成对((二氟环烷基)甲基)胺的制备方法

专利名称：成对((二氟环烷基)甲基)胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备二氟化合物的方法；具体地，涉及制备含氨基的二氟化合物的方法。

背景技术：
含氨基的二氟化合物是合成具有治疗作用的化合物的有用中间体。PCT公开文本WO2004/108688描述了制备这些含氨基的二氟化合物中的一种，即[(4，4-二氟环己基)甲基]胺的方法。但是，制备这些化合物的改进方法仍是令人期望的。
实施方式的描述 一方面，本发明提供了制备化合物的方法，所述方法包括 将式I化合物与(二烷氨基)三氟化硫((dialkylamino)sulfur trifluoride)反应，形成第一产物的第一步，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p独立地选自0、1和2。
本申请使用的术语“Cm-n”或“Cm-n基团”在单独使用或作为前缀使用时指具有m至n个碳原子的任何基团。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃”指仅包含碳原子和氢原子的任何结构，碳原子数最多达14个。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烃基团”或“烃基”指从烃中除去一个或多个氢而得到的任何结构。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烷基”是指包含1至约12个碳原子的饱和一价直链或支链烃基。示例性的烷基实例包括但不限于C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基；以及更长的烷基，如庚基和辛基。烷基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烯基”指具有至少一个碳-碳双键且包含至少2个至最多约12个碳原子的一价直链或支链烃基。烯基的双键可以是未共轭的或与另一不饱和基团共轭。合适的烯基包括但不限于C2-6烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。烯基可以是未取代的或被一个或两个合适的取代基取代。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“环烷基”指包含至少3个至最多约12个碳原子的饱和一价含环烃基。环烷基的实例包括但不限于C3-7环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；以及饱和环萜烯和二环萜烯。环烷基可以是未取代的或被一个或两个合适取代基取代。优选地，环烷基为单环或二环。
单独使用或作为后缀或前缀使用的术语“烷氧基”指通式为-O-R的基团，其中R选自烃基。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙基氧基和炔丙基氧基。
术语“氨基”指-NH2。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
用作基团前缀的“卤化”，指该基团上的一个或多个氢被一个或多个卤素替代。
“RT”或“rt”指室温。
术语“Ra-Ni”指Raney镍，如Raney2800镍。
在一种实施方式中，所述方法中使用的(二烷氨基)三氟化硫选自(二甲氨基)三氟化硫、(二乙氨基)三氟化硫和(吗啉代)三氟化硫。
在另一实施方式中，R1选自氢和C1-6烷基。
在另一实施方式中，n、m和p为1，R1为氢。
在另一实施方式中，制备化合物的方法中，式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫以1∶10至10∶1的摩尔比进行反应。具体地，式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫的摩尔比为2∶1至1∶2。更具体地，该摩尔比为约1∶1.1。
在另一实施方式中，式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫的反应的第一步在-25℃至150℃的温度进行。具体地，反应温度为-25℃至25℃。更具体地，反应温度为约0℃。
在另一实施方式中，制备化合物的方法还包括用水和水不溶性的溶剂从反应混合物中萃取第一化合物的纯化步骤。具体地，水不溶性的溶剂选自氯仿、二氯甲烷和二氯乙烷。更具体地，水不溶性的溶剂为二氯甲烷。
在另一实施方式中，制备化合物的方法还包括通过色谱法如快速柱色谱法(flash column chromatography)使用合适的洗脱剂纯化第一化合物的另外纯化步骤。
在又一实施方式中，制备化合物的方法还包括将所述第一化合物和还原剂反应，形成式II化合物的第二步，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p独立地选自0、1和2。
在一种实施方式中，还原剂选自氢化铝钠或氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三甲氧基硼氢化锂、氰基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢化钠和氢气/Ra-Ni(hydrogen with Ra-Ni)。具体地，还原剂为氢化铝锂和氢气/Ra-Ni。
在一种实施方式中，式II中的R1选自氢和C1-6烷基。
在另一实施方式中，式II中的n、m和p为1，R1为氢。
在另一实施方式中，反应的第二步在0℃至150℃温度在极性溶剂如四氢呋喃中进行。具体地，反应温度为50℃至100℃。更具体地，反应温度为约75℃。
在另一实施方式中，可以使用有机化合物的常用纯化方法如蒸馏、萃取和层析进一步纯化式II化合物。
在另一实施方式中，式I化合物可以通过将式III化合物与水以及水解催化剂反应的方法来制备，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p独立地选自0、1和2。
在具体实施方式
中，式III中的R1选自氢和C1-6烷基。在更具体的实施方式中，式III中的n、m和p为1，且R1为氢。
在一种实施方式中，式III的乙二醇缩醛(ethylene acetal)或缩酮(1，3-二氧戊环衍生物)可以用其它类型的酮保护基团如T.W.Greene&P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(第二版)J.Wiley&Sons，1991中说明的那些代替。
在一种实施方式中，水解催化剂为酸。具体地，该水解催化剂为硝酸铈(IV)铵。
在另一实施方式中，将式III化合物和水反应的步骤可以在0℃至100℃的温度进行。具体地，反应在约70℃进行。
在一种实施方式中，可以通过以下方法制备式III化合物，所述方法包括 将式IV化合物和甲苯磺酰基甲基异氰化物(tosylmethyl isocyanide)在-25℃至150℃的温度反应，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p独立地选自0、1和2。
在具体实施方式
中，式IV中的R1选自氢和C1-6烷基。在更具体的实施方式中，式IV中的n、m和p为1，且R1为氢。
在另一实施方式中，本发明提供制备式II化合物的方法，包括以下步骤
a)将式IV化合物和甲苯磺酰基甲基异氰化物在-25℃至150℃的温度反应，形成式III化合物，
b)将式III化合物与水以及水解催化剂反应，形成式I化合物，
c)将式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫反应，形成式V化合物，
d)将式V化合物和还原剂反应，形成式II化合物，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及 n、m和p独立地选自0、1和2。
在具体实施方式
中，R1选自氢和C1-6烷基。在更具体的实施方式中，n、m和p为1，且R1为氢。
实施例 1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-腈
在0℃，将t-BuOK(22.8g，0.203mol)在t-BuOH和1，2-二甲氧基乙烷(200mL)的1∶1混合物中的溶液加入1，4-环己二酮单乙二醇缩酮(1，4-cyclohexanedione monoethylene ketal)(15.5g，0.099mol)和甲苯磺酰基甲基异氰化物(20.3g，0.104mol)在二甲氧基乙烷(200mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，使其升温至室温并再搅拌1小时。将反应混合物倒入水中(500mL)。用己烷(3x200mL)和乙醚(3x200mL)萃取产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机物并浓缩溶剂。通过硅胶快速色谱法使用含40％EtOAc的己烷作为冼脱剂纯化产物，得到标题化合物，为无色液体。产率11.5g(69％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-D4)δ1.55-1.69(m，2H)，1.70-1.80(m，2H)，1.78-1.90(m，2H)，1.90-2.05(m，2H)，2.71-2.89(m，1H)，3.86-3.98(m，4H)。
4-氧代环己腈
在70℃将硝酸铈(IV)铵(3.70g，6.75mmol)在水(100mL)中的溶液加入1，4-2氧杂螺[4.5]癸烷-8-腈(11.3g，67.5mmol)在MeCN(200mL)和水(100mL)中的溶液中。将反应混合物在70℃搅拌45分钟并冷却至室温，其中加入100mL水。用乙醚(4x200mL)萃取产物。合并的有机物用盐水洗涤并在MgSO4上干燥。通过硅胶快速色谱法使用含50％EtOAc的己烷作为洗脱剂纯化产物，得到标题化合物，为无色液体。产率6.30g(75％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ2.07-2.31(m，4H)，2.34-2.53(m，2H)，2.54-2.72(m，2H)，2.95-3.14(m，1H)。
4，4-二氟环己腈
在0℃，将(二乙氨基)三氟化硫(46.7g，289mmol)在DCM(200mL)中的溶液加入4-氧代环己腈(32.4g，263mmol)在DCM(400mL)中的溶液中。反应混合物搅拌2小时并用水(100mL)中止反应。分离有机层并用无水MgSO4干燥。浓缩溶剂得到4，4-二氟环己腈和4-氟环己-3-烯-1-腈的7∶3混合物。将MCPBA 77％(45g，200mmol)在CHCl3(600mL)中搅拌30分钟。用无水Na2SO4干燥溶液并过滤。添加4，4-二氟环己腈和4-氟环己-3-烯-1-腈的7∶3混合物至所得的MCPBA溶液中并在室温搅拌18小时。将反应混合物用1.5M NaOH(3x300mL)洗涤并用无水MgSO4干燥。浓缩溶剂并减压蒸馏残留物，得到纯的标题化合物，为无色液体。产率18.2g(47％)1HNMR(400MHz，氯仿)δ1.86-1.96(m，1H)，1.95-2.03(m，5H)，2.03-2.22(m，2H)，2.68-2.85(m，1H)。
[(4，4-二氟环己基)甲基]胺
在室温，将LiAlH4(2.20g，57.9mmol)加入4，4-二氟环己腈(6.10g，42.0mmol)在THF(250mL)中的溶液中。将反应混合物回流至75℃并搅拌4小时。将反应混合物冷却至0℃并在1小时内添加MeOH缓慢中止反应。在Celite垫上过滤混合物并浓缩滤液。蒸馏(65℃/15mmHg)纯化产物，得到标题化合物，为无色液体，产率2.55g(40％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.17-1.46(m，3H)，1.52-1.94(m，2H)，2.03-2.32(m，2H)，2.57-2.70(m，2H)。
[(4，4-二氟环己基)甲基]胺
将Raney2800镍在水中的浆料，即活性催化剂(6mL)添加到4，4-二氟环己腈(18.2g，125mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中。将反应混合物在Parr氢化装置中于50psi氢气气氛中振荡过夜。在Celite垫上过滤反应混合物并浓缩溶剂，得到标题化合物，为无色液体。产率16g(87％)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δ1.17-1.46(m，3H)，1.52-1.94(m，2H)，2.03-2.32(m，2H)，2.57-2.70(m，2H)。
权利要求
1.制备化合物的方法，所述方法包括
第一步将式I化合物与(二烷氨基)三氟化硫反应，形成第一化合物，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p独立地选自0、1和2。
2.权利要求1所述的方法，其中所述(二烷氨基)三氟化硫选自(二甲氨基)三氟化硫、(二乙氨基)三氟化硫和(吗啉代)三氟化硫。
3.权利要求1所述的方法，其中所述方法还包括
第二步将所述第一化合物和还原剂反应，形成式II化合物，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p独立地选自0、1和2。
4.权利要求3所述的方法，其中所述还原剂选自氢化铝钠或氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三甲氧基硼氢化锂、氰基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢气/Ra-Ni和氢化钠。
5.权利要求3所述的方法，其中所述还原剂选自氢气/Ra-Ni和氢化铝锂。
6.权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物和所述(二烷氨基)三氟化硫以1∶10至10∶1的摩尔比进行反应。
7.权利要求1所述的方法，其中所述第一步反应在-25℃至150℃的温度进行。
8.权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括将所述第一产物用水和水不溶性的溶剂萃取的纯化步骤。
9.权利要求1所述的方法，其中所述方法进一步包括第三步将式III化合物与水以及水解催化剂反应，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p独立地选自0、1和2。
10.权利要求9所述的方法，其中水解催化剂为硝酸铈(IV)铵。
11.权利要求9所述的方法，其中所述第三步骤的反应在0℃至150℃的温度进行。
12.权利要求9所述的方法，其中所述方法进一步包括第四步将式IV化合物和甲苯磺酰基甲基异氰化物在-25℃至150℃的温度反应，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p独立地选自0、1和2。
13.制备化合物的方法，所述方法包括将式V化合物与还原剂反应，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p独立地选自0、1和2。
14.权利要求13所述的方法，其中所述还原剂选自氢化铝钠或氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化钾、三甲氧基硼氢化锂、氰基硼氢化锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化钾、氢化钙、氢气/Ra-Ni和氢化钠。
15.权利要求13所述的方法，其中所述还原剂选自氢气/Ra-Ni和氢化铝锂。
16.权利要求13所述的方法，其中所述反应在0℃至150℃的温度进行至少半小时。
17.权利要求13所述的方法，其中所述反应在极性溶剂中进行。
18.制备式II化合物的方法，所述方法包括以下步骤
a)将式IV化合物和甲苯磺酰基甲基异氰化物在-25℃至150℃的温度反应，形成式III化合物，
b)将式III化合物与水以及水解催化剂反应，形成式I化合物，
c)将式I化合物和(二烷氨基)三氟化硫反应，形成式V化合物，
d)将式V化合物和还原剂反应，形成式II化合物，
其中R1选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、卤化C1-6烷基、C1-6烷氧基、-OH和氨基；以及
n、m和p独立地选自0、1和2。
全文摘要
本发明涉及制备式II化合物的方法，其中R1、n、m和p如说明书中定义。
文档编号C07C209/48GK101233098SQ200680027809
公开日2008年7月30日 申请日期2006年7月26日 优先权日2005年7月29日
发明者马克西姆·特伦布莱 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司