专利名称：新的1h-吲哚-吡啶甲酰胺衍生物和1h-吲哚-哌啶甲酰胺以及它们作为酪氨酸羟化酶诱导 ...的制作方法
专利说明新的1H-吲哚-吡啶甲酰胺衍生物和1H-吲哚-哌啶甲酰胺以及它们作为酪氨酸羟化酶诱导剂的用途 本发明涉及新的1H-吲哚-吡啶甲酰胺和1H-吲哚-哌啶甲酰胺化合物、其制备方法以及包含它们的药物组合物。
文献提供了许多具有埃布那(eburnane)结构的化合物的实例，特别是在专利说明书US 3454583中，该文献涉及长春胺((3α，14β，16α)-(14，15-二氢-14-羟基-象牙烯宁-14-甲酸甲酯)及其与舒张血管性能有关的化合物。专利申请FR 2433528和FR 2381048公开了新的20，21-二去甲基象牙烯宁(20，21-dinoreburnamenine)化合物，专利申请EP 0287468公开了新的17-氮杂-20，21-二去甲基象牙烯宁化合物。专利申请EP 0658557描述了在埃布那骨架的14-和15-位进行修饰的埃布那型化合物。专利申请EP 0563916描述了1H-吲哚-环己烷甲酰胺化合物。
除了它们是新的化合物的实事之外，本发明化合物具有非常有价值的药理学性质。具体来讲，已经发现它们是强的选择性或非选择性酪氨酸羟化酶诱导剂。
更具体来讲，本发明涉及式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐
其中 A代表二价基团
其中 Z代表氧原子或硫原子； R6代表 氢原子； 直链或支链(C1-C6)烷基基团；C(O)-AA，其中AA代表氨基酸基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基基团；CHR′-O-C(O)-R″，其中R′代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，且R″代表直链或支链(C1-C6)烷基基团； 直链或支链(C2-C6)链烯基基团；芳基基团；芳基-(C1-C6)烷基基团，其中烷基基团为直链或支链的；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团； 或者被一个或多个卤素原子、一个或多个羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团或氨基基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，所述氨基基团任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代； 在B环中
代表单键或双键； 在C环中
代表单键或双键，C环至多只含有一个双键； R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自相互独立地代表 氢原子或卤素原子； 直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、氰基基团、硝基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、氨基基团(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基和/或直链或支链(C2-C6)链烯基基团所取代，所述烷基和链烯基基团可以是相同或不同的)； 或者被一个或多个卤素原子、一个或多个羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团或氨基基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，所述氨基基团任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代； R5代表 氢原子； 直链或支链(C1-C6)烷基基团；氨基烷基基团，其中烷基基团为1-6个碳原子的直链或支链；或者直链或支链(C1-C6)羟基烷基基团； X和Y可以是相同或不同的，各自相互独立地代表 氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团； Ra、Rb、Rc和Rd可以是相同或不同的，各自相互独立地代表 氢原子或卤素原子； 直链或支链(C1-C6)烷基基团；羟基基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基基团；氰基基团；硝基基团；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团；氨基基团(任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代)； 被一个或多个基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，所述基团选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代的氨基，应当理解，当A在带有取代基Ra、Rb、Rc、Rd或Y之一的碳原子处与C环连接，且所述的连接碳原子还带有双键时，则相应的取代基Ra、Rb、Rc、Rd或Y不存在； Re代表 氢原子； 直链或支链(C1-C6)烷基基团；芳基-(C1-C6)烷基基团，其中烷基基团为直链或支链的；直链或支链(C2-C6)链烯基基团；直链或支链(C2-C6)炔基基团；被一个或多个基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，所述基团选自羟基、氨基(任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基和NR7R8，其中R7和R8与携有它们的氮原子一起形成任选取代的4至8元杂环，该杂环中任选含有一个或多个双键，并且该环系中任选含有第二个选自氧原子和氮原子的杂原子；或者被上述烷基链中的相同基团取代的直链或支链(C2-C6)链烯基链；或者被上述烷基链中的相同基团取代的直链或支链(C2-C6)炔基链； 应当理解 对于任选取代的4至8元杂环(在该杂环中任选含有一个或多个双键，并且在该环系中任选含有第二个选自氧原子和氮原子的杂原子)来讲，可以提及(不表示任何限制)吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉，这些杂环任选被一个或多个相同或不同的基团取代(包括在哌嗪的第二个氮原子上)，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链(C1-C6)羟基烷基；直链或支链(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；CO2Rv；CO2-Rw-NRvR′v；CO2-Rw-ORv(其中RV代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，R′v如Rv所定义，且Rw代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链)；芳基；芳氧基羰基；直链或支链芳基-(C1-C6)烷氧基-羰基；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；和氨基烷基，其中烷基基团为1-6个碳原子的直链或支链，并且氨基基团任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团所取代， 芳基是指苯基或萘基基团，每个苯基或萘基任选被一个或多个卤素原子、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)-烷氧基基团取代， 环烷基是指饱和的4至8元单环基团， 环烷基烷基是指环烷基-烷基基团，其中烷基基团指1-6个碳原子的直链或支链，且环烷基基团指饱和的4至8元单环基团， 杂环烷基是指含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的4至8元单环基团， 杂环烷基烷基是指杂环烷基-烷基基团，其中烷基基团指1-6个碳原子的直链或支链，且杂环烷基基团指含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的4至8元单环基团， 当涉及环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基基团时，表述“任选取代的”是指上述基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链(C1-C6)羟基烷基；直链或支链(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；羧基；直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基；和氨基烷基，其中烷基基团为1-6个碳原子的直链或支链，且氨基基团任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代， 氨基酸基团理解为指丙氨酰、精氨酰、天冬酰胺酰、α-天冬氨酰、半胱氨酰、α-谷氨酰、谷氨酰胺酰、甘氨酰、组氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、赖氨酰、甲硫氨酰、苯丙氨酰、脯氨酰、丝氨酰、苏氨酰、色氨酰、酪氨酰和缬氨酰。
在药学上可接受的酸中，可以提及(不表示任何限制)盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸、赖氨酸等。
在药学上可接受的碱中，可以提及(不表示任何限制)氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
优选的本发明化合物是下列化合物，其中A代表二价基团
其中R6如式(I)中所定义且Z代表氧原子。
根据本发明，取代基R6优选为氢原子。
根据本发明，取代基R1、R2、R3和R4优选为氢原子、卤素原子或者直链或支链(C1-C6)烷氧基基团。
根据本发明，取代基R5优选为氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团。
根据本发明，取代基X和Y优选为氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团。
根据本发明，取代基Ra、Rb、Rc和Rd优选为氢原子。
根据本发明，取代基Re优选为氢原子，或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，或者直链或支链(C2-C6)链烯基基团。
根据本发明的有利实施方案，优选的化合物为式(IA)化合物
其中，
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
根据本发明的第二个有利实施方案，优选的化合物为式(IB)化合物
其中，
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
根据本发明的第三个有利实施方案，优选的化合物为式(IC)化合物
其中，
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
根据本发明的第四个有利实施方案，优选的化合物为式(ID)化合物
其中，
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
根据本发明的第五个有利实施方案，优选的化合物为式(IE)化合物
其中，
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
根据本发明的第六个有利实施方案，优选的化合物为式(IF)化合物
其中，
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
根据本发明的第七个有利实施方案，优选的化合物为式(IG)化合物
其中，
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
根据本发明的第八个有利实施方案，优选的化合物为式(IH)化合物
其中，
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
根据本发明的第九个有利实施方案，优选的化合物为式(IJ)化合物
其中，
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
根据本发明，优选的化合物为 ·N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺， ·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺， ·N-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺， ·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺， ·1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺， ·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-3-哌啶甲酰胺， ·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺， ·4-(2-{3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-哌啶基}乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯， ·1-[3-(二甲基铵基)丙基]-3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]哌啶鎓， ·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-3-哌啶甲酰胺， ·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-3-哌啶甲酰胺， ·N-(吲哚-1-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]丙基]哌啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-烯丙基哌啶-3-甲酰胺， ·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基]哌啶-3-甲酰胺， (R或S)(-)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺对映异构体1， (R或S)(+)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺对映异构体2。
优选化合物的对映异构体、非对映异构体、N-氧化物以及与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐构成本发明的组成部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于采用式(II)化合物作为起始原料
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如式(I)中所定义， 将该化合物与二苯基氧膦基羟胺(diphenylphosphinylhydroxylamine)反应，制备式(III)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上文所定义， 将该式(III)化合物与式(IV)化合物缩合
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Y如式(I)中所定义，A1代表式-C(＝Z)-、-CH2-或-SO2-基团，其中Z如式(I)中所定义，且Z1代表选自羟基、乙氧基和甲氧基的基团， 制备式(I/a)化合物，即式(I)化合物的特例
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X和Y如上文所定义，A如式(I)中所定义， 式(I/a)化合物构成本发明化合物的整体，如果需要，可以根据常规纯化技术将其纯化；当需要时，可以根据常规分离技术将它们分离，得到它们的不同异构体；并且当需要时，也可以将它们转化为它们的N-氧化物；在适当时，可以将它们转化为它们与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
式(II)和(IV)化合物可以得自商业，或者可以通过本领域技术人员所熟知的常规有机合成反应获得。
代表带有Rc和Rd取代基的碳原子之间的双键的特殊情况的式(IV)化合物，即式(IV/a)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Re、Y、A1和Z1如上文所定义， 尤其可以采用式(V)化合物为原料获得
其中Ra、Rb、Rc、Y、A1和Z1如上文所定义， 将式(V)化合物用碳酸钾和氯甲酸氯甲酯处理，制备式(VI)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Y、A1和Z1如上文所定义， 将该式(VI)化合物在式(VII)化合物存在下进行烷基化反应 Re-Hal (VII)， 其中Hal代表卤素原子并且Re如上文所定义， 制备如上文所定义的式(IV/a)化合物。
代表带有Rd和Y取代基的碳原子之间的双键的特殊情况的式(IV)化合物，即式(IV/b)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Re、Y、A1和Z1如上文所定义， 尤其可以采用式(VIII)化合物为原料获得
其中Ra、Rb、Rc、Y、A1和Z1如上文所定义， 在如上文所定义的式(VII)化合物存在下，将式(VIII)化合物进行烷基化反应，得到式(IX)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Re、Y、A1和Z1如上文所定义，且Hal-代表卤素阴离子， 通过与三乙胺和PtO2反应，将该式(IX)化合物进行部分还原， 得到如上文所定义的式(IV/b)化合物。
代表单键的特殊情况的式(IV)化合物，即式(IV/c)化合物
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Y、A1和Y1如上文所定义， 尤其可以采用式(X)化合物为原料获得
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Y、A1和Z1如上文所定义， 将式(X)化合物与上文定义的式(VII)化合物反应，得到如上文所定义的式(IV/c)化合物。
式(II)、(IV)、(V)、(VII)、(VIII)和(X)化合物是商业可得的，或者可以通过本领域技术人员所熟知的有机合成的常规反应获得。
式(I)化合物具有有价值的药理学性质，尤其是可以作为强的酪氨酸羟化酶(TH)诱导剂。已知酪氨酸羟化酶为限速酶，该酶特别是可控制中枢儿茶酚胺能和多巴胺能神经元中的神经递质合成。这些神经递质的合成速率尤其与人类中的构成许多行为病理的主要(tonic)脑机能障碍的表象有关，例如焦虑症、精神病、抑郁症、应激等。
由于它们具有诱导酪氨酸羟化酶的能力，因此本发明化合物可以用于治疗抑郁症、焦虑症、老龄化过程中的记忆疾病和/或神经退行性疾病，用于帕金森病的缓解治疗，以及用于适应应激。
本发明还涉及药物组合物，该药物组合物可以单独含有作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体或N-氧化物或者其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐；或者含有上述活性成分以及一种或多种药学上可接受的惰性的无毒的赋形剂或载体。
如此获得的药物组合物通常存在于剂型中，例如，它们可以为片剂、糖衣剂、胶囊、栓剂、可注射或可口服溶液形式，并且可以通过口服、直肠、肌内或胃肠外途径给药。
在根据本发明的药物组合物中，更可以特别提及适于口服、胃肠外(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、阴道内、直肠、鼻内、经舌、含服、眼部或呼吸道给药。
对于胃肠外注射而言，根据本发明的药物组合物特别包括无菌的水和非水溶液剂、分散体(dispersions)、混悬剂或乳剂以及用于重构注射溶液或分散体的无菌粉末。
对于固体口服给药而言，根据本发明的药物组合物特别包括片剂或糖衣剂、舌下片剂、袋装剂、胶囊和颗粒剂，对于液体口服、鼻内、含服或眼部给药而言，特别包括乳剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
对于直肠或阴道给药而言，药物组合物优选栓剂或胚珠剂(ovules)，那些用于经皮或透皮给药的药物组合物特别包括散剂、气雾剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上述药物组合物用于举例说明本发明，但是对其没有任何限制。
在惰性的无毒的药学上可接受的赋形剂或载体中，可以提及(用于举例而不表示任何限制)稀释剂、溶剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、延缓剂、润滑剂、吸收剂、助悬剂、着色剂、矫味剂等。
使用剂量根据患者的年龄和体重、给药途径、使用的药物组合物、疾病的性质和严重程度以及是否采用任何相关治疗而变化。剂量为每天0.1mg至100mg，一次或多次给药。
下列实例用于说明本发明，但是对其没有任何限制。
使用的起始原料为已知产物或者可根据已知方法制备。下述各种制备可以制得用于制备本发明化合物的合成中间体。
在实施例和下述制备中描述的化合物的结构根据常规波谱技术(红外、核磁共振、质谱等)进行测定。
熔点用TOTTOLI仪器测定(没有进行应急柱校正(emergent columncorrection))。当化合物为盐形式时，则熔点是盐形式的化合物的熔点。
制备1O-二苯基氧膦基羟胺 向149.44g盐酸羟胺水溶液(340ml水)中，加入72.75g氢氧化钠溶液(290ml水)和960ml 1，4-二氧六环。将混合物冷却至-15℃，然后在15分钟后，在机械搅拌下立即加入180g二苯基次膦酰氯(diphenylphosphinylchloride)的725ml二氧六环溶液。
5分钟后，立即加入3升水。形成白色沉淀物，将其滤出，然后在0℃溶解于0.25M氢氧化钠溶液中。将混合物在0℃机械搅拌30分钟，然后再次过滤。将沉淀物真空干燥(五氧化二磷)，得到72.5g预期产物。
熔点104℃， 元素分析 C％ H％ N％ 计算值61.805.196.01 实测值61.205.075.72 制备2N-氨基吲哚 向177.72g研磨的氢氧化钾的1.3升DMF混悬液中加入21.85g吲哚，然后，立即加入72.5g制备1的化合物的1.3升DMF混悬液。在机械搅拌下，将粘稠的混合物于60-70℃加热3小时30分钟，然后趁热倒入3升冰冷的水中。冷却后，将得到的溶液用1.5升乙醚萃取3次。有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压浓缩。经硅胶色谱分离(环己烷/乙醚80/20至50/50)，得到16.5g预期产物。
熔点35℃， 元素分析 C％ H％ N％ 计算值72.706.1021.20 实测值72.686.1421.17 制备35-氯-N-氨基吲哚 根据制备2的方法，用5-氯代吲哚代替吲哚制得该产物。
熔点46℃， 元素分析 C％ H％ N％ 计算值57.614.2316.81 实测值57.514.4116.68 制备43-甲基-N-氨基吲哚 根据制备2的方法，用3-甲基吲哚代替吲哚制得该产物。
制备52，3-二甲基-N-氨基吲哚 根据制备2的方法，用2，3-二甲基-吲哚代替吲哚制得该产物。
制备6N-氨基二氢吲哚 步骤A1-亚硝基二氢吲哚 向冷却至0℃的4g二氢吲哚的100ml 50％乙酸水溶液中，滴加2.32gNaNO2的50ml水溶液，然后将该溶液在0℃搅拌30分钟。然后加入190ml20％氢氧化钠水溶液使该混悬液呈碱性，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。得到4.92g预期产物。
熔点68℃， 元素分析 C％ H％ N％ 计算值64.855.4418.91 实测值64.675.5618.69 步骤BN-氨基二氢吲哚 将4g上述步骤A的化合物溶于50ml乙醚/二氯甲烷85/15的混合物中，然后在0℃将其滴加至1.4g的LiAlH4 1M/Et2O(36ml)。加入(30分钟)后，将反应混合物在环境温度下搅拌3小时，然后缓慢加入1.5ml水、4.5ml的15％氢氧化钠溶液，再缓慢加入1.5ml水。经硅藻土滤出铝盐(用二氯甲烷洗涤)，然后减压蒸去溶剂。经硅胶色谱分离(环己烷/乙醚7/3)，得到2.9g预期产物，为橙色油状物。
红外(vcm-1) 3335(vN-H)；3046；3025(v＝C-H)；2954；2844(vC-H)；1605(vC＝C)；1478(δC-H)。
制备71-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 步骤A碘化3-(甲氧基羰基)-1-甲基吡啶鎓 将10g烟酸甲酯溶于5.2ml碘甲烷中，然后在避光条件下将反应混合物于60℃加热24小时。残留物经硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后85/15)，分离得到13.46g预期产物。
步骤B1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 将4g上述步骤A的化合物用100ml无水甲醇稀释，并在4ml三乙胺和800mg 10％Pd/C存在下，在20℃、大气压下氢化20小时。经硅藻土滤出催化剂并洗涤(甲醇2次)后，将滤液在真空下蒸发，得到黄色残留物。将残留物用蒸馏的乙醚小心地洗涤3次，然后在真空下蒸发除去溶剂，分离得到2.15g黄色油状物。
制备82-甲基-1-二氢吲哚胺 根据制备6的方法，用2-甲基-1-二氢吲哚代替二氢吲哚制得该产物。
制备95-氟-N-氨基吲哚 根据制备2的方法，用5-氟吲哚代替吲哚制得该产物。
制备105-甲氧基-N-氨基吲哚 根据制备2的方法，用5-甲氧基-吲哚代替吲哚制得该产物。
制备111-烯丙基哌啶-3-甲酸乙酯 将2g哌啶-3-甲酸乙酯加至1.6g烯丙基溴中，然后加入13ml苯。加入1.08g碳酸钠，将反应混合物在苯回流下搅拌过夜。将反应混合物过滤，然后减压蒸发。使用玻璃炉(glass oven)蒸馏纯化，分离得到1.53g预期产物。
T沸点(8×10-2bar)80-85℃ 红外(vcm-1) 3078(v＝C-H)；2980；2941；2866(vC-H)；2791(vN-CH2)；1733(vC＝O)； 1644(vC＝C)；1468；1453(δC-H)；1368(vC-N)；1223；1182(vC-O)。
制备121-甲基哌啶-3-甲酸乙酯 在20℃，将3g哌啶-3-甲酸乙酯、4ml甲醛水溶液、300mg 10％Pd/C和4ml冰醋酸置于氢气气氛(1大气压)下，放置17小时。经硅藻土滤出催化剂后，用50ml乙醇洗涤，将溶液减压蒸发，得到油状残留物。将残留物用甲苯/水(1/1)混合物稀释，加入20％K2CO3溶液将pH调节至9。分离两相后，将水相用甲苯萃取两次。有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，得到颜色淡的油状物。减压蒸馏得到2.4g预期产物。
沸点105-110℃(P＝20mmHg) 制备131-丙基哌啶-3-甲酸乙酯 将2g哌啶-3-甲酸乙酯加至1.6g 1-溴丙烷中，然后加入13ml苯。加入1.08g碳酸钠，将反应混合物在苯回流下搅拌过夜。将反应混合物过滤，然后减压蒸发。使用玻璃炉蒸馏纯化，分离得到1.53g预期产物。
制备141-(2-羟基乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 步骤A1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 将7g氢溴酸槟榔碱溶于20ml水中，然后加入5.13g碳酸钾使该溶液呈碱性，随后用氯化钠饱和。水相用乙醚萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发，直到得到重量为4.7g的无色油状物。将该油状物用33ml无水甲苯稀释，然后加入3.92ml氯甲酸1-氯乙酯。生成沉淀，将混合物在甲苯回流下加热过夜。滤出沉淀，然后将有机相用0.1M盐酸溶液洗涤，水相用乙醚萃取1次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。残留物溶于25ml甲醇中，然后回流2小时。减压蒸发除去甲醇，得到3.8g 1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐。通过将1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐溶于水，然后加入碳酸钾碱化直到pH为10，得到预期产物。用氯化钠饱和，然后水相用乙醚萃取3次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发，获得3g预期产物。
步骤B1-(2-羟基乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 向1.77g上述步骤A化合物的17ml无水1，4-二氧六环溶液中，加入5.22g碳酸钾、24mg碘化钠和900μl溴乙醇。将反应混合物在搅拌下回流过夜，然后减压浓缩。将残留物溶于水中，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发，分离得到1.75g预期产物。
红外(vcm-1) 3398(vO-H)；2950；2815(vC-H)；1710(vC＝0)；1656(vC＝C)。
制备151-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 向1.5g制备14的化合物的15ml吡啶溶液中，加入2.08g叔丁基二甲基氯硅烷。将溶液在环境温度下搅拌过夜。将获得的固体溶于二氯甲烷中，然后用pH11的碳酸钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(环己烷/AcOEt3/1，然后2/1)，得到1.9g预期产物。
红外(vcm-1) 2951；2929；2856(vC-H)；1716(vC＝O)；1658(vC＝C)。
制备161-(2-二甲氨基乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 向1.94g制备14的步骤A化合物的27ml无水1，4-二氧六环溶液中，加入2.03g碘化钠、4.3g碳酸钠和1.45g的2-二甲基氨基乙基氯。将反应混合物在二氧六环回流下搅拌过夜，然后将反应混合物过滤，用二氯甲烷洗涤。将滤液减压蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中，用pH10的碳酸钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。采用玻璃炉纯化，分离得到846mg预期产物。
红外(vcm-1) 2948；2816(vC-H)；2765(vN-CH3)；1712(vC＝O)；1657(vC＝C)。
制备171-(2-羟基乙基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 步骤A溴化1-(2-羟基乙基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓 将10g烟酸甲酯溶于5.2ml的2-溴乙醇中，然后在避光条件下将反应混合物于60℃加热24小时。残留物经快速硅胶色谱纯化(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后85/15)，分离得到13.46g预期产物。
熔点90℃， 元素分析 C％ H％ N％ 计算值41.244.615.34 计算值+H2O38.595.045.00 实测值37.995.014.83 步骤B1-(2-羟基乙基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 向4g上述步骤A化合物的100ml精馏过的MeOH溶液中，加入2.73ml三乙胺和400mg 10％Pd/C。将混合物在真空中脱气2次，并置于氢气下。将反应混合物搅拌18小时，然后经硅藻土过滤(用CH2Cl2淋洗)。将溶液减压蒸发。将残留物溶于100ml乙醚和水中，水相用乙醚萃取2次，得到2.41g预期产物。
熔点38℃， 元素分析 C％ H％ N％ 计算值58.368.167.56 实测值57.658.417.38 制备181-[(2-二甲基氨基)乙基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 在0℃，向2g制备17的化合物的20ml无水二氯甲烷溶液中，加入2ml三乙胺，然后加入1.1ml甲磺酰氯。将反应混合物在环境温下搅拌30分钟，然后加入20ml水，有机相用二氯甲烷稀释。水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发。将残留物溶于20ml乙腈中，然后加入12.5ml 2M二甲胺的MeOH溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌15小时，然后在50℃搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，溶于二氯甲烷中，并用pH11的K2CO3溶液洗涤，然后用饱和NaCl溶液洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压蒸发，分离得到1.42g预期产物。
红外(vcm-1) 2961；2853(vC-H)；2771(vN-CH3)；1678(vC＝0)；1617(vC＝C)。
制备191-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 将3.51g的2-二甲基氨基乙基氯溶于50ml无水1，4-二氧六环中，然后加入9.58g碳酸钠和4.52g碘化钠，随后加入5.16g哌啶-3-甲酸乙酯。将反应混合物回流20小时，然后减压蒸发除去二氧六环。将残留物溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，然后减压蒸发。采用玻璃炉蒸馏纯化，分离得到3.41g预期产物。
沸点＝90℃(5×10-1bar) 红外(vcm-1) 2941；2857；2815(vC-H)；2766(vN-CH3)；1730(vC＝O)；1464(vC-H)。
制备201-[2-(4-吗啉基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 将2.0g制备36的化合物和2.3ml吗啉溶于15ml 70％乙醇中。将反应混合物在环境温度下搅拌96小时。然后将溶液浓缩，随后溶解在30ml二氯甲烷中。然后将有机相用水洗涤数次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱分离(二氯甲烷/MeOH9/1)，得到2.3g预期产物。
红外(vcm-1) 2943；2854；2810(vC-H)；1729(vC＝O酯)；1449(δC-H)，1372(vC-N)，1117(vC-O-C)。
制备211-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用哌啶代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2939，2859(vC-H)，1726(vC＝O酯)，1453(δC-H)，1372(vC-N)，1183，1154(vC-O)。
制备221-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用N-甲基-哌嗪代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2939，2799(vC-H)，1731(vC＝O酯)，1452(δC-H)，1373(vC-N)。
制备231-{2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基}乙基}哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用(2-羟基-乙基)哌嗪代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 3235(vO-H)，2940，2810(vC-H)，1730(vC＝O酯)，1451(δC-H)，1371(vC-N)，1222(vC-O)。
制备241-[2-(1-吡咯烷基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用吡咯烷代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2942，2782(vC-H)，1732(vC＝O酯)，1452(δC-H)，1371(vC-N)，1226(vC-O)。
制备251-[2-(1-氮杂环庚烷基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用六亚甲基亚胺代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2925，2853，2810(vC-H)，1733(vC＝O酯)，1450(δC-H)，1370(vC-N)，1225(vC-O)。
制备261-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用4-苯基-哌嗪代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2942，2817(vC-H)，1731(vC＝O酯)，1600((vC＝C)，1502，1451(vC-H)。
制备271-[2-(1-哌啶基)乙基]哌啶-3-甲醛 将0.98g制备18的化合物溶于30ml无水THF中，然后将该溶液冷却至-80℃。用注射器缓慢加入2.5ml DIBAL-H溶液(1.5M的甲苯溶液)。然后将该溶液在-80℃搅拌，1.5小时后，再向混合物中加入2.5ml DIBAL-H溶液。在-80℃反应3小时后，加入15ml水，然后将温度回升至环境温度。将溶液用两份50ml CH2Cl2萃取，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。经Na2SO4干燥并浓缩后，获得预期产物，无需进一步纯化即可用于其它步骤。
制备285-氯-N-氨基二氢吲哚 步骤A1-乙酰基二氢吲哚 将23ml乙酸酐滴加至5g二氢吲哚中，同时将温度保持在0℃。将混合物在搅拌下回流4小时，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(环己烷/AcOEt6/4，然后纯AcOEt)，得到6.4g预期产物。
步骤B5-氯二氢吲哚 在0℃，将3.84g SO2Cl2滴加至6.4g上述步骤A化合物的170ml四氯化碳溶液中。形成白色沉淀物，将其在环境温度下搅拌1小时。将该混悬液用二氯甲烷和水稀释。萃取有机相，然后用20％氢氧化钠水溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。将残留物溶于110ml无水乙醇中，回流直到完全溶解。加入49ml的37％HCl，然后将溶液于回流下搅拌3小时30分钟。减压蒸发除去乙醇，然后将水相用50ml水稀释，用乙醚萃取，然后用20％氢氧化钠水溶液碱化。将水相用乙醚萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(环己烷/AcOEt7/3)，得到3.53g预期产物。
步骤C5-氯-1-亚硝基二氢吲哚 向冷却至0℃的3.53g上述步骤B化合物溶于70ml 50％乙酸水溶液形成的溶液中，滴加加入1.59g NaNO2的35ml水溶液，然后将该溶液在0℃搅拌30分钟。然后加入130ml 20％氢氧化钠水溶液将混合物碱化，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发，分离得到4.15g预期产物。
熔点89℃， 元素分析 C％ H％ N％ 计算值52.623.8615.34 实测值53.864.4115.45 步骤D5-氯-N-氨基二氢吲哚 将570mg LiAlH4的15ml无水乙醚溶液在乙醚回流下搅拌45分钟，然后在环境温度下搅拌过夜。将2g上述步骤C化合物溶于6ml无水THF中，然后用14ml无水乙醚稀释。然后在0℃将如此获得的溶液滴加至LiAlH4溶液中。将该溶液在0℃搅拌3小时，然后在氮气气氛下，小心地加入0.5ml水、1.5ml 15％氢氧化钠水溶液和0.5ml水。经硅藻土滤出铝盐(用二氯甲烷淋洗)。将溶液减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(环己烷/AcOEt85/15然后8/2至7/3)，得到1.7g预期产物。
熔点30℃， 元素分析 C％ H％ N％ 计算值56.985.3816.61 实测值58.135.6116.44 制备291-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酸甲酯 根据制备15的方法，用制备17的化合物代替制备14的化合物制得该产物。
制备301-(2-羟基乙基)哌啶-3-甲酸乙酯 将2g哌啶-3-甲酸乙酯加至1.6g的2-溴乙醇中。然后用13ml苯稀释。加入1.08g碳酸钠，将反应混合物在苯回流下搅拌过夜。将反应混合物过滤，然后减压蒸发。采用玻璃炉蒸馏纯化，得到1.53g预期产物。
沸点100℃(3×10-2bar) 红外(vcm-1) 3412(vO-H)；2941；2808(vC-H)；1730(vC＝O)；1468(δC-H)。
制备311-苄基哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备30的方法，用苄基溴代替2-溴乙醇制得该产物。
制备324-(4-氟苯基)-1-甲基哌啶-3-甲酸甲酯 将2.5g槟榔碱溶于20ml无水乙醚和25ml无水二氯甲烷中。将该溶液冷却至-30℃，滴加加入32.2ml 1M(4-氟苯基)-溴化镁溶液。将混合物在-30℃至-35℃搅拌3小时，然后冷却至-78℃，保持30分钟。然后滴加加入10ml 1/1的三氟乙酸和乙醚的混合物，然后将混合物升至0℃，加入15ml1M盐酸溶液，随后加入28％氢氧化铵溶液，使pH到12。收集有机相，将水相用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(环己烷/三乙胺3/1)，得到预期化合物。
制备334-{2-[3-(乙氧基羰基)-1-哌啶基]乙基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 根据制备20的方法，用哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2938，2811(vC-H)；1731(vC＝O酯)；1698(vC＝O NBOc)；1455，1421，1373(vC-N) 制备341-[3-(二甲基氨基)丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 将1.5g制备24的化合物和4.8ml二甲胺溶于10ml 70％乙醇中。将反应混合物在环境温度下搅拌48小时。再加入4.8ml二甲胺，然后将反应混合物在50℃加热24小时。用旋转蒸发仪将溶液浓缩，随后溶于50ml二氯甲烷中。然后将有机相用水洗涤数次，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH9/1)，得到0.81g预期产物。
红外(vcm-1) 2942，2813，2761(vC-H)；1730(vC＝O酯)；1466(δC＝H)；1373(vC-N)；1235，1179(vC＝O)，1104。
制备351-(3-羟基丙基)哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备30的方法，用3-溴丙醇代替2-溴乙醇制得该产物。
沸点125℃(3×10-2bar) 红外(vcm-1) 3388(vO-H)；2941；2861；2811(vC-H)；1729(vC＝O)；1470(δC-H)。
制备361-(2-氯乙基)哌啶-3-甲酸乙酯 将10.0g 3-哌啶-3-甲酸乙酯溶于80ml丙酮中，然后在环境温度下加入11ml 1-溴-2-氯乙烷和14g碳酸钾。搅拌40小时后，蒸发除去溶剂，然后加入50ml水和100ml乙醚。分离出有机相，用水洗涤，经Na2SO4干燥，然后浓缩。经硅胶色谱分离(石油醚/乙醚6/4)，得到9.24g预期产物。
红外(vcm-1) 2943，2808(vC-H)，1729(vC＝O酯)，1468，1450(δC-H)，1370(vC-N)，1209，1179(vC-O)。
制备371-(3-氯丙基)哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备36的方法，用1-溴-3-氯丙烷代替1-溴-2-氯丙烷制得该产物。
红外(vcm-1) 2945，2808(vC-H)，1730(vC＝O酯)，1469，1446(vC-H)，1371(vC-N)，1179，1153(vC-O)。
制备381-[3-(1-哌啶基)丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用哌啶代替吗啉，并用制备37的化合物代替制备36的化合物，制得该产物。
红外(vcm-1) 2933，2854，2802，2761(vC-H)，1731(vC＝O酯)，1469，1463(δC-H)，1373(vC-N)，1271，1178(vC-O)。
制备391-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用N-甲基-哌嗪代替吗啉，并用制备37的化合物代替制备36的化合物，制得该产物。
红外(vcm-1) 2939，2794(vC-H)，1730(vC＝O酯)，1448(δC-H)，1372(vC-N)，1283，1150(vC-O)。
制备401-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)哌啶-3-甲酸乙酯 将1.276g叔丁基二甲基氯硅烷加至1g制备30的化合物的16ml吡啶溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后减压蒸发除去吡啶(与甲苯共蒸发)。将残留物溶于二氯甲烷中，用水洗涤两次，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。经硅胶快速色谱分离(环己烷/AcOEt3/1)，得到1.1g预期产物。
红外(vcm-1) 2930；2857(vC-H)；1733(vC＝O)；1470(δC-H)。
制备411-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备40的方法，用制备35的化合物代替制备30的化合物制得该产物。
红外(vcm-1) 2951；2930；2857(vC-H)；1734(vC＝0)；1471(δC-H) 制备421-(2-氯乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 步骤A四氢烟酸盐酸盐 将7g氢溴酸槟榔碱溶于20ml水中，加入5.13g碳酸钾将溶液碱化，然后用氯化钠饱和。水相用乙醚萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发直到获得重量为4.7g的无色油状物。将该油状物溶于20ml甲苯中，溶液变浑浊。加入硫酸钠并过滤后，将不溶物用13ml甲苯洗涤。向该有机溶液中加入3.92ml的氯甲酸1-氯乙酯。形成沉淀，将反应混合物在甲苯回流下加热12小时。滤出沉淀物，然后将有机相用0.1M盐酸水溶液洗涤，水相用乙醚萃取1次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。将残留物溶于25ml甲醇中，然后加热回流2小时。减压蒸发除去甲醇，获得3.8g预期产物，收率73％。四氢烟酸碱如下获得将盐酸盐溶于水中，加入碳酸钾将水相碱化直到pH为10，将其用氯化钠饱和。水相用乙醚萃取3次，合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发直到获得3g无色油状物。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值47.336.817.89 实测值47.386.937.83 步骤B1-(2-氯乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 向530mg上述步骤A化合物的12ml丙酮混悬液中，加入2.53ml三乙胺和1.1ml的1-溴-2-氯乙烷。将混合物在环境温度下搅拌18小时，然后加热回流8小时。将其减压蒸发，溶于二氯甲烷中，并用碳酸钾水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。残留物经硅胶快速色谱纯化(环己烷/AcOEt7/3)，得到430mg预期化合物。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值53.086.936.88 实测值53.747.226.72 红外(vcm-1) 2951；2917；2811(vC-H)；2767(vN-CH2)；1709(vC＝O)；1657(vC＝C)；1462；1436(δC-H)；1375(vC-N)；1261(vC-O)。
制备431-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 向320mg制备42的化合物的5ml 70％乙醇水溶液中，加入540μl 1-甲基哌嗪。将该溶液在环境温度下搅拌72小时，然后减压蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中，用碳酸钠水溶液洗涤2次。将有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，获得320mg预期化合物。
红外(vcm-1) 2938(vC-H)；2793(vN-CH3)；1712(vC＝O)；1657(vC＝C)；1438(δC-H)；1373(vC-N)；1262(vC-O)。
制备445-甲基-N-氨基吲哚 根据制备2的方法，用5-甲基-吲哚代替吲哚制得该产物。
制备451-[2-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 步骤A1-[2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 根据制备43的方法，用4-(2-羟基乙基)哌嗪代替1-甲基哌嗪制得该产物。
红外(vcm-1) 3350(vO-H)；2946(vC-H)；2812(vN-CH2)；1710(vC＝O)；1656(vC＝C)；1437(δC-H)；1351(vC-N)；1262(vC-O)。
步骤B1-[2-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 向340mg上述步骤A化合物的5ml吡啶溶液中，加入260mg叔丁基二甲基氯硅烷。将溶液在环境温度下搅拌16小时，然后减压蒸发除去吡啶。将残留物溶于二氯甲烷中后，将有机相用碳酸钾水溶液萃取。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后85/15)，得到360mg预期产物。
制备461-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2.5.6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯 根据制备43的方法，用哌啶代替1-甲基哌嗪制得该产物。
红外(vcm-1) 2955；2932；2872(vC-H)；1736(vC＝O)；1661(vC＝C)；1434(δC-H)；1368；1341(vC-N)；1236；1194(vC-O)。
制备471，2-双[3-(乙氧基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基]-乙烷 向900mg制备42步骤A化合物的10ml甲醇溶液中，加入0.32ml 2-溴氯乙烷，随后加入1.6ml三乙胺。将混合物加热回流20小时，减压蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸钾水溶液萃取。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(AcOEt，然后AcOEt/MeOH95/5至90/10)，得到500mg预期产物。
熔点77℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值61.137.918.91 实测值61.177.768.80 红外(vcm-1) 2950；2908(vC-H)；2807(vN-CH2)；1708(vC＝O)；1656(vC＝C)；1435(δC-H)；1351(vC-N)；1258(vC-O)。
制备48(±)-1-[2-[4-[(四氢呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用4-[(四氢呋喃-2-基)甲基]哌啶代替吗啉制得该产物。
经硅胶色谱分离(CH2Cl2/CH3OH95/5)，得到1.2g预期产物。
红外(vcm-1) 2939；2871；2810(vC-H)；1730(vC＝O酯)；1451(δC-H)；1371(vC-N)；1300；1154(vC-O)。
制备491-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用N-[2-(二甲基氨基)乙基]哌啶代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2941；2810(vC-H)；1730(vC＝O酯)；1466(δC-H)；1304；1154(vC-O)。
制备50(±)-1-[2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)乙基]-哌啶-3-甲酸甲酯 根据制备20的方法，用(2-甲氧基乙基)哌啶代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2941；2809(vC-H)；1734(vC＝O酯)；1451(δC-H)；1305(vC-N)；1155(vC-O)；1014。
制备511-[2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基]乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2936；2807(vC-H)；1731(vC＝O酯)；1449(δC-H)；1375(vC-N)；1152(vC-O)。
制备52(±)-1-[3-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 步骤A(±)-1-[3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]丙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用(2-羟基乙基)哌嗪代替吗啉制得该产物。
红外(vcm-1) 2940；2810(vC-H)；1731(vC＝O酯)；1573；1372；1154(vC-O)。
步骤B(±)-1-[3-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]丙基]-哌啶-3-甲酸乙酯 将1.0g上述步骤A化合物溶于10ml吡啶中，加入0.7g TBDMSCl。将反应混合物在环境温度下搅拌12小时，在甲苯存在下，借助旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂。经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到1.15g预期产物。
红外(vcm-1) 2935；2858；2807(vC-H)；2477；1731(vC＝O酯)；1460(δC-H)；1409；1372；1337；1314；1278；1217；1181。
制备53溴化3-[N-(吲哚-1-基)氨基羰基]-1-(4-氯丁基)吡啶鎓 步骤A溴化1-(4-氯丁基)-3-(甲氧基羰基)吡啶鎓 将3.0g烟酸甲酯溶于9ml甲醇中，然后加入5ml的1-溴-4-氯丁烷。将反应混合物加热回流24小时。降回环境温度后，加入25ml乙醚。通过抽取出上清液，分离得到生成的油状物，并用20ml乙醚洗涤2次。减压干燥后，获得4.2g预期产物。
步骤B溴化3-[N-吲哚-1-基]氨基羰基]-1-(4-氯丁基)吡啶鎓 将0.28g制备2的化合物溶于4ml无水二氯甲烷中。将该溶液冷却至-20℃，在氩气气氛下，加入2.1ml 2M三甲基铝的己烷溶液。在1小时30分钟内，将反应混合物的温度升至0℃，加入0.6g上述步骤A化合物的4ml无水二氯甲烷溶液。然后将反应混合物加热回流18小时。降至环境温度后，加入40ml二氯甲烷，并滴加加入20％(w/v)氢氧化钠水溶液直到没有甲烷产生。分离出有机相，依次用20％(w/v)氢氧化钠水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩至约10ml体积。加入50ml乙醚。过滤分离获得固体，然后用乙醚洗涤数次。干燥后，获得0.53g预期产物。
熔点164℃ 红外(vcm-1) 3028；1625；1589；1556；1443；1286；1210；1174。
制备54(±)-1-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)乙基]哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备20的方法，用1-丁基哌嗪代替吗啉制得该产物。
经硅胶色谱分离(CH2Cl2/CH3OH9/1+0.5％NEt3)，得到1.2g预期产物。
红外(vcm-1) 2935；2806(vC-H)；1732(vC＝O酯)；1450(δC-H)；1373(vC-N)；1155(vC-O)。
制备55(±)-1-(丙-2-炔基)哌啶-3-甲酸乙酯 根据制备11的方法，用炔丙基溴代替烯丙基溴制得该产物。
经硅胶快速色谱分离(环己烷/AcOEt85/15，然后8/2)，得到500mg预期产物。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值67.668.787.17 实测值67.448.987.30 红外(vcm-1) 3291(v＝C-H)；2940；2858；2806(vC-H)；1727(vC＝O)；1629(vC＝C)；1468；1450(δC-H)；1368；1310(vN-C)；1223；1181(vC-O)。
制备56(±)-1-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基]哌啶-3-甲酸乙酯 在通风良好的通风罩下，在环境温度下向680mg 1，4-二溴丁烯的5ml苯溶液中，滴加加入500mg 3-哌啶甲酸乙酯的5ml苯溶液，并接着加入340mg碳酸钠。将反应混合物在环境温度下搅拌18小时，然后加入1.26ml哌啶。将该混悬液在环境温度下搅拌1小时，然后将反应混合物减压蒸发。将残留物溶于二氯甲烷中，有机相用碳酸钠水溶液萃取。水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(CH2Cl2/CH3OH95/5，然后9/1)，得到260mg预期产物。
红外(vcm-1) 2934；2854(vC-H)；2796；2757(vN-CH2)；1731(vC＝O)；1467；1442(δC-H)；1368；1352(vC-N)；1218；1180(vC-O)。
实施例1N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 将1.94g 1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐溶于5ml水中，然后将该溶液用碳酸钾碱化，使pH为10，然后用氯化钠饱和。水相用乙醚萃取3次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，然后蒸发。将1.3g制备2的化合物溶于26ml无水二氯甲烷中，冷却至-25℃后，加入9ml 2M三甲基铝的己烷溶液。1小时30分钟后，在环境温度下加入1.27g槟榔碱的6.5ml无水二氯甲烷溶液。将反应混合物回流过夜，然后用二氯甲烷稀释，倒进50ml 20％氢氧化钠水溶液中。分离有机相，将水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(CH2Cl2/MeOH95/5，然后9/1)，得到470mg预期产物。
熔点194℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.566.7116.46 实测值70.356.8016.36 质谱(ESI+，m/z)256.1(M+H+)；278.1(M+Na+)。
实施例2N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 在实施例1化合物的纯化过程中获得该预期产物。将残留物溶于乙醚中，研磨并经烧结玻璃(glass frit)过滤，获得180mg该化合物。
熔点117℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.566.7116.46 实测值70.086.8116.24 实施例3N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 将1g制备2的化合物溶于10ml无水二氯甲烷中，然后将反应混合物冷却至-20℃。加入5.5ml 2M三甲基铝的己烷溶液，将反应混合物搅拌1小时30分钟，同时升高温度。加入1.5g制备7的化合物的5ml二氯甲烷溶液，将反应混合物回流12小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后倒进20％氢氧化钠水溶液中。分离有机相，先用20％氢氧化钠洗涤，然后用饱和氯化钠溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(二氯甲烷)，得到0.640g预期产物。
熔点207℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.566.7116.46 实测值70.406.7016.35 质谱(ESI+，m/z)256(M+H+)。
实施例4N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 步骤AN-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)烟酰胺 在0℃，向溶于18ml无水二氯甲烷中的600mg制备2的化合物中，加入108mg DMAP和1.9ml三乙胺，随后加入955mg烟酰氯盐酸盐。将反应混合物在环境温度下搅拌过夜，然后用二氯甲烷稀释，再用碳酸钾溶液洗涤直到pH为11。将水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(CH2Cl2，然后CH2Cl2/CH3OH96/4和95/5)，得到600mg预期产物。
红外(vcm-1) 3224(vN-H)；3048(v＝C-H)；2845(vC-H)；1656(vC＝O)；1590；1532(vC＝C)。
步骤B碘化3-[(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-甲基吡啶鎓 将420mg上述步骤A化合物溶于1.56ml碘甲烷中。将形成的棕色油状物在环境温度下避光搅拌24小时。减压除去过量的碘甲烷。获得670mg预期产物。
红外(vcm-1) 3224(vN-H)；3048(v＝C-H)；2845(vC-H)；1656(vC＝O)；1590；1532(vC＝C)。
步骤CN-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 将1.1g上述步骤B化合物溶于15ml甲醇中，然后加入450μl三乙胺和100mg PtO2。将反应混合物脱气，然后置于氢气气氛下(重复操作2次)。将反应混合物在环境温度下搅拌l小时，然后用氮气冲洗。将混合物经硅藻土过滤(用甲醇淋洗)，然后减压蒸发除去溶剂。经硅胶快速色谱分离(AcOEt)，得到320mg预期产物。
熔点127℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.017.4416.33 实测值69.807.5 16.24 实施例51-甲基-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备8的化合物代替制备2的化合物，并用槟榔碱盐酸盐代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点178℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.827.8015.49 实测值69.977.8415.11 质谱(ESI+，m/z)272(M+H+) 实施例6N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备3的化合物代替制备2的化合物，并用槟榔碱代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点155℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值62.185.5714.50 实测值62.095.5914.44 实施例7N-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备9的化合物代替制备2的化合物，并用槟榔碱代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点105℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值65.925.9015.37 实测值65.755.9615.19 实施例8N-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备10的化合物代替制备2的化合物，并用槟榔代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点162℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值67.356.7114.72 实测值66.766.8514.73 实施例9N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备5的化合物代替制备2的化合物，并用槟榔碱代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点168℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值72.067.4714.83 实测值71.597.7414.75 实施例101-甲基-N-(3-甲基-1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备4的化合物代替制备2的化合物，并用槟榔碱代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点152℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值71.357.1115.60 实测值71.367.1715.59 实施例11N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-甲酰胺 根据实施例3的方法，用1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-甲酸甲酯代替制备7的化合物制得该产物。
熔点112℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.566.7116.46 实测值70.236.7916.17 实施例121-烯丙基-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)哌啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备3的化合物代替制备2的化合物，并用制备11的化合物代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点130℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值64.256.3413.22 实测值64.186.4713.20 实施例13N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)哌啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备3的化合物代替制备2的化合物，并用3-哌啶甲酸乙酯代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点167℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值60.545.8115.13 实测值60.365.9315.12 质谱(EI)277(M+H+) 实施例14氯化3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓 步骤AN-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基哌啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备12的化合物代替制备7的化合物制得该产物。
质谱(ESI+，m/z)258(M+H+) 步骤B氯化3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓 将6滴浓HCl加至228mg上述步骤A化合物的6ml无水THF中。蒸发除去溶剂，然后将残留物用乙醚洗涤，获得256mg预期产物。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值61.326.8614.30 实测值61.146.9914.16 实施例15N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备6的化合物代替制备2的化合物，并用槟榔碱代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点152℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.017.4416.33 实测值69.997.4716.28 实施例161-甲基-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)哌啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备8的化合物代替制备2的化合物，并用制备12的化合物代替制备7的化合物，制得该产物。
熔点133℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.308.4815.37 实测值70.198.5615.23 质谱(EI)273(M+H+) 实施例17N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-丙基哌啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备13的化合物代替制备7的化合物制得该产物。
熔点157℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值63.846.9413.14 实测值63.307.0913.12 质谱(ESI+，m/z)320，322(M+H+) 实施例18N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 步骤A1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 将1g制备3的化合物溶于10ml无水二氯甲烷中，然后将反应混合物冷却至-20℃。加入5.5ml 2M三甲基铝的己烷溶液，将反应混合物搅拌1小时30分钟，同时允许温度升高。加入1.5g制备15的化合物的5ml二氯甲烷溶液，将反应混合物在二氯甲烷回流下加热过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后倒入20％氢氧化钠水溶液中。分离有机相，然后用20％氢氧化钠溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(AcOEt/环己烷1/1，然后2/1)，得到1.5g预期产物。
红外(vcm-1) 3244(vN-H)；2953；2928；2856(vC-H)；1672(vC＝O)；1642；1520(vC＝C)。
步骤BN-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 将6.72ml 1M Bμ4NF的THF溶液加至1.46g上述步骤A化合物的12ml无水THF溶液中，然后将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将混合物减压浓缩，然后溶于二氯甲烷中，并用水洗涤，然后用pH11的碳酸钠溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(AcOEt/MeOH95/5，然后9/1)，得到920mg预期产物。
熔点84℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值60.095.6713.14 实测值59.945.7812.98 实施例191-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺二盐酸盐 步骤A1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶-甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备16的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
步骤B1-[2-(二甲基氨基)乙基-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶-甲酰胺二盐酸盐 将200mg上述步骤A化合物溶于0.5ml甲醇中，然后加入285μl 4.53M盐酸甲醇溶液。将该溶液倒入乙醚中，滤出生成的沉淀，然后用乙醚洗涤。减压干燥获得210mg预期产物。
熔点210℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值53.607.0013.89 实测值53.637.4113.42 实施例20N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备的18化合物代替制备15的化合物制得该产物。
熔点166℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值62.336.6816.15 实测值62.176.7316.04 质谱(ESI+，m/z)347.1；349.1(M+H+)；369.1；371.1(M+Na+)。
实施例211-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备18的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点106℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值69.207.7417.93 实测值68.987.7917.84 质谱(ESI+，m/z)313.1(M+H+)；335.2(M+Na+)。
实施例221-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备19的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点79℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.768.3317.82 实测值68.708.4117.79 质谱(ESI+，m/z)315.2(M+H+)；337.2(M+Na+)。
实施例23N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备20的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点131℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值67.397.9215.72 实测值67.448.0415.78 实施例24N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备21的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点113℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值71.158.5315.80 实测值71.018.5415.75 红外(vcm-1) 3108(vN-H酰胺+v＝C-H)，2921，2853(vC-H)，1690(vC＝O酯)。
实施例25N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备22的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点117℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.268.4618.95 实测值68.148.4918.88 实施例261-{2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙基}-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备23的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点118℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值66.148.3217.53 实测值65.968.3317.49 实施例27N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，用制备24的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点117℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.568.2916.46 实测值70.548.2116.44 实施例281-[2-(1-氮杂环庚烷基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备25的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值58.907.8212.48 实测值58.887.8412.38 实施例29N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)乙基]-3-哌啶甲酰胺三盐酸盐 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备26的化合物代替制备15的化合物，制得产物。
将430mg得到的残留物溶于1.5ml无水MeOH中，然后加入1.65ml2M盐酸甲醇溶液。通过加入5ml乙醚形成沉淀，过滤，然后真空干燥，获得该三盐酸盐。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值55.876.8512.52 实测值55.846.8312.45 实施例30N-(1H-吲哚-1-基)-N-({1-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-哌啶基}甲基-胺三盐酸盐 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备27的化合物代替制备15的化合物，制得产物。
将310mg得到的残留物溶于1.5ml无水MeOH中，然后加入1.5ml2M盐酸甲醇溶液。通过加入5ml乙醚形成沉淀，过滤，然后真空干燥，获得该三盐酸盐。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值56.067.8412.45 实测值55.888.0212.29 实施例31N-(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 步骤AN-(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)烟酰胺 根据实施例4步骤A的方法，用制备28的化合物代替制备2的化合物制得该产物。
红外(vcm-1) 3265(vN-H)；3025(v＝C-H)；2975；2883(vC-H)；1652(vC＝O)；1605；1591；1578；1537(vC＝C)。
步骤B溴化3-{[(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}-1-(2-羟基乙基)吡啶鎓 根据实施例4步骤B的方法，使用上述步骤A化合物，并用2-溴乙醇代替碘甲烷，制得该产物。
红外(vcm-1) 3349(vN-H，vO-H)；3052(v＝C-H)；2854(vC-H)；1675(vC＝O)；1634；1606；1543(vC＝C)。
步骤CN-(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-(2-羟基乙基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 根据实施例4步骤C的方法，使用上述步骤B化合物制得该产物。
熔点161℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值59.726.2613.06 实测值59.866.3513.16 实施例32N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-哌啶甲酰胺二盐酸盐 步骤AN-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-哌啶甲酰胺 将3ml三氟乙酸加至溶于3ml无水THF中的500mg实施例22化合物中。将反应混合物置于氮气流下，然后在2小时内滴加加入1g氰基硼氢化钠的10ml THF溶液。减压蒸发除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷和水中，用碳酸钾溶液将混合物碱化，直到pH为11，然后将水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。将残留物溶于13ml无水乙醇中，然后加入1.5ml 2N盐酸。将反应混合物回流5小时，然后减压蒸发。将残留物溶于20ml 1/1的二氯甲烷和水的混合物中，加入碳酸钠将水相碱化，直到pH为11。分离有机相，然后将水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后蒸发。经硅胶快速色谱分离(AcOEt/MeOH9/1，然后8/2至6/4)，得到255mg预期产物。
步骤BN-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-哌啶甲酰胺二盐酸盐 将255mg上述步骤A化合物溶于4ml二氯甲烷中，然后加入360μl4.53M盐酸甲醇溶液。将该溶液搅拌5分钟，然后加入过量的乙醚，生成沉淀，将其通过烧结玻璃过滤，得到270mg预期产物。
熔点108℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值55.527.7714.39 实测值55.637.9114.23 实施例33N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备17的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点195℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值60.695.6713.14 实测值60.205.8612.90 实施例341-(2-羟基乙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 步骤A1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备29的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
步骤B1-(2-羟基乙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺 根据实施例18步骤B的方法，使用上述步骤A化合物制得该产物。
熔点152℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值67.356.7114.73 实测值67.376.8114.70 质谱(ESI+，m/z)286(M+H+) 实施例35N-(吲哚-1-基)-N-[(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)甲基]胺二盐酸盐 步骤A(Z，E)-(吲哚-1-基)[吡啶-3-基)亚甲基]胺 将2.0g吡啶-3-甲醛溶于100ml甲苯中，然后加入3.7g制备2的化合物。将该混合物置于装配有Dean-Stark装置的烧瓶中，并在搅拌下加热回流，直到获得理论体积的水(18小时)。用旋转蒸发仪浓缩反应混合物，然后将残留物经硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH98/2)，得到3.8g预期化合物。
熔点112℃ 步骤B碘化3-[(Z，E)-N-吲哚-1-基)亚氨基甲基]-1-甲基吡啶鎓 将5ml碘甲烷加至2.0g上述步骤A化合物的10ml甲醇溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌24小时。加入50ml乙醚，过滤分离出沉淀物并干燥，得到3.05g预期化合物。
熔点218℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值49.603.8911.57 实测值49.623.9811.48 红外(vcm-1) 3120；3038；1633；1593；1475；1450；1297；1251；1158。
步骤C(Z，E)-(吲哚-1-基)[1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基]亚甲基)]胺 将522mg NaBH4分成小份加至1.0g上述步骤B化合物的20ml甲醇溶液中，将该溶液冷却至0℃。加完后，将温度升至环境温度，然后将反应混合物搅拌1小时。然后加入50ml饱和碳酸氢钠溶液，将该混合物用二氯甲烷萃取(3×30ml)。合并的有机相连续用碳酸氢钠溶液和饱和NaCl溶液萃取。经Na2SO4干燥后，用旋转蒸发仪在真空下除去溶剂。经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH95/5)，得到0.51g预期产物。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值75.287.1617.56 实测值72.027.3517.75 红外(vcm-1) 3104；3053；2964；2960；2930；2895；2846；2762；1642；1614；1454；1292；1255。
步骤D(吲哚-1-基)[1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)甲基]胺二盐酸盐 在环境温度下，将0.4g LiAlH4分成小份加至0.65g上述步骤C化合物的10ml乙醚溶液中。将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，然后加入10ml水。将反应混合物用二氯甲烷萃取(3×20ml)，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤，然后减压蒸发。将残留物经硅胶色谱纯化(CH2Cl2/MeOH95/5+0.5％NEt3)，得到0.56g碱。将100mg该碱溶于0.5ml无水MeOH中，然后加入0.45ml 2M盐酸甲醇溶液。加入5ml乙醚，沉淀出二盐酸盐，并过滤分离，然后真空干燥。
熔点152℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值54.226.9812.65 实测值54.157.0212.48 红外(vcm-1) 2956；2437；2024；1437；1376；1258。
实施例361-苄基-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备31的化合物代替制备15的化合物制得该产物。
熔点197℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.566.0311.42 实测值68.456.2511.31 实施例373-{[(5-氯-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶鎓盐酸盐 步骤AN-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备12的化合物代替制备15的化合物制得该产物。
红外(vcm-1) 3117，3081，2937，2464，1697。
步骤B3-{[(5-氯-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶鎓盐酸盐 将6滴浓HCl加至228mg上述步骤A化合物的6ml无水THF溶液中。蒸发除去溶剂，然后将残留物用乙醚洗涤，得到256mg预期产物。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值54.895.8312.80 实测值54.875.9812.83 质谱(ESI+，m/z)292(M+H+)。
实施例38(3R，4S)-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺 将590mg制备2的化合物溶于6ml无水二氯甲烷中，冷却至-20℃后，加入4.1ml 2M三甲基铝的己烷溶液。将反应混合物在没有控制温度的情况下搅拌1小时30分钟。加入930mg制备32的化合物的4ml无水二氯甲烷溶液，然后将该溶液在二氯甲烷回流下搅拌18小时。将溶液用二氯甲烷稀释，然后将其倒入20％氢氧化钠水溶液中。分离有机相，然后用20％氢氧化物水溶液洗涤，再用饱和NaCl溶液洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。将残留物经硅胶快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH97/3，然后95/5和9/1)。通过在乙醚存在下进行沉淀，得到预期产物。
熔点134℃ 质谱(ESI+，m/z)352.1(M+H+)。
实施例39(3R，4R)-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺 在实施例38化合物的纯化过程中获得该预期产物。
熔点205℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值71.776.3111.96 实测值71.056.3711.86 质谱(ESI+，m/z)352.1(M+H+)；374.2(M+Na+)。
实施例404-(2-{3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-哌啶基}-乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备33的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点48℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值65.918.1915.37 实测值65.348.2115.00 实施例411-[3-(二甲基铵基)丙基]-3-[(1H-吲哚-1-基氨基)-羰基]哌啶鎓二盐酸盐 根据实施例37的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备34的化合物代替制备12的化合物，制得该产物。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值54.417.6913.36 实测值54.457.7113.41 实施例42N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(1-哌啶基)丙基]3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备38的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点95℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.368.8614.44 实测值68.308.9414.24 实施例43N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备39的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.908.6718.00 实测值68.608.7118.15 实施例44N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶甲酰胺 步骤A1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备40的化合物代替制备15的化合物制得该产物。
红外(vcm-1) 3225(vN-H)；2930；2856(vC-H)；1677(vC＝O)；1517(vC＝C)。
步骤BN-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤B的方法，使用上述步骤A的化合物制得该产物。
熔点125℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值59.726.5513.06 实测值59.026.2612.79 质谱(ESI+，m/z)322.1；324.1(M+H+)；344.1；346.1(M+Na+)。
实施例451-(3-羟基丙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 步骤A1-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤A的方法，用制备2的化合物代替制备3的化合物，并用制备41的化合物代替制备15的化合物，制得该产物。
熔点94℃ 红外(vcm-1) 2951；2927；2855(vC-H)；1706(vC＝O)；1614；1584(vC＝C)。
步骤B1-(3-羟基丙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺 根据实施例18步骤B的方法，使用上述步骤A化合物制得该产物。
熔点51℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值67.757.6913.94 实测值67.187.8213.49 实施例46N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备43的化合物代替制备7的化合物制得该产物。
经硅胶快速色谱分离(CH2Cl2/CH3OH95/5，然后9/1和8/2)，得到380mg预期产物。
熔点130℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值68.637.9519.06 实测值68.498.0918.93 红外(vcm-1) 3054(v＝C-H)；2935(vC-H)；2795(vN-CH3)；1681(vC＝O)；1646；1614(vC＝C)；1521(δN-H)；1458(vC-H)；1372(vC-N)。
实施例47N-(5-氯吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 向预冷至-20℃的782mg制备3的化合物的12ml无水二氯甲烷溶液中，加入4.30ml 2M三甲基铝的己烷溶液。将该溶液在氮气气氛下搅拌1小时30分钟，使温度逐渐恢复至环境温度。然后加入1.05g制备43的化合物的8ml无水二氯甲烷溶液。将混合物在氮气气氛下加热回流16小时。向冷却至0℃的反应混合物中，加入100ml 1M盐酸水溶液(开始时缓慢加入)，然后加入250ml水。首先用3×100ml二氯甲烷萃取，以除去过量的N-氨基-5-氯吲哚。将水相用饱和碳酸钠溶液碱化，直到pH为10，并用3×100ml二氯甲烷萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱分离(NH4OH/MeOH/CH2Cl21/1/98至2/18/80)，随后从15mliPrOH/AcOEt(1/2)的混合物中重结晶，得到470mg预期产物。
熔点157℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值62.757.0217.42 实测值62.506.9217.23 质谱(ESI+，m/z)402(M+1). 红外(vcm-1) 2946-2814(vCH)；1681(vCO)；1650；1531；1465。
实施例48N-(5-甲氧基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例47的方法，用制备10的化合物代替制备3的化合物制得该产物。
经硅胶柱色谱纯化(NH4OH/MeOH/CH2Cl21/1/98至2/18/80)，随后在15ml乙醚中研磨15分钟，接着从10ml AcOEt/Et2O(1/2)的混合物中结晶，得到820mg预期产物。
熔点121℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值66.477.8617.62 实测值65.988.0717.33 质谱(ESI+，m/z)398(M+1). 红外(vcm-1) 3216(vNH)；2938-2788(vCH)；1669(vCO)；1636；1514；1477。
实施例49N-(5-甲氧基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-5-甲酰胺 在实施例48化合物的纯化过程中获得该产物。
从5ml异丙醚中重结晶，获得138mg预期产物。
熔点127℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值66.477.8617.62 实测值66.418.0217.41 质谱(ESI+，m/z)398(M+1). 红外(vcm-1) 3102(vNH)；2932和2799(vCH)；1684(vCO)；1480；1445。
实施例50N-(5-甲基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例47的方法，用制备44的化合物代替制备3的化合物制得该产物。
经硅胶柱色谱纯化(NH4OH/MeOH/CH2Cl21/1/98至2/18/80)，然后在15ml乙醚中研磨15分钟，获得1.16g预期产物。
熔点140℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值69.268.1918.36 实测值68.858.4117.96 质谱(ESI+，m/z)382(M+1). 红外(vcm-1) 2945-2816(vCH)；1681(vCO)；1651；1533；1466。
实施例51N-(5-甲基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-5-甲酰胺 在实施例50化合物的纯化过程中获得该产物。
从5ml异丙醚中重结晶，得到120mg预期产物。
熔点131℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值69.268.1918.36 实测值 69.128.4118.18 质谱(ESI+，m/z)382(M+1)。
红外(vcm-1) 3141(vNH)；2934-2766(vCH)；1694(vCO)；1515；1457。
实施例52N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 步骤AN-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-[2-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]哌嗪-1-基]-乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 冷却至-20℃后，向200mg制备2的化合物的5ml无水二氯甲烷溶液中，加入1.35ml 2M三甲基铝的己烷溶液。将该溶液在没有控制温度的情况下搅拌1小时30分钟，然后在环境温度下加入500mg制备45的化合物的3ml无水二氯甲烷溶液。将该混合物加热回流16小时，冷却后，用二氯甲烷稀释，将其倒入20％氢氧化钠水溶液中。收集有机相，将水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后8/2)，得到400mg预期产物。
红外(vcm-1) 3244(vN-H)；2949；2929；2855(vC-H)；2811(vN-CH2)；1674(vC＝O)；1644(vC＝C)；1521；1505(δN-H)；1460(δC-H)；1360(vC-N)；1256；1223(vC-O)。
步骤BN-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 向300mg上述步骤A化合物的4ml无水THF溶液中，加入1.17ml1M四丁基氟化铵的THF溶液。将混合物在环境温度下搅拌12小时，然后将该溶液减压浓缩。将残留物溶解在二氯甲烷中后，将有机相用氢氧化钠水溶液萃取，将水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(AcOEt/MeOH7/3+0.1％三乙胺)，得到180mg预期产物。
熔点113℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值63.598.0016.85 实测值64.128.0816.49 红外(vcm-1) 3192(vN-H)；2939(vC-H)；2815(vN-CH2)；1674(vC＝O)；1644(vC＝C)；1523(δN-H)；1459(δC-H)；1353(vC-N)；1270；1223(vC-O)。
实施例53N-(吲哚-1-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备46的化合物代替制备7的化合物制得该产物。
经硅胶快速色谱分离(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后8/2)，得到240mg预期产物。
熔点65℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值69.788.0915.50 实测值69.988.1715.40 红外(vcm-1) 3238(vN-H)；2931(vC-H)；2788(vN-CH2)；1672(vC＝O)；1643(vC＝C)； 1521(δN-H)；1459(δC-H)；1370(vC-N)。
实施例54N-(吲哚-1-基)-1-[2-[3-(乙氧基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备47的化合物代替制备7的化合物制得该产物。
经硅胶快速色谱分离(AcOEt，然后AcOEt/CH3OH95/5)，得到180mg预期产物。
熔点82℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值67.636.9113.72 实测值67.417.0913.63 红外(vcm-1) 3265(vN-H)；2948；2915；2802(vC-H)；1708；1673(vC＝O)；1646；1614；1519(vC＝C)；1459；1436(δC-H)；1371；1351(vC-N)；1261；1223；1194(vC-O)。
实施例55(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-[(四氢呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺(carboxamidyl)三盐酸盐 将0.49g制备48的化合物溶于9ml无水二氯甲烷中。将该溶液冷却至-20℃，然后在氩气气氛下加入3.5ml 2M三甲基铝的己烷溶液。经1小时30分钟将反应混合物的温度恢复至0℃后，加入1.1g制备48的化合物的6ml无水二氯甲烷溶液。然后将反应混合物加热回流18小时。冷却后，加入50ml二氯甲烷，然后滴加加入20％(w/v)氢氧化钠水溶液，直到没有甲烷产生。分离有机相，依次用20％(w/v)氢氧化钠水溶液和饱和NaCl溶液洗涤，然后经Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH9/1+0.5％NEt3)，得到0.46g预期的酰胺。将150mg该酰胺溶于1.0ml无水MeOH中，向该溶液中加入0.6ml 2M盐酸甲醇溶液。通过加入5ml乙醚使预期产物沉淀，然后将其过滤分离并真空干燥。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值54.707.3412.76 实测值55.027.4812.70 红外(vcm-1) 3385；2975；2411；1694；1531；1458；1325。
实施例56(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酸乙酯四盐酸盐 根据实施例55的方法，用制备49的化合物代替制备48的化合物制得该产物。
经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH9/1至7/3+0.5％NEt3)，得到0.59g预期的酰胺。将130mg该酰胺溶于0.5ml无水MeOH中，向该溶液中加入0.7ml 2M盐酸甲醇溶液。预期产物如下获得加入5ml乙醚使其沉淀，然后将其过滤分离并真空干燥。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值50.367.4014.68 实测值50.157.4814.40 红外(vcm-1) 2938；2815；1689；1460；1396；1315。
实施例57(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)]乙基]-哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐 根据实施例55的方法，用制备50的化合物代替制备48的化合物制得该产物。
经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH90/10)，得到0.22g预期的酰胺。将200mg该酰胺溶于1.0ml无水MeOH中，向该溶液中加入0.8ml 2M盐酸甲醇溶液。预期产物如下获得加入5ml乙醚使其沉淀，然后将其过滤分离并真空干燥。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值52.837.3213.39 实测值52.747.3913.32 红外(vcm-1) 3381；2981；2503；2299；1689；1656；1449；1325。
实施例58(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺四盐酸盐 根据实施例55的方法，用制备51的化合物代替制备48的化合物制得该产物。
经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH8/2+0.5％NEt3)，得到0.51g预期的酰胺。将227mg该酰胺溶于1.0ml无水MeOH中，向该溶液中加入1.1ml 2M盐酸甲醇溶液。预期产物如下获得加入5ml乙醚使其沉淀，然后将其过滤分离并真空干燥。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值52.187.4114.04 实测值52.037.4113.94 红外(vcm-1) 3502；3126；2980；2410；1696(vC＝O酰胺)；1543；1473；1458。
实施例59(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]丙基]-哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐 步骤A(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基乙基)哌嗪-1-基)]-丙基]哌啶-3-甲酰胺 根据实施例55的方法，用制备52的化合物代替制备48的化合物制得该产物。
经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH9/1至8/2+0.5％NEt3)，得到0.89g预期产物。
红外(vcm-1) 2934；2856；2810；1682；1460；1361；1253；1155；1099。
步骤B(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]丙基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐 将0.35g上述步骤A产物溶于5ml 95％乙醇中。在环境温度下加入500μl 12M盐酸溶液。然后将该溶液在60℃加热2小时。冷却至环境温度后，将该混悬液经烧结玻璃过滤，将得到的固体用乙醇洗涤数次并干燥，得到0.29g预期产物。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值；53.837.3213.39 实测值53.377.4113.20 红外(vcm-1) 3266；3155；2978；2688；2503；2436；1713；1515；1499；1460。
实施例60(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐 步骤A溴化3-[N-(吲哚-1-基)氨基羰基]-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]-吡啶鎓 将0.6g制备53的化合物和500μl N-甲基哌嗪溶于8ml 70％乙醇中。将反应混合物在50℃搅拌18小时。在相同的条件下，在下一个24小时期间，加入两次1ml N-甲基哌嗪。用旋转蒸发仪通过蒸馏除去溶剂和过量的N-甲基哌嗪。粗残留物无需进一步纯化，即可用于下一步骤。
步骤BN-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 将上述步骤A化合物溶于9ml乙酸乙酯/乙醇(6∶3)的混合物中，加入100mg钯炭(10％)。将混悬液在搅拌下真空脱气，然后置于氢气气氛下。将反应混合物在氢气气氛下放置18小时，然后用氮气冲洗并置于氮气气氛下。将反应混合物经硅藻土过滤，并将滤液浓缩。经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH9/1至8/2+0.5％NEt3)，得到0.29g预期产物。
红外(vcm-1) 2933；1615；1574；1497；1355；1293；1181。
步骤C(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐 在环境温度下，向295mg上述步骤B化合物的8ml乙酸/甲醇(6∶2)混合物的溶液中，加入200mg硼氰化钠(分成小份)。将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。然后加入20ml 10％氢氧化钠溶液和20ml二氯甲烷。有机相用10％氢氧化钠溶液洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH8/2+0.5％NEt3)，得到0.14g预期的酰胺。将100mg该酰胺溶于0.5ml无水MeOH中，向该溶液中加入0.75ml2M盐酸甲醇溶液。预期产物如下获得加入5ml乙醚使其沉淀，然后将其过滤分离并真空干燥。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值54.497.5613.82 实测值54.607.8013.61 红外(vcm-1) 3382；2948；2401；1687；1528；1458；1315。
实施例61(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]丁基]-哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐 步骤A溴化3-[N-(吲哚-1-基)氨基羰基]-1-[4-([4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)丁基]吡啶鎓 根据实施例60步骤A的方法，用化合物1-(2-羟基乙基)哌嗪代替N-甲基哌嗪制得该产物。
步骤BN-(吲哚-1-基)-1-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]丁基]-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺 根据实施例60步骤B的方法，使用上述步骤A化合物制得该产物。
经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH8/2至7/3+0.5％NEt3)，得到0.12g预期产物。
步骤C(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]丁基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐 根据实施例60步骤C的方法，使用上述步骤B化合物制得该产物。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值53.687.5113.04 实测值53.427.6112.89 实施例62(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐 根据实施例55的方法，用制备54的化合物代替制备48的化合物制得该产物。
经硅胶色谱分离(CH2Cl2/MeOH9/1+0.5％NEt3)，得到0.82g预期的酰胺。将600mg该酰胺溶于2.0ml无水MeOH中，向该溶液中加入2.3ml 2M盐酸甲醇溶液。预期产物如下获得加入10ml乙醚使其沉淀，然后将其过滤分离并真空干燥。
熔点＞250℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值55.337.7413.44 实测值55.127.9113.26 红外(vcm-1) 3371；2959；1686；1535；1459；1372；1314。
实施例63(±)-N-(吲哚-1-基)-1-烯丙基]哌啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备11的化合物代替制备7的化合物制得该产物。
经硅胶快速色谱分离(AcOEt)，得到930mg预期产物。
熔点92℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值72.067.4714.83 实测值71.707.7314.61 红外(vcm-1) 3198(vN-H)；3032(v＝C-H)；2940(vC-H)；2792(vN-CH2)；1687(vC＝C)；1667(vC＝O)；1615(vC＝C)；1542(δN-H)；1462；1421(δC-H)；1378；1362(vC-N)。
实施例64(±)-N-(吲哚-1-基)-1-(丙-2-炔基)哌啶-3-甲酰胺 根据实施例3的方法，用制备55的化合物代替制备7的化合物制得该产物。
经硅胶快速色谱分离(环己烷/AcOEt2/8，然后AcOEt)，得到550mg预期产物。
熔点154℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值72.576.8114.94 实测值72.386.9714.78 红外(vcm-1) 3232(v≡C-H)；3050(v＝C-H)；2946；2913(vC-H)；2118(vC≡C)；1698(vC＝O)；1614(vC＝C)；1569(δN-H)；1475；1458(δC-H)；1368；1340(vC-N)。
实施例65(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基]哌啶-3-甲酰胺 向已冷却至-20℃的140mg制备2的化合物的4ml无水二氯甲烷溶液中，加入0.97ml 2M三甲基铝的己烷溶液。无需控制温度，1小时30分钟后，在环境温度下加入260mg制备56的化合物的2ml无水二氯甲烷溶液。将反应混合物加热回流12小时，加入二氯甲烷，然后将混合物倒入20％(w/v)氢氧化钠水溶液中。分离出有机相，将水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(CH2Cl2/CH3OH9∶1，然后8/2)，得到310mg不纯的预期化合物。将该固体溶于6ml THF/H2O(2∶1)的混合物中。在环境温度下加入50mgLiOH.H2O，将混悬液搅拌12小时。将二氯甲烷和水加至反应混合物中。分离出有机相，将水相用二氯甲烷萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。经硅胶快速色谱分离(CH2Cl2/CH3OH9/1，然后8/2)，得到180mg预期产物。
熔点116℃ 元素分析 C％ H％ N％ 计算值70.928.5414.38 实测值71.158.5014.30 红外(vcm-1) 3166(vN-H)；2999；2934；2854(vC-H)；2798；2754(vN-CH2)；1667(vC＝O)；1539(δN-H)；1459(δC-H)；1367(vC-N)。
实施例66(R或S)(-)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺对映异构体1 通过分离实施例24化合物的两种对映异构体获得该化合物，分离是用半制备手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，1×25cm)在下面条件下进行的洗脱剂己烷(+0.1％TEA)/EtOH(+0.1％TEA)96/4；流速4.7ml/min。
保留时间17分钟；纯度100％； [α]D29＝-15°(c＝1.0；MeOH)。
实施例67(R或S)(+)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺对映异构体2 通过分离实施例24化合物的两种对映异构体获得该化合物，分离是用半制备手性HPLC(Daicel Chiralpak AD，1×25cm)在下面条件下进行的洗脱剂己烷(+0.1％TEA)/EtOH(+0.1％TEA)96/4；流速4.7ml/min。
保留时间13分钟；纯度100％； [α]D29＝+13°(c＝1.0；MeOH)。
本发明化合物的药理学研究 实施例A酪氨酸羟化酶的诱导作用 用那些能够使Balb/C小鼠脑的蓝斑(LC)、黑质(SN)和腹侧被盖区(VTA)中酪氨酸羟化酶(TH)蛋白增加的化合物进行研究。
使用的动物为纯Balb/C种血亲(consanguinal)雄性小鼠(Charles RiverLaboratories)，其在治疗时为6周龄。
通过腹膜内途径将测试化合物的单次注射液给药至小鼠，如果该化合物有足够的溶解度的话，将其溶于0.04M HCl溶液中(相应的对照0.04MHCl)；或者，对于在含水介质中不溶的化合物而言，将其溶于橄榄油90％/DMSO 10％(相应的对照橄榄油90％/DMSO 10％)。注射体积为100μl。试验组包含10只动物。
每一种化合物注射给药3天后，将所有的动物断头处死。摘除脑，然后在异戊烷溶液中于-30℃冷冻45秒，然后在-80℃存放。
然后用薄层切片机(cryomicrotome)制作系列20微米厚的冠状缝切片。然后在LC情况下，以80微米间距切片，在VTA和SN情况下则以80或160微米间距切片，沿脑的后-前轴对有价值的每一结构取样。这些结构的范围描述在Franklin和Paxinos的图集中。通过直接将这些切片收集到硝基纤维素滤膜(Millipore)上，从而转移这些切片中的每一切片的总蛋白质。通过免疫化学、荧光测定和影象分析测定每一样品中存在的TH量。
结果 将LC中TH诱导作用的结果列在下面表I中。
表I 腹腔给药(20mg/kg)后，测定各种LC切片(沿后至前方向从1至11编号)中TH的量 结果以与对照组1的平均值相比的％表示。
(6≤n≤9) ＊0.01＜p＜0.05-＊＊p＜0.01 1用相同溶媒治疗的动物 将SN和VTA中TH诱导作用的结果列在表II中。结果以与对照组1(6≤n≤9)的平均值相比的％表示。
表II
＊0.01＜p＜0.05-＊＊p＜0.01 实施例1化合物不但在中间的LC(切片4、5和6)中显著诱导TH，而且在VTA和SN中也如此。
其它化合物能够在SN中诱导TH，但不增加LC和VTA中蛋白质的表达(实施例12)。
其它化合物只在LC中诱导TH(实施例7)。
实施例B对受体的亲和力 根据特异性配体和受体之间关系的常规方法测定对受体的亲和力，所述受体可以是动物来源的或者是人重组体。通过用测试化合物置换标记的特异性配体的方法测定亲和力，并用解离常数KI表示。据此，对28个常规受体进行受体亲和力研究。研究表明观察到的TH诱导作用与对受体的亲和力并不一致，所述受体为通常被治疗精神病的化合物影响的受体，例如α肾上腺素能受体(α2型)、5HT受体(5HT2A型)或多巴胺能受体(D1和D2型)。
一些化合物具有对σ受体(配体氟哌啶醇)或毒蕈碱(M)受体的亲和力，但是不显著。
表III
实施例C预测的血脑屏障(BBB)的穿透性 将底物以20μM的浓度在双室容器的顶室中孵育，顶室和底室单独用聚碳酸酯滤膜隔开，或者用被来自牛毛细血管的汇合的内皮细胞覆盖的相同滤膜隔开。在10、20、30、40和60分钟后，对底室中未变化物质用LC-MS-MS定量进行渗透动力学评价。
测试化合物通常具有较高的BBB穿透性，这能够提高到达神经学靶点的能力。结果以下列分类形式给出高、中、低。相应地，实施例1、7和24具有高BBB穿透性。
实施例D预测的代谢稳定性 在小鼠、大鼠或人肝微粒体(0.33mg蛋白质/ml)存在下，将化合物以10-7M浓度孵育，以测试预期的代谢稳定性。加入NADPH(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，还原型)后，在0、5、15、30和60分钟时取样。用甲醇(V/V)终止酶反应。通过离心沉淀蛋白质，采用LC-MS-MS分析上清夜。
化合物的良好的代谢稳定性使得口服给药治疗成为可能。
表IV 用肝微粒体预测代谢稳定性％
实施例E药物组合物 每片含有10mg剂量的1000片片剂的制剂配方 实施例1化合物....................................................................10g 羟丙基纤维素......................................................................2g 小麦淀粉.........................................................................10g 乳糖............................................................................100g 硬脂酸镁..........................................................................3g 滑石粉............................................................................3g。
权利要求
1.式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐
其中
A代表二价基团
其中
Z代表氧原子或硫原子；
R6代表
氢原子；
直链或支链(C1-C6)烷基基团；C(O)-AA，其中AA代表氨基酸基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基基团；CHR′-O-C(O)-R″，其中R′代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，且R″代表直链或支链(C1-C6)烷基基团；
直链或支链(C2-C6)链烯基基团；芳基基团；芳基-(C1-C6)烷基基团，其中烷基基团为直链或支链的；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团；
或者被一个或多个卤素原子、一个或多个羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团或氨基基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，所述氨基基团任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代；
在B环中
代表单键或双键；
在C环中
代表单键或双键，C环至多只含有一个双键；
R1、R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自相互独立地代表
氢原子或卤素原子；
直链或支链(C1-C6)烷基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团、羟基基团、氰基基团、硝基基团、直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团、氨基基团(任选被一个或两个直链或支链(C1-C6)烷基和/或直链或支链(C2-C6)链烯基基团所取代，所述烷基和链烯基基团可以是相同或不同的)；
或者被一个或多个卤素原子、一个或多个羟基基团、直链或支链(C1-C6)烷氧基基团或氨基基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，所述氨基基团任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代；
R5代表
氢原子；
直链或支链(C1-C6)烷基基团；氨基烷基基团，其中烷基基团为1-6个碳原子的直链或支链；或者直链或支链(C1-C6)羟基烷基基团；
X和Y可以是相同或不同的，各自相互独立地代表
氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团；
Ra、Rb、Rc和Rd可以是相同或不同的，各自相互独立地代表
氢原子或卤素原子；
直链或支链(C1-C6)烷基基团；羟基基团；直链或支链(C1-C6)烷氧基基团；氰基基团；硝基基团；直链或支链(C1-C6)多卤代烷基基团；氨基基团(任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代)；
或者被一个或多个基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，所述基团选自卤素、羟基、直链或支链(C1-C6)烷氧基和任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代的氨基，应当理解，当A在带有取代基Ra、Rb、Rc、Rd或Y之一的碳原子处与C环连接，且所述的连接碳原子还带有双键时，则相应的取代基Ra、Rb、Rc、Rd或Y不存在；
Re代表
氢原子；
直链或支链(C1-C6)烷基基团；芳基-(C1-C6)烷基基团，其中烷基基团为直链或支链的；直链或支链(C2-C6)链烯基基团；直链或支链(C2-C6)炔基基团；被一个或多个基团取代的直链或支链(C1-C6)烷基链，所述基团选自羟基、氨基(任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代)、直链或支链(C1-C6)烷氧基和NR7R8，其中R7和R8与携有它们的氮原子一起形成任选取代的4至8元杂环，该杂环中任选含有一个或多个双键，并且该环系中任选含有第二个选自氧原子和氮原子的杂原子；或者被上述烷基链中的相同基团取代的直链或支链(C2-C6)链烯基链；或者被上述烷基链中的相同基团取代的直链或支链(C2-C6)炔基链；
应当理解
对于在杂环中任选含有一个或多个双键并且在该环系中任选含有第二个选自氧原子和氮原子的杂原子的任选取代的4至8元杂环而言，可以提及，但不受任何限制，吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉，这些杂环任选被一个或多个相同或不同的基团取代(包括在哌嗪的第二个氮原子上)，所述基团选自直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链(C1-C6)羟基烷基；直链或支链(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；CO2Rv；CO2-Rw-NRvR′v；CO2-Rw-ORv(其中RV代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团，R′v如Rv所定义，且Rw代表直链或支链(C1-C6)亚烷基链)；芳基；芳氧基羰基；直链或支链芳基-(C1-C6)烷氧基-羰基；任选取代的环烷基；任选取代的环烷基烷基；任选取代的杂环烷基；任选取代的杂环烷基烷基；和氨基烷基，其中烷基基团为1-6个碳原子的直链或支链，并且氨基基团任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团所取代，
芳基是指苯基或萘基基团，每个苯基或萘基任选被一个或多个卤素原子、硝基、氨基、直链或支链(C1-C6)烷基或者直链或支链(C1-C6)-烷氧基基团取代，
环烷基是指饱和的4至8元单环基团，
环烷基烷基是指环烷基-烷基基团，其中烷基基团指1-6个碳原子的直链或支链，且环烷基基团指饱和的4至8元单环基团，
杂环烷基是指含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的4至8元单环基团，
杂环烷基烷基是指杂环烷基-烷基基团，其中烷基基团指1-6个碳原子的直链或支链，且杂环烷基基团指含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的4至8元单环基团，
当涉及环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基基团时，表述“任选取代的”是指上述基团可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自直链或支链(C1-C6)烷基；直链或支链(C1-C6)羟基烷基；直链或支链(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基；羧基；直链或支链(C1-C6)烷氧基-羰基；和氨基烷基，其中烷基基团为1-6个碳原子的直链或支链，且氨基基团任选被一个或两个相同或不同的直链或支链(C1-C6)烷基基团取代，
氨基酸基团理解为指丙氨酰、精氨酰、天冬酰胺酰、α-天冬氨酰、半胱氨酰、α-谷氨酰、谷氨酰胺酰、甘氨酰、组氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、赖氨酰、甲硫氨酰、苯丙氨酰、脯氨酰、丝氨酰、苏氨酰、色氨酰、酪氨酰和缬氨酰。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于A代表二价基团
其中R6如式(I)中所定义，且Z代表氧原子。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于R6代表氢原子。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于R1、R2、R3和R4代表氢原子、卤素原子或者直链或支链(C1-C6)烷氧基基团。
5.根据权利要求1-4中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于R5代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团。
6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于X和Y代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团。
7.根据权利要求1-6中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于Ra、Rb、Rc和Rd代表氢原子。
8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于Re代表氢原子或者直链或支链(C1-C6)烷基基团或者直链或支链(C2-C6)链烯基基团。
9.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I/A)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
10.根据权利要求1-9中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I/B)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
11.根据权利要求1-10中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I/C)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
12.根据权利要求1-11中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I/D)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
13.根据权利要求1-12中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I/E)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
14.根据权利要求1-13中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I/F)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
15.根据权利要求1-14中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I/G)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
16.根据权利要求1-15中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I/H)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Re、Rd和Re如式(I)中所定义。
17.根据权利要求1-16中任一项的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体和N-氧化物以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其特征在于它们代表式(I/J)化合物
其中
X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、Ra、Rb、Rc、Rd和Re如式(I)中所定义。
18.根据权利要求1的式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、N-氧化物及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，所述式(I)化合物是
·N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
·N-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
·1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-3-哌啶甲酰胺，
·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
·4-(2-{3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-哌啶基}乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯，
·1-[3-(二甲基铵基)丙基]-3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]哌啶鎓，
·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-3-哌啶甲酰胺，
·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-3-哌啶甲酰胺，
·N-(吲哚-1-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]丙基]哌啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-烯丙基哌啶-3-甲酰胺，
·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基]哌啶-3-甲酰胺，
(R或S)(-)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺对映异构体1，
(R或S)(+)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺对映异构体2。
19.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，该方法的特征在于采用式(II)化合物作为起始原料
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如式(I)中所定义，
将该化合物与二苯基氧膦基羟胺置于一起，制备式(III)化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如上文所定义，
将该式(III)化合物与式(IV)化合物缩合
其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Y如式(I)中所定义，A1代表式-C(＝Z)-、-CH2-或-SO2-基团，其中Z如式(I)中所定义，且Z1代表选自羟基、乙氧基和甲氧基的基团，
制得式(I/a)化合物，式(I)化合物的特例
其中R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、Rc、Rd、Re、X和Y如上文所定义，A如式(I)中所定义，
式(I/a)化合物构成本发明化合物的整体，如果需要的话，根据常规纯化技术将其纯化；当需要时，可以根据常规分离技术将它们分离，得到它们的不同异构体；并且当需要时，将它们转化为它们的N-氧化物；在适当时，将它们转化为它们与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
20.药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的至少一种根据权利要求1-18中任一项的式(I)化合物以及一种或多种惰性的无毒的药学上可接受的赋形剂或载体。
21.根据权利要求20的药物组合物，该药物组合物包含至少一种根据权利要求1-18中任一项的活性成分，酪氨酸羟化酶诱导剂，并用于治疗抑郁症、焦虑症、老龄化过程中的记忆疾病和/或神经退行性疾病，用于帕金森病的缓解治疗以及用于适应应激。
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物、其对映异构体、非对映异构体、N-氧化物以及它们的药学上可接受的酸或碱的加成盐。本发明化合物是酪氨酸羟化酶诱导剂。
文档编号C07D401/12GK101257905SQ200680032496
公开日2008年9月3日 申请日期2006年7月6日 优先权日2005年7月7日
发明者J-D·布里翁, F·宾特因, R·拉泽, P·拉宗, Z·D·伦科, E·勒瓦里耶, J-F·皮若尔, D·韦斯曼, A·勒里丹, C·阿尔佩 申请人:瑟维尔实验室, 科学研究国家中心, 巴黎南大学