专利名称：：用于硼中子俘获治疗的硼化合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的含硼化合物，包含所述^^称的药物组^;，所述化合物的治疗用途，以^J斤述^^7的制备方法。
背景技术：
：硼中子俘获治疗(BNCT)是一种放射治疗的形式，其需要两个要素'°B和低能量的热中子。1QB是以在肿瘤中积聚的含硼^^勿的形M要治疗的对^i^行给药的。然后，使用来自核反应器或回旋加速器的低能热中子对要治疗的对象进行辐射。当低能热中子撞击1DB时，它们生成了oc粒子和7Li。热中子具有相对低的能量。然而，当生成li和ot粒子时，就产生了足够破坏细胞的能量。因为a粒子和li相对较大，它们在组织中仅能被传送大约5-10ym，即相当于肿瘤细胞直径的距离。因此，BNCT可以被用于选择性照射肺瘤，同时最小化对非恶'^i且织的辐射损伤。BNCT中一个主要的问pllA为硼原子寻找无毒的栽体分子，使其在肿瘤细胞中聚集从而确保足够的选择性。为了获得高治疗比，这样的^^/在肿瘤中应当优选#^文出15-30pg/g(ppm，即百万分之一)的"B平均浓度，这样具有高选择性(肿瘤与血以Alt瘤与正常组织的比例理想地〉5)和低条f生。一种方法曾经^^]含硼的核苷、核苷酸或寡核苷酸(EP1113020A2)。另一个方法曾经使用包含硼^^J^磷酸酯的核苷和寡核苷酸(WO94/01440Al)。进一步地，碳硼烷基(carboranyl)嘧啶已经被制备用于BNCT中。含有连接在嘌可以用于中子俘获治疗法中的巢型碳硼烷(nidocarborane)-钴胺素共辄物的合成(H.P.C.Hogenkamp等人A^c/ear艇/c/;7ea/7fl^/o/柳(2000),27，89-92)。目前处于i/ii期临床试验的两种硼中子俘获剂是5i^-闭合式-十二，酸二钠(BSH)和1-4-二羟基硼^丙氨酸(BPA)。虽然BSH和BPA已经在动物模型中被证明是^^有效的，但是这两种试剂仅具有对肿瘤细胞中等的选择性以A^肿瘤中的低保留时间。而且，由于BSH有^皮空气氧化的倾向，因此具有有限的化学稳定性，而BPA虽然在化学方面是无毒的，M仅含有低重量百分比的硼(5%),以致于为了在肿瘤组织中获得治疗量的硼浓度时需要大量使用该药物。Leamon,C，P.和Reddy，J.A.，jfi^a/ced"r〃g"e7/>er/Wer/ewy,56(2004)1127-1141,讨论了用于治疗目的的叶酸受体和叶酸药物共辄物。W000/45857公开了由源于生物或合成的Gd^C/^物部^对肿瘤有特异性的部分组成的、生理学上可配伍的化合物用于制备用于中子俘获和光子活化治疗的制剂的用途。
发明内容本发明的一个目的是提供用于硼中子俘获治疗(BNCT)的化合物。另一个目的是提供具有高重量水平的硼和/或对肿瘤细胞具有选择性的这样的^^物。另一个目的是提供稳定和/或无毒的这样的^^物。本发明的还一个目的是提供包含所述^^物的药物组合物，以及提供所述4^物在治疗中的用途。进一步的目的是提供由已知起始原m'j备所述^^的方法。上述提及的目的以及在研究了以下说明书后对本领域技术人员来说应是显而易见的本发明的其它目的，是通过根梧式(I)的化^7实现的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'和R2中的一个是-NH—X-Y-Z、-O-X-Y-Z或-S-X-Y-Z，并且另一个是-OH、-NH-X+Z、-0-X-Y-Z或-S-X-Y-Z;这其中X是-亂-，其中m是0、1、2、3或4,或者-(CH2)p-0-(CH2)q-，其中p和q独立地是l、2、3或4;Y是硼M碳硼烷，其中至少一个硼原子是"B;并且Z是H或亲水基团，例如氨曱基、2-^乙基、3-M丙基、1，3-丙二醇-2-基一曱氡基、乙烯基乙醛絲(ethyleneglycoxyl)或二乙烯基乙酪St^(diethyleneglycoxyl)'，及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。优逸地，Y的硼M碳硼烷中的丰度高于ieB的天然同位素的丰度。例如，在Y的硼絲碳硼烷中，超过10%或者超过20%，优￡^1过25%，更优50%或者超过75%的硼原子可以是"B。根据式(I)的^^物可以是药学上可接受的盐的形式。例如，这样的盐是与无机酸形成的盐，如盐酸；与胺形成的铵盐，例如三乙胺或碱性药；碱金属盐，例如钠或钾盐；或碱土金属盐，例如钓或镁盐。根据式(I)的化合物可以是药学上可接受的溶剂化物形式，例如水*，以及非溶剂化物的形式。当M中存在一个或多个立体中心时，才式(I)的^^7可以是药学上可接受的立体异构的混合物，例如非对映异构体混合物和/或对映异构体混合物。非对映异构体是其分子不互为镜像的立体异构体。对映异构体是其W互为镜像的立体异构体。进一步地，才娘式(I)的化洽物可以是药学上可接受的单一立体异构体的形式，即单一对映异构体和/或非对映异构体。才!l^式(I)的化合物还可以是药学上可接受的外消旋》V^物的形式，即对映异构体的等摩尔^^;。硼烷在这里净皮定义为一种多面体硼烷，参见C迈e/i/^2/c^ooio尸T/2or卵/72.ca/cTOr卵/2o迈e"/7/cC力咖/"r/(第8版，1991)。碳硼;^^E被定义为至少一个碳原子被纳入到多面体硼烷中的化合物。碳硼烷可以根据Car6orfl77e51(R.Grimesed.1970)、C迈e///2/fe/2C^ooi:ofZnorga"/a/dOrga/7o迈e"/7/c0e迈/Wr/(第8版，1991)和5We/ce1972，78，462中的描iiii行合成。根据式(I)的^^适用于BNCT中。根据式(I)的^^/包含一个叶酸部分，即叶酸分子的有效部分。所迷^^进一步包^—个含硼的部分，并JWi^地包含一个连接部分。该连接部^f皮定义为位于叶酸部^p含硼部分之间的一转分。含硼部分被定义为一个含硼基团，并且可以是硼烷或碳硼烷。快速生长的细胞例如肺瘤细胞显示出增加摄取叶酸以W目关结构的4^物。BNCT可以#細于治疗许多肿瘤。肿瘤可以#:界卫生组织定义的规则(世界卫生组织，/ofer"s〃<ms/77/Wo/og/cfl/C/flss7'/7cao尸7kro"r5;1967-1978)在组织学上进行分类。利用才上述式(I)^^^JUBNCT所能治疗的肿瘤类型包括，源于中才^f申经系统的肿瘤，优选神经自瘤，例如胶质母细胞瘤、神经胶质肉瘤、间变性星形细胞瘤、^^别星形细胞瘤、毛细胞形星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或脑干神经胶质瘤；脑膜瘤；外周神经上皮瘤；原始神经夕卜胚层瘤；神经母细胞瘤；生殖细胞瘤；垂体瘤；脑转移瘤；或动静脉畸形。也可以在BNCT中偵月根据式(I)的化合物治疗i.a.恶性肿瘤或转移性肿瘤进程，优选黑色素瘤、前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌或肉瘤。这里所用的词语"硼中子俘获治疗"(BNCT)被定义为一种肿瘤治疗方法，其包括将含硼化合物给药于需要进行治疗的对象和用热中子辐射所M象的这里所用的术语"肿瘤"依照"or/a/2^;y///w/^a^cT^ecT/ca/历'c"'o/aiy，第26版，1985，Saunders中的定义，即被定义为细胞繁殖不受控制的并且累进的组织的生长。不受控制的繁殖被定义为一种不同于正常细胞繁殖的状态，例如一种细胞繁殖率明显增加的状态。上下文中的术语"累进的"被定义为强烈itk^i^或增加。肿瘤细l^皮定义为所述组织学中的细胞。如这里所使用的术语"治疗"依照Zw7aj7cTJ7/w"a^/#^//c<3/"/c〃0朋i7;第26版，1985，Saunders中的定义，即^X义为对疾病的治疗。术语"治疗性"和"治疗"应当据此，。因此，i^E所用的词语"肿瘤治疗"净iut义为对由胂瘤引起或与肿瘤相关的疾病的治疗。式(I)中的构成Y的硼M碳硼烷可以是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中*表示连接到X或Z的键的位置；M是钴，钴-57或铁；并且X如上所定义。根据式(I)的^^物的例子是(4-{[(2-#J-4-氧代-3，4-二t^呤-6-基)曱基]絲}苯曱酰基)-7H3-[(lv，9》-2，3，4，5,6，7，8,10,11，12-十硼二环[7.2.1]十二烷-l-基]丙基}-a-谷酰胺和(4-{[(2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶呤-6-基)甲基]氨基}苯曱酰基)-vH3-(2，3，4,5，6，7，8，10，11，12-十硼二环[7.2.1]十二烷-l-基)丙基]-L-谷^t^。在一个实施方式中，在根据式(I)的4^物中，R'是-NH-X-Y-Z、-O-X-Y-Z或-S-X-Y-Z，并且R2是0H。这样的化合物非常近似于叶酸的结构，并且因此能够保射^^斤显示的所有或部分的生物活性。在一个实施方式中，在根据式(I)的^^物中，至少一个碳原子是HC。这样的实施方式允^Hiiti电子;l射断层扫描(PET)技^(M^测^^。或者，式(I)4^物中的Y部分可以是^4L的实体。本发明目的进一步通过根据式(I)^^物的制备方法而实现，其中将式NH厂X-Y-Z、0H-X-Y-Z或SH-X-Y-Z的^^物与叶g应，其中X、Y和Z如式(I)中所定义。药物制剂本发明的目的还通过包含根椐式(I)的化*和药学上可接受的载体、稀释剂或辅助剂的药物组合物而实现。为了临床^JD，才M居式(I)的含硼^^依照本发明适当i^皮配制成用于肠胃外给药的药物组合物。并且，直肠、口mi^S可其它的给药途径也是制剂领域技^Pv员可以预期的。因此，将根塘式(i)的含硼^^物与至少一种药学和药理学上可接受的栽体或辅助剂"^配制。所述载体可以是固体、半固体或液^#释剂的形式。肠胃外给药的溶液可以制备成一种本发明的^^物在药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液还可以含有稳;tA射口/或緩冲成分，并且分配成^f立计量的"^或药瓶。肠胃外给药的溶液也可以制备成一种在使用前临时用适当的i^剂重制的干;^制品。在才緣本发明的口服药物组合物的制备中，将需要配制的#^式(1)的含硼^^物与固体、粉末成分(例如孚Ut、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另外适当的成分)，以及与崩解剂和润滑剂(例如石W旨酸镁、石^旨酸4丐、石W旨富马酸钠和聚乙二醇蜡)混和。然后将该〉V^^加工成颗粒或压制成片。软明脱皎嚢可以用含有活性化合物或本发明化^称、植物油、脂肪或者其它适于软明皿嚢的赋形剂的混合物的胶囊制备。硬明im嚢可以含有与固^^末成分(例如IUI、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支^yt粉、维生素衍生物或明胶)",的活性^^勿。用于iLM给药的剂量^f立可以(i)以栓剂的形式制备，其含有与中性月旨肪基混和的活性物质；(U)以明胶直肠胶嚢的形式制备，其含有与植物油、石蜡油或其它适于明胶，胶ltl^形剂混合的活性物质；(iii)以预先制成的微型灌肠剂的形式制备；或者(iv)以在给药前在适当溶剂中重制的千燥的微型灌肠剂制剂的形式制备。用于口月峰药的液体制剂可以以糖浆或混悬剂(例如溶液或混悬剂)，以及与乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物的形式制备，所，浆或混悬剂含有活性^^并且制剂的剩辆分由糖或糖醇组成。如果需要，这样的液体制剂可以含有着色剂、调味剂、^it和羧曱基纤维素或其它增稠剂。用于口月,药的液体制剂还可以以在使用前用适当溶剂重制的干;^^末的形式制备。在本发明的一个方面中，4M居式(I)的含硼^^称可以^t要治疗的对^i行中子,之前的24小时内给药，典型的在中子,之前30-60^!中。在本发明的进一步方面中，含硼^^物的剂量可以是波动的。根椐式(I)的舍硼^^4勿的典型剂量在每公斤体重0,O卜IOOmg范围内。治疗本发明的目的iiif过用于治疗的4Mt式(I)的^^而实现，或者通过才M居式(I)的^^在制备用于治疗肿瘤的药物方面的用途而实现。在一个实施方式中，所述药物可以用于治疗源于中枢神经系统的肿瘤，优选神经M瘤，例如^t母细胞瘤、神经自肉瘤、间变性星形细胞瘤、低级别星形细胞瘤、毛细胞形星形细胞瘤、少突神纟ll^质瘤或脑干神经胶质瘤；脑膜瘤；外周神经上皮瘤；原始神经外胚层瘤；神经母细胞瘤；生殖细胞瘤；垂体瘤；脑转移瘤；或动静乐h畸形。或者，该药物可以用于治疗恶性胂瘤或转移性肿瘤进程，优选黑色素瘤、前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌或肉瘤。本发明一个有效的实施方式i^it过用于诊断的、其中至少一个碳原子是UC的4式(I)的^^物而实现，或者通过其中至少一个碳原子是的根据式(I)的化洽物在制备用于正电子发射断层扫描(PET)中的药物方面的用途而实现。所述目的进一步通过将药学和药理学有效量的^i&式(i)的4^物给药于需要这种与硼中子俘获治疗相结合的处理的治疗的对象的肿瘤的治疗方法而实现。所^y中瘤治疗可以是治疗源于中枢神经系统的肿瘤，优选神经胶质瘤，例如自母细胞瘤、神经M肉瘤、间变性星形细胞瘤、^tou星形细胞瘤、毛细胞形星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或脑干神经胶质瘤；脑膜瘤；外周神经上皮瘤；原始神经外胚层瘤；神经母细胞瘤；生殖细胞瘤；垂体瘤；脑转移瘤；或动静脉，。或者，所述肺瘤治疗可以是治疗恶性肿瘤或转移性肿瘤进程，优选黑色素瘤、前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌或肉瘤。本发明一个有用的实施方式进一步通过将药学和药理学有效量的、其中至少一个碳原子是"C的才財居式(I)的化#给药于需要诊断的对象并与正电子发射断层扫描相结合的肿瘤诊断方法而实现。以上所提到的治疗可以作为单独的治疗而应用，或者除了硼中子俘获治疗"卜可以包括常规的手术或化学疗法。这样的化学疗法可以包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂(i)用于内科肺瘤学的^i曾殖/抗肺瘤药物及其组，，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷,、氮芥、苯丙氨酸氮芥、，苯丁酸氮芥、白消安和亚硝M);;抗代谢药(例如抗叶酸剂，比如氟代嗜咬类如5-WL嘧咬^^^加氟、雷替曲塞、氨曱蝶呤、阿糖胞苷和羟);抗肿瘤抗生素(例如蒽环类如阿霉素(adriamycin)、博莱霉素、阿霉素(doxorubicin)、道诺霉素、表阿霉素、依达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和^中霉素)；抗有丝分裂剂(例如M花生物碱类如长春新碱、*喊、^4^辛和^4瑞滨，以及紫杉)^:如紫杉醇和泰素帝)；和拓朴异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苦、胺苯吖啶、拓朴替康和^g^"碱)；(ii)细胞生长抑制剂例如M激素类(例如三苯l^、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene),雌激素受体衰减调节剂(例如氟维司群)，M激素类(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或L服H激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)，芳^ft酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯哇和依西美坦)以及5ct-还原酶抑制剂例如非那iW;(iii)癌细胞^/v抑制剂(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他，以及尿激酶型纤^S^原激活物功能受体)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如如下抑制剂，其包4舌生长因子抗体，生长因子受^体(例如抗-erbb2抗体曲妥珠单抗[Herc印Un"]和抗-erbbl抗体西妥昔单抗)，法M转移酶抑制剂，酪氨,酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸、激S^抑制剂，例如M生长因子类抑制剂(例如EGFR类酪氨M酶抑制剂例如2-(3-氯-4-氟代苯基)-7-甲攀基-6-(3-吗啉基丙氧基)《|^啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib))，p-(3-乙;fe&^基)—6，7—二(2-甲M乙^JJ查哇啉一4一胺(埃洛替尼(erlotinib))和6-丙烯酰胺基,-(3-氯-4-氟代苯基)-7-(3-吗啉基丙氧基)奮哇啉-4-胺)，例如血小板衍生的生长因子类抑制剂以及例如肝细^fe生长因子类抑制剂；(v)抗血管增生剂例如抑制血管内皮细胞生长因子作用的那些(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[Avastin]，例如公开在国际专利申请WO97/22596，WO97/30035，WO97/32856和WO98/13354中的那些^^;)以;SJt过其它积理作用的化合物(例如利诺胺，*素0^33功能抑制剂和血管抑素)；(vi)血管损伤剂例如康普立停A-4(CombretastatinA4)和/>开在国际专利申请柳99/02166，柳00/40529，TO00/41669，W001/92224，柳02/04434和W002/08213中的那些化合物；(vii)反义治疗,例如针对以上所列萆巴点的那些，比如ISIS2503，抗-ras反义物质；(viii)基因治疗方法，包括例如取代异常基因的方法，所述异常基因例如是异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2，GDEPT(基因导向的酶前药治疗)，例如^JD胞嘧11^^、胸苷激酶或细菌硝JJi^酶的方法，以及增加病Ajft化疗或放疗耐受性的方法例如多重耐药性基因治疗；和(ix)免疫治疗方法，包括例如增加病人肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子进行的转染，所述细胞因子例如是白*2、白^H:4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，减小T细胞功能低下的方法，使用转染的免疫细胞例如细胞因子转染的树突状细胞的方法，侵月细胞因子转染的肿瘤细胞淋的方法以;^^JD^^虫特型松沐的方法。实施例才艮据^~发明的^S^的制备所有^^)的溶剂都是分析级的，并JLMl中常规4M的是市售无7K溶剂。典型地，反应在氮气或氩气的惰性气氛下进行。^雨R语是在装有具有Z-梯度的5咖BBO探头的VarianUnity+400腿光"i务(义，或装有5咖BBH笨头的VarianGemini300腿光i制义，或装有具有Z-梯度的60y1双回流探头的BrukerAvance400腿光if^义，或装有具有Z-梯度的4-核探头的BrukerDPX400腿光i^fiUi记录的。除非在实施例中特别指明，波谱都是在400MHz下对质子进fri己录的。使用了以下参比信号CDCl3的中线在57.26CH)。质谱是在由Alliance2795(LC)、WatersPDA2996和ZQ单四補"^f义组成的WatersLCMS上记录的。该质ifO^有以阳离子或阴离子方式操作的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压为3kV,锥孔电压为30V。所i^t"^fiC^迈A100-700之间进行扫描，扫描时间为0.3s。分离是在WatersX-TerraMSC8(3.5jam,50或100咖x2.1mm直》圣)或由ScantecLab|^得的ACE3AQ(100mmx2.1mm直径)上进行的。流速分别调节到1.0或0.3ml/min。柱温设置在40。C。^jI中性或酸性流动相系统的线寸錄度，该梯度由100%A(A:5%MeCN中的10mMNH,OAc，或者5%MeCN中的8mMHCOOH)起始，在100%B(MeCN)下结束。或者，质谱是在由Alliance2690分离模块、Waters2487二元1吸收检测器(220和254nm)和WatersZQ单四^tf"^fi(i且成的WatersLCMS上记录的。该质"^^^有以阳离子或阴离子方式操作的电喷射离子源(ESI)。毛细管电压为3kV，锥孔电压为30V。所赠"il^Ufc迈A97-800之间进行扫描，扫描时间为0.3s或0.8s。分离是在ChromolithPerformanceRP-18e(100x4.6mm)上进行的。采用线'f锡度，在5^l中内，由95。/。A(A:0.1%HCOOH(水溶液))起始，在100。/。B(MeCN)下结束。流速2.0ml/min。HPLC分析是在由G1379A揭:型真空脱猛置、G1312A二元泵、G1367A孔盘自动进样器、G1316A柱温箱和G1315B^L管阵列检测器组成的AgilentHP1000系统上i^f亍的。柱X-TerraMS,Waters,3.0x100mm,3.5ym。柱温i殳置为40。C，流速为1.Oml/min。J^l管阵列始r测器在210-300皿下扫描，步幅辩宽分别设置为2nm和O.05min。采用线')^#度，在4^4中内，由1000/。A(A:5%MeCN中的10mMNH,OAc)起始，在10()o/oB(B:MeCN)下结束。反应之后典型的操作程序是由使用例如乙酸乙酯的溶剂对产物进行萃取、水洗、接着通过MgS(^或Na2Sa对有才M目进行干燥、过滤和真空下对溶液进行,所组成。薄层色镨(TLC)是在MerckTLC板(硅胶60F254)上进行的，并JUt斑点进行紫外显色。快速色谱是在使用RediSepMjE4目快速柱的CombiFlashCompanion上进行的。用于快速色i瞽的典型的溶剂是氯仿/曱醇、二氯甲烷/曱醇、M/乙酸乙酯、氯仿/曱醇/NH3(水溶液)、以及二氯曱烷/曱醇NH3(水溶液)制备色镨是在具有^管阵列检测器的Waters自动纯化HPLC上进行的。柱XTerraMSC8，19>O00mm，10pm。在具有5。/。MeCN的MilliQ水中，MeCN/0.1MNH,Oac的梯度在13min内从2()o/。MeCN变到60%MeCN。^tii20ml/min。或者，纯化是在具有由WatersSymmetry⑧柱(C18,5jum,100mmx19ram)装备的ShimadzuSPD-10AUV-vis-检测器和半制备ShimadzuLC-8AHPLC上完成的。在MilliQ水中，MeCN/0.1%三氟乙酸的梯度在15min内从50/oMeCN变到100%MeCN。流速10ml/min。醒PDMF《y^二甲基甲st^;EDCl-乙基-3-(3-二曱^tJ^丙基)碳^^亚胺;E惹乙酸乙酯；HC1盐酸；CH2C12二氯曱烷；CDC13氖代氯仿；Ether二乙醚；MeCN乙腈；Na2C03碳酸钠；NaOH氬氧化钠；Na2S04硫酸钠Q跳疏酸氬四丁铵；r.t.室温。所使用的起始原料是从商业来源可以获得的，或者是根据文献步骤制备并具有与所报导相符的^l^数据的。实施例1、[3-(2，3，4，5，6，7,8，10，11，12-十硼二环[7.2.1]十二烷一l一^jQ丙基]亚胺1酸二叔丁酯的制备向搅拌的QHS04(3.04g，8,96咖ol)和NaOH1M7jc溶液(18ml)的混^f勿中加入CH2Cl2(20ml)，接着逐滴加入在CH2Cl2(15ml)中的l-(3-澳丙10—2，3，4，5，6，7，8，10,11，12-十硼二环[7.2.1]十二烷(7b^a力ecTro/71996,37(38)，6905—6908)(2.16g，8.15咖ol)。所得溶、絲回流下加热2h并冷却到r.t.。加入水(10ml)。用CH2C12(30ml)萃^17K层。混合的有机层用水(10ml)洗涤、通过Na2S(X干燥并棘。剩絲用醚(30ml)进行搅拌。将沉淀物用干醚(2x20ml)进行萃取，并且在真空下,混合的萃取物。粗品通过快速色谱进行纯化。产率62%(2.21g)。腿(400MHz,CDC13):5ppm3.35(t，2H，J=7.07Hz)，2.62(s，1H)，1.68-1.56(m，4H)，1.49-1.44(m，18H)。LC/MS(ESI)迈/z402(M+l)。实施例2、3-(2，3，4，5，6，7，8，10，11，12-十硼二环[7.2.l]十二烷-l-基)-丙烷-1-胺的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>将来自实施例1的[3-(2'3,4，5，6，7，8,10，11，12-十硼二环[7.2.l]十二烷-l-基)丙基]亚胺4酸二叔丁酯(2.21g，5.50mol)溶于在EtOAc(100ml)中的HC1#溶液。将溶液在r.t.下撹拌过夜，然后蒸发。用干醚洗涂白色絮状沉淀。然后将沉淀溶于水，溶';M^20)3的#水溶液(40ml)进行碱化。水层用^ii行萃取并将^給的有机萃取物用盐水(3x10ml)洗涂。在真空下除去溶剂从而得到游离的胺。产率76%(841mg)丄H腿(400MHz,CDC13):5ppm2.62(s，1H)，2.54-2.42(m，2H)，1.69-1.58(m,2H),1.44-1.33(m，2H)。LC/MS咖/n々202(M+l)。实施例3、(4-{[(2-M-4-氧代-3，4-二錄咬-6-基)曱基]募JJ苯曱醋){3-[(1A95)-2，3，4，5，6，7，8，10，11，12-十硼二环[7.2.1]十二烷-l-基]丙基)-cc-谷鹏和(4-{[(2-絲-4-氧代-3，4-二JL^—6-基)甲基〗苯曱喊)[3-(2，3，4，5，6，7，8，10，11，12-十硼二环[7.2.1]十二烷-l-基)丙基]-L-谷,的制备和将叶酸(1.84g，4.17咖ol)，EDC(799mg，4.17咖ol)和DMAP(509mg,4.17mmol)溶于干燥的DMF(200ml)中。溶液在20'C和氩气气氛下搅拌3h。然后加入在DMF(40ml)中的来自实施例2的3-(2，3，4，5，6，7，8，10,11，12-十硼二环[7.2.1]十二烷-l-基)丙烷-l-胺(839mg,4.17mmo1),并将〉'^^搅拌1天。溶剂在真空下除去。剩絲用醚/CH2Cl2混合物洗涤两次。粗产品用制备色谱进行纯化。产率7.5%(190mg)。两个异构体都具有LC/MS(ESI)迈/z623(M-1)。保留时间在12min。方法8.48和8.78min。(在该情况下使用具有2.5mM的乙酸水溶液的等浓度、冼脱方法)。才M居本发明的^^的体外研究对来自实施例3的纯化材料(以下称作BF)进行的体外^f吏用四种不同的来源于人的肿瘤细胞昧，包括人的神经胶质瘤细gU343mga、人的肝癌细月沐Hep3B、人的乳腺癌细gMCF7和人的肉瘤细員4SS。将细胞平铺在^i^覆的组织培养塑料亚上，并JL^37。C下在具有用5°/。C02平衡的湿润空气的温育器中进行培养。它们在推荐的组织培养基中生长，所述培养基添加了1(T/。的FCS和PEST(青霉素IOOIU/ml和链霉素100mg/ml)。为了细胞的通过，将细胞用胰蛋白条EDTA(具有0.25%的胰蛋白酶和0.02%的EDTA、不^丐和镁的磷緩沖盐水(PBS))进行胰蛋白斷匕。总之，正如以下实施例4-6中将显示的，BF已经在体外试睑中显示出预期的结杲，其在肿瘤细月&聂取、积累和保留方面都优于BPA，并没有出规/f^f可毒f生的迹象。实施例4、BF的细I^聂取将U343mga细胞以75%细胞密度平铺在Petri培#上，并且用溶于组织培养基的硼酸(BA)、与维生素Bi,共辄的硼(BB)、1-4-二羟基硼基苯丙氨酸(BPA)或BF中的一种温育6小时。全部四种含硼^^物以相对于硼含量(5xl(TM硼)的等摩尔浓JL^口入并溶解在组织培养基中。通过除去含硼组织培养基以及为了从细^Ji洗去过量的培养基而加入冷PBS緩冲液来结束温育。通过^^J,淀帚从塑料亚上刮铲下来而立刻M细胞。它们在冷的PBS中收集并ilit过离心形成沉淀。才,Bradford标^^1^对细J^羊品进行总蛋白分析。通过直Wu^生质原子发射光谱(DCP-AES)对沉淀细胞进行硼分析。在60匸下用硫^/硝酸(1/1)对样品(50-130mg)消化。加入TritonX-100和水从而得到50mg组织/ml、15%总酸v/v和5%TritonX-100v/v的浓度。硼浓^1基于已知对照样品的。结a下表l中给出。叶酸与BF形式的硼之间的^i^^致了人的恶寸级质瘤细胞抹U343mga的活性摄取，也就是说其优于对作为硼酸(BA)、硼苯丙氨酸(BPA)或与维生素Bu共轭的硼(BB)的硼的摄取。表l不同的硼^^的细胞^聂取。对于两个平行"(1和#2)中的不同的硼^^#来说，硼^f:表示为U343mga细胞中总细胞蛋白的函数(ug硼/g细胞蛋白)(在#1和微2中分别为7.2和7.7mg硼/ml培养基)。<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例5、不同肿瘤细fefBF的摄取将四种来源于人的不同肺瘤细胞林:U343mga、H印3B、MCF7和4SS以40-50%(低)以及90-100%(高)细胞密度(汇合)平铺在Petri培^jm上，并且如上所述用溶于组织培养基的BF温育6小时。通*去含硼培养基以及为了从细^Ji洗去过量的培养基而加入冷的PBS緩冲液来结束温育。通过佳月橡胶淀帚从塑料亚上刮伊下来而立刻收获细胞，它们在冷的PBS中收集并且通过离心形成沉淀。才标>^1^进行总蛋白和硼分析(如上)。结n下表2中给出。对于以^^高细胞密度测试的所有四种人的胂瘤细麟(W母细胞瘤(U343mga)、肝癌(H印3B)、乳腺癌(MCF7)、肉瘤(4SS))中，发现BF^1—种高效的硼载体。表2BF的细l^t聂取。硼^J:表示为总细胞蛋白的函数(lig硼/g细胞蛋<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>实施例6BF的细胞内保留将U343mga细胞以75%细胞密度平铺在Petri培一上，并且用于组织培养基中的l-4-二羟基硼M丙氨酸(BPA)或BF中的一种温育18小时。全部两种硼^^物以相对于硼含量(5x10-4M硼)的等摩尔的浓>^>入组织培养基中。通过用没有硼的培养基代^^硼培养基而结^J显育。细麟品在时间点0、2和7小时进行Mf，其中0时间点4、表刚好用硼^^物温育18小时之后。细胞用冷的PBS洗涤，并通过^^],淀帚从塑料jni上刮铲下来而将其收获，它们在冷的PBS中收集并JIii过离心形成沉淀。如上所iW细胞沉淀进行总蛋白和硼#的分析。结絲下表3中给出。絲细胞内的摄取，在培养基中的BF完^1^后7小时时，保留在肺瘤细胞中的BF为总摄取的40%。表3在清除含硼培养基之后的0、2和7小时时U343mga细胞中的硼含量(jug硼/g细胞沉淀)。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>权利要求1.一种根据式(I)的化合物id="icf0001"file="S2006800301784C00011.gif"wi="102"he="36"top="59"left="46"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1和R2中的一个是-NH-X-Y-Z、-O-X-Y-Z或-S-X-Y-Z，并且另一个是-OH、-NH-X-Y-Z、-O-X-Y-Z或-S-X-Y-Z；其中X是-(CH2)m-，其中m是0、1、2、3或4，或者-(CH2)p-O-(CH2)q-，其中p和q独立地是1、2、3或4；Y是硼烷或碳硼烷，其中至少一个硼原子是10B；并且Z是H或亲水基团，例如氨甲基、2-氨基乙基、3-氨基丙基、1，3-丙二醇-2-基-甲氧基、乙烯基乙醛酰基或二乙烯基乙醛酰基；及其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构体。2、根据权利要求1的化合物，其中Y是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>*表示连接到X或Z的键的位置；M是钴，钴-57或铁；并且X如权利要求l中所定义。3、根据权利要求2的化合物，其是N-(4-{[(2-4-氧代-3，4-二氬蝶呤-6-基)甲基]氨基}苯曱酰基)WH3-[(17，9》-2，3，4，5，6，7，8，10，11，12-十硼二环[7.2.1]十二烷-l-基]丙基}-ct-谷纖或(4-{[(2-M-4-氧代-3，4-二i^—6-基)甲基]絲}苯甲酰基)WH3-(2，3，4，5，6，7，8，10，11，12-十硼二环[7.2.1]十二烷-l-基)丙基]-L-谷,。4、才权利要求1或2的化合物，其中！^是-NH-X-Y-Z、-0-X-Y-Z或-S-X+Z，并且R2是0H。5、才緣权利要求1到4任意一项的^^#，其中至少一个^^子是HC。6、用于治疗的祁换权利要求1到5任意一项的化合物。7.用于诊断学的才M居权利要求5的^^>。8、一种药物组合物，其包含根据权利要求1到5任意一项的^^物和药学上可接受的载体、稀释剂或辅助剂。9、才M居权利要求1到5任意一项所定义的式(I)^^物用于制"^肿瘤治疗所用的药物的用途。10、才財居权利要求9的用途，其中所述的肿瘤治疗;Ut瘤的硼中子俘获治疗。11、#^权利要求9或10的用途，其中所i^Jt瘤源于中fef申经系统，优选神经M:瘤，例如自母细胞瘤、神乡^t肉瘤、间变性星形细胞瘤、别星形细胞瘤、毛细胞形星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或脑干神经胶质瘤；脑膜瘤；外周神经上皮瘤；原始神经外胚层瘤；神经母细胞瘤；生殖细胞瘤；垂体瘤；脑转移瘤；或动^^脉畸形。12、才Mt权利要求9或10的用途，其中所iilt瘤是恶性肿瘤或转移性肿瘤进程，优选黑色素瘤、前列腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌或肉瘤。13、才M居权利要求5所定义的式(I)化合物用于制备正电子发射断层扫描中所用的药物的用途。14、才Mt权利要求1到5任意一项所定义的式(I)化a的制备方法，其中将式NH广X-Y-Z、OH-X-Y-Z或SH-X-Y-Z的^^与叶^JS,其中的X、Y和Z如权利要求1到5任意一项所定义。15、一种肿瘤的治疗方法，其中将药学和药理学有效量的4M^权利要求1到5任意一项所定义的式(I)^^物给药于需要用这种与硼中子俘获治疗相结合的处理的对象。16、才,权利要求15要求的肿瘤治疗的方法，其中所iilt瘤如权利要求11或12中所定义。17、一种肿瘤诊断的方法，其中将药学和药理学有效量的才权利要求5所定义的式(I)化合物给药于要用正电子发射断层扫描进行诊断的对象。全文摘要本发明涉及新的含硼化合物，包含所述化合物的药物组合物、所述化合物的治疗用途，以及所述化合物的制备方法。该化合物是用于硼中子俘获治疗(BNCT)的。文档编号C07F5/02GK101268085SQ200680030178公开日2008年9月17日申请日期2006年8月17日优先权日2005年8月19日发明者A·埃克,E·阿泽尔,L-I·奥尔松申请人:海默尔凯普股份公司