作为pde4抑制剂用于治疗炎症和免疫疾病的吡啶并嘧啶衍生物的制作方法

专利名称：：作为pde4抑制剂用于治疗炎症和免疫疾病的吡啶并嘧啶衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及具有药物活性的吡口定并嘧咬衍生物、用于制备这些衍生物的方法、包括这些衍生物的药物组合物和这些衍生物作为活性治疗剂的用途。
背景技术：
：在EP-A-0260817、WO98/02162、WO93/19068和WO0045800中披露了具有药物活性的吡啶并嘧啶衍生物。磷酸二酯酶(PDEs)通过将cAMP或cGMP转化成AMP和GMP或不能活化下游信号传导路径的非活性核苷酸形式而发挥作用。对PDEs的抑制引起cAMP或cGMP的积聚，随后引起下游路径的活化。PDEs包括一大系列的第二信使，包括11个家族和50个以上的亚型。另外，已就每个亚型描述了剪接变体(splicevariant)。PDEs可以是cAMP特异性的(PDE4、7、8、IO)或cGMP特异性的(PDE5、6、9)，或具有双重特异性(PDEl,2,3，11)。在质膜的内叶(innerleaflet),通过GPCR调节的腺苷酸环化酶的作用从ATP生成cAMP。一旦生成cAMP，终止信号的唯一途径就是通过磷酸二酯酶作用，将cAMP降解成5，-AMP。cAMP的浓度增加主要通过cAMP依赖性的蛋白激酶(PKA)的活化被翻译成细胞响应。部分地通过PKA的亚细胞定位来调节PKA的特异活性，这限制了PKA对其附近底物的磷酸化。很难阐明由PKA活化引起的下游事件，并且这些事件牵涉在信号串联开始时的多种组分。已显示的是，PDE4s在调节细胞脱敏、适应、信号串扰(cross-talk)、cAMP区室化(compartmentalization)和反馈回路时发挥大量的作用，并且是cAMP稳态的主要调节剂。cAMP水平提高所牵涉的生理作用包括l)广泛抑制多种免疫活性细胞的活性；2)诱使气道平滑肌松弛；3)抑制平滑肌有丝分裂；和4)对肺神经活性具有有益的调节作用。已发现，PDE4在免疫和炎症细胞中是主要的cAMP代谢同工酶家族，并且在气道平滑肌中的cAMP代谢主要归结于PDE4家族及PDE3家族。在过去的二十年中，已将很大的注意力集中于开发用于治疗炎症和免疫疾病的PDE4选择性抑制剂，所述疾病包括哮喘、鼻炎、支气管炎、COPD、关节炎和牛皮癣。已报道，多种化合物(例如咯利普兰(rolipram)、硫苯司特(tibenelast)和登布茶碱(denbufylline))在炎症动物模型(尤其是肺炎动物模型)中具有令人惊叹的作用。咯利普兰硫苯司特登布茶碱不幸的是，这些抑制剂的临床效用受限于PDE4相关的副作用，包括恶心、呕吐和胃酸分泌。近来描述了，第二代PDE4抑制剂(例如西洛司特(cilomilast)、罗氟司特(roflumilast)和AWD12-281)在呕吐动物模型中显著降低出现催吐副作用的风险，因而具有提高治疗比的潜力。西洛司特罗氟司特AWD12-28
发明内容本发明披露新颖的吡啶并嘧啶衍生物，所述吡啶并嘧啶衍生物为人PDE4抑制剂，由此可用于治疗。本发明提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中a为n或ca';e为n或ce';T为C(O)或S(0)2;x为c或s;W为(CH2)n;Y为(CH2)p;n和p独立为0或1;L为CH或N;当l为ch时，则j为nh;当l为n时，则j不存在，以及t直接与l相连；r'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每个任选被卤素、氰基、羟基、c,-4烷基、CM烷氧基、cf3、ocf3、c,4烷硫基、s(0)(c,—4烷基)、S(0)2(CM烷基)或C(0)2(CM烷基)取代；R"为Cw烷基(任选被羟基、Cw烷氧基、杂环基(任选被C"6烷基取代)、芳基、杂芳基、Cw环烷基、C02H、C02(d-6烷基)或NHC(0)R3取代)、C,-6烷氧基、C3—6环烷基(任选被羟基或Cw烷基取代)、杂环基(任选被Cw烷基取代)、芳基或杂芳基；尺3为Cl6坑基或笨基；上述112和r3中的苯基、芳基和杂芳基独立任选被以下基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、s(o)qR4、oc(o)nr5r6、nr7r8、nr9c(o)rnr"c(0)nr121113、s(o)2nr14r15、nr16s(o)2r17、c(o)nr18r19、c(o)r20、C02R21、NR22C02R23、Cw烷基、d—6鞋基烷基、d-6卤代烷基、Cw烷氧基(C,—6)烷基、二(C,.6)烷基氨基(C,.6)烷基、CL6烷氧基、C"卤代烷氧基、d-6烷氧基(C,-6)烷氧基、(3).6烷硫基、C2—6烯基、C2-6炔基、C3—,o环烷基(本身任选被Cw烷基或氧代(oxo)取代)、亚曱基二氧基(methylenedioxy)、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(cm)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(d4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(CM)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C,-4)烷氧基；其中刚刚上述的苯基和杂芳基中的任意一个任选被以下基团取代卣素、羟基、硝基、S(0》(d—4烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(cm烷基)、S(0)2N(cm烷基)2、氰基、C,—4烷基、d—4烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(CM烷基)、C(0)N(C,—4烷基)2、C()2H、C02(C卜4烷基)、NHC(0)(C,—4烷基)、NHS(0)2(CM烷基)、C(0)(CM烷基)、CF3或OCF3;A1、E'和G'独立为氢、卣素、氰基、羟基、CM烷基、C^烷氧基、CF3或OCF3;q和r独立为0、1或2;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R'6、R17、R18、R19、R20、R21、1122和尺23独立为d-6烷基{任选被卣素、羟基或C,-6烷氧基取代}、CH2(C^烯基)、苯基(本身任选被卣素、羟基、硝基、NH2、NH(cm烷基)、N(C,-4烷基)2、S(0)2(Cm坑基)、S(0)2NH2、S(0)卿C卜4烷基)、S(0)2N(d—4烷基)2、氰基、CM烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(Cm烷基)、C(0)N(CM烷基)2、C02H、C02(d-4烷基)、NHC(O)(Cm烷基)、NHS(0)2(C,-4烷基)、C(O)(CM烷基)、CF3或OCF3取代〉或杂芳基{本身任选被卣素、羟基、硝基、NH2、NH(C卜4烷基)、N(C,-4烷基)2、S(0)2(C卜4烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(d—4烷基)、S(0)2N(C,—4烷基)2、氰基、C,—4烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(CM烷基)、C(0)N(d.4烷基)2、C02H、C02(CM烷基)、NHC(0)(Q-4烷基)、NHS(0)2(cm烷基)、C(0)(C,-4烷基)、CF3或OCF3取代};R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、]^22和1^3也可以是氬。本发明的某些化合物可以不同的异构形式存在(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体或互变异构体)。本发明涵盖所有这些异构体以及这些异构体的任意比例混合物。合适的盐包括酸加成盐，例如盐酸盐、二盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、二乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。可选择的酸加成盐为三氟乙酸盐。本发明的化合物可以溶剂化物(例如水合物)的形式存在，并且本发明涵盖所有这些溶剂化物。卤素包括氟、氯、溴和碘。囟素例如为氟或氯。烷基为直链或支链，例如为曱基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。卣代烷基例如为C2F5、CF3或CHF2。烷氧基例如为曱氧基或乙氧基；卣代烷氧基例如为OCF3或OCHF2。烯基例如为乙烯基或丙-2-烯基。炔基例如为炔丙基。环烷基例如为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。环烷基氧基例如为环丙基氧基、环戊基氧基或环己基氧基。环烷基烷氧基例如为(环丙基)甲氧基或2-(环丙基)乙氧基。杂环基为非芳族5或6元环，包括至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子。杂环基例如为吡咯烷基、哌啶基或吗啉基。羟基烷基例如为CH2OH;d-6烷氧基(C^)烷基例如为CH3OCH2;d-6烷氧基(C,—6)烷氧基例如为CH3OCH20。二烷基氨基烷基例如为(CH3)2NCH2或(CH3)(CH3CH2)NCH2。杂芳基例如为芳族5或6元环，包括至少一个选自氮、氧和硫中的杂原子，任选与一个或多个其它环稠合；或为其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。杂芳基例如为呋喃基、噻吩基(也称为thi叩henyl)、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、[1,2,4]-三唑基、[1,2,3]-三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡。秦基、哒嗪基、吲哚基、苯并[b]呋喃基(也称为苯并呋喃基)、苯并[b]噻吩基(也称为苯并噻吩基或苯并噻吩基)、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基(例如1，3-苯并噻唑基)、1，2，3-笨并p塞二唑基、咪唑并吡啶基(例如咪唑并[l，2a]吡啶基)、噻吩并[3，2-b]吡啶-6-基、1,2,3-苯并噁二唑基(也称为苯并[1，2,3]噻二唑基)，2，1，3-苯并噻二唑基、笨并呋咱(也称为2，1,3-苯并噁二唑基)、喹喔啉基、吡唑并吡啶(例如1H-吡唑并[3，4-b]吡咬基或吡唑并[1，5-a]吡啶基)、咪唑并吡啶(例如咪唑并[1，2-a]吡。定基)、二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶(例如1,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶基)、喹啉基、异喹啉基或二氮杂萘基(例如[1，6]二氮杂萘基或[1，8]二氮杂萘基)；或为其N-氧化物或其S-氧化物或S-二氧化物。在另一个方面，杂芳基例如为1,2，3-p塞二唑基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2，3-b]吡。秦基、[1,2，4]三唑并[l,5-a]嘧啶基或6，7-二氢-5H-[l,3]噻唑并[3,2-a]嘧啶基。本发明的一个方面提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐，其中A为N或CA1;E为N或CE1;T为C(O)或S(0)2;X为C或S;W为(CH2)n;Y为(CH2)p;n和p独立为0或1;L为CH或N;当L为CH时，则J为NH;当L为N时，则J不存在，以及T直接与L相连；R'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每个任选被卣素、氰基、羟基、Cm坑基、CM烷氧基、CF3、OCF3、d—4垸硫基、S(0)(CN4烷基)、S(0)2(Cm坑基)或C(0)2(C,—4烷基)取代；R"为C,-6烷基(任选被羟基、CM烷氧基、芳基、杂芳基、C3.7环烷基、C02H、C02(C,—6烷基)或NHC(0)R3取代)、C,-6烷氧基、(:3.6环烷基(任选被羟基或C,-6烷基取代)、杂环基(任选被CL6烷基取代)、芳基或杂芳基；W为C,—6烷基或苯基；上述112和113中的苯基、芳基和杂芳基独立任选被以下基团取代卣素、氰基、硝基、羟基、S(0)qR4、OC(0)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR"C(0)NR121113、S(0)2NR14R15、NR16S(0)2R17、C(0)NR18R19、C(O)R20、C02R21、NR22C02R23、d-6烷基、C^羟基烷基、C卜6卤代烷基、Cw6烷氧基(C,-6)烷基、二(d-6)烷基氨基(C,-6)烷基、C,-6烷氧基、d-6卤代烷氧基、C,-6烷氧基(C^)烷氧基、Cw烷硫基、C2-6烯基、C2—6炔基、C3-1Q环烷基(本身任选被C,-4烷基或氧代取代)、亚曱基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C,-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(CM)烷氧基、杂芳基、杂芳基(CM)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(Cw)烷氧基；其中刚刚上述的苯基和杂芳基中的任意一个任选被以下基团取代卣素、羟基、硝基、S(O)r(CM烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(C)-4烷基)、S(0)2N(C,4烷基)2、氰基、Cw烷基、C,-4烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(d4烷基)、C(0)N(d—4烷基)2、C02H、C02(d-4烷基)、NHC(O)(Cw烷基)、NHS(0)2(d—4烷基)、C(0)(CM烷基)、CF3或OCF3;A1、E'和G'独立为氢、卣素、氰基、羟基、CM烷基、C,-4烷氧基、CF3或OCF3;q和r独立为0、1或2;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、Rn、R'4、R15、R16、R17、R'8、R19、R20、R21、R"和R"独立为C^烷基{任选被囟素、羟基或Cw烷氧基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基(本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(CM烷基)、N(CM烷基)2、S(0)2(CM烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(CM烷基)、S(0)2N(CM烷基)2、氰基、C,4烷基、CM烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(CM烷基)、C(0)N(d—4烷基)2、C02H、C02(d-4烷基)、NHC(O)(CM烷基)、NHS(0)2(C,—4烷基)、C(O)(CM烷基)、CF3或OCF3取代)或杂芳基(本身任选被卣素、羟基、硝基、NH2、NH(C,4烷基)、N(d—4烷基)2、S(0)2(CM烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(CM烷基)、S(0)2N(C,—4烷基)2、氰基、C,—4烷基、d—4烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(C,.4烷基)、C(O)N(Cm烷基)2、C02H、C02(d—4烷基)、NHC(0)(C"4烷基)、NHS(0)2(CM烷基)、C(0)(C卜4烷基)、CF3或OCF3取代〉;R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R'6、R18、R19、R20、R21、R22和R23也可以是氬。本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐，其中A为N或CA1;E为N或CE1;T为C(O)或S(0)2;X为C或S;W为(CH》n;Y为(CH2)p;n和p独立为0或1;L为CH或N;当L为CH时，贝'JJ为NH;当L为N时，则J不存在，以及T直接与L相连；R'为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每个任选被卣素、氰基、羟基、CM烷基、d—4烷氧基、CF3、OCF3、C卜4烷硫基、S(O)(CM烷基)、S(0)2(CM烷基)或C(0)2(C,.4烷基)取代；R"为C,—6烷基(任选被羟基、芳基、杂芳基、Cw环烷基、C02H、C02(d—6烷基)或NHC(0)r3取代)、C,—6烷氧基、芳基或杂芳基；113为C卜6烷基或苯基；上述r"和rs中的苯基、芳基和杂芳基独立任选被以下基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、S(0)qR4、OC(0)NR5r6、NR7R8、NR9C(0)R'°、NRuC(0)NR12R13、S(0)2NRl4R15、NR16S(0)2R'7、C(0)NR18R19、C(O)R20、C02R21、NR22C02R23、Cw烷基、Cw羟基烷基、Cw卤代烷基、C"烷氧基(C^)烷基、C卜6烷氧基、Cw卤代烷氧基、C"烷氧基(d-6)烷氧基、Cw烷硫基、Cw烯基、C2-6炔基、Cwo环烷基(本身任选被CM烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚曱基二氧基、苯基、笨基(C,-4)烷基、苯氧基、苯硫基、笨基(C,—4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C,4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C^)烷氧基；其中刚刚上述的苯基和杂芳基中的任意一个任选被以下基团取代卤素、羟基、硝基、S(0)r(C,.4烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(CM烷基)、S(0)2N(CM烷基)2、氰基、C,.4烷基、Cm烷氧基、C(0)NH2、C(O)NH(Cm烷基)、C(O)N(Cm烷基)2、C02H、C02(CM烷基)、NHC(O)(Cm烷基)、NHS(0)2(CM烷基)、C(O)(CM烷基)、CF3或OCF3;A1、E'和G'独立为氢、卤素、氰基、羟基、CM烷基、d-4烷氧基、CF3或OCF3;q和r独立为0、1或2;R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R^和R"独立为C,-6烷基{任选被卣素、羟基或C,-6烷氧基取代)、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任选被卣素、羟基、硝基、NH2、NH(CM烷基)、N(CM烷基)2、S(0)2(d—4烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(cm烷基)、S(0)2N(cm烷基)2、氰基、Cm坑基、Cu4烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(CM烷基)、C(0)N(CM烷基)2、C02H、C02(Cm坑基)、NHC(0)(Cm烷基)、NHS(0)2(CM烷基)、C(0)(C,-4烷基)、CF3或OCF3取代)或杂芳基{本身任选被卣素、羟基、硝基、NH2、NH(C,-4烷基)、N(Q—4烷基)2、S(0)2(CM烷基)、S(0)2NH2、S(0)2NH(CM烷基)、S(0)2N(CM烷基)2、氰基、CM烷基、C,4烷氧基、C(0)NH2、C(0)NH(C,—4烷基)、C(0)N(C卜4烷基)2、C02H、C02(C,.4烷基)、NHC(0)(C,4烷基)、NHS(0)2(cm烷基)、C(0)(C,4烷基)、CFg或OCF3取代〉；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R"和R"也可以是氬。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中A为CA、E为CE、A1、E'和G"独立为氢或卣素(例如氟)。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中A为CA1。A'例如为氢。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中E为CE1。E'例如为卤素(例如氟)。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中G"为氢。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中X为C。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中n和p都为1。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中L为CH。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中J为NH。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中T为C(O)。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中W为任选被卣素、cm烷硫基、S(0)2(C,-4烷基)或C(0)2(CM烷基)取代的芳基(例如苯基)。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中R1为任选被面素(例如氟)或cm烷硫基(例如SCH3)取代的苯基。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中R'为任选被氟(例如被2个氟)取代的苯基。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中R"为&-6烷基{任选被羟基、苯基(本身任选被羟基取代)、Cw环烷基、C02(cm烷基)或NHC(O)R3取代}、苯基{任选被卤素、羟基、cm烷基、cm烷氧基、C02(c,-4烷基)或(32-4炔基取代}或杂芳基{任选被卣素、羟基、C,—4烷基、C,-4烷氧基、C02(C,-4烷基)或C2-4炔基取代h其中W为任选被羟基取代的苯基。杂芳基例如为吲哚基、喹啉基、苯并吡唑基、咪唑并[l，2-a]吡啶基、吡唑并[l,5-a]吡啶基或吡咯并[2,3-b]吡啶基。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中W为d—6烷基(任选被羟基、芳基、Cw环烷基、C02(C!-6烷基)或NHC(0)R取代)、芳基或杂芳基(例如吡啶基、笨并咪唑基或1，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶基)；W为苯基。芳基例如为苯基。本发明的另一个方面提供式(I)化合物，其中上述112和113中的苯基、芳基和杂芳基独立任选被以下基团取代卤素、羟基、C02(Cu6烷基)、CN6烷基、C,-6羟基烷基或C"烷氧基。在实施例中描述本发明的化合物。实施例化合物中的每个为本发明的另一个方面。因而，本发明提供以下化合物或其可药用盐W-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟曱基)苯曱酰胺；AM顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；,{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基乙酰胺；5-氯-Aq顺-4-[H3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-oG嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基苯曱酰胺；AT-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2司-基]环己基}-3-羟基苯甲酰胺；,{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-4-羟基苯曱酰胺；2-[({顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基)氨基)羰基]苯曱酸甲酯；,{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-(4-羟基苯基)乙酰胺；,{顺_4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]环己基}-2-羟基-4-曱基苯曱酰胺；,{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2用-基]环己基}-2-羟基苯甲酰胺；,{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氬吡啶并[2,3-《嘧。定-3(2用-基]环己基}-3-羟基吡啶-2-曱酰胺；3-氯-豕{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基>6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-4-羟基苯曱酰胺；AM顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^)-基]环己基}-3-羟基-2-曱基苯甲酰胺；A^顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-4-羟基-3-曱氧基苯曱酰胺；AL(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-，密啶-3(2//)-基]环己基}-3-羟基-4-甲基苯曱酰胺；AL(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-6-曱氧基苯曱酰胺；/V-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/7)-基]环己基}-2-羟基-3-曱氧基苯曱酰胺；4-氯-,{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氩吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基苯曱酰胺；,{顺_4_[1_(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氬吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2W)-基]环己基}-2-羟基-4-曱氧基苯曱酰胺；Aq顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-5-氟-2-羟基苯甲酰胺；(25)-AM顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-J]嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-4-甲基戊酰胺；(2i)-2-环己基-W-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基卜2-羟基乙酰胺；4-({顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氩吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基)-4-氧代丁酸曱酯；,[2-({顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧咬-3(2//)-基]环己基}氨基)-2-氧代乙基]-2-羟基苯曱酰胺；4_[({顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氬吡啶并[2,3-闭嘧啶-3(2用-基]环己基}氨基)羰基]苯曱酸曱酯；Aq顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-^]嘧啶-3(2//)-基]环己基}-3-羟基-4-曱氧基苯曱酰胺；5-({顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基)-5-氧代戊酸曱酯；AM顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氩吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-(3-羟基苯基)乙酰胺；3-[({顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(277)-基]环己基}氨基)羰基]苯曱酸曱酯；,{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-氟-6-羟基苯曱酰胺；,{顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/力-基]环己基}-3-(3-羟基笨基)丙酰胺；AL(顺—4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-J]嘧啶-3(2//)-基]环己基}-l/f-吲唑-3-曱酰胺；AL(顺—4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-J]嘧啶-3(2//)-基]环己基}咪唑并[1,2-0]吡啶-2-曱酰胺；5-氯-,{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^)-基]环己基}-2-羟基苯曱酰胺；W-(顺-4-[6-氟-l-[3-(甲硫基)苯基]-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-曱基苯曱酰胺；琴{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧。定-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟曱基)苯曱酰胺；(2i)-AH顺-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-oT]嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；(2S)-AM顺-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；|{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2H)-基]环己基}-2-羟基乙酰胺；5-氯-AM顺-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基苯曱酰胺；,{顺_4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟曱基)苯曱酰胺；(2/)-7V-(顺-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；(2Q-AH顺-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氬吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；,{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基乙酰胺；3-[6-氟-3-{顺-4-[(2-羟基-5-曱基苯曱酰基)氨基]环己基}-2，4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；,{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]环己基}曱磺酰胺；AM顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氪-3//-吡啶并[2，3-c][l,2,6]p塞二。秦-3-基]环己基)-2-羟基-5-曱基苯曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基)环丙烷曱酰胺；3-[6-氟-3-{顺-4-[(1-曱基丄-脯氨酰基)氨基]环己基}-2，4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧咬-l(2/7)-基]苯曱酸曱酯；5-[({顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基)羰基]他啶-2-羧酸曱酯；AL(顺—4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2^)-基]环己基}-4-氟-2-羟基笨曱酰胺；#_{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]环己基}-1-羟基环丙烷曱酰胺；,{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}喹啉-8-曱酰胺；Aq顺-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-糠酰胺；Aq顺—4-[6-氟-l-[3-(曱疏基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧。定-3(2//)-基]环己基}环丙烷曱酰胺；TV—{顺_4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧。定-3(2/7)-基]环己基}丙酰胺；AL(顺-4-[6—氟小[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}笨曱酰胺；|{顺_4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氩吡咬并[2，3-^]嗜啶-3(2用-基]环己基}环戊烷曱酰胺；AM顺-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氬吡咬并[2,3-《嘧啶-3(277)-基]环己基}-2-羟基-2-曱基丙酰胺；AL(顺-4-[6-氟"—[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-i，4-二氬吡咬并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]环己基}苯磺酰胺；3-[3-{顺-4-[(环丁基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-，密啶-1(2/7)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-[顺-4-(异丁酰氨基)环己基]-2,4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸甲酯；3-[6-氟-3-{顺-4-[(3-曱基丁酰基)氨基]环己基}-2,4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-力嘧咬-1(2//>基]苯甲酸甲酯；3-[3-{顺-4-[(2,2-二曱基丙酰基)氨基]环己基}-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2/^)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{顺-4-[(曱氧基乙酰基)氨基]环己基}-2，4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2,3-《嗜啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-2,4-二氧代-3-{顺-4-[(2-噻吩基羰基)氨基]环己基}-3，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]笨甲酸甲酯；3-[3-[顺-4-(乙酰氨基)环己基]-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-2,4-二氧代-3-{顺-4-[(吡唑并[1,5-"]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}-3,4-二氢吡啶并[2，3-，密啶-1(2/7)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{顺-4-[(咪唑并[1,2-^]吡啶-2-基羰基)氨基]-环己基}-2，4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-，密啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[3-{顺-4-[(环丙基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧咬-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；AM顺-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-《嗜啶_3(2//)-基]环己基}环丙烷曱酰胺；,{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-曱基苯曱酰胺；3-[6-氟-3-(顺-4-{[(1-曱基哌啶-4-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3，4-二氪吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；L[3-[顺-4-((5-[(二曱氨基)甲基]-2-糠酰基)氨基)环己基]-6-氟—2,4-二氧代-3，4-二氩吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3_[3-{顺-4-[(环己基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-《嗜啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；4-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯；4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]哌咬-l-羧酸叔丁酯；(3/0-3-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]败咯烷-1-羧酸^又丁酯；(3i)-3-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]。比咯烷-1-羧酸叔丁酯；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[1-(1//-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]吡啶并[2，3-《嗜啶-2，4(1//,3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{1-[(27)-2-羟基-2-苯基乙酰基]哌啶-4-基}吡啶并[2,3-《嘧咬-2，4(1//，3//)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3_{1-[2-羟基-5-(羟曱基)苯曱酰基]哌啶-4-基}吡。定并[2，3-《嘧咬-2,4(1//,3//)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[(3^)-1-(1//-吲唑-3-基羰基)。比咯烷-3-基]。比啶并[2,3-《嘧咬-2，4(1//，3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{(37)-1-[(2^)-2-羟基-2-苯基乙酰基]。比咯烷-3-基}吡啶并[2,3-《嘧啶-2，4(1//，3//)-二酮；3-{(3^)-1-[(2i)-2-环己基-2-羟基乙酰基]吡咯烷-3-基}-1-(3，4-二氟苯基)-6-氟吡啶并[2,3-《嘧啶-2，4(1//,377)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-{(37)-1-[2-羟基-5-(羟曱基)苯甲酰基]吡咯烷-3-基}吡啶并[2,3-^]嘧啶-2,4(1//,3//)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[(315>1-(1//-吲唑-3-基羰基)吡咯烷_3-基]吡啶并[2,3-《嘧^-2,4(1//,3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{(35)-1-[(2/)-2-羟基-2-苯基乙酰基]吡咯烷-3-基}吡啶并[2,3-《嘧啶-2，4(1//，3//)-二酮；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-11-吲哚-5-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基)-3-硝基苯曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-111-吲哚-2-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-1&苯并咪唑-5-甲酰胺；4-氰基-N-{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并12,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基)苯曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基)-lH-l，2，3-苯并三唑-5-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-1,3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-3-曱基-6,7-二氢-5&[1,3]噻唑并[3,2-3]嘧啶-2-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-1，2,3-瘗二唑-4-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(211)-基]环己基}-111-吡唑-4-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基p塞吩-3-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基HH-吡咯-3-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1-曱基-1H-咪唑-4-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基)-lH-吡唑-3-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1-曱基哌啶-3-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-吗啉-4-基丙酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嗜啶J(2H)-基]环己基}-4-乙晞基苯曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-4-乙炔基苯曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-旧-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基H,3-苯并噻唑-2-曱酰胺；N'-。侦-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}噻吩并[2,3-1)]吡啶-2-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶_3(2印-基]环己基}噻吩并[2，3-1)]吡。秦-6-曱酰胺；或N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基丌l，2,4]三唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酰胺。通过下述方法或通过调整的本领域已知方法制备本发明的化合物。本发明的另一个方面提供用于制备其中X为C的式(I)化合物的方法，所述方法包括从式(II)化合物除去Boc保护基团(例如用酸(例如三氟乙酸或盐酸))，然后使如此形成的产物与式(III)酸或酸衍生物反应，式(II)化合物如下其中W和T如在式(I)中定义，LG为离去基团。在合适的温度，通常为0。C至溶剂沸点，在合适的溶剂(例如二氯曱烷或,曱基吡咯烷酮中进行其中R1、G1、E、A、Y、L式(m)酸或酸衍生物如下W和J如在式(I)中定义，所述方法。任选在存在碱和/或偶联剂(例如HATU、HOAT、HOBT或DIEA)的情况下进行所述方法。合适的离去基团LG包括OH和卣素，尤其是OH。可通过以下方法制备其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定义的式(II)化合物在存在合适碱(例如氢化钠)的情况下，使式(IV)化合物与合适的羰基化试剂(例如羰基二咪唑或氯曱酸乙酯)缩合，式(IV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IV)其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定义。在合适的温度，通常为0。C至溶剂沸点，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中进行所述方法。本发明的另一个方面提供用于通过以下过程制备其中X为S的式(I)化合物的方法使式(IIa)化合物与式(III)酸或酸衍生物反应，式(IIa)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定义，式(III)酸或酸衍生物如下/T、2LGR(III)其中R和T如在式(I)中定义，LG为离去基团。在合适的温度，通常为0。C至溶剂沸点，在合适的溶剂(例如二氯曱烷或N-曱基吡咯烷酮)中进行所述方法。任选在存在碱和/或偶联剂(例如HATU、HOAT、HOBT或DIEA)的情况下进行所述方法。合适的离去基团LG包括OH和卤素，尤其是OH。可通过以下方法制备其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定义的式(IIa)化合物在存在合适碱(例如氢化钠)的情况下，使其中R1、G1、剂(例如亚硫酰氯)缩合。在合适的温度，通常为0。C至溶剂沸点，在合适的溶剂(例如四氢呋喃)中进行所述方法。可通过以下方法制备其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在式(I)中定义的式(IV)化合物使式(V)化合物与式(VI)胺反应，式(V)化合物如下H2Nv其中Y、L、W和J如在式(I)中定义。在合适的温度，通常为0。C至溶剂沸点，在合适的溶剂(例如二氯曱烷)中进行所述方法。任选在存在碱和偶联剂(例如HATU、HOAT、HOBT或DIEA)的情况下进行所述方法。可通过以下方法制备其中R1、G1、E和A如在式(I)中定义的式(V)化合物使式(vn)化合物与苯胺(vm)反应，式(vn)化合物如下GNHal其中G1、E和A如在式(I)中定义，Hal指卣原子，苯胺(VIII)如下R'-NH2(VIII)其中R"如在式(I)中定义。在合适的温度，通常为50。C至溶剂沸点，在合适的溶剂(例如二曱基曱酰胺)中进行所述方法。任选在存在碱(例如碳酸钾)的情况下进行所述方法。在文献中描述各种中间体的制备，或可通过对文献所述方法进行路径调整来制备各种中间体。其中R1、G1、E和A如在式(I)中定义，式(VI)化合物如下在以上方法中期望或必需的是，保护酸基团或羟基或其它具有潜在反应活性的基团。可在Greene和Wuts所著的"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdEdition(1999)中发现合适的保护基团和用于添加和除去这些保护基团的方法细节。本发明的另一个方面提供用于制备式(I)化合物的方法。式(I)化合物作为药物，具体是作为PDE4受体活性调节剂而具有活性，可用于治疗炎症疾病、哮喘或COPD。可用本发明化合物治疗的病症的实例有1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括译喘，包括支气管哮喘、过敏性哞喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性嗜喘、药物诱发性哮喘(包括阿司匹林和NSAID诱发的)和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘及各种严重度的嗜喘及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，sdisease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮齊性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞综合征(Poncet'ssyndrome);急性和慢性晶体性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钩磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病(Behcet，sdisease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis),包括巨细月包性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu，sarteritis),丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显孩i镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);药物诱发性关节痛、腱炎和"几病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿渗性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱渗样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet，ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.眼睑炎；结膜炎，包括常年性(perennial)或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，sdisease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征和可具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie，sdisease);勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer'sdisease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱渗后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves，disease)、阿狄森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肺瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)。本发明的另一个方面提供用于治疗哺乳动物(例如人)的PDE4介导的病症的方法，所述哺乳动物患有所述病症或面临所述病症的风险，所述方法包括将治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的哺乳动物。本发明也提供式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐在药物制备中的用途，所述药物用于在治疗中使用(例如调节PDE4酶活性)。本发明还提供式(I)化合物或其可药用盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗哺乳动物(例如人)的以下疾病1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哞喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性哞喘(包括阿司匹林和NSAID诱发的)和粉尘诱发性嗜喘，间歇性嗜喘和持续性哞喘及各种严重度的啤喘及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎；2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病和蓬塞综合征；急性和慢性晶体性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸4丐沉积病和4丐磷灰石相关的腱、粘液嚢和滑膜炎症；贝切特病；原发性和继发性斯耶格伦综合征；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼^、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎、丘-施综合征、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；背下部疼痛；家族性地中海热、穆-韦综合征和家族性爱尔兰热、菊池病；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑壳、男性型脱发、斯威特综合征、韦-克综合征、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.眼睑炎；结膜炎，包括常年性或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征和可具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病；勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移纟直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱渗后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.胂瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肝瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；或15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗以下疾病哮喘{例如支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘或粉尘性哮喘，尤其是慢性哮喘或顽固性哮喘(例如迟发性。孝喘或气道高反应性)};或COPD。在另一个方面，式(I)化合物或其可药用盐，可用于治疗COPD。本发明也提供式(I)化合物或其可药用盐在药物制备中的用途，所述药物用于治疗以下疾病哞喘{例如支气管哮喘、过敏性译喘、内源性。孝喘、外源性哮喘或粉尘性哞喘，尤其是慢性哮喘或顽固性哮喘(例如迟发性嗜喘或气道高反应性)};或COPD。为了使用本发明的化合物或其可药用盐用于治疗哺乳动物(例如人)，通常按照标准的药学操作将所述成分配制成药物组合物。因此，本发明的另一个方面提供包括式(I)化合物或其可药用盐(活性成分)和可药用辅料、稀释剂或载体的药物组合物。本发明的另一个方面提供用于制备所述组合物的方法，所述组合物包括混合的活性成分和可药用辅料、稀释剂或载体。取决于给药模式，药物组合物例如包括0.05至99。/ow(重量百分比)、例如0.05至80%w、例如0.10至70%w、例如0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。对于期望治疗的病症，可以标准的方式，例如通过局部(例如给药到肺和/或气道或给药到皮肤)、吸入、口服、直肠或非经肠给药来给予本发明的药物組合物。为了这些目的，可通过在本领域中已知的方法来配制本发明的化合物。合适的本发明药物组合物为适于以单位剂型(例如片或胶嚢)进行口服给药的药物组合物，所述单位剂型包含0.1mg至lg的活性成分。每位患者可按例如1至4次/天接受所给予剂量例如为0.001mgkg"至100mgkg"的范围例如为0.1mgkg"至20mgkg—1的活性成分。本发明还涉及组合治疗，其中将本发明的化合物或其可药用盐或包括本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或作为与另一种治疗剂或多种治疗剂在一起的组合制剂而给予，用于治疗所列病症中的一种或多种。具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下列出的药物组合。非甾体抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-l/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如曱芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs);糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；曱氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein);关节内治疗剂，例如透明质酸4汙生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括a-、p-和r干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；a肿瘤坏死因子(TNF-a)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-80)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可械(pentoxyfylline)))。另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CRl(C-XrC家族)的拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(例如胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-l(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-p塞吩-2-烷基磺酰胺；2,6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氢吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物,例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或吲咮或p奎啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYx1005。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻。秦-3-基化合物，例如L-651，392;脒基化合物，例如CGS-25019c;苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂。坐司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如曱基黄噪呤(methylxanthanine)，包括茶石威和氨茶石成；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、亚型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺1型受体拮抗剂，例如西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮蕈斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺4型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合od/oc2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄石咸、伪麻黄石成、盐酸萘曱唑p林、盐酸羟曱唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木曱唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去曱肾上腺素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗胆碱能药，包括毒蕈碱性受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莱菪碱、才各l奮4妄(glycopyrrrolate)、异丙;臭4妄(ipratropiumbromide)、。塞4乇；臭4妄(tiotropiumbromide)、氧托澳按(oxitropiumbromide)、口底仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合p-肾上腺素受体激动剂(包括P受体亚型1-4)，例如异丙去曱肾上腺素(isoprenaline)、沙丁胺醇(salbutamol)、福莫特罗(formoterol)、沙美特罗(salmeterol)、特布他林(terbutaline)、奥西那林(orciprenaline)、曱磺酸比托特罗(bitolterolmesylate)或吡布特罗(pirbuterol)或其手性对映异构体。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合调节核激素受体(例如PPARs)的药物。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三S享(calcipotriol)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代噪呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、(3-内酰胺、氟P奎诺酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合心血管药，例如钙通道阻断剂、(3-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酉旨)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶;(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊马替尼(imatinib》、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38,JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂;(ix)激肽B亚型l受体或激肽B亚型2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄。票呤氧化酶抑制剂，例如别噤醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFp);(xv)血小板源性生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NK亚型1受体或速激肽NK亚型3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-ot转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)在TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)p38抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7;(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂。本发明的另一个方面提供式(I)化合物与选自以下所列物质中一种或多种药物的组合(例如用于治疗COPD、哮喘或过敏性鼻炎)非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；选择性(32肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素(metaproterenol)、异丙肾上腺素(is叩roterenol)、异丙去曱肾上腺素、舒喘灵(albuterol)、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、曱磺酸比托特罗、吡布特罗或茚达特罗(indacaterol);毒蕈碱性受体拮抗剂(例如M1、MS或Iv/B拮抗剂，例如选择性MS拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或p38激酶功能抑制剂。也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括(i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肺瘤药或其组合，例如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧咬或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苦、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肺瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓朴同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苦、安沙可林、托泊替康或喜树碱)；(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)；(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225]);法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-曱氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基—N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉4-胺(CI103");血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/225%、WO97/:30035、WO97/32856或WO98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白avp3功能抑制剂或血管生长抑素)；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中披露的化合43物；(Vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS2503、抗ras反义物；(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物提高患者肺瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。具体实施方式现通过以下非限制性实施例来解释本发明，在这些实施例中，除非另有说明(i)当给出时，'HNMR数据是以主要特征质子的5值形式引用，以相对于内标四曱基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，除非另有说明，使用全氘代的DMSO-^(CD3SOCD3)或CDCl3作为溶剂，以300MHz或400MHz测定'HNMR数据；(ii)质谱(MS)在以下条件下进行电子能为70电子伏特、模式为化学电离(CI)、使用直接暴露探针(directexposureprobe),其中所述电离通过电子轰击(EI)或快原子轰击(FAB)来实现；其中给出m/z值，通常只报道指示母体质量的离子，除非另有说明，所引用的质量离子为正质量离子-(M+H)+;(iiiM吏用源自AdvancedChemistryDevelopmentInc,6.00版的索引命名程序，命名实施例和方法中的标题化合物和亚标题化合物；(iv)除非另有说明，将以下方法用于LC/MS分析仪器为Agilent1100,柱为WatersSymmetry2.1x30謹，质谱为APCI,流速为0.7mL/min，波长为254nm，溶剂A为水+0,1%TFA,溶剂B为乙腈+0.1。/。TFA，梯度为15-95%/B2.7min、95%B0.3min;(v)除非另有说明，将以下方法用于LC分析方法A:仪器为Agilent1100,柱为KromasilC18100x3mm、粒度为5|li，溶剂A为(U。/。TFA/水，溶剂B为0.08。/。TFA/乙腈，流速为1mL/min,梯度为10-100%/B20min、100%B1min，在220、254和280nm测量吸收值；方法B:仪器为Agilent1100，柱为XTerraC8100x3mm、粒度为5(a,溶剂A为15mMNH3/水，溶剂B为乙腈，流速为1mL/min，梯度为10-100%/B20min、100%B1min，在220、254和280nm测量吸收值；(vi)使用以下缩写:DMFiV，iV-二甲基甲酰胺雨Pl-iV-曱基-2-p比咯烷酮HOATl-羟基-7-氮杂苯并三唑D正AA^V-二异丙基乙胺，HATU(9-(7_苯并三唑-1-基HV，7V,7V，,7V，-四曱基4尿六氟磷酸盐THF四氢呋喃DCM二氯甲烷HPLC高压液相色谱d天h小时min分钟以下实施例中使用的起始原料既可商购，也可容易地从已知的起始原料通过标准的方法来制备。例如以下反应说明了一些起始原料的制备。制备方法12-[(3，4-二氟苯基)氨基-5-氟烟酸在氩气气氛下将2-氯-5-氟烟酸(5.0g,28.5mmol)和K2C03(4.7g，34.2mmol)加至无水DMF(10ml)。添加铜(O.llg,1.71mmol)、用曱醇洗涤然后干燥的溴化亚铜(0.16g，1.14mmol)和3，4-二氟苯胺(4.8ml,48.4mmol)，然后在150。C油浴中搅拌混合物。根据LC-MS确定产物在1.5h后形成。将混合物倾到1MHC1中，随后过滤沉淀，用1MHC1洗涤，将所述沉淀溶解在饱和的Na2C03溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用Mg2S04干燥，然后蒸发，得到标题化合物(5.3g,69%)。APCI-MSm/z;269[MH+]。制备方法2{顺-4-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基环己基}氨基甲酸叔丁酯在CH2C12中搅拌2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟烟酸(0.56g,2.09mmol)、W-(3-二曱氨基丙基)-iV，-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.60g，3.14mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(0.43g,3.14mmol)和A^V-二异丙基乙胺(1，07ml，6.27mmol)。将(顺-4-氨基环己基)氨基曱酸叔丁酯(0.49g，2.30mmol)加至混合物。根据LC-MS确定产物在1h后形成。添加乙酸乙酯，然后用水洗涤混合物。使有机溶剂蒸发。在硅胶填料(silicaplug)上纯化粗产物，然后用乙酸乙酯/庚烷(l;l)洗脱，得到标题化合物(0.90g,93W)。APCI-MSm/z;465.2[MH+]。制备方法3{顺=4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基环己基}氨基曱酸叔丁酯在氩气气氛下将氢化钠(55。/。的油溶液；0.80g,18.21mmol)加至(顺-4-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]-环己基}氨基曱酸叔丁酯(2.82g，6.07mmol)的无水THF(IOml)溶液。将混合物搅拌30min,然后在冰上冷却。添加氯曱酸乙酯(2.92ml,30.36mmol)，然后在80。C油浴中H混合物力口热40min。添加NH4C1溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物，随后使有机层蒸发。先通过快速柱色谱[乙酸乙酯/庚烷(l;4)]再通过HPLC(MeCN70%-95%)来纯化粗产物，得到标题化合物(l.87g，《%)。APCI掘m/z;391.1[MH"]。^NMR(300MHz，DMS0-^)58.59(d,1H),8.30(m,1H),7.65-7.55(m，2H)，7.33-7.27(m,1H),6.54(s,1H),4.73(t,1H)，3.55(s,1H),2.57(d,2H)，1.90(d，2H)，1.54-1.43(m,4H),1.39(s，9H)。制备方法43-(顺-4-氨基环己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-l好-吡啶并[2,3-cIl，2，6噻二。秦-4(3//)-酮2-氧化物在氩气气氛下将{顺-4-[({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基甲酸叔丁酯(0.18g,0.38mmol;根据制备方法2制备)溶解在无水THF(lml)中。将氬化钠(55%的油溶液；66mg,1.51mmol)加至所述溶液，然后将混合物搅拌0.5h。然后在冰上使混合物冷却，添加亚硫酰氯(1381^1,1.89mmol)，随后在80。C回流1h。当根据LC-MS确定产物形成时，添加Na2C03溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物(25mg，16%),所述标题化合物在水环境中逆转成起始原料。APCI-MSm/z;411[MH+]。制备方法55-氟-2-甲硫基)苯基氨基}烟酸在氩气气氛下将2-氯-5-氟烟酸(2.11g，12mmol)和K2C。3(1.99g,14.4mmol)加至无水NMP(8ml)。添加铜(46mg,0.72mmol)、用曱醇洗涤过的千燥溴化亚铜(86mg,0.6mmol)和3-(曱硫基)笨胺(2.51ml,20.4mmol)，然后在150。C油浴中搅拌混合物。根据LC-MS确定产物在2h后形成。将混合物倾到1MHCl(20ml)中，随后沉淀形成，过滤，用1MHC1洗涤，用水洗涤，然后在50。C真空干燥，得到标题化合物(1.72g，52%)。APCI-MSm/z;279[MH+]。制备方法6(顺-4-{[(5-氟-2-{[3-(曱硫基)苯基氨基}吡啶-3-基)羰基]氨基}环己基)氨基甲酸叔丁酯在室温，将5-氟-2-{[3-(曱硫基)笨基]氨基}烟酸(1.72g，6.2mmol)、(顺-4-氨基环己基)氨基曱酸叔丁酯(1.46g，6.8mmol)、HATU(2.81g,7.4mmol)、HOAT(l.Olmg,7.4mmol)和D正A(3.45ml，20mmol)在画P(20ml)中的混合物搅拌10min(pH为8-9，用D正A调节)。添加乙酸乙酯，然后粗产物用0.5M柠檬酸水溶液，碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。通过使用乙酸乙酯/庚烷(1;2)作为洗脱剂的硅胶快速柱色谱来纯化残余物，得到标题化合物(2g,68%)。'HNMR(DMSO-d6);510.63(1H，s);8.46(1H,d);8.36(1H,d);8.13(1H,dd);7.63(1H，brs);7.34(1H,d);7.22(1H,t);6.85(1H,d);6.64(1H,brs);3.84(1H，brs);3.42(1H,brs);2.47(3H,s);1.73(4H,m);1.56(4H,m);L39(9H,s)。APCI-MSm/z;475[MH+]。LC(方法A)rt=15.1min。制备方法7{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-司嘧啶-3(2用-基环己基}氨基曱酸叔丁酯在氩气气氛下将50%NaH的油溶液(0.30g，6mmol)加至(顺-4-{[(5-氟-2-{[3-(甲硫基)苯基]氨基}-吡啶-3-基)羰基]氨基}环己基)氨基曱酸叔丁酯(0.95g,2mmol)的无水NMP(6ml)和无水THF(3ml)混合溶液。将混合物搅拌30min，然后在冰上冷却。添加氯曱酸乙酯(1.05ml，lOmmol)，然后将混合物加热至80。C,保持2h。添加乙酸乙酯，然后粗产物用0.5M柠檬酸水溶液，碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。通过使用乙酸乙酯/庚烷(l;2)作为洗脱剂的硅胶快速柱色语来纯化残余物，得到标题化合物(0.52g,52%)。NMR(DMSO-d6);S8.58(1H，d);8.27(1H，dd);7.45(1H,t);7.34(1H，d);7.30(1H，brs);7.14(1H，d);6.51(1H,brs);4.74(1H,brt);3.55(1H,brs);2.57(2H,m);2.47(3H,s);1.90(2H,brd);1.47(4H,m);1.39(9H，s)。APCI-MSm/z;401[MH十-tBOC]。LC(方法A)rt=13.6min。制备方法85-氟-2-{[3-(曱氧基羰基)苯基烟酸在氩气气氛下将2-氯-5-氟烟酸(2.11g，12mmol)和K2C。3(1.99g，14.4mmol)加至无水NMP(8ml)。添加铜(46mg，0.72mmol)、用甲醇洗涤过的干燥溴化亚铜(86mg,0.6mmol)和3-氨基苯曱酸曱酯(3.08ml，20.4mmol)，然后在150。C油浴中搅拌混合物。根据LC-MS确定产物在2h后形成。将混合物倾到1MHCl(20ml)中，随后沉淀形成，过滤，用1MHC1洗涤，用水洗涤，然后在50。C真空干燥，得到标题化合物(2g,57。/。)。APCI-MSm/z;291[MH+]。制备方法93_({3_1({顺_4-[(叔丁氧基羰基)氨基环己基}氨基)羰基]-5-氟吡啶-2-基}氨基)苯甲酸曱酯在室温，将5-氟-2-{[3-(曱氧基羰基)苯基]氨基}烟酸(2.91g,lOmmol)、(顺-4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(2.57g,12mmol)、HATU(4.57g，12mmol)、HOAT(1.63mg,12mmol)和DIEA(5.15ml，30mmol)在雨P(30ml)中的混合物搅拌10min(pH为8-9，用D正A调节)。添加乙酸乙酯，然后粗产物用0.5M杵檬酸水溶液，碳酸氬钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。通过使用乙酸乙酯/庚烷(l;2)作为洗脱剂的硅胶快速柱色谱来纯化残余物，得到标题化合物(2.85g，59%)。'H丽R(画SO-d6);510.79(1H，s);8.50(1H，d);8.38(1H，d);8.25(1H,brs);8.16(1H,dd);7.88(1H，d);7.55(1H,d);7.43(1H,t);6,65(1H，brs);3.86(4H,brs);3.42(1H，brs);1.74(4H，m);1.56(4H,m);1.39(9H，s)。APCI-MSm/z;487[MH+]。LC(方法A)rt=14.0min。制备方法103-[3-{顺-4-(叔丁氧基羰基)氨基环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-W嘧咬-1(2司-基I苯甲酸甲酯在氩气气氛下将50%NaH的油溶液(14mg，0.3mmol)和l,l，-羰基二咪唑(50mg,0.3mmol)加至3-((3-[((顺-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]环己基卜氨基)羰基]-5-氟吡啶-2-基}氨基)苯甲酸曱酯(50mg,0.1mmol)的无水NMP(2ml)溶液。将混合物在室温搅拌一小时。添加乙酸乙酯，然后粗产物用0JM柠檬酸水溶液，碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物(40mg,78%)。'HNMR(DMSO-d6);5S.55(1H,d);8.28(1H,dd);8.04(1H,t);8.01(1H，brs);7.68(2H,brd);4.74(1H，brt);3.87(3H，s);3.54(1H，brs);2.57(2H，m);1.90(2H,brd);1.49(4H,m);L39(9H,s)。APCI-MSm/z;413[MH+-tBOC]。LC(方法A)rt=12.9min。制备方法115-氟-2-{[3-(甲磺酰基)苯基氨基}烟酸在氩气气氛下将2-氯-5-氟烟酸(1.06g，6mmol)和K2C03(2.4g，17.4mmol)加至无水NMP(5ml)。添加铜(23mg，0.36mmol)、用曱醇洗涤过的干燥溴化亚铜(43mg，0.3mmol)和3-(曱磺酰基)苯胺盐酸盐(2.12ml，10.2mmol),然后在150。C油浴中搅拌混合物。根据LC-MS确定产物在2h后形成。将混合物倾到1MHCl(20ml)中，随后沉淀形成，过滤、用1MHC1洗涤，用水洗涤，然后在50。C真空千燥，得到标题化合物(0.6g,320/0)。APCI-MSm/z;311[MH^。制备方法12(顺-4-{[(5-氟-2-{[3-(曱磺酰基)苯基]氨基}吡啶-3-基)羰基氨基}环己基)氛基甲酸叔丁酯在室温，将5-氟-2-{[3-(曱磺酰基)苯基]氨基}烟酸(0.56g，1.8mmol)、(顺-4-氨基环己基)氨基曱酸叔丁酯(0.43g，2mmol)、HATU(0.823g,2.17mmol)、HOAT(0.3mg，2.17mmol)和DIEA(0.93ml，5.4mmol)在丽P(7ml)中的混合物搅拌10min(pH为8-9，用D正A调节)。添加乙酸乙酯，然后粗产物用0.5M柠檬酸水溶液，碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂用Na2S04千燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。通过使用乙酸乙酯/庚烷(1;2)作为洗脱剂的硅胶快速柱色谱来纯化残余物，得到标题化合物(0.38g，42%)。'HNMR(DMSO-d6);510.91(1H,s);8.52(1H，d);8.41(1H,d);8.26(1H，brs);8.即H，dd);7.93(1H，d);7.55(1H，t);7.48(1H，d);6.65(1H，brs);3.86(1H,brs);3.43(1H，brs);3.20(3H,s);1.74(4H,m);L56(4H,m);1.39(9H，s)。APCI-MSm/z;507[MH+]。LC(方法A)rt=11.8min。制备方法13{顺_4-[6-氟-1-[3-(甲磺酰基)苯基-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并12，3-《嘧啶-3(2用-基环己基}氨基曱酸叔丁酯在氩气气氛下将50。/。NaH的油溶液(99mg，2.07mmol)和l,l，-羰基二咪唑(336mg，2.07mmol)加至(顺-4-([(5-氟-2-U3-(曱磺酰基)苯基]氨基卜吡啶-3-基)羰基]氨基}环己基)氨基曱酸叔丁酯(350mg，0.69mmol)的无水NMP(IOml)溶液。将混合物在室温搅拌一小时。添加乙酸乙酯，然后粗产物用0.5M柠檬酸水溶液，碳酸氢钠水溶液和水洗涤两次。有机溶剂用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物(180mg，49%)。'HNMR(DMSO-d6);S8.57(1H,d);8.30(1H，dd);8.04(1H，d);8.02(1H,brs);7.82(1H，t);7.77(1H，d);4.74(1H，brt);3.55(1H,brs);3.28(3H,s);2.58(2H,brd);1.91(2H,brd);1.49(4H，m);1.39(9H,s)。APCI-MSm/z;433[MH十-tBOC〗。LC(方法A)rt=11.2min。制备方法143)4-[({2-[(3，4-二氟苯基)氨基-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯在室温，将2-[(3,4-二氟笨基)氨基]-5-氟烟酸(600mg,2.3mmo1)、4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(501mg,2.5mmol)、HATU(951mg，2.5mmol)、HOAT(340mg，2.5mmol)和DIEA(1.17ml，6.8mmol)在CH2C12(4ml)中的混合物搅拌2h。添加CH2Cl2，然后粗产物用碳酸氢钠水溶液洗涤，用水洗涤。有机相用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物在使用乙酸乙酯/庚烷(1;l)作为洗脱剂的硅胶填料上纯化，得到标题化合物(660mg，64%)。APCI-MSm/z;451.5[MH+]。b)4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-^1嘧啶-3(2//)-基哌啶-1-羧酸叔丁酯在氩气气氛下将50%NaH的油溶液(211mg,4.40mmol)加至4-[({2—[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(660mg,1.47mmol)和1,1，-羰基二咪唑(713mg，4.40mmol)的无水NMP(5ml)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。添加水，然后用乙酸乙酯萃取粗产物。有机溶剂用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物在使用乙酸乙S旨/庚烷(1;2)作为洗脱剂的硅胶填料上纯化，得到纯度为90%的标题化合物(524mg，75%)。APCI-MSm/z;377[MH+]。c)l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-哌啶-4-基吡啶并[2，3-^l嘧啶-2，4(1^3/0-二酮盐酸盐在室温，将4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-^]嘧啶-3(2^)-基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.05g,0.104mmol)和4MHC1在1，4-二噁烷(2ml)中的混合物搅拌一小时。除去溶剂，然后直接使用纯的粗产物。APCI掘m/z;377.1[MH+]。制备方法153)(3/)-3-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在室温，将2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟烟酸(600mg,2.3mmo1)、(3/)-3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(425pi,2.5mmol)、HATU(951mg,2.5mmol)、HOAT(340mg,2.5mmol)和DIEA(1.17ml,6.8mmol)在CH2C12(4ml)中的混合物搅拌2h。添加CH2C12，然后粗产物用碳酸氪钠水溶液洗涤，用水洗涤。有机相用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物在使用乙酸乙酯/庚烷(l;l)作为洗脱剂的硅胶填料上纯化，得到标题化合物(613mg,62%)。APCI-MSm/z;437.5[MH+]。b)(3i)-3-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^>基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氩气气氛下将50%NaH的油溶液(202mg,4.21mmol)加至(3/0-3-[({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(613mg，1.40mmol)和l，l，-羰基二咪唑(683mg，4.21mmol)的无水NMP(3ml)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。添加水，然后用乙酸乙酯萃取粗产物。有机溶剂用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。通过使用乙酸乙酯/庚烷(l;2)作为洗脱剂的硅胶填料来纯化残余物，得到标题化合物(294mg,45%)。APCI-MSm/z;363.2[MH+]。c)l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-[(3/)-吡咯烷-3-基I吡啶并[2，3-W嘧啶-2，4(;17/，3//)-二酮盐酸盐在室温，将(3W)-3-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]。比咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.053g，0.114mmol)和4MHCI在1,4-二噁烷(2ml)中的混合物搅拌一小时。除去溶剂，然后直接使用纯的粗产物。APCI-MSm/z;363.1[MH+]。制备方法163)(3外3-1({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在室温，将2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟烟酸(600mg，2.3mmo1)、氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(425fil，2.5mmol)、HATU(951mg,2.5mmol)、HOAT(340mg,2.5mmol)和D正A(U7ml，6.8mmol)在CH2C12(4ml)中的混合物搅拌2h。添加CH2Cl2,然后粗产物用碳酸氬钠水溶液洗涤，用水洗涤。有机相用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。残余物在使用乙酸乙酯/庚烷(l;l)作为洗脱剂的硅胶填料上纯化，得到标题化合物(530mg,53%)。APCI-MSm/z;437.1[MH+]。b)(3^-3-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氩吡啶并[2，3-《嗜啶-3(2//)-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯在氩气气氛下将50%NaH的油溶液(175mg，3.64mmol)力口至(3。-3-[({2-[(3,4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(530mg,1.21mmol)和1,1，-羰基二咪峻(5卯mg,3.64mmol)的无水NMP(3ml)溶液。将混合物在室溫搅拌过夜。添加水，然后用乙酸乙酯萃取粗产物。有机相用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去有机溶剂。通过使用乙酸乙酯/庚烷(l;3)作为洗脱剂的硅胶填料来纯化残余物，得到纯度为85%的标题化合物(500mg，89。/Q),为油状物。APCI-MSm/z;363[MH+。c)l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[(35)-吡咯烷-3-基]吡咬并[2，3-rf]嘧啶-2，4(1仏3/0-二酮盐酸盐在室温，将(36>3-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4_二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.08g，0.17mmol)和4MHC1在1，4-二噁烷(2ml)中的混合物搅拌一小时。除去溶剂，然后直接使用纯的粗产物。APCI-MSm/z;363[MP^]。制备方法173-(顺-4-氨基环己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-l仏吡啶并[2，3-cin，2，6噻二溱-4(3i^)-酮2-氧化物在氩气气氛下将{顺-4-[({2-[(3，4-二氟苯基)氨基]-5-氟吡啶-3-基}羰基)氨基]环己基}氨基曱酸叔丁酯(175mg，0.38mmol)溶解在无水THF(lml)中。添加55%NaH的油溶液(66mg,1.5mmol)，然后将混合物搅拌0.5h。在冰上使混合物冷却，然后添加亚石克酰氯(1381.9mmol)，随后在80。C回流lh。当根据LC-MS确定反应完成时，添加Na2C03(水溶液)，然后用乙酸乙酯萃取混合物。在制备性HPLC上纯化，得到标题化合物G5mg,16%)。APCI-MSm/z;411[MH+]。实施例1本实施例解释1{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡。定并[2，3-，密啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟甲基)苯曱酰胺的制备方法。步骤a:3-(顺-4-氨基环己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟吡啶并[2，3-^)嘧啶-2，4(1好，3用-二酮盐酸盐在室温，将{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基曱酸叔丁酯(98mg,0.2mmol)和4MHC1在1，4-二噁烷(2mL)中的混合物搅拌一小时。除去溶剂，然后在下一个步骤中直接使用纯的粗产物。APCI-MSm/z;391[MH+]。步骤b:AM顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并2，3-^嘧啶-3(2用-基1环己基}-2-羟基-5-(羟甲基)苯甲酰胺在室温，将3-(顺-4-氨基环己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟吡啶并[2,3-《嘧。定-2，4(1//，3//)-二酮盐酸盐(85mg,0.2mmol)、2-羟基-5-(羟曱基)苯曱酸(45mg，0.26mmol)、HATU(100mg，0.26mmol)、HOAT(36mg，0.26mmol)和DIEA(200)JL,U6mmol)在NMP(3.5mL)中的混合物搅拌10min(pH为8-9)。添加乙酸乙酯，然后粗产物溶液用碳酸氢钠水溶液，0.5M柠檬酸水溶液和水洗涤两次。有机溶液用Na2S04干燥，过滤，然后真空除去溶剂。通过制备性HPLC来纯化残余物，得到标题化合物(46mg，43%)。'HNMR(400MHz,DMSO-A);511.66(1H，s);8.61(1H,s);8.59(H，d);8.31(1H,dd);7.92(1H,d);7.65-7.56(2H,m);7.31(2H，m);6.91(1H,d);4.84(1H,t);4.40(2H，s);4.16(1H,m);3.36(1H，m);2.69-2.53(2H，m)2.00;(2H,m);1.74-1.58(4H,m)。APCI-MSm/z;541[MH+]。LC(方法A)rt=10.5min。实施例2至45按照在实施例1中描述的方法合成以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>实施例化合物画Rm/z36,{顺-4-[6-氟-1-[3-(甲硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡咬并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟曱基)苯甲酰胺(500MHz,DMSO-梯11.61(d，1H),8.59(d,1H),8.54(d,〗H)，8.24(dd，1H)，7.88(d'1H)，7.42(t，1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.11(dd,1H)，6.88(d,1H)，5.06(t，H),4.80(t，1H),4.37(d,2H),4.13(s,1H),*(5H，在溶剂峰中)，1.95(d,2H),1.68-1.57(m，4H)533.2,551.237(2W)-顺-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1，4-二氮吡啶并[2，3-0^嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺(500MHz,DMSO部8.55(d,1H),8.28(dd,1H),7,60(d，1H),7.45-7.39(m，3H)，7.31陽7.9(m,5H),7.12(dd，1H),4.92(s,1H),4.77(t，1H)，3.87(s,1H)，*(5H，在溶剂峰+),1.82-1.72(m,2H),1.60-1.53(m,4H)535.1,536.238(2S)-W-{顺-4-[6-氟-1-[3-(甲硫基)笨基]-2,4-二氧代-l，4-二氢吡咬并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺(500MHz,DMSO部8.55(d,1H),8.28(dd,1H),7.60(d,1H)，7.45-7.39(m,3H),7.32-7.19(m，5H)，7.13(d，1H)，4.92(s,1H)，4.77(t,1H)，3.87(s，1H),*(5H,在溶剂峰中)，1.81-1.73(m,2H),1.60-1.52(m，4H)535.139W-(顺4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氬吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2印-基]环己基}-2-羟基乙酰胺(500MHz,DMSO，8.54(d,1H),8.26(dd,1H)，7.42(t,1H)，7.31-7.26(m，3H)，7.11(dd,1H)，4.77(t,1H)，3.96(s,1H),3.78(s，2H),*(5H,在溶剂峰中)，1.77(d,2H)，1.61-I.53(m,4H)459.1405-氯-^-{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-力嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基苯曱酰胺(500MHz,DMSO部12.01(s，1H),8.63(d,1H)，8.53(d,1H),8.27(dd,1H),8.02-7.99(m，2H)，7.94(d,1H)，7.81-7.74(m,2H),7.37(dd,1H),6.95(d，1H),4.,,1H),4.11(s，1H),*(5H,在溶剂峰中)，1.96(d,2H),I.68-1.58(m,4H)58741,{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-^]°密。定-3(2//)-基]3^己基}-2-羟基-5-(羟曱基)笨甲酰胺(500MHz,DMSO部11.64(s,1H),8.58(d，1H)，8.53(d,1H),8.27(dd,1H)，8.02-7.99(m,2H)，7.88(d,1H)，7.81-7.74(m，2H)，7.27(dd,1H),6.87(d，1H),4.80(t，1H)，4.37(d,2H)，4.13(s，1H)，*(5H,在溶剂峰中)，1.96(d，2H),1.68-1.59(m，4H)565.1,583.142(2/)-iV-{顺-4-[6-氟-1-[3-(甲磺酰基)笨基]-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺(500MHz,DMSO-o^S8.54(d,1H)，8.31(dd,1H),8.03-8.01(m,2H),7.82-7.75(m，2H),7.60(d,1H)，7.40(d,2H)，7.27-7.19(m，3H),4.92(s,1H)，4.77(t，1H),3.87(s，1H),*(5H,在溶剂峰中)，1.80-1.74(m，2H),1.61陽1.52(m，4H)567.143(25>W-{顺-4-[6-氟-1-[3-(甲磺酰基)笨基]-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-笨基乙酰胺(500MHz,DMSO部8.54(d,1H),8.31(dd,1H),8.03-8.01(m,2H),7.82-7.75(m，2H)，7.60(d,1H)，7.40(d，2H),7.27-7.19(m，3H)，4.92(s,1H)，4.77(t，〗H)，3.87(d,1H),*(5H,在溶剂斗中)，1.80-1.73(m,2H),1.59-1.52(m，4H)567.244W-{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-d]。密n;t-3(2印-基p不己基}-2-幾基乙酰胺(500MHz,DMSO-刷S8.53(d,1H),8.29(dd，1H),8.02-7.98(m,2H)，7.81-7.73(m，2H),7.29(d,1H),4.77(t,1H)，3.96(s,m),3.78(s，2H),*(5H,在溶剂斗中)，1.77(d,2H),1.62-1.55(m,4H)491.2<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>实施例467V-{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3<[1，2，61噻二嗪-3-基环己基}-2-羟基-5-甲基苯甲酰胺根据实施例1制备标题化合物，步骤b从3-(顺-4-氨基环己基)-1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-1乐吡啶并[2，3<][1，2,6]噻二嗪-4(3//)-酮2-氧化物开始。'HNMR(400MHz，DMS0-^)511.69(s，1H),8.67(d，1H)，8.52-8.45(m,1H)，8.40(dd，1H),7.71-7.63(m,3H),7.39-7.35(m，1H)，7.18(d,1H),6.82(d，1H)，4.54(t,1H)，4.13(s,1H),2.24(s,3H)，2.12-1.93(m,5H)，1.84-1.74(m，3H)。APCI-MSm/z;545.1[MH^。实施例477^{顺_4_11_(3，4_二氟苯基)一6_氟_2，4_二氧代_1，4_二氢吡啶并[2，3-司嘧啶-3(2用-基1环己基}曱磺酰胺步骤a:3-(顺-4-氨基环己基)-l-(3，4-二氟苯基)-6-氟吡啶并[2，3-^嘧啶-2，4(1仏3/0-二酮盐酸盐在室温，将{顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基曱酸叔丁酯(98mg,0.2mmol)和4MHC1在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物搅拌一小时。除去溶剂，然后直接使用粗产物。APCI掘m/z;391[MH+]。步骤b:A4顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嗜啶-3(2司-基环己基}甲磺酰胺将3-(顺-4-氨基环己基)-1-(3，4-二氟苯基)-6響氟吡啶并[2,3-^]嘧啶-2，4(1//，3/7)-二酮盐酸盐(25mg，0.051mmol)溶解在吡啶(500(J)中，然后添加甲石黄酰氯(150pi,1.93mmol)。在60°C搅拌混合物，产物在1h后形成。在通过制备性HPLC纯化之后得到标题化合物(8mg,33%)。'HNMR(400MHz,DMSO-c/6)58.59(d，1H),8.30(dd,1H)，7.64-7.57(m，2H),7.32-7.29(m，1H),4.74(t，1H)，3.5l(s，1H),2.90(s，3H)，2.73-2.64(m,2H)，601.91(d,2H)，1.58(t,2H),1.48(d，2H)。APCI-MSm/z;469[MH+]。实施例48至75通过类似于在实施例1中描述的方法合成以下化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>实施例化合物'H画Rm/z733-[6-氟-3-(顺-4-{[(卜曱基哌啶-4-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸甲酯(400MHz，DMSO-似58.55(1H,d);8.30(1H,dd);8.04(1H，td);8.01(1H,d);7.69(2H，d);7.55(1H，d);4.75(1H,t);3.87(3H，s);3.76(1H,s);2.76(2H,d);2.64-2.54(2H,m);2.25-2.16(lH,m);2.13(3H,s);1.91-1.79(4H，m);1.59-1.48(8H，m).538.3743-[3-[顺-4-({5-[(二曱氨基)曱基]-2-糠酰基}氨基)环己基]-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸甲酯(400MHz，DMSO-似S8.55(1H,d);8.30(1H,dd);8.06-8.03(lH，m);8.01(1H,d);7.69(2H,d);7.44(1H，d);7.12(1H,d);6.40(1H，d);4.84(1H，t);4.01(1H，s);3.86(3H,s);3.43(2H,s);2.66-2.56(2H，m);2.12(6H，s);2.02(2H,d);1.65-1.56(4H，m).564.2753-[3-{顺-4-[(环己基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-(2//)-基]苯曱酸曱酯(400MHz,DMSO-似S8.55(1H,d);8.30(1H，dd);8.06-8.03(lH,m);8.01(1H，s);7.69(2H，d);7.46(1H,d);4.74(1H,t);3.87(3H,s);3.75(1H，s);2.66-2.54(2H,m);2.25(1H,t);1.87(2H，d);1.70-1.59(5H,m);1.54-1.48(4H，m);1.35-1.10(5H，m).523.2实施例76l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[l-(l好-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]吡啶并[2，3-《嘧啶-2，4(li/，3H)-二酮在室温，将l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-哌啶-4-基吡啶并[2，3-《嘧咬-2,4(1//,3//)-二酮盐酸盐(0.104mmol)、1//-吲唑-3-羧酸(34mg,0.210mmol)、HATU(80mg，0.210mmol)、HOAT(29mg，0.210mmol)和DIEA(89^1，0.520mmol)在NMP(lml)中的混合物搅拌2h。通过在RP-HPLC上纯化而得到标题化合物(18mg，330/0)。,H画R(400MHz,DMSO-柳8.60(1H,d);8.33(1H,dd);7.96(1H，d);7.64-7.57(3H,m);7.42(1H，t);7.32-7.28(lH,m);7.22(1H,t);5.13(1H,t);4.93-4.84(lH，m);4.79-4.72(lH，m);3.29-3.21(lH,m);2.96-2.85(1H，m);2.63-2.52(lH,m);1.86-1.72(2H,m)。APCI-MSm/z;52U[MH+]。LC(方法A)rt=10.6min。实施例77至78通过类似于实施例49的方法合成以下化合物。实施例化合物'H画Rm/z<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>实施例化合物1H画Rm/z106^{顺-4-[-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}噻吩并[2，3七]吡嗪-6-甲酰胺(500MHz,DMSO-^);58.80(1H,d);8.67(lH，d);8.55(lH,d);8.50(lH，s);8.47(lH，d);8.29(lH，dd);7.58-7.50(2H，m);7.28-7,24(1H，m);4.86-4.73(lH，m);4.00-3.93(lH，m);2.71(2H,d);2.12(2H，d);1.68-1.48(4H，m)553107N-(顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-d]嗜啶-3(2H)-基]环己基}[1,2,4]三唑并[1,5-3]嘧啶-2-曱酰胺(500MHz,DMSO-^);59.44(1H,dd);8.96(lH，dd);8.55(lH，d);8.30(lH，dd);8.06(lH,d);7.60-7.51(2H,m);7.44(lH，dd);7.32響7.22(lH,m);4.86-4.74(1H,m);4.18-4.10(1H，m);*(2H,在溶剂峰中);2.06-1.93(2H,m);l.76-1.52(4H,m)537实施例108人磷酸二酯酶B2a筛选测定测定使用贮存在-20。C的自制重组人磷酸二酯酶B2(PDE4B2)(PrAZL0133)。底物使用贝i存在4。C的cAMP，为AlphaScreencAMP试剂盒(PerkinElmer,Cat#6760625M)的部分。AlphaScreen试剂盒还包括生物素化的cAMP、受体小珠(acceptorbead)和供体小珠(donorbead)。测定添加如下进行将试验化合物和对照物(0.2(11的100。/。DMSO溶液)加至白色的384孔平底板(Greiner,Cat#781075)中，接着添加10(ilPDE4B2的反应緩沖液。反应緩沖液的成分有50mMTris(pH7.5)、8.3mMMgCl2、1.7mMEGTA和0.01%(w/v)Brij35。将酶和化合物在室温孵育15分钟。然后添加10|alcAMP的反应缓沖液。在室温孵育60分钟后，通过添加10(il受体小珠的测定緩沖液(含有40mMEDTA)而使测定停止。测定緩沖液的成分有5mMTris(pH7.5)、0.1%(w/v)BSA和0.1%(v/v)Tween20。在这步添加之后，添加10pl供体小珠的测定緩冲液及生物素化的cAMP。然后将该板在室温避光孵育5小时，接着在FusioiT-ot分析仪上进行测定。利用通过模式205拟合的Xlfit曲线来确定ICso值(示于表1中)。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物或其N-氧化物或其可药用盐其中A为N或CA1；E为N或CE1；T为C(O)或S(O)2；X为C或S；W为(CH2)n；Y为(CH2)p；n和p独立为0或1；L为CH或N；当L为CH时，则J为NH；当L为N时，则J不存在，以及T直接与L相连；R1为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基中的每个任选被卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、C1-4烷硫基、S(O)(C1-4烷基)、S(O)2(C1-4烷基)或C(O)2(C1-4烷基)取代；R2为C1-6烷基(任选被羟基、C1-6烷氧基、杂环基(任选被C1-6烷基取代)、芳基、杂芳基、C3-7环烷基、CO2H、CO2(C1-6烷基)或NHC(O)R3取代)、C1-6烷氧基、C3-6环烷基(任选被羟基或C1-6烷基取代)、杂环基(任选被C1-6烷基取代)、芳基或杂芳基；R3为C1-6烷基或苯基；上述R2和R3中的苯基、芳基和杂芳基独立任选被以下基团取代卤素、氰基、硝基、羟基、S(O)qR4、OC(O)NR5R6、NR7R8、NR9C(O)R10、NR11C(O)NR12R13、S(O)2NR14R15、NR16S(O)2R17、C(O)NR18R19、C(O)R20、CO2R21、NR22CO2R23、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷氧基(C1-6)烷氧基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基(本身任选被C1-4烷基或氧代取代)、亚甲基二氧基、二氟亚甲基二氧基、苯基、苯基(C1-4)烷基、苯氧基、苯硫基、苯基(C1-4)烷氧基、杂芳基、杂芳基(C1-4)烷基、杂芳基氧基或杂芳基(C1-4)烷氧基；其中刚刚上述的苯基和杂芳基中的任意一个任选被以下基团取代卤素、羟基、硝基、S(O)r(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3；A1、E1和G1独立为氢、卤素、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3或OCF3；q和r独立为0、1或2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22和R23独立为C1-6烷基{任选被卤素、羟基或C1-6烷氧基取代}、CH2(C2-6烯基)、苯基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}或杂芳基{本身任选被卤素、羟基、硝基、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、S(O)2(C1-4烷基)、S(O)2NH2、S(O)2NH(C1-4烷基)、S(O)2N(C1-4烷基)2、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NH(C1-4烷基)、C(O)N(C1-4烷基)2、CO2H、CO2(C1-4烷基)、NHC(O)(C1-4烷基)、NHS(O)2(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)、CF3或OCF3取代}；R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R18、R19、R20、R21、R22和R23也可以是氢。2.权利要求1的式(I)化合物，其中A为CA、E为CE';A1、E1和G1独立为氢或卤素。3.权利要求1或2的式(I)化合物，其中X为C。4.权利要求1、2或3的式(I)化合物，其中n和p都为1。5.权利要求l、2、3或4的式(I)化合物，其中L为CH。6.上述权利要求任意一项的式(I)化合物，其中J为NH。7.上述权利要求任意一项的式(I)化合物，其中T为C(O)。8.上述权利要求任意一项的式(I)化合物，其中R'为任选被卣素、Cm烷硫基、s(0)2(c卜4烷基)或c(0)2(cm烷基)取代的芳基。9.上述权利要求任意一项的式(I)化合物，其中R"为C卜6烷基{任选被羟基、笨基(本身任选被羟基取代)、Cw环烷基、C02(CM烷基)或NHC(0)R3取代}、苯基{任选被闺素、幾基、CM烷基、Cw烷氧基、C02(Q-4烷基)或(32-4炔基取代}或杂芳基{任选被卣素、羟基、d-4烷基、d—4烷氧基、C02(C,—4烷基)或(:2.4炔基取代};其中R为任选被轻基取代的苯基。10.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物为Aq顺-4-[l-(3，4-二氟笨基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-c/]嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟曱基)苯曱酰胺；Aq顺—4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；,{顺_4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/7)-基]环己基}-2-羟基乙酰胺；5-氯-,{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2^)-基]环己基}-2-羟基苯曱酰胺；,{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-3-羟基苯甲酰胺；,{顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-4-羟基苯曱酰胺；2-[({顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基)羰基]苯曱酸曱酯；,{顺_4-[1-(3，4-二氟笨基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-(4-羟基苯基)乙酰胺；Aq顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/7)-基]环己基}-2-羟基-4-曱基苯曱酰胺；,{顺_4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-轻基苯曱酰胺；A^顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氬吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-3-羟基吡啶-2-曱酰胺；3-氯-,{顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氩吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-4-羟基苯曱酰胺；,{顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2^>基]环己基}-3-羟基-2-甲基苯曱酰胺；,{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-4-羟基-3-曱氧基苯曱酰胺；AM顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-3-羟基-4-曱基苯曱酰胺；,{顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-6-曱氧基苯曱酰胺；AL(顺—4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]环己基}-2-羟基-3-曱氧基苯曱酰胺；4-氯-,{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基苯曱酰胺；,{顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-4-曱氧基苯曱酰胺；,{顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/乃-基]环己基}-5-氟-2-羟基苯曱酰胺；(26>,{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^)-基]环己基}-2-羟基-4-曱基戊酰胺；(2i)-2-环己基-A4顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基乙酰胺；4-({顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(Z7)-基]环己基}氨基)-4-氧代丁酸曱酯；,[2_({顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基)-2-氧代乙基]-2-羟基苯甲酰胺；4-[({顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基)羰基]苯曱酸甲酯；,{顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2/7)-基]环己基}-3-羟基-4-曱氧基苯曱酰胺；5-({顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基)-5-氧代戊酸曱酯；#-{顺-4-[1-(3，4-二氟苯基>6_氟_2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-，密啶-3(2//)-基]环己基}-2-(3-羟基苯基)乙酰胺；3-[({顺-4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基)羰基]苯甲酸曱酯；Aq顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-氟-6-羟基苯曱酰胺；AM顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-3-(3-羟基苯基)丙酰胺；AM顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-1//-。引唑-3-曱酰胺；7V-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-c/]嘧啶-3(2//)-基]环己基}咪唑并[1，2-0|吡啶-2-曱酰胺；5-氯顺曙4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嗜咬-3(2//)-基]环己基}-2-羟基苯曱酰胺；,{顺-4-[6-氟-l-[3-(甲硫基)苯基]-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-6^|嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-曱基笨曱酰胺；#_{顺_4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-(羟曱基)苯曱酰胺；(2i)-A^顺-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；(2。-AH顺-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；|{顺_4_[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧。定-3(2//>基]环己基}-2-羟基乙酰胺；5-氯-AM顺-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-，密啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基苯曱酰胺；,{顺_4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《。密。定-3(2//)-基]环己基卜2-羟基-5-(羟甲基)苯曱酰胺；(2W)^V-(顺-4-[6-氟-l-[3-(甲磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2^)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；(2^-1{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氬吡。定并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-2-苯基乙酰胺；Aq顺-4-[6-氟-l-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-l,4-二氬吡咬并[2,3-J]嘧啶-3(2//)-基]环己基卜2-羟基乙酰胺；3-[6-氟-3-{顺-4-[(2-羟基-5-曱基苯曱酰基)氨基]环己基}-2，4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2/7)-基]苯甲酸曱酯；AM顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}曱磺酰胺；AM顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢-3//-吡啶并[2，3-c][l，2，6]p塞二。秦-3-基]环己基)-2-羟基-5-曱基笨曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}环丙烷曱酰胺；3-[6-氟-3-{顺-4-[(1-甲基丄-脯氨酰基)氨基]环己基}-2，4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-l(2i/)-基]苯曱酸曱酯；5-[({顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}氨基)羰基]吡啶-2-羧酸曱酯；,{顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-4-氟-2-羟基苯曱酰胺；^-{顺_4-[1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-1-羟基环丙烷曱酰胺；,(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-J]嘧啶-3(2//)-基]环己基}喹啉-8-曱酰胺；#-{顺_4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧。定-3(2//)-基]环己基}-2-糠酰胺；,{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3、《嘧口定-3(2/f)-基]环己基}环丙烷曱酰胺；|{顺_4_[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2,3-^]嘧口定-3(2//)-基]环己基}丙酰胺；,{顺-4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氩吡啶并[2,3-《嘧咬-3(2//)-基]环己基}苯曱酰胺；|{顺_4-[6-氟-1-[3-(曱硫基)苯基]-2，4-二氧代-1，4-二氢吡咬并[2，3-《嗜啶-3(277)-基]环己基}环戊烷曱酰胺；琴{顺-4—[6-氟小[3-(曱疏基)苯基]-2,4—二氧代",4-二氬吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2/7)-基]环己基}-2-羟基-2-曱基丙酰胺；AM顺-4-[6-氟-l-[3-(曱硫基)苯基]-2,4-二氧代-l，4-二氬吡口定并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}苯磺酰胺；3—[3-{顺-4-[(环丁基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-，密啶-1(2印-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-[顺-4-(异丁酰氨基)环己基]-2,4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{顺-4-[(3-曱基丁酰基)氨基]环己基}-2，4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//>基]苯曱酸甲酯；3—[3-{顺—4-[(2,2-二曱基丙酰基)氨基]环己基}-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-^嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{顺-4-[(曱氧基乙酰基)氨基]环己基}-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-，密咬-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-2，4-二氧代-3-{顺-4-[(2-噻吩基羰基)氨基]环己基}-3,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[3-[顺-4-(乙酰氨基)环己基]-6-氟-2，4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2印-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-2,4-二氧代-3-{顺-4-[(吡唑并[1,5-0]吡啶-2-基羰基)氨基]环己基}-3,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//)-基]苯曱酸曱酯；3-[6-氟-3-{顺-4-[(咪唑并[1，2-]吡啶-2-基羰基)氨基]-环己基}-2，4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//>基]苯曱酸曱酯；3-[3-{顺-4-[(环丙基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2,4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2,3-^j嘧咬-l(2/7)-基]苯曱酸曱酯；,{顺_4-[6-氟-1-[3-(曱磺酰基)苯基]-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}环丙烷曱酰胺；,{顺_4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1,4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-3(2//)-基]环己基}-2-羟基-5-曱基苯曱酰胺；3-[6-氟-3-(顺-4-{[(1-曱基哌啶-4-基)羰基]氨基}环己基)-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2，3-《嘧啶-1(2//)-基]苯甲酸曱酯；3-[3-[顺-4-({5-[(二曱氨基)曱基]-2-糠酰基}氨基)环己基]-6-氟-2,4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2//>基]苯曱酸曱酯；3-[3-{顺-4-[(环己基羰基)氨基]环己基}-6-氟-2，4-二氧代-3，4-二氢吡啶并[2,3-《嘧啶-1(2用-基]苯曱酸曱酯；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-[1-(1//-吲唑-3-基羰基)哌啶-4-基]吡啶并[2，3-《嘧啶-2，4(1//，3/7)-二酮；l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-U-[(2i)-2-羟基-2-苯基乙酰基]哌啶-4-基}吡啶并[2，3-《嘧啶-2,4(1//,3//)-二酮；l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{l-[2-羟基-5-(羟曱基)苯曱酰基]哌啶-4-基}吡啶并[2,3-《嗜咬-2,4(1//,3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-[(3"-1-(1//-吲唑-3-基羰基)。比咯烷-3-基]他啶并[2，3-《嘧啶-2，4(1//,3//)-二酮；1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{(37)-1-[(270-2-羟基-2-苯基乙酰基]他咯烷-3-基}吡啶并[2，3-《嘧啶-2，4(1//,3//)-二酮；3-((3i0-l-[(2^)-2-环己基-2-羟基乙酰基]。比咯烷-3-基}-1-(3,4-二氟苯基)-6-氟吡咬并[2，3-《嘧啶-2，4(1//，3//)-二酮；1_(3，4—二氟笨基)-6-氟-3-{(3i)-l-[2_羟基-5-(羟曱基)苯曱酰基]吡咯烷-3-基}吡啶并[2，3-《嘧啶-2,4(1//，3//)-二酮；1-(3，4-二氟苯基)-6-氟-3-[(35>1-(1//-吲唑-3-基羰基>比咯烷-3-基]吡啶并[2,3-《嗜啶-2，4(1//,3^)-二酮；1_(3,4-二氟苯基)-6-氟-3-{(35>l-[(2/)-2-羟基-2-苯基乙酰基]吡咯烷-3-基}吡啶并[2,3-，密啶-2,4(l//,3/^-二酮；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基HH-吲哚-5-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-3-硝基苯曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基HH-吲哚-2-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基HH-苯并咪唑-5-曱酰胺；4-氰基-N-{顺-4-[1-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-1，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}苯曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氬吡啶并[2,3-d]嗜啶-;3(2H)-基]环己基HH-l,2,3-苯并三唑-5-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-1，3-苯并噻唑-6-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-3-曱基-6，7-二氢-5H-[l，3]噻唑并[3,2-a]嘧啶-2-曱酰胺；N屮l页-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-1，2,3-噻二唑-4-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基卜lH-吡唑-4-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}噻吩-3-甲酰胺；N—(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基)-lH-吡咯-3-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-1-曱基-111-咪唑-4-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基卜lH-吡唑-3-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-(1]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-1-曱基哌啶-3-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l，4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-3-吗啉-4-基丙酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-4-乙烯基苯曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基}-4-乙炔基苯曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-111-吡咯并[2，3-1)]吡啶-2-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2印-基]环己基}-1，3-苯并噻唑-2-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基)噻吩并[2，3-b]吡啶-2-曱酰胺；N-(顺-4-[l-(3，4-二氟苯基)-6-氟-2,4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基)噻吩并[2，3-b]吡嗪-6-曱酰胺；或N-(顺-4-[l-(3,4-二氟苯基)-6-氟-2，4-二氧代-l,4-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-3(2H)-基]环己基Kl,2，4]三唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酰胺。11.制备式(I)化合物的方法，包括a.当X为C时，所述方法包括在合适的温度并且在合适的溶剂中，从式(II)化合物除去Boc保护基团，然后使如此形成的产物与式(ni)酸或酸衍生物反应，所述式(II)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R1、G1、E、A、Y、L、W和J如在权利要求1中定义，所述式(III)酸或酸衍生物如下LG人r2(hi)其中W和T如在权利要求1中定义，LG为离去基团；或b.当X为S时，通过在合适的温度并且在合适的溶剂中，使式(IIa)化合物与式(m)酸或酸衍生物反应，所述式(IIa)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中R'、G1、E、A、Y、L、W和J如在权利要求1中定义，所述式(III)酸或酸衍生物如下LGRz(III)其中R"和T如在权利要求1中定义，LG为离去基团。12.—种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐和可药用辅料、稀释剂或载体。13.—种组合，包括式(I)化合物和一种或多种选自以下的药物非甾体糖皮质激素受体(GR受体)激动剂；选择性P2肾上腺素受体激动剂，例如间羟异丙肾上腺素、异丙肾上腺素、异丙去甲肾上腺素、舒喘灵、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、曱磺酸比托特罗、吡布特罗或茚达特罗；毒蕈碱性受体拮抗剂(例如Ml、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、噻托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平或替仑西平；趋化因子受体功能调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或p38激酶功能抑制剂。14.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。15.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。16.治疗患有PDE4介导的疾病或面临所述疾病风险的哺乳动物中所述病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的哺乳动物。全文摘要本发明涉及式(1)化合物，其中各基团如在本申请中所定义；涉及制备这种化合物的方法；并且涉及这种化合物在治疗PDE4介导的病症的用途。文档编号C07D471/04GK101258152SQ200680032368公开日2008年9月3日申请日期2006年7月3日优先权日2005年7月4日发明者安妮·利西斯,彼得·肖,格里戈里奥斯·尼基蒂迪斯申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司