)ORy-、 -OC(O)Rx、 -OC(O)NRxRy、 -RxNRyRz、 -RxRyRz、 RxCF3、 画RxNRyC(O)Rz、國RxORy、 -RxC(O)ORy、 -RxC(O)NRyRz、 -RxC(O)Rx、 -RxOC(O)Ry、 -SRx、 -SORx、 -S02Rx、 -ON02,其中在以上各基团中的 Rx、 Ry和Rz可以为氢原子、取代或未取代的烷基、卣代烷基、取代或未 取代的芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的环烷基、取 代或未取代的环烷基垸基、取代或未取代的杂环、取代的或未取代的杂环 基烷基、取代或未取代的杂芳基或者取代或未取代的杂芳基烷基。 术语"卣素"指氟、氯、溴和碘。已发现，新戊酰呋喃糖化合物可以很容易地以晶体形式获得。相对于 纯化非结晶产物，通过结晶纯化这些化合物是简便的，尤其是在用色谱法 纯化是不可行的大规模合成时。尽管色谱法可能是有用的工具，但是它在 数千克规一莫的合成中是无效的。由本发明方法制备的新戊酰呋喃糖在糖合成中是有价值的，并且特别适合用于其中色谱法纯化是不适当的合成方法。 由于保护的呋喃糖化合物可以被立体选择性合成并通过结晶分离得到，所 以利用文中所述的结晶方法可以制得许多糖和糖的衍生物。例如，糖(如L-阿卓糖)可以由较便宜的糖(如D-半乳糖)制备，这是通过下法实现的首 先制备选择性新戊酰化的中间体，转化C-5位置的构型，通过结晶纯化该 中间体，然后脱保护，以形成所述糖。例如D-1-脱氧半乳糖野尻霉素(DGJ) 的化合物可以用本发明的新戊酰呋喃糖制备。晶体新戊酰呋喃糖是合成 DGJ的有价值的中间体，它可以通过结晶纯化，而不需用色谱分离，可以 高纯度和高收率的进行数千克规模的合成。本发明使得可以通过从固体(在反应中形成的晶体产物)中倾倒出溶液， 从而分离得到保护的呋喃糖粗品。因为与柱色谱法和其它方法相比，该方 法简单并降低费用，所以其优于文献中的分离方法。因为令人惊奇地发现，新戊酰呋喃糖可以结晶并能以固体分离，所以该方法是可行的。可以用文中所述的方法纯化的呋喃糖化合物包括分子量超过300 g/mo1的保护的呋喃糖化合物，该化合物有下式结构其中各个R独立地为H、乙酰基、甲基乙酰基、二曱基乙酰基、三甲 基乙酰基或保护基团，并且至少两个R选自甲基乙酰基、二甲基乙酰基和 三曱基乙酰基。在一个优选实施方案中，各个R为三甲基乙酰基(新戊酰 基)。在另一实施方案中，糖带有三个新戊酰基团。R1和R2为H、 OH、 OR3、 N3、 NH2、 NHR3、 NR32、 SH、 SR3、 OS(=0)2R3、 C(-O)R3、甲基乙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基、乙酰氧基、 氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基或O-保护基团，其中至少R1 和R2中的一个为H。每个R"虫立地为H或为取代或未取代的d-Cu烷基、C2-C12歸基、C2-C12块基、C5-C6环坑基、C5-C12环歸基、C5-C12芳基、C4-C12杂芳基、CVCu芳烷基、Crd2杂环、CVd2杂环烷基、Cs-d2杂芳基烷基或Crd2酰基。在一个实施方案中，每个R为新戊酰基且W和I^中的一个为三甲基乙酰氧基(五新戊酰基)。优选的芳基和芳烷基为苯基、节基或CVd2烷基苯基，尤其为Q-C4烷基苯基或烷基千基。优选的酰基为C2-Cs酰基，例如乙酰基、丙酰基、 丁酰基、戊酰基、己酰基或苯甲酰基。优选的烷基为d-C6烷基。任何带有OR基团的位置可以为保护的或以OH形式存在。游离的羟 基基团的位置由所进行的反应的立体选择性决定。选择R基团，以致使呋喃糖的分子量至少为300g/mol。优选地，分子 量为至少325 g/mo1或至少350 g/mo1或至少375 g/mo1或至少400 g/mo1 或至少425g/mo1。更优选地，分子量为至少500g/mol。在一些实施方案 中，分子量将至少为525 g/mol或550 g/mol或575 g/mol或600 g/mol。分 子量应小于1000 g/mol，并优选小于800 g/mol。优选的保护基团为新戊酰基基团。该保护基团是大的，分子量为85 g/mol,并且认为其与例如其它非常大的基团三苯基曱基基团一样，为晶体 制造者(crystal maker)。所述的大尺寸可使糖(sugar moiety)结晶，而不再 如较小化合物那样为油状物。或者，可以用二甲基乙酰基作保护基团。尽 管乙酰基和甲基乙酰基都太小，以致不能成为晶体制造者保护基团，据考 虑，在其余R基团为二甲基乙酰基或三甲基乙酰基且当化合物的分子量至 少为300 g/mol时， 一个或两个R基团可以为乙酰基或曱基乙酰基。对于含有四个新戊酰基团(每个为85 g/mol)的化合物而言，在或R2 位置有羟基的糖的分子量将为516 g/mol;如果&或R2中的一个为叠氮基， 则分子量为541g/mol。这些化合物中的每种都将可从适当的溶剂中结晶。 分子量至少为300 g/mol的化合物也将结晶。因此，如果代替四个新戊酰 基团，将糖用四个二甲基乙酰基基团保护，(对应的分子量为460 g/mol, 对于叠氮(azo)糖相应的分子量为485 g/mol)可如文中所述将糖结晶。类似地，对于含有三个新戊酰基团的化合物而言，含有两个羟基的糖(在 Ri或R2位置或在分子中的其它位置)的分子量为432 g/mol;如果Ri或R2中的一个为叠氮基，则分子量为457g/mol。这些化合物中的每一个都可从 适当的溶剂中结晶。在一个优选实施方案中，四新戊酰呋喃糖为晶状的。由于保护反应将 可形成单、二、三和五新戊酰基衍生物以及所需的四新戊酰基衍生物(或者，除优选的五新戊酰或三新戊酰衍生物外，还将形成四戊酰衍生物)，仅有所 需的产物结晶，从而分离掉这些副产物/杂质。可以对所用的溶剂或溶剂系 统进行"调节"，以根据分子量和化合物的极性，使特定的四新戊酰呋喃 糖结晶。据考虑， 一个或多个保护基团可以不是新戊酰基或相应的烷基乙酰基 基团。可以含有的作为本发明的新戊酰呋喃糖的一部分的其它保护基团包 括可对糖羟基进行衍生的可脱除的保护基团。例如，呋喃糖可以含有四个 新戊酰基团和一个其它保护基团；或三个新戊酰基团和两个其它保护基团； 或两个新戊酰基团和两个其它保护基团；或三个新戊酰基团和一个保护基 团及一个羟基。这类保护基团和用于形成衍生物的方法在糖化学中通常是 公知的，包括但不限于线性或支链d-Cs烷基，尤其d-C4烷基，例如 甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基、异丁基和叔丁基；CVd2芳烷基， 例如苄基；含有3-20个特别是3-10个C原子的三烷基硅烷基，例如，三 甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三正丙基硅烷基、异丙基二曱基硅烷基、叔 丁基二甲基硅烷基、正辛基二曱基硅烷基或(1 ，1 ，2,2-四甲基乙基)-二甲基硅 烷基；取代的亚甲基基团，它可通过糖或糖衍生物的相邻OH基团与醛或 酮形成缩醛或缩酮而得到，并且它优选分别含有2-12或3-12个C原子， 例如d-d2亚烷基，优选d-C6亚烷基，特別是d-C4亚烷基，或苯亚曱 基(亚乙基、l，l-亚丙基、2，2-亚丙基、l，l-亚丁基或2，2-亚丁基)；C2-Cu酰 基，尤其为C2-Cs酰基，例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰 基和苯甲酰基；Rs-SO-，其中Rs为d-Cu烷基，尤其为d-C6烷基、Cs 环烷基、C6环烷基、苯基、节基、CVd2烷基苯基，尤其d-C4烷基苯基 或d-Cu烷基苄基，尤其为d-C4烷基磺酰基或芳基磺酰基，例如，曱磺 酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、苯磺酰基、爷基磺酰基和对曱基 苯磺酰基。(参见，例如U.S.专利5218097)。除了一个或多个新戊酰酯基团外，所用的优选保护基团为乙酰基、苄基、硅烷基或三苯甲基。文中所述的糖结构为呋喃己糖形式。然而，所述晶体糖还可以符合其 它形式，例如五元(如在呋喃糖中)或六元(如在吡喃糖中)环中的环状半缩醛 形式和开链形式。其它新戊酰呋喃糖可以用本发明的结晶方法纯化。采用不同的起始原 料，通过如文中所述的方法还可以制备呋喃糖普。例如，阿洛糖、阿卓糖、 葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾杜糖和塔罗糖中的任何一种可以用作制备晶体新戊酰呋喃糖的起始原料。对文中所述的呋喃糖化合物的D-和L-系列都 考虑在内；更优选的立体化学包括D-系列。结晶已发现，本发明的化合物可结晶，并且不需要使用文献中所描述的纯 化方法，例如柱色镨法或离子交换树脂，它们在糖合成期间通常是需要用 到的，这是由于糖通常以粘稠液体形式存在并且不能结晶。呋喃糖可以用本领域普遍公知的方法结晶。根据极性和与糖的反应性 缺乏选择溶剂。结晶用的理想溶剂一定不能与糖反应，在热时能够溶解适 当的大量的呋喃糖，并且在冷时仅溶解少量的呋喃糖。该溶剂还应当在糖 的熔点以下的温度沸腾。有多种溶剂可以使用。通常而言，如半乳糖和阿 卓糖的较大极性糖将从非极性溶剂例如C6-C9烷烃和环烷烃中结晶。其它 糖，例如被叠氮基取代的糖，极性较小，应当用如曱醇的较大极性溶剂进 行结晶。本发明中可以使用的溶剂包括但不限于乙醇、甲醇、丙醇、正己烷、 环己烷、庚烷、辛烷、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯、丁醚、甲醚、异丙醚、 叔丁基曱醚、二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、二氧六环、乙腈、戊醇、异丙醇、苯、曱苯、二曱苯、丙酮、 乙二醇和上述溶剂中的两种或多种的组合。在溶剂为热或沸腾时，在溶剂中溶剂化的糖的量优选为5-60%(重量)。 更优选地，在溶剂中有10-50%或20-40%或最优选25-35%(重量)的糖。在 将糖溶剂化后，降低温度。对于结晶而言，优选将温度降低到0。C以下，或更优选降到-10。C或-20。C。优选地，可以使用种晶技术。呋喃糖的结晶 进行緩慢，这使杂质随着晶体结构的生长而排除，因为晶格中的分子与溶 液中的分子处于平衡中。在一个实施方案中，将溶液在-10。C至-20'C下保 持约两天，以使结晶进行。与不借助使用柱色镨法或离子交换树脂的额外纯化步骤的其它制备呋 喃糖的方法所能达到的纯度水平相比，本发明提供在更高和优选显著更高 的纯度水平制备含有至少一个甲基乙酰基、二甲基乙酰基、三甲基乙酰基 或保护基团的呋喃糖。这些晶体呋喃糖基本上更加纯。由于文中所述的结 晶方法使呋喃糖晶体从污染物中分离出来，所以其有优势，所述污染物包 括含有额外的新戊酰酯基团或未保护的基团的反应副产物。在一个实施方案中，通过从例如含水的DMF溶液中结晶，对新戊酰呋 喃糖粗品进行分离。由于上述溶液可以在形成保护的呋喃糖期间使用，并 且其在淬灭保护反应后得到，所以它是有用的。从DMF溶液中的结晶可 以花费约2天。 一旦将粗产品收集，将其溶于例如庚烷/乙酸乙酯的溶液中。 然后通过洗涤、干燥、浓缩并从例如庚烷中结晶，将其纯化。该重结晶方 法将污染物和在反应中形成的副产物(如五新戊酯，当四新戊酯是所需时) 留在母液中，而所需的新戊酰呋喃糖则结晶。该重结晶也4艮慢，可能大约 花费两天时间。如果需要的话，种晶技术也可以用于这一反应中。在一个优选的实施方案中，通过从如己烷或庚烷的CVC9烷烃中结晶， 将四新戊酰呋喃糖1，2，3，6-四-0-新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(II)或1，2，3,6-四新 戊酰-a-L-呋喃阿卓糖(III)分离。这些呋喃糖苷产物可以以高纯度制得。在 另一优选实施方案中，通过从曱醇中结晶，将叠氮化物四新戊酰呋喃糖5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(IV)分离。这以比从庚烷 中结晶(如对四新戊酰呋喃糖化合物(II)和(III)进行的)更好的纯度提供产 物。相似的叠氮基糖也预期如此，所述叠氮14唐例如为5-叠氮基-5-脱氧 -1，2，3，6-四新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖、5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-D嗎 阿卓糖和5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-L-呋喃半乳糖。DGJ的合成在DGJ的合成方法中，可以用D-半乳糖作为起始原料，如 Santoyo-Gonzalez(1999)所描述的，将其在此引入作为参考。该合成的策 略包括将D-半乳糖与l-(三曱基乙酰基)咪唑(新戊酰基咪唑)在N，N-二甲 基甲酰胺(DMF)中反应，用新戊酰基团将D-半乳糖的羟基保护，形成保护 的呋喃糖苷衍生物为主产物的1，2，3，6-四-0-新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(11) 和为次产物的1，2，3，5，6-五-0-新戊酰-D-呋喃半乳糖的a，p-端基异构体的混 合物。然后将该呋喃半乳糖苷转化为呋喃阿卓糖苷，即1，2，3,6-四新戊酰 -a-L-呋喃阿卓糖(III)。接着，将羟基保护并用叠氮基基团取代，得到5-叠 氮基-5-脱氧-l，2，3,6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(IV)。脱保护后，将^^喃半 乳糖苷中间体还原，得到DGJ。 Santoyo-Gonzalez用柱色镨純化上述三个 呋喃糖苷中间体以及DGJ产物。在该文献中描述的DGJ的合成仅用于约 200 mg终产物的规模，总产率约为20%。由于上述三个呋喃糖苦中间体，即1，2，3，6-四-0-新戊酰-a-D-呋喃半乳 糖(II)、 1，2，3,6-四新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖(III)和5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3,6-四 新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(IV)各自可从常规溶剂中结晶，本发明提供了合成 DGJ的改进方法(图1)。在每个中间体步骤期间，代替用柱色镨法纯化， 可将呋喃糖苷中间体通过结晶纯化。呋喃半乳糖苷(IV)可以用于形成DGJ, ^口通过Santoyo-Gonzalez所4笛述的方法。阿卓糖衍生物的合成L-阿卓糖是无营养的甜味剂，可以通过一 系列化学反应以低的总产率 将其合成，或它可得自培养的细菌溶纤维丁酸弧菌(Butyrivibrio fibrisolvens)的胞外多糖(U.S.专利4966845)。然而，这些方法是昂贵的。使 用本发明的晶体新戊酰呋喃糖可使D-半乳糖衍生物简单地转化为较昂贵 的L-阿卓糖衍生物。不需要色语分离或纯化，就可以将其完成(图2)。可 以用便宜的D-半乳糖为起始原料，以上面所述的方法制备晶体1，2，3，6-四 -O-新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖。然后，可将晶体1，2，3，6-四-0-新戊酰-a-L-吹 喃阿卓糖进行脱保护反应，以除去新戊酰保护基团(例如甲醇中的曱醇钠)， 然后可以分离得到纯的a-L-呋喃阿卓糖苷。其它糖的合成在许多糖和糖衍生物的合成中，本发明的新戊酰呋喃糖是有价值的中间体。例如，类似于DGJ的合成，可用D-半乳糖作起始原料，制备 (2S，3S，4R，5S)-2誦幾甲基-哌咬-3，4，5-三醇，如Santoyo-Gonzalez (1999)所描 述的，将其在此引入作为参考(图3)。可如上所述制备晶体1，2，3，6-四-0-新 戊酰-a-D-呋喃半乳糖(II)。接着，将羟基保护并用叠氮基取代，制得5-叠 氮基-5-脱氧-l，2,3，6-四新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖(V)。脱保护后，将5-叠氮基 呋喃阿卓糖苷中间体还原，得到亚氨基糖。由于呋喃糖苷中间体1，2，3，6-四-O-新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(II)和5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖(V)各自可以从常规溶剂中结晶，本发明提供了合成 (2S，3S，4R，5S)-2-羟甲基-哌啶-3，4，5-三醇(DGJ的异构体)的改进方法。如Whistler所描述的硫代己糖也可以被新戊酰化并如文中所述的方法 结晶(Whistler，有机化学杂志(J. Org. Chem)， 1968， 396-8)。类似于DGJ的合成，D-半乳糖可以用作制备(2R,3R，4S，5R,6R)-6-羟曱 基-四氢-塞喃-2，3，4，5-四醇(D-遙喃半乳糖)的起始原料(图4)。可如上所述 制备1，2，3，6-四新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖(ni)。将羟基保护并用节硫基基团取 代，以制得5-节硫基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(IV)。该四 新戊酰衍生物可以结晶，以纯化该中间体。脱保护后，将呋喃半乳糖苷中 间体还原，以得到D-噻喃半乳糖。如文中所用，术语"数千克"、"数kg"和"制备规模"指其中在单 次合成中产物的量超过1 kg或甚至超过10或更多kg的合成规模。实施例用下面的实施例对本发明进一步举例说明，不应认为这是对本发明范 围的限制。实施例1:晶体l，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(II)的合成和鉴定 将l-(三甲基乙酰基)咪唑(新戊酰基咪唑)(42.2 kg， 5倍过量)溶解在DMF (卯kg)和庚烷(3.4 kg)中，并将溶液升温至60°C 。将D-半乳糖(IO kg) 加入到该溶液中，将混合物加热到75。C。反应放热至温度90-100。C,放热 减退后将反应保持在80-100。C直到反应完全。用TLC(己烷乙酸乙酯=4:1) 监测反应的进展。为了使进展可视化，随后将TLC用稀硫酸着色并加热； 当在TLC(R产0.5)上的产物斑点成为主要成分时，认为反应完全。在反应 完成后，立即将反应产物转移到含有水(200 kg)和水(82kg)的混合物中。通 过结晶将粗产品从该混合物中分离出来；这一结晶过程是緩慢的，通常要 花费两天时间。收集粗产品并溶解在庚烷/乙酸乙酯中，并用水洗涤，经硫 酸镁干燥，浓缩，在-20。C下再从2-3体积的庚烷( 25kg)中结晶；该方法 使五新戊酰酯留在母液中。当以数kg规模进行时，这一步的产率为25-35% (7.2 -10 kg)。 1，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(II)为高纯度的白色晶体粉 末。熔点为105-108X: 。 IR (KBr， cm"): 3432 (OH， s)， 2974 (C-H伸缩，s)， 1740 (新戊酸酯的酯基，vs)， 1284 (C-O，弱)，1143 (C國O， vs)， 1031 (C-O，弱); ifi[ NMR (CDC13， 400 MHz， TMS): S= 1.18 (s， 3H)， 1.19 (s， 3H)， 1.20 (s， 3H)， 1.23 (s， 3H)， 2.45 (d， J=7.9 Hz， 1H); 3.90-3.96 (m, 1H)， 4.07 (dd, J=3.4 Hz， J=6.5 Hz， 1H), 4.13 (dd， J=11.6 Hz， J=5.3 Hz， 1H)， 4.19 (dd， J=11.6 Hz， J=6.1 Hz， 1H)， 5.44 (dd， J=7.9 Hz， J=4.6 Hz， 1H)， 5.62 (dd， J-7.9 Hz, J=7.0 Hz， 1H)， 6.37 (d， J=4.6 Hz， 1H).实施例2:晶体1，2，3，6-四新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖(III)的制备和鉴定 在氮气气氛下，将吡啶(3.82kg)的二氯曱烷(15L)溶液冷却至(TC。在0 。C滴加加入三氟甲磺酸酐(3.28 kg)，接着滴加加入1，2，3,6-四新戊酰-a-D-呋喃乳糖苷(5 kg)的二氯曱烷(10 L)溶液。将反应混合物在0。C搅拌2小时， 用TLC(己烷乙酸乙酯=4:1)监测反应的完成程度。如果在此时间点未反 应完全，再加入一部分三氟甲磺酸酐(0.1kg)。在反应中的这一阶段，由呋 喃半乳糖苷生成了三氟甲磺酸酯化的化合物5-三氟甲磺酰氧基-5-脱氧 -l，2,3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖苷。接着用冷的6。/。盐酸(3次，30L)、盐 水(30 L)和7.5%碳酸氢钠溶液(30 L)洗涤反应混合物。然后加入N,N-二异 丙基乙胺(230 mL)，并在碳酸钠(L5kg)存在下将反应物搅拌l小时。将反应物过滤并浓缩至干。分离得到基本纯的5-三氟曱磺酰氧基-5-脱氧-1,2，3,6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖苷，其为晶状固体。将5-三氟曱磺酰氧基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖溶解在 9.5 L DMF中，并与5当量(1.67 kg)亚硝酸钠反应12小时。将反应物用庚 烷(24 L)和乙酸乙酯(12 L)稀释，过滤并倾倒至2%碳酸氢钠溶液(40 L)中。 如实施例1中所进行的，用庚烷/乙酸乙酯萃取产物并从庚烷中结晶。 1，2，3，6-四新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖苷(III)的产率为35-45%(由5 kg (II)制得 2kg)。 HPLC证明已完全转化为转化的醇。产物为灰白色晶状固体。M.P. 109-112°C， IR (KBr， cm1): 3444 (OH, s)， 2977 (C-H伸缩，s)， 1732 (新戊酸 酯的酯基，vs)， 1481 (弱)，1284 (C陽O，弱)，1156 (C-O， vs)， 1028 (C國O,弱)； & NMR (CDC13， 400 MHz, TMS): S= 1.18 (s, 3H), 1.20 (s， 3H)， 1.21 (s， 3H) 1.22 (s， 3H)， 3.01 (d， J=2.45， 1H)， 3.99-4.02 (m， 2H)， 4.11-4.07 (m， 1H)， 4.26 (dd， J=12.4 Hz， J=2.7 Hz, 1H)， 5.43 (dd， J=7.3 Hz， J=4.6 Hz， 1H)， 5.58 (dd， J=7.3 Hz, J=5.2 Hz， 1H)， 6.37 (d， J=4.8 Hz， 1H).实施例3:晶体5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(IV) 的制备和鉴定才艮据实施例2所述的方法，由实施例2的呋喃阿卓糖(III) (5 kg)形成三 氟曱磺酸酯化的化合物，即5-三氟甲磺酰氧基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰 -a-L-呋喃阿卓糖。将该化合物与叠氮化钠(1.6 kg)在DMF(9.5 L)中反应。 用在转化反应期间观察到的最佳条件进行该反应。将粗产品从曱醇中结晶 两次(l,3-1.7mL/g)。在5kg规模时，由III制备5-叠氮基-5-脱氧-l,2，3,6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(IV)的产率通常为 65-70%(~3.3 kg)。产物为白色 晶状固体。M.P. 103-104°C. IR (KBr， cm"): 2090 (叠氮基，s)， 1740 (新戊酸 酯的酯基，vs)， 1480 (弱)，1280 (C-O， s)， 1160 (C-O， vs)， 1042 (CO，)；1H NMR (CDC13, 400 MHz, TMS): 3= 1.19 (s， 3H)， 1.20 (s, 3H), 1.22 (s， 3H)， 1.25 (s， 3H)， 3.83-3.79 (m， 1H)， 4.05 (dd， J=6.7， J=4.8 Hz， 1H), 4.15 (dd， J=11.7 Hz， J=8.0 Hz， 1H)， 4.30 (dd， J=11.7 Hz， J=4.2 Hz， 1H)， 5.41 (dd， J=7.9 Hz， J=4.6 Hz， 1H)， 5.59 (t， J=7.5 Hz， 1H), 6.33 (d， J=4.5 Hz, 1H).实施例4:晶体5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-(x-D-呋喃半乳糖(IV) 用上面所述的结晶方法，将实施例3中形成的粗产品从EtOAc:MeOH1:6和甲醇中结晶。5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖(IV)的结晶的收率为50-60%。实施例5:晶体5-节硫基-5-脱氧-l,2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖苷的 制备用类似5-叠氮基-5-脱氧-l，2，3，6-四新戊酰-a-D-吹喃半乳糖的方法，用a-苯曱硫醇钠(sodium a-toluenethioxide)替换叠氮化钠，并按实施例3中所述 的方法结晶，制得晶体5-千硫基-5-脱氧-l，2,3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖。在上面详细说明的启发下，本发明的许多变通方法对于本领域的技术 人员而言是显而易见的。例如，糖的结晶可以在各种溶剂中进行。所有这些 显而易见的变通方法全部在所附的权利要求的预期范围内。在本说明书的 启发下，本领域的技术人员应当理解，可在文中所公开的具体实施方案中 进行许多改变，且仍得到相似或相近的结果，而不偏离本发明的精神和范 围。将上面提到的专利、专利申请、实验方法、出版物以其全部内容在此 引入作为参考。
权利要求
1.下式的晶体呋喃糖其中每个R独立地为H、乙酰基、甲基乙酰基、二甲基乙酰基、三甲基乙酰基或保护基团，并且至少两个R选自甲基乙酰基、二甲基乙酰基和三甲基乙酰基；R1和R2独立地为H、OH、OR3、N3、NH2、NHR3、NR32、SH、SR3、OS(＝O)2R3、C(＝O)R3、甲基乙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三甲基乙酰氧基、乙酰氧基、氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基或O-保护基团，其中至少R1和R2中的一个为H；且每个R3独立地为H或取代或未取代的C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C5-C6环烷基、C5-C12环烯基、C5-C12芳基、C4-C12杂芳基、C6-C12芳烷基、C4-C12杂环、C6-C12杂环烷基、C5-C12杂芳基烷基、C2-C12酰基或它们的组合；且其中所述呋喃糖的分子量为300-1000g/mol。
2. 权利要求1的晶体呋喃糖，其中呋喃糖的分子量至少为350g/mol。
3. 权利要求2的晶体呋喃糖，其中呋喃糖的分子量至少为400g/mol。
4. 权利要求3的晶体呋喃糖，其中呋喃糖的分子量至少为450g/mol。
5. 权利要求l的晶体呋喃糖，其中至少三个R基团为三甲基乙酰基。
6. 权利要求5的晶体呋喃糖，其中呋喃糖为四新戊酰呋喃糖。
7. 权利要求1的晶体呋喃糖，其中R1为OH或N3且R2为H。
8. 权利要求1的晶体呋喃糖，其中呋喃糖为1，2，3，6-四新戊酰-a-D-呋喃 半乳糖或1，2，3，6-四新戊酰-a-L-呋喃阿卓糖。
9. 权利要求1的晶体呋喃糖，其中呋喃糖为5-叠氮基-5-脱氧-1，2,3，6-四新戊酰-a-D-呋喃半乳糖。
10. 制备由下式表示的晶体呋喃糖的方法，R，^ 厂 \ 0Rf O OR其中每个R独立地为H、乙酰基、甲基乙酰基、二甲基乙酰基、三甲 基乙酰基或保护基团，并且至少两个R选自曱基乙酰基、二甲基乙酰基和 三甲基乙酰基；R1和R2为H、 OH、 OR3、 N3、 NH2、 NHR3、 NR32、 SH、 SR3、 OS(=0)2R3、 C(=0)R3、曱基乙酰氧基、二甲基乙酰氧基、三曱基乙酰氧基、乙酰氧基、 氯乙酰氧基、二氯乙酰氧基、三氯乙酰氧基或O-保护基团，其中至少R1 和112中的一个为H;且每个W独立地为H或取代或未取代的d-d2烷基、C2-d2烯基、(Vd2 炔基、Cs-C6环烷基、Od2环烯基、Cs-d2芳基、CVd2杂芳基、C6-C12芳烷基、OC,2杂环、CVd2杂环烷基、Cs-d2杂芳基烷基、CVd2酰基或它们的组合；且其中所述呋喃糖的分子量为300-1000 g/mo1，该方法包括将呋喃糖加入至溶剂中或在溶剂中形成呋喃糖；并从该溶 剂中结晶所述呋喃糖。
11. 权利要求10的方法，其中呋喃糖的分子量至少为350 g/mo1。
12. 权利要求11的方法，其中呋喃糖的分子量至少为400 g/mo1。
13. 权利要求12的方法，其中呋喃糖的分子量至少为450 g/mo1。
14. 权利要求10的方法，其中至少三个R基团为三曱基乙酰基。
15. 权利要求16的方法，其中呋喃糖为四新戊酰呋喃糖。
16. 权利要求15的方法，其中除了四新戊酰呋喃糖外，至少形成单新 戊酰、二新戊酰、三新戊酰或五新戊酰呋喃糖中的一种，并且当四新戊酰 呋喃糖结晶时，上述单新戊酰、二新戊酰、三新戊酰或五新戊酰呋喃糖不 结晶。
17. 权利要求10的方法，其中R1为OH且R2为H。
18. 权利要求17的方法，其中溶剂包括庚烷。
19. 权利要求10的方法，其中W为N3且I^为H。
20. 权利要求19的方法，其中溶剂包括曱醇。
21. 权利要求10的方法，其中结晶包括冷却溶剂系统，在不用外部冷 却源的情况下冷却所述溶液，加入晶种，加入另外的溶剂或溶剂系统，以 使呋喃糖从溶液中沉淀出，或者它们的组合。
22. 权利要求21的方法，其中结晶包括首先将呋喃糖和溶剂加热至接 近该溶剂的沸点温度，然后冷却至-20。C至-10。C，并放置至少36小时。
23. 权利要求10的方法，其中该方法另外包括加入第二种溶剂，其 中第二种溶剂与所述溶剂混溶，并能够溶解所述呋喃糖；接着将该溶液进 行结晶处理，以得到所述晶体形式的呋喃糖。
全文摘要
本发明涉及新的晶体新戊酰呋喃糖和结晶该新戊酰呋喃糖的方法。这些化合物用作合成如脱氧野尻霉素类和野尻霉素类的化合物的中间体，特别用作数kg规模制备中的中间体。具体的晶体化合物包括1，2，3，6-四新戊酰-α-D-呋喃半乳糖、1，2，3，6-四新戊酰-α-L-呋喃阿卓糖和5-叠氮基-5-脱氧-1，2，3，6-四新戊酰-α-D-呋喃半乳糖。
文档编号C07H13/00GK101228174SQ200680027087
公开日2008年7月23日 申请日期2006年6月8日 优先权日2005年6月8日
发明者D·林瑟, M·梅杰, R·彼得森, S·科辛斯基 申请人:阿米库斯治疗学公司