专利名称：：合成取代的吡唑的方法合成取代的吡唑的方法发明背景本发明涉及一种取代吡唑的合成方法。该化合物作为一种抗糖尿病的化合物是特别有效的。特别是已经证明该化合物具有作为胰髙血糖素受体拮抗剂的活性。胰高血糖素作为主要调节激素用于减弱胰岛素在抑制肝脏葡糖异生作用，并且作为对血糖水平下降的响应，胰高血糖素通常由胰岛中的a细胞分泌。该激素结合到肝细胞中的特定受体JJIilcAMP介导作用引发糖原的懒军和葡糖异生的增加。这些响应产生葡萄糖(例如产生肝葡糖)，ffl31防止血糖水平显著下降从而帮助保持血糖正常。n型糖尿病除了循环胰岛素水平升高之外，血，高血糖素的水平升高并且月摘糖的生成速度增加。本文描述方法的主题的化合物是胰高血糖素的拮抗剂，因此其可以有效地提高肝脏中胰岛素的应答，斷氐葡糖异生的M和降低月预萄糖排出的皿从而降低血浆葡萄糖的水平。本发明的一个目的是提供一种保护》依靠苛刻的脱傲户条件而容易地被除去的方法。本发明的另一个目的是提供一种易于选择性脱保护的方法。这些目的及其它目的将从本文包含的教导中体现出来。本发明涉及一种式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物的合成方法，所述方法包括将^ffl化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>与1,1'-羰基二咪唑和l3-丙氨酸酯或其盐或溶剂化物反应，并且用M行水解以得到式I化合物。发明详述本发明的描述涉及下列缩写和定义。<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>Ph2-Fc-P-(tBu)2是美国专禾[JUS6,777,567B2(Solvias)中公开的Josiphos配体，可从Strem购得。Xyl-P-Phos在美国专禾lJUS5,886，182(Synetix)中公开，可从Strem购得。Me-f-KetaJphos同样可以从ChiralQuest购得。也可以^^各种铑基催化齐'J。本文描述的化合物可以根据下面常规的合成流程图概括的方法制备。流程图1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>流程图2在上面的流程图中，RMt^^S的酯形成基团。实例包括CH。烷基，例如乙基异丙基叔丁基叔丁餅己基等和节基。乙基。类似地，符号ProtGp"肼是指被保护的肼，被用ProtGp表示的合适的保护基保护，ProtGpf^j尉户基。实例包括叔丁氧基羰基、甲氧基羰基、羧基苯甲酰甘龙宜坐举、下承寸o许多中间体包含不对称中心，因而存在外消旋体及其混合物。因此本发明包括所有这些异构形式的化合物，其为纯异构体形式和混合物的形式。本文描述的方法一般被认为是立体选择合成。1H与保护的肼缩合产生保护的腙&这种缩合反应是在合适的歸U，例如甲苯中，在酸性条件下，例如用乙酸，在大约6(TC的劍牛下进行的。柳质子源，例如氢气和催化剂将保护的腙^不对称氢化产物-保护的肼C。这样产生的肼^t映异构体过量的(大约86Mee)。用于该转化的合适的催化剂是催化剂前体(precatalyst)与M的配体的混合物，前体催化剂例如Rh(COD)BF4，配体例如Josiphos。^^中的保护基脱保护和随后j顿苯磺酸的乙醇溶液提高对映异构体过量的程度，从而形成了苯磺酸盐形式的晶体肼D(未显示)，对映异构体过量大于99%。参考流程图2，1,3-二酮GM31在碱，例如叔丁醇钾存在的斜牛下，酉^和SF縮合制备的。然后在有助剂存在的条件下，在合适的皿U，例如DMAc、NMP等中进行D和G之间的环化。合适的助剂的实例包括LiCl、LiBr、MgBi"2及其他Lewi燕。另夕卜可以使用氯化四丁基胺。助齐鹏供了高达大约17:1的高度区鹏择性。此后用合适碱，例如NaOH水解化合^Z/形成的酯部分产生敏//。如参考流程图3所示，所述敏//与|3-丙氨酸酯或其盐或凝1」化物，HC1盐化合形^///的|3-丙氨酰酯(未显示)。然后例如用添加例如NaOH的ibK解酯，并且任选结晶，结晶使用例如乙腈和水，以产生游离酸形式的目的化合做。另一种用于合成^7/化合物的方法如流程图4中所示。流程图4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>简要地说，:从溴代-3,5-二上替换溴制备3,5-二氯苯基乙^/。这种反应一般在惰性气氛下，在合适的溶剂中和在例如三乙胺的碱存在下进行。该中间体与6-甲氧基-2-萘甲酰氯^反应生成炔。其后炔HL与手性肼Z)反应产生手性中间体//。其后化合做饼入上面描述的根据流程图3的合成步骤，与p-丙氮酰酯反应然后7K解产生目标化合tl/。剂量范围贞化合物的日剂量范围在大约0.001mg到大约1000mg的常规范围之内，单剂或多剂。有时可能必需4OT的齐糧在这些限制之外。成人典型的剂量范围从每天大约0.1mg到大约1.0g，优选地大约lmg到大约200mg，单剂或多剂。药物组合物药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐^MU化物和药学上可接受的载体。这包括含有活性物质和组成载体的一种或多种惰性成份(药学上可接受的赋形齐U)的产品，还包括直接或间接地由任意的两种，多组分的组合、复合或集合得到的，或者由一种或多种组分^l科寻到的，再或者由组分之间其它类型的反应或者相互作用得到的任何产品。虽然本发明已经参考具体的实旨案进行了描述和说明，但可以在其中进行多种变化、修饰和替换并不脱离本发明精神和范围。因此本发明仅仅由以下的权利要求的范围进行P蹄'J，而且该权利要求应当解释为合理的宽度。权利要求1.一种式I化合物的合成方法，id="icf0001"file="S2006800272230C00011.gif"wi="50"he="30"top="57"left="86"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>所述方法包括将式III化合物id="icf0002"file="S2006800272230C00012.gif"wi="56"he="32"top="103"left="84"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>在1，1′-羰基二咪唑存在下与β-丙氨酸酯或其盐或溶剂化物反应以产生式II的酯，并且用碱进行水解以得到式I化合物。2.—种式C化合物的合成方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>所述方法包括将式B的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中RMt^酯形成基团与催化剂和氢源反应以生成式c化合物。3.—禾中式n化合物的合成方法，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中RM樣酯形成基团，所述方法包括将式G化合物与式D化合物反应以生成式n化合物。4.一种式I化合物的合成方法，所述方法包括(a)在叔丁醇钾存在下将式E化合物和式F化合物反应和其中RM戈表酯形成基团，以生成式n化合物(c)用^/K解化合物n的酯以生成式m的化合物;(d))l割七合物ni与13-丙氨酸酯或其盐或溶剂化物反应以生成m的p-丙氮酰酯，禾口(e)水解m的(3-丙氨酰酯以生成式i的化合物。全文摘要本申请涉及一种式I化合物的合成方法。式I化合物是一种胰高血糖素受体拮抗剂且对于治疗、预防或延缓2型糖尿病的发作是有效的。文档编号C07C241/04GK101300232SQ200680027223公开日2008年11月5日申请日期2006年7月21日优先权日2005年7月26日发明者F·W·哈特纳,J·C·麦克威廉斯,吉川直树,李文捷,谭鲁石申请人:默克公司