专利名称：制备对映体富集的β-氨基酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及一种制备对映体富集的、任选N-酰化的P -氨基酸酯 和任选N-酰化的P-氨基酸、以及对映体富集的4,5-二氢瞎嗪-6-酮 (噁嗪酮)的方法。
背景技术：
光学活性的P -氨基羧酸(P -氨基酸)在天然产物例如生物碱和 抗生素中产生。因而人们更加关注它们的分离，不仅仅是因为它们在 药物制备的中间体领域中的重要性日益增加(参见E. Juaristi， H. Lopez-Ruiz， #ed C力e瓜1999， 6， 983-1004等)。游离形式的光学活性的P-氨基羧酸及其衍生物都显示了引人注意的药理作 用，并且还能够用于合成改性的縮氨酸。理论上有许多的方法可以用来制备对映体富集的e -氨基酸及其 衍生物，但是工业上可以应用的合成方法的数量是非常有限的。例如，P -氨基酸的制备可以借助于经典的外消旋体拆分通过盐 的非对映体对而实现(建议的路线在H. Boesch等人的&y Z^roc. Wes. "weJo/m 2001， 5， 23-27中)，或者借助于非对映体选择性 合成通过光学活性苯乙酰胺锂的非对映体选择性加成作用而实现(A. F. Abdel-Magid, J. H. Cohen， C. A. Maryanoff， O/rr. #ed 1999, 6， 955-970)。后一方法作为人们深入研究的对象并优选使用， 尽管它还具有许多缺陷。 一方面，需要化学计量量的手性试剂，被认 为是不利的，这相对于催化不对称方法是一个很大的缺陷。况且，所 需要的化学计量量的试剂不可以循环使用，这是进一步的缺陷。此外，还需要昂贵的助剂，例如正丁基锂，通过脱质子化对化学计量的试剂进行活化，所述助剂在工业安全方面也是有问题的。此外，在约-70 'C的低温下进行反应对于提高立体选择性来说是重要的，这就对反应 器材料提出了很大的要求，并且需要很多的额外费用以及高能耗。代替的解决方案是生物催化方法，其已经被证明尤其适合工业应 用。在这方面，优选的酶基合成是通过N-苯乙酰化的P-氨基酸的水 解而进行的青霉素G酰胺酶催化的外消旋体拆分(V. A. Soloshonok， V. K. Svedas， V. P. Kukhar， A. G. Kirilenko, A, V. Rybakova， V. A. Solodenko， N. A. Fokina， 0. V. Kogut， I. Y. Galaev, E. V. Kozlova， I. P. Shishkina禾口 S. V. Galushko，加Je" 1993， 339—341; V. A. Soloshonok， A. G. Kirilenko， N. A. Fokina， I. P. Shishkina， S. V. Galushko, V. P. Kukhar， V. K. Svedas和 E. V. Kozlova， 7eZLraiW，..粉廳tr/ 1994， 5， 1119-1126; V. A. Soloshonok, N. A. Fokina, A. V. Rybakova, I. P. Shishkina, S. V. Galushko， A. E. Sochorinsky， V. P. Kukhar， M. V. Savchenko 禾口 V. K. Svedas， T^traAeo^o": AsjznmetiT 1995， 6， 1601—1610; G. Cardillo， A. Tolomelli禾口 C. Tomasini， Eur. / Org. C力e瓜 1999， 155-161),和通过N-未保护的或N-保护的P-氨基酸酯的水 解而进行的脂肪酶催化的外消旋体拆分(S. G. Cohen， S. Y. Weinstein, /. Z瓜C力e瓜5bc. 1964， 86, 725; M. Prashad， D. Har， 0. Repic, T. J. Blacklock, P. Giannousis， 7b tra/ ec/_ro/ .. 爿5x咖etry 1998, 9， 2133-2136; S. Katayama， N. Ae， R. Nagata， ret2^/7ed/_ro/7..AsTMz etry 1998， 9， 4295—4299; S. J". Faulconbridge' K. E. Holt， L. G. Sevillano, C. J. Lock, P, D. Tiffin, N. Tremayne， S. Winter, re加/ ec/擺2000， 41， 2679-2681; US68697S1)。通过P -氨基酸酯的酯水解进行脂肪酶催化的外消旋体 拆分的方案已经在工业上应用于对映体纯芳基-取代的e-氨基酸的生产中，对于分离的产物其能够获得>99% ee的高对映体过量。然 而，尽管合成的效率高，但是由于酶的专一性限制了底物的范围，虽 然芳香性的底物可以很好地使用，但是已经证明难以获得脂肪族应用 的例子。因此，例如，通过这个方法不可能获得充分满足空间要求的 光学活性的3 -新戊基氨基乙酸。发明内容因此，本发明的目的是提供一种制备P -氨基酸的进步的方法。 期望这样的方法在生态学和经济学方面优于现有技术中的方法。特别 期望该方法使得直链和支链取代的P -氨基酸在工业规模上也可以制 备。这些目的和未详细指出但从现有技术中显而易见的进一步目的， 是通过根据权利要求1特征的方法实现的。根据本发明方法的进一步 优选实施方式在引用权利要求1的从属权利要求中进行保护。所声称的目的以简单但非常有利的方式在制备对映体富集的化 合物的方法中实现，所述化合物选自N-酰化的P-氨基酸酯、P-氨 基酸酯、N-酰化的P-氨基酸、氨基酸和4，5-二氢噁嗪-6-酮，所 述方法是通过，例如，由相应的外消旋N-酰化的e-氨基酸形成的 4， 5-二氢嗨嗪-6-酮起始，并将其与催化量的通式(Ia)或(Ib)的对映 体富集的化合物在亲核试剂的存在下反应而进行的动力学外消旋体 拆分实现的，(la) (lb)其中Mt表手性中心，
x可以是0或s或nrw或nhr1,
R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7彼此独立地为(d-Cs)-烷基、(C厂C》-垸氧基、h0-(c,-c8)-烷基、(c2-c8)-垸氧基烷基、(C6-d8)-芳基、 (C7-C,9)-芳烷基、(C3-Cw)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳垸基、(d-C8)-烷基 -(c6-c18)-芳基、(c「C8)-烷基-(c3-c,8)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、
(c「c8)-烷基-(c3_c8)-环烷基、(c3-c8)-环烷基-(d-C8)-烷基，和
r'和w和/或w和R3可以通过(c厂C5)-亚烷基桥连接在一起。所 述方法相对于以前披露的催化体系特别适于制备芳香族和脂肪族-取 代的p-氨基酸衍生物。
以下反应式举例说明了根据本发明的反应
对映体富集的化合物((1)和(2))可以接着根据技术人员的意愿 例如通过水解直接地转化成相应的光学活性的p -氨基酸。 优选的催化剂是以下类型的结构根据本发明反应中所使用的嗯嗪酮型的起始化合物可以按照技
术人员的意愿制备(C. Drey， E. Mtetwa, /. 5bc,尸e2^i/ 7ya/ s.
J 1982， 587-1592)。 一个有利的制备方法从外消旋的P-氨基酸开 始，其是在Schotten-Baumann反应中在氮原子上进行酰化，然后在 脱水条件下例如通过有机或无机的酸酐的作用闭环形成隨嗪酮。
rac- (3) i:ac- (4) rac- (2)
反应可以用2， 4-、 2， 4， 5-或2， 5-取代的4， 5-二氢隨嗪酮进行。 根据本发明的反应优选使用通式(II)的2， 4-二取代的4， 5-二氢 隨嗪-6-酮，
其中
'代表手性中心，
R8、R9为(C「C18)-垸基、(d-C8)-垸氧基、H0-(C「C8)-烷基、(C2-C8)-垸氧基垸基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、 (C4-C19)-杂芳烷基、(C-")-垸基-(C6-C18)-芳基、(C,-Cs)-烷基 -(c3-c18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(d-Cs)-烷基-(C3-c8)-环烷基、 (c3-c8)-环垸基-(d-Cs)-垸基。特别优选使用通式(II)的化合物，其中R9为(C6-U)-芳基基团，尤其是苯基基团。外消旋体拆分还特别优 选使用通式(II)的那些化合物，其中R8基团是(d-C18)-烷基，尤其是 具有叔碳原子和4-10个碳原子的大体积的支链烷基基团，例如叔丁 基或新戊基，和R8是((VCw)-芳基，尤其是苯基。根据本发明的方法这样地进行，其中所使用的嚼嗪酮通过亲核试 剂的作用发生立体选择性的开环。为了此目的优选使用醇。有利地选 择的醇是那些后来通过酸性或碱性水解容易除去的醇，从而使其能够 以简单的方式将对映体富集的N-酰化的3 -氨基酸酯转化成期望的 氨基酸。因此，反应优选使用的醇是选自烯丙醇、甲醇、乙醇、苯酚、 苯甲醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、仲丁醇和异丁醇的化合 物。在这一点上，使用烯丙醇是特别优选的。然而，除了这些醇以外， 也可以使用水或0H—离子或硫醇或胺作为亲核试剂。当使用水或0H— 离子时，将会直接获得N-酰化的P-氨基酸。如果想要获得这些，优 选使用水或0H—离子作为亲核试剂。反应可以进行的pH范围是本领域 技术人员可以确定的。本领域技术人员可以自由地选择反应所使用的催化剂的量。通式 (I)的催化剂可以优选以基于动力学外消旋体拆分底物为0.01摩尔 %到40摩尔％的范围使用。更优选0.5摩尔％到10摩尔Q^的范围， 非常特别优选1摩尔％到5摩尔％的范围。动力学外消旋体拆分所设定的温度可以由本领域技术人员按照 需要进行选择。在这方面它的主要基础实际上是使产物中对映体过量 尽可能地高并且反应速率基本上没有降低。已经显示，当反应期间温 度设定在约15'C到4(TC之间时，反应进行得最好。优选的范围是20 。C到30°C。根据本发明的方法是在有机溶剂中进行的，所述有机溶剂在动力 学外消旋体拆分期间显示惰性，而且它们还应当能够充分溶解相关的 极性化合物。因此，选自有机质子惰性溶剂的有机溶剂优选用于目标反应中。非常特别优选使用甲苯、二氯甲烷、乙腈或其混合物。
根据本发明的反应使用对映体富集形式的通式(I)的催化剂。这
样的对映体富集度〉80% ee的催化剂优选用于动力学外消旋体的拆 分中。更优选使用对映体富集度>90% ee的催化剂，进一步优选>95 % ee并且非常特别优选〉98X ee。
作为动力学外消旋体分离的例子，选择的是rac-4， 5-二氢-2， 4-二苯-1， 3-聰、嗪-6-酮(4)与烯丙醇的反应(参见图解l)
制备在纯甲苯中0. 1 M的嚼嗪酮溶液并向其中加入1. 0当量的烯 丙醇和0.05当量的双官能硫脲催化剂5。这种类型的催化剂可以通 过手性二胺与异硫氰酸酯的一步反应合成(T. Okino， Y. Hoashi， Y. Takemoto， / Z瓜C/ e瓜Soc. 2003， 125， 12672-12673)。在设定 的时间将所产生的e-氨基酸酯(6)样品以及对映体过量的所使用的 嗨嗪酮从反应溶液中取出，通过手性HPLC测定反应的转化率。结果 显示了动力学外消旋体分离所希望的特征，并且以图形的形式描述在
图1和图2中。其显示外消旋底物的一个对映体优先反应，从而使嗨 嗪酮的对映体过量连续地增加直到仅剩一种对映体。随着转化的进 行，产物的对映体过量缓慢地降低(图1和图2)。剩余的S嗪酮和所 形成的N-苯甲酰基-6 -氨基酸酯可以在不损失对映体纯度的情况下 转化成游离e -氨基酸。因此可以在一个反应中获得P -氨基酸的两种 对映体。进一步的试验显示结构类似的硫脲化合物7和8也能够有效 地作为嗯嗪酮4的动力学外消旋体分离的活性和高对映选择性的催化
图解具体实施方式
剂。表l显示了所获得的转化率。
表l:使用各种双官能催化剂的催化结果
催化剂％转化率％ee(4) %ee(6) 义 + 5 61 >99 73 "yVt.1
7 60 〉99 75 ， '
8 57 99 86
总之，可以说所描述的方法是一种获得对映体纯的p -氨基酸的 高效高选择性路线。可以预见此方法也适合于许多其它的p -氨基酸 衍生物的合成。所使用的催化剂具有模块结构并因此可以容易地适应 新的底物，从这一点来看其具有很大的益处。
(d-C8)-垸基基团被认为是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁 基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基，包括所有 它们的键异构体(bond isomer)。
(d-d8)-烷基基团是在根据本发明所定义的相应(d-C8)-烷基基 团范围内的，但具有1个到不超过18个c原子。
(d-Cs)-烷氧基基团与(d-C8)-烷基基团相对应，附加条件是后者 通过氧原子连接到分子上。
(c2-c8)-垸氧基烷基基团是指那些垸基链被至少一个氧官能团隔 断的，但不可能有两个氧原子连接在一起的基团。碳原子数表示存在 于基团中的碳原子总数。
(c3-c5)-亚垸基桥是具有三到五个c原子的碳链，该链通过两个 不同的碳连接到所涉及的分子上。
之前部分刚刚描述的基团可以被卤素和/或具有N、 0、 P、 S、 Si 原子的含杂原子基团一次或多次取代。它们特别地为上述类型的烷基 基团，所述烷基基团在它们的链中具有一个或多个这样的杂原子，并且通过这些杂原子中的一个连接到分子上。
(d-C8)-酰氧基在本发明上下文中是指如上定义的(C,-C8)-烷基 基团，其具有最多8个C原子并且通过COO官能团连接到分子上。
(d-C8)-酰基在本发明上下文中是指如上定义的(d-C8)-烷基基 团，其具有最多8个C原子并且通过C0官能团连接到分子上。
(C6-C18)-芳基基团是指具有6到18个C原子的芳香基团。它们 特别包括如下化合物，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、联苯基基团或 稠合到相应分子上的上述类型的系统，例如茚基系统，所述化合物可 以任选地被(d-C8)-垸基、(d-C8)-垸氧基、(C2-C8)-烷氧基烷基、 NH (d-C8)-垸基、N ((d-G)-垸基)2、 0H、 0 (d-Cs)-烷基、N02、 NH (C「C8)-酰基、N((C「C8)-酰基)2、 F、 Cl、 CF3、 (d-C8)-酰基、(d-C8)-酰氧基、 (C「U-芳烷基、(C4-C19)-杂芳烷基取代。
(C「C19)-芳烷基基团是通过(C6-d8)-芳基基团连接到分子上的 (Ci_C8)-院基基团。
(C3-d8)-杂芳基基团在本发明上下文中是指由3到18个C原子 组成的五-、六-或七-元芳香环系统，其在环中具有例如氮、氧或硫 的杂原子。这样的杂芳香基团特别被认为是例如1-、 2-、 3-呋喃基， 例如1-、 2-、 3-吡咯基，1-、 2-、 3-噻吩基，2-、 3-、 4-吡啶基，
2- 、 3-、 4-、 5-、 6-、 7-H引哚基，3-、 4-、 5-吡唑基，2-、 4-、 5-咪唑基，吖啶基，喹啉基，菲啶基，2-、 4-、 5-、 6-嘧啶基。所述杂 芳香系统可以以与上述(C6-C18)-芳基基团相同的方式被取代。
(C4-C19)-杂芳烷基是指与(C7-C19)-芳烷基基团相对应的杂芳香系统。
(C3-C8)-环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基 基团等。这些基团可以被一个或多个卤素和/或含N-、 0-、 P-、 S-、 Si原子的基团和/或在环上具有N-、 0-、 P-、 S原子的例如l-、 2-、
3- 、 4-哌啶基，l-、 2-、 3-吡咯垸基，2-、 3-四氢呋喃基，2-、 3-、4-吗啉基所取代。所述环烷基基团可以以与上述(C6-C,8)-芳基基团相
同的方式被取代。
(C3-C8)-环烷基-(C广C8)-垸基基团是指如上所定义的环烷基基
团，其通过如上所表示的垸基基团连接到分子上。 卤素(卤)是氟、氯、溴、碘。卤，是氯、溴、碘。
N-酰基是指除(d-Cs)-酰基以外的通常习惯用于氨基酸化学中保
护氮原子的保护基团。同样，特别提到的应当包括甲酰基、乙酰基、
Moc、Eoc、邻苯二甲酰基、叔丁氧甲酰基(Boc)、烯丙氧甲酰基(Alloc)、 Z、苑甲氧甲酰基(Fmoc)等。
在本发明上下文中，术语"对映体富集的"或"对映体过量的" 意思是与其旋光对映体混合的一种对映体的比例在〉50%到〈100%的 范围内。ee是按照如下计算的
([对映体l]-[对映体2])/([对映体1] + [对映体2])X100 = ee[%]
对于对映体富集的P -氨基酸和它们的衍生物以及嗨嗪的叙述包 括了本发明上下文中所有可能的非对映体，此概念还是指各自非对映 体的旋光异构体。
权利要求
1、对映体富集的化合物的制备方法，所述化合物选自N-酰化的β-氨基酸酯、β-氨基酸酯、N-酰化的β-氨基酸、β-氨基酸和4，5-二氢嗪-6-酮，所述方法是通过对由相应的外消旋N-酰化的β-氨基酸形成的4，5-二氢嗪-6-酮进行动力学外消旋体拆分而进行的，其中将所述4，5-二氢嗪-6-酮与催化量的对映体富集的通式(Ia)或(Ib)的化合物在亲核试剂的存在下进行反应其中*代表手性中心，X可以是O或S或NHR1或NR1R2，R、R1、R2、R3、R4彼此独立地为(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、HO-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烷氧基烷基、(C6-C18)-芳基、(C7-C19)-芳烷基、(C3-C18)-杂芳基、(C4-C19)-杂芳烷基、(C1-C8)-烷基-(C6-C18)-芳基、(C1-C6)-烷基-(C3-C18)-杂芳基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C8)-烷基-(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C8)-烷基，和R1和R2和/或R2和R3可以通过(C3-C5)-亚烷基桥连接在一起。
2.
3、 根据前述一项或多项权利要求的方法，其特征在于 使用一种或多种醇作为所述反应的亲核试剂，所述醇选自烯丙醇、甲醇、乙醇、苯酚、正丙醇、异丙醇、以及正丁醇、叔丁醇、仲 丁醇和异丁醇。
4、 根据前述一项或多项权利要求的方法，其特征在于 通式(I)的催化剂在基于底物为0.01摩尔％到、0摩尔％的范围内使用。
5、 根据前述一项或多项权利要求的方法，其特征在于 在所述反应期间将温度设定在15t:到4(TC之间。
6、 根据前述一项或多项权利要求的方法，其特征在于 所述反应在有机溶剂中进行，所述有机溶剂选自有机质子惰性溶剂，特别是甲苯。
7、 根据前述一项或多项权利要求的方法，其特征在于使用对映体富集度>80%的催化剂。
全文摘要
本发明涉及通式(II)的化合物的有机催化动力学外消旋体拆分的方法。其因此可以通过催化量的通式(Ia)或(Ib)的对映体富集的化合物的作用，一方面获得对映体富集的任选N-酰化的β-氨基酸酯，另一方面获得对映体富集的4，5-二氢噁嗪-6-酮(噁嗪酮)。相应的对映体富集的β-氨基酸可以通过由简单水解即可容易分离类型的化合物形成。
文档编号C07C231/20GK101248037SQ200680031028
公开日2008年8月20日 申请日期2006年7月25日 优先权日2005年8月25日
发明者A·伯克塞尔, F·克莱曼, S·慕克吉 申请人:赢创德固赛有限责任公司