奥卡西平的不对称催化还原的制作方法

专利名称：：奥卡西平的不对称催化还原的制作方法
技术领域：
：本发明涉及奥卡西平(10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并/b，f/氮杂4f,5-羧酰胺)的不对称催化还原方法。已确定卡马西平(I)和奥卡西平(II)是用于治疗癫痫的一线药物:向人类口服给药后，奥卡西平(n)快速代谢为具有药理学活性的io,n-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺(III)的(S)和(R)对映体的4:1的混合物WO02/096881公开一种从卡马西平制备外消旋的(III)的两步的方法。WO02/092572公开一种从奥卡西平制备(III)的外消旋混合物的方法并且进一步公幵一种从外消旋混合物中拆分(III)的(S)和(R)-对映体的方法。该对映体可用作制备用于治疗癫痫及其他中枢神经系统疾病的两种单一异构体药物(SH-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺和(R)-(+H0-乙酰氧基-10，ll-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺的中间体
背景技术：
(Benes等，US5,753,646)。WO2004/031155公开一种通过不对称还原奥卡西平来对映体选择性地制备(III)的(S)和(R)-对映体的方法。所述不对称还原在钌催化剂和氢化物源(hydridesource)存在下进行。适宜的催化剂可由[RuCl2(p-异丙基甲苯)]2和(S,S)-N-(4-甲苯磺酰基)-二苯基乙二胺(以下简称为(S,S)-TsDPEN)形成。甲酸和三乙胺(5:2摩尔比)的混合物用作氢化物源。该所公开的方法使用极低的底物催化剂比，即大量的催化剂(如实施例1中86:1的比例)。使用大量催化剂的第一个主要缺点是产物中最不良的污染物钌金属的残余水平将会高且难以除去，因此这种产物将会不适合用作活性药物成分(API)或以后阶段的API中间体。存在对源于催化剂的残余金属的法规指南，并且对残余钌的口服浓度限度控制特别严格。第二个主要的缺点是这种钌催化剂昂贵。WO2004/031155中所述的催化剂体系效率很低，并且仅该催化剂体系的成本影响即妨碍了这种方法在大规模生产中的经济可行性。WO2004/031155所公开的方法还使用大量的氢化物源(7当量的甲酸和2.7当量的三乙胺)。存在市售的甲酸/三乙胺混合物(三乙胺甲酸盐)，但是这种混合物昂贵。在此方法中使用的可观的过量的甲酸具有潜在的危险，因为甲酸在催化剂存在下可分解，导致二氧化碳和易燃氢气逐渐或自发地释放，并导致反应容器内部压力上升。氢化物源的过早降解还意味着还原反应被显著地减慢并且即使延长反应时间也不能达到完全转化，使得该反应效率更低并最终得到低纯度的产物。WO2004/031155的实施例中，用硅胶柱色谱纯化通过不对称还原奥卡西平获得的粗产品。通过色谱法大规模的提纯速度慢、价格昂贵并且在许多情况下由于低产率而不切实际。WO2004/031155中所公开的方法从效率看不适宜大规模地应用并且从经济角度看不能被认为是一种工业可行的制备方法。因此本发明设法提供一种制备(S)-(+)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/1^氮杂萆-5-羧酰胺和(11)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5&二苯并/^/氮杂萆-5-羧酰胺的改良方法，其中所述方法易于适应工业批量生产。出人意料的是，已经发明一种使用极大地减少的量的催化剂(即高底物/催化剂比)的可以提供高产率的光学纯的(5)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5!^-二苯并/^/氮杂草-5-羧酰胺和(RH-H0，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺的方法。
发明内容因此，本发明提供一种通过在催化剂和氢化物源存在下还原奥卡西平来制备(S)-(十)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂罩-5-羧酰胺和(R)-(-)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂丄寧-5-羧酰胺的方法，其中所述催化剂由其中X是氯、溴或碘且L是芳基或芳基-脂肪族配体的化合物[RuX2(L)]2与式(A)或式(B)的配体的组合制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中W选自d—6烷氧基和C,-6烷基，n是从0到5的数字，当n是从2到5的数字时，R'可相同或不同，以及W是垸基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、垸芳基或被取代的烷芳基；其中氢化物源是NR3R4R5和甲酸，或者[I^R"RSNH][OOCH]和任选的甲酸，或者[M][OOCH]、和甲酸，其中R3、R4和R5是C,v烷基、M是碱金属或碱土金属且x是1或2，并且其中在所述方法中pH维持为6.5到8。本发明使获得光学纯的(S)-(+)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺和(RH-)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺成为可能。"光学纯"的表达用于包括具有75-100%、优选92-99.5%、更优选96-99.5%光学纯度的化合物。发明人发现通过控制反应的pH值，现在可使用可接受的少量的催化剂和氢化物源试剂获得光学纯(S)-(+)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂章-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺的高的分离收率。所得产物中残余钌的量非常低，使其可被接受用作API中间体。并且由于催化剂的成本影响较低、分离工序简化并且产量得以改善因此该方法现在是可方便地大规模操作、并且经济可行的。活性催化剂制备自[RUX2(L)]2和式(A)或式(B)的配体<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中X是氯、溴或碘，优选为氯；L是芳基或芳基-脂肪族配体，如对异丙基甲苯(p-cymene)(异丙基甲基苯)、苯、六甲基苯或1,3,5-三甲基苯，优选是对异丙基甲苯。R'选自C卜6烷氧基和CL6烷基，n是0到5的数字。当n是从2到5的数字时，R'可相同或不同。优选地，n是O或者l且当n为1的时候R'优选是甲氧基或甲基。更优选地，R'是在对位的甲氧基。R2是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、垸芳基或被取代的烷芳基，其中垸基可为直链、支链、环状或桥接的且所述烷基、芳基或烷甚宜7Trint'te宜'&每宜占丢T^ffl宜甘T7/^Ar>2:M:ffl_e」l^"fefn4廿"rr::^Mi>丁、j=>3iv巫I^丄议肌巫WIVjW'J,、签WJ迫=1地包含1到9个碳原子。烷氧基或酮基取代基可适当地包含1到9个碳原子。优选的垸氧基取代基是甲氧基。优选的W基如下所示OMe陽CI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>R2优选为被甲基取代的苯基、更优选为对位被甲基取代的苯基。优选的式(A)和(B)的配体如下所示(S,S)-TsDPEN(R,R)匿TsDPEN最优选的配体是(S，S)-TsDAEN和(R,R)-TsDAEN。己经意外地发现，被取代尤其是被甲氧基取代的苯环生成一种对不对称还原奥卡西平具有更高效率的催化剂。因此，与其他配体相比，这种催化剂在自奥卡西平制备(S)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>禾口(R)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂章-5-羧酰胺时所需的量非常低。使用由式(A)配体形成的催化剂的方法提供(S)-(+)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺，使用由式(B)配体形成的催化剂的方法提供(R)-(-)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺。优选例如在如二甲基甲酰胺(DMF)的溶剂中在惰性气氛下通过合并[RuX2L]2和式(A)或(B)的配体原位制备所述催化剂。图1提供了据信所发生的催化循环的实例(该实例中的氢化物源是[Et3NH])。适宜的奥卡西平对钌催化剂的摩尔比(即相当于奥卡西平对钌的摩尔比)至少为500:1，优选至少为1000:1，更优选至少为1500:1。该方法可在奥卡西平对钌摩尔比2700:1下成功操作，因此可以设想该方法在奥卡西平对钌摩尔比至少2000:1、更优选在至少2500:l下有利地操作。预期该方法在奥卡西平对钌摩尔比至少3000:1下可以操作。不优选摩尔比低于500:1，因为贵重金属昂贵且可能导致在分离产物中存在不可接受的高残余钌水平。相对于其中对pH不进行控制的现有技术方法而言例如WO2004/03115实施例1中使用奥卡西平对钌的比为86:1的方法，其中对反应混合物的pH进行控制的本发明方法允许显著提高底物催化剂比。氢化物源是NI^R"RS和甲酸、或者[RR"RSNH][OOCH]和任选的甲酸、或者[M][OOCH]x和甲酸，其中R3、R4和R5是CL6烷基、M是碱金属或碱土金属且x是1或2。R3、W和RS可相同或不同，但是优选都相同。C,.6烷基可为直链、支链或环状。优选r3、rA和rS是乙基、丙基或丁基，最优选是乙基。M优选是Na、Li或K，最优选是Na。当M是碱金属时x是l，当M是碱土金属时x是2。[R3R4R5NH][OOCH]试剂如[Et3NH][OOCH]可商购获得。[Et3NH][OOCH]通常用于不对称还原反应，但是其由H2、C02和NEt3在钌催化剂存在下合成并因此而昂贵，从而需要减少这类试剂的使用。当甲酸和顺3114115按化学计量量混合时，下列酸碱平衡发生pH>4_HCOOH+NR3R4R5^=^HCOCT+R3R4R5NH+pH低时，氢化物源以其酸形式存在，而pH较高时，以其共轭碱形式即参与催化循环的类型存在。在本发明的第一个具体实施方案中，氢化物源是NRI^RS和甲酸，优选三乙胺和甲酸。该具体实施方案避免使用昂贵的[I^R"RSNH][OOCH]试剂。适宜地，在方法初始将Niei^RS加至反应混合物中。加入的NR3R4R5优选少于2当量、最优选为约1当量。在方法初始加入的甲酸的量可最少化。这是有利的，原因是在方法过程中甲酸分解成一氧化物和氢气而在使用大量甲酸的情况下这是潜在的危险。合适地，在方法初始往反应混合物中加入少于1.5当量的甲酸、优选少于1当量、最优选少于0.2当量。假如在方法初始加入少于1当量的甲酸，在反应过程中应加入更多的甲酸，总共提供约1-3当量的甲酸。在本发明的第二个具体实施方案中，氢化物源是[I^R"RSNH][OOCH]、优选是[Et3NH][OOCH]、有或者无甲酸。合适地，在方法初始将[RR"RSNH][OOCH]加至反应混合物中。使用的[RR"RSNH][OOCH]优选少于2当量、最优选约为1当量。合适地，方法初始往反应混合物中加入少于0.5当量的甲酸、最优选少于0.2当量。在反应过程中可往反应混合物中加入更多的甲酸。在本发明的第三个具体实施方案中，氢化物源是[M][OOCH]x、优选NaOOCH和甲酸。合适地，在方法初始将[M][OOCH]x加至反应混合物中。使用的[M][OOCH]x优选少于2当量、最优选约为l当量。合适地，方法初始往反应混合物中加入少于1.5当量的甲酸、优选少于1当量、最优选少于0.2当量。假如在方法初始加入少于1当量的甲酸，在反应过程中应加入更多的甲酸，总共提供约1-3当量的甲酸。与现有技术方法如其中对pH不进行控制的WO2004/03U5方法使用7当量的甲酸和2.7当量的三乙胺相比，本发明方法允许减少的氢化物源试剂的量。特别是，本发明的方法使得与在反应初始加入大量甲酸至反应混合物中有关的危险最小化。在反应过程中反应混合物的pH维持在6.5和8之间。必须控制pH以提供良好的转化和可接受的高产物产率、优选高于85%，同时使用可接受的少量的催化剂(如底物催化剂的比为500或更多)。pH值可通过本领域技术人员所知的方法监测，但是优选的方法是应用如本发明实施例所述的Hamilton凝胶填充电极。控制pH优选的方法是在反应过程中以受控制的方式如滴定加入甲酸。最优选通过受控制地加入甲酸使pH维持在7.0到7.8。在其中氢化物源是NRR^I^和甲酸的本发明第一个具体实施方案中，反应初始可加入高至1.5当量的甲酸并且然后可加入必要的更多的甲酸以维持pH。然而，当加入NRS^RS时优选不向反应混合物添加甲酸，并且所有甲酸以逐渐的、受控制的方式如通过滴定逐滴加入，由此维持从6.5到8的pH。优选所有甲酸以逐渐的、受控制的方式加入，因为此举使得与甲酸分解有关的危险最小化。在其中氢化物源包括[R^RSNH][OOCH]的本发明第二个具体实施方案中，优选反应初始不加入甲酸但是随后加入甲酸以维持pH。甲酸适宜以逐渐的、受控制的方式如通过滴定逐滴加入，由此维持从6.5到8的pH。在其中氢化物源是[M][OOCH]x和甲酸的本发明第三个具体实施方案中，反应初始可加入高至1.5当量的甲酸，然后可加入必要更多的甲酸以维持pH。然而，当加入[M][OOCH]x时优选不向反应混合物添加甲酸，并且所有甲酸以逐渐的、受控制的方式如通过滴定逐滴加入，由此维持从6.5到8的pH。奥卡西平在多数药物学可接受的方法的溶剂中即使在升高的温度下溶解度仍相当低。适宜的溶剂可包括二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯(EtOAc)、乙腈、乙酸异丙酯、四氢呋喃、1,2-二氯甲烷、二甲氧基乙垸和/或水。优选地，所述溶剂包括至少一种极性非质子溶剂如DMF或乙腈，因为这些溶剂与有机相和无机相均混溶。出人意料的是，标准的非脱氧气试剂等级的溶剂适宜用于本发明的方法。本发明方法优选的溶剂体系是两种或更多种选自DMF、EtOAc、乙腈和水的溶剂的混合物。在其中氢化物源是NR3R4R5和甲酸的本发明第一个具体实施方案中，所述溶剂适宜地包括0-25%的DMF、0-25。/。的水和75-95%的EtOAc或者0-25%乙腈、0-25%的水和75-95%的EtOAc，优选0-20。/。的DMF、5-20%的水和80-卯％的EtOAc。最优选的溶剂是10c/()的DMF、10%的水和80Q/。的EtOAc。在其中氢化物源为有或无甲酸的[RR"RSNH][OOCH]的本发明第二个具体实施方案中，所述溶剂适宜地包括5-25%的DMF和75-95%的EtOAc、5-25%的乙腈和75-95°/。的EtOAc、5-25°/。DMF和75-95%的水、或者5-25%乙腈和75-95%的水。在其中氢化物源是[M][OOCH]x和甲酸的本发明第三个具体实施方案中，所述溶剂适宜地包括0-25%的DMF、0-25%的水和75-95%的EtOAc或者0-25%的乙腈、0-25%的水和75-95%的EtOAc、优选0-20%的DMF、5-20%的水和80-90%的EtOAc。在本方法一个特别的具体实施方案中，还原在相转移催化剂存在下发生。适宜的相转移催化剂包括烷基卤化季铵盐(quaternaryalkylammoniumhalide)，例如BiuNBr。相转移催化剂对催化剂的比适宜地为0.01到0.5，优选约0.1。该反应可在不同温度和气压下进行。反应适宜在大气压下和优选溶剂体系的回流温度下进行。外部温度100-120°C、更优选105-110。C适合于最优选的溶剂体系。反应时间将取决于如奥卡西平与催化剂之比的关键因素。优选反应应在少于36小时、更优选在少于24小时内完成，并且通过在甚至高于2000:1的奥卡西平与催化剂之比、少于24小时的反应时间下应用本发明的方法获得了高产率。在其中氢化物源是NR3R4R5和甲酸的本发明第一个具体实施方案中，产物可在从回流温度冷却下来同时从反应混合物中沉淀。在过滤前，向反应混合物中加入适宜的溶剂、优选为甲基叔丁基醚(MTBE)。在其中氢化物源为有或无甲酸的[R^RSNH][OOCH]的本发明第二个具体实施方案中，产物可通过于0-5°C将粗产物从适宜的溶剂混合物、优选甲醇/水或甲醇/MTBE中沉淀而分离。精制程序相对于现有技术的方法特别简单，如WO2004/031155所公开的那些方法中精制程序要求中和过量的甲酸、萃取、干燥、溶剂蒸发和快速色谱(flashchromatography)。这些程序不适宜大规模生产。本发明中的简单精制程序导致被分离产物中可接受的低残余钌含量，符合其用作制备API的最终中间体的目的。在一个可选的具体实施方案中，(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/1^/氮杂萆-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氢-10-羟基-5&二苯并/^7氮杂萆-5-羧酰胺可通过除去反应溶剂的同时加入水使反应体积维持在基本恒定的水平而沉淀。可通过蒸馏除去优选是乙酸乙酯的反应溶剂。蒸馏温度优选至少为60°C。通常代替反应溶剂的水的重量可在被除去溶剂重量的80-120%的范围、更优选90-110%。在该具体实施方案中，移除(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺或(R)-(-)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂+匕-5-羧酰胺的沉淀可随后通过过滤分离，并且可进一步纯化、优选在优选为乙酸乙酯的溶剂中再浆化(reslurrying)，并且再过滤。本发明的另一个益处是反应可在高底物浓度如0.5-1.5M下进行，因此反应的容积效率(volumeefficiency)非常好。当考虑到大规模生产吋这点尤其有重大意义。根据本发明方法制备的(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺或(RH-)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺可用作API并配制成最终药品，或者可通过进一步化学转变转化至另一API，例如(S)-(-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂罩-5-羧酰胺可通过酯化(S)-(+)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂罩-5-羧酰胺提供。本发明还提供制备式(C)或(D)化合物的方法。其中W是氢、烷基、卤代烷基、芳烷基、环烷基、环垸基烷基(cycloalkyalkyl)、垸氧基、芳基或吡啶基；包括第一步，即依照本发明制备(S)-(+)-10,ll画二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺或(R)-(-)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂草-5-羧酰胺，以及其中(5)-(+)-0，11-二氢-10-羟基-5:-二苯并/1^/氮杂草-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂蕈-5-羧酰胺被酰化的第二步。依照该方法制备的化合物可以是光学纯的，其中光学纯是指具有75-100%、优选92-99.5%、更优选96-99.5%光学纯度的化合物。RS可为直链或支链的C,-,8垸基，其可被卤素(F、Cl、Br或I)取代。其还可为环烷基(环状的CVC6饱和基团)或芳基(未被取代的苯基或被烷氧基、卤素、氢或硝基取代的苯基)。优选R6是CH3。US5,753,646中进一步记载了式(C)和(D)的化合物。US5,753,646和WO02/092572中记载了适宜的酰化方法，例如(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺可与乙酰氯或醋酐在二氯甲垸中反应以提供(S)-(-)-lO-乙酰氧基-lO,ll-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺。下列额外化合物的适当的立体异构体也可使用如US5,753,646所述的适当的方法转化自(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂jt-5-羧酰胺或(R)-(-)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺(1)10-苄酰氧基-10，ll-二氢-SH-二苯并/b,f/氮杂草-5-羧酰胺(2)10-(4-甲氧基苄酰氧基)-10，ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺(3)10-(3-甲氧基苄酰氧基)-10，ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺(4)10-(2-甲氧基苄酰氧基)-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂蕈-5-羧酰胺(5)10-(4-硝基苄酰氧基)-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺(6)10-(3-硝基苄酰氧基)-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺(7)10-(2-硝基苄酰氧基)-10,ll-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺(8)10-(4-氯苄酰氧基)-10，ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂罩-5-羧酰胺(9)10-(3-氯苄酰氧基)-10,ll-二氢陽5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺(10)10-(2-乙酰氧基苄酰氧基)-10,1l-二氢-5H-二苯并/b,f7氮杂卓-5-羧酰胺(11)10-丙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺(12)10-丁酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺(13)10-新戊酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺(14)10-[(2-丙基)戊酰氧基]-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺(15)10-[(2-乙基)己酰氧基]-10，ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂草-5-羧酰胺(16)10-硬酯酰氧基-10，ll-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺(17)10-环戊酰氧基-10，ll-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺(18)10-环己酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂罩-5-羧酰胺(19)10-苯基乙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺(20)10-(4-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-5^二苯并/1^/-氮杂罩-5-羧酰胺(21)10-(3-甲氧基苯基)乙酰氧基-10，11-二氢-51^二苯并/^7氮杂萆-5-羧酰胺(22)10-(4-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂丄寧-5-羧酰胺(23)10-(3-硝基苯基)乙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺(24)10-烟酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂4t-5-羧酰胺(25)10-异烟酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺(26)10-氯乙酰氧基-10，11-二氢-5H-二苯并/b,f7氮杂单-5-羧酰胺(27)10-溴乙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂—寧-5-羧酰胺(28)10-甲酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺(29)10-乙氧基羰基氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺(30)10-(2-氯丙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂皐-5-羧酰胺现将参照实施例对本发明进行描述，而并非意欲对本发明进行限制。实施例实施例1应用NEt^禾卩idH-受控制地加入hcooh不对称还原奥卡西平将奥卡西平(635mmo1，169g)装入2L的5-颈圆底烧瓶里，烧瓶装配两个连接至希莱克管(Schlenkline)的水回流冷凝器(使用两个回流冷凝器以保证自反应释放的C02和H2的逸出途径)，穿过配置PTFE/硅酮环的空心的GL25螺旋盖装配用于滴定的滴定管和Hamilton凝胶填充电极。借助于量筒向N2流下的起始材料加入EtOAc(480mL，未脱气，HPLC级)、H20(48mL，未脱气，HPLC级)和Et3N(1.1当量，699mmo1，97.5mL，未脱气，Fluka，99.9%纯度)。于室温下10-15分钟内注射入催化剂(通过在DMF(13mL，脱气，无水)中搅拌[RuCl2(p-异丙基甲苯)]2(0.1588mmo1，97.2mg)和gs"，5VTsDAEN(相对于金属二聚物前体2.2当量，0.3493mmo1，159mg)在Nr流下50mL希莱克管内原位单独地形成)。用小部分剩余的DMF(5x7mL)冲洗希莱克管并注射入反应混合物中。此时溶剂组合是10%DMF-10%H2O-80%EtOAc(v/v/v)，且滴定前的底物浓度是UM。将圆底烧瓶放置于在105°C下预热的油浴中并且回流下磁力搅拌反应混合物(T麵=105°C，内部T=72-77°C)。当反应混合物开始回流时，反应pH约为8.8。此时开始滴定/缓慢添加在20。/。DMF/EtOAc里的12.5MHCOOH溶液。pH缓缓降到7.4，然后通过缓慢加入HCOOH溶液在该值维持恒定12小时。15小时后的HPLC转化是99%。进一步搅拌至20小时导致形成白色沉淀物并未消耗余下的1%奥卡西平。相对于起始材料，总共在反应过程中消耗HCOOH约3.7当量。反应末总底物/产物浓度是0.86M。20小时后，停止加热、搅拌反应混合物并允许缓慢冷却。当油浴温度达到约80OC时，将500mLMTBE加至反应混合物中并在搅拌下允许冷却至室温。将反应混合物在0-5°C搅拌约30分钟，过滤并用冷的MTBE部分反复洗涤沉淀物直至过滤液无色。将所得的白色沉淀物在空气中，然后在高真空下干燥，获得白色粉末95%分离产率(152g)。HPLC:99.6%产物，97.8%对映体过量，0.4%奥卡西平。由于在这些反应条件(10%DMF-10%H2O-80%EtOAc，1.1当量，Et3N和HCOOH)下产物在回流温度下结晶的事实，在精制过程中无溶剂被蒸发。产物在MTBE的非常低的溶解度，不仅允许起始材料的进一步沉淀，而且有助于通过用充足的量洗涤滤液纯化/除去残余的钌、DMF和试剂而不损失分离产率。产物中的钌水平在5-50ppm之间。实施例2:使用『Et,NHl『OOCHl和pH-受控制地加入HCOOH不对称还原奥卡西平将奥卡西平(159mmo1，40g)装入500mL的4-颈圆底烧瓶里，烧瓶装配两个连接至希莱克管的水回流冷凝器，穿过配置PTFE/硅酮环的空心的GL25螺旋盖装配用于滴定的滴定管和Hamilton凝胶填充电极。烧瓶冲N2约30分钟。通过注射器向N2流下的起始材料加入EtOAc(78mL，脱气，无水)、可从Fluka商购获得的[Et3NH][OOCH](1.07当量，170mmo1，25mL，未脱气，Fluka)。于室温下10-15分钟内注射入催化剂(通过在DMF(5mL，脱气，无水)中搅拌[RuCl2(p-异丙基甲苯)]2(0.0265mmo1，16.2mg)和(&Q-TsDAEN(相对于金属二聚物前体2.2当量，0.0582mmo1,25mg)在N2流下50mL希莱克管内原位单独地形成)。用小部分剩余的DMF(5x3mL)冲洗希莱克管并注射入反应混合物中。此吋溶剂组合是20%DMF-80%EtOAc(v/v)，且滴定前的奥卡西平浓度是1.3M。将圆底烧瓶放置于在105°C下预热的油浴中并且回流下磁力搅拌反应混合物(T105"C)。当反应混合物开始回流时，反应pH约为6.8。反应混合物慢慢变成紫色并且当源自三乙基甲酸铵的HCOOH被消耗时pH开始增加。当pH达到7.4-7.45时开始滴定/缓慢加入在20%DMF/EtOAc中的12.5MHCOOH溶液。通过缓慢加入HCOOH溶液在12小时内将pH维持在pH-7.4。17小时后反应混合物为澄清的紫色，烧瓶壁上可观察到一些催化剂分解。17小时后的HPLC转化是98%。此时溶液的pH是7.8并且在7.7时继续加入更多的HCOOH溶液。进一步搅拌最多23小时导致99%的转化。相对于起始材料，在反应过程中消耗总共约4.7当量的HCOOH。23小时后，停止加热、搅拌反应混合物并允许冷却。浓缩反应混合物，加入100mLMTBE并再次除去溶剂。加入15mLMeOH并回流白色糊状物约5分钟，然后将250mLMTBE缓慢加至该回流下的混合物中。在回流下搅拌所得混合物30分钟，冷却至室温，然后冷却至0-5OC并搅拌30分钟。冷过滤混合物并用冷的MTBE部分洗涤直至滤液无色(8x50mL)。将所得的白色沉淀物在空气中，然后在高真空下干燥，获得白色粉末94。/。分离产率(37.9g);HPLC:99.5%产物，97.8%对映体过量，0.5%奥卡西平。产物中的钌水平介于5-50ppm。对比la:有或无pH控制的不对称还原(氢化物源是NEt^和HCOOH)采用类似实施例1中的方法进行反应。底物/催化剂之比是2000，溶剂是20°/。的H20/EtOAc。配体是(S，S)-Ts-DAEN。在实施例3中，反应初始加入1当量的NEt3和1当量的HCOOH。在整个反应过程中进一步加入HCOOH以维持pH为7.4。在比较例1中，4.4当量的Et3N和4当量的HCOOH在H20中预先混合并于反应初始加至在EtOAc中的反应混合物中。表1显示实施例3和比较例1的结果表1<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>尽管事实上pH未受控制的反应(比较例l)中使用了更大量的氰化物源试剂，但pH受控制的反应(实施例3)的产率仍远远高于比较例1的产率。比较lb:有或无pH控制的不对称还原(氢化物源是fEt，NHUOOCHl或EtjNHllOOCHl和HCOOH)采用类似实施例2中的方法进行反应。底物/催化剂之比是1000，溶剂是]0%的DMF/EtOAc。配体是Ts-DPEN而不是Ts-DAEN。使用20g替代40g的奥卡西平。反应初始将[Et3NH][OOCH]加至反应混合物中并且不进一步加入HCOOH。表2显示使用不同量[Et3NH][OOCH]下两比较例的结果表2<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>22小时后5当量的昂贵试剂[Et3NH][OOCH]提供100%的转化，然而以2当量的试剂仅获得低于50%的转化。在反应过程中反应混合物的pH增加。采用底物/催化剂之比为1500:1和20%的DMF/EtOAc溶剂在10g规模下重复反应。在比较例4和5中，使用5当量的[Et3NH][OOCH]且不进一步添加HCOOH。在实施例4中，只用1当量的[Et3NH][OOCH]但是在反应过程中添加额外的HCOOH来维持pH为7.4。表3显示比较例4禾卩5以及实施例4的结果表3<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>比较例4和5与实施例4的对比显示，通过由添加HCOOH控制pH可以使用更少量的昂贵试剂[Et3NH][OOCH]，并且7小时内反应达到几乎完全转化而不是20-25小时。对比2:使用各种配体的不对称还原在20-40g的规模下对比包含(S,S)-TsDAEN和(S,S)-TsDPEN配体的催化剂的活性。在加至奥卡西平和1.07当量的[Et3NH][OOCH]之前，催化剂通过在搅拌5-10分钟DMF中的[RuCl2(p-异丙基甲苯)]2和(S,S)-TsDAEN或(S，S)-TsDPEN而原位产生。pH-7.4时缓慢注射入12.5M在20%DMF/EtOAc中的HCOOH溶液。奥卡西平对催化剂之比是3000:1。表4显示实施例5和实施例6(使用(S,S)-TsDAEN)和实施例7(使用(S,S)-TsDPEN):<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>与(S，S)-TsDPEN实施例相比，(S,S)-TsDAEN的实施例显示出显著更好的转化并且显示相似的对映体选择性。对比3:使用相转移催化剂不对称还原奥卡西平表5显示其中除钌催化剂外还使用相转移催化剂的三个不对称还原反应的结果。在每个反应中，通过将[RuCl2(p-异丙基甲苯)]2和配体加至EtOAc中并搅拌原位产生催化剂。(NB(R，R)-TsDTEN与(R,R)-TsDPEN具有相同的结构，仅苯基被甲苯基取代)。相转移催化剂是0.1当量的Bo;NBr。氢化物源是2当量的[Et3NH]且在反应过程中缓慢向反应混合物中加入额外的甲酸。奥卡西平和催化剂之比是2000:1,外部反应温度是110°C。其中配体是(R,R)-TsDAEN的实施例9中的转化显著优于其中配体是(S，S)-TsDPEN禾口(R,R)-DTEN的实施例8和10中的转化。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>实施例3:(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂皇-5-羧酰胺的乙酰化将经如上所述不对称转化氢化作用获得的(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5&二苯并/1^/氮杂蕈-5-羧酰胺(500g)和4-(A^V-二甲基氨基)口比啶(4g)悬浮在二氯甲垸(5.07L)中。向该悬浮液中添加吡啶(210mL)。反应混合物加热至回流，随之逐滴加入乙酸酐(240mL)。搅拌所得的棕黄色溶液2小时然后冷却至30。C。然后通过加入硫酸淬灭反应混合物。搅拌10分钟后分层。用饱和的碳酸氢钠水溶液然后用水洗涤有机层两次。通过蒸发约除去一半的二氯甲烷，并将异丙醇(5L)加入混合物中，然后放置整夜。进一步蒸发溶剂(约1.5L)，冷却所得浆状物至约3"C。3小时后将固体滤出，用冷异丙醇洗漆，然后真空干燥整夜。将干燥的固体于异丙醇(6.5L)里悬浮，将所得的白色浆状物加热回流。一旦获得溶液则停止加热并于1-5。C搅拌反应混合物约1小时。过滤分离固体，用冷异丙醇洗涤，真空下千燥产出524.2g的白色固体，90%的产率，99.96%的化学纯度，(R)-异构体低于检测限。发现残余的钌含量低于2ppm。根据法规指南，口服浓度限度是5ppm。实施例4:使用更高的奥卡西平催化剂的比不对称还原奥卡西平采用4倍量的水，使用[RuCl2(p-异丙基甲苯)]2(0.066mmo1，40.4mg)和(S，S)-TsDAEN(0.145mmo1,61.9mg)对奥卡西平(357mmol，卯g)进行如实施例1所述的还原。反应在27小时内完成。从该批次中蒸馏出乙酸乙酯，同时通过(逐滴)加入水维持原先的批次体积。在蒸馏过程中维持温度高于60。C。蒸馏约1/3时产物开始沉淀。将混合物冷却至5°C，在该温度维持1小时，然后过滤。滤饼用水洗涤。然后在乙酸乙酯(350mL)中使湿滤饼再浆化，并加热回流0.5小时。然后冷却至5。C并在该温度维持1小时。然后过滤混合物，用乙酸乙酯(120mL)回收固体。高真空下干燥获得乳白色的(off-white)粉末88%分离产率(79.8g)，HPLC:99.8%产物，98.4%对映体过量，0.09%奥卡西平。应理解的是上述的本发明可被修改。权利要求1、通过在催化剂和氢化物源存在下还原奥卡西平制备(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂_-5-羧酰胺或(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂_-5-羧酰胺的方法，其中所述催化剂由其中X是氯、溴或碘且L是芳基或芳基-脂肪族配体的化合物[RuX2(L)]2与式(A)或式(B)的配体的组合制备id="icf0001"file="S2006800364213C00011.gif"wi="118"he="48"top="90"left="48"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1选自C1-6烷氧基和C1-6烷基，n是从0到5的数字，当n是从2到5的数字时，R1可相同或不同，以及R2是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、烷芳基或被取代的烷芳基；其中所述氢化物源是NR3R4R5和甲酸，或者[R3R4R5NH][OOCH]和任选存在的甲酸，或者[M][OOCH]x和甲酸，其中R3、R4和R5是C1-6烷基、M是碱金属或碱土金属且x是1或2，并且其中在所述方法中pH维持为6.5到8。2、如权利要求1所述的方法，其中X是氯。3、如权利要求2所述的方法，其中L是p-异丙基甲苯。4、如前述权利要求之一所述的方法，其中n是1且R'是甲氧基或者甲基。5、如权利要求4所述的方法，其中n是l且R'是在对位的甲氧基或者甲基。6、如前述权利要求之一所述的方法，其中所述式(A)或式(B)的配体是(S，S)-N-(4-甲苯磺酰基)-二(甲氧基苯基)乙二胺((S,S)-TsDAEN)、或者(R,R)-N-(4-甲苯磺酰基)-二(甲氧基苯基)乙二胺((R,R)-TsDAEN)。7、如前述权利要求之一所述的方法，其中所述奥卡西平与钌催化剂的摩尔比为至少500:1。8、如权利要求7所述的方法，其中所述奥卡西平与钌催化剂的摩尔比为至少1500:1。9、如权利要求7所述的方法，其中所述奥卡西平与钌催化剂的摩尔比为至少2500:1。10、如前述权利要求之一所述的方法，其中所述氢化物源为NR3R4R5和甲酸。11、如权利要求IO所述的方法，其中在所述方法起始吋，将少于2当量的NRSR"RS和少于1当量的甲酸加入反应混合物中。12、如权利要求1-9之一所述的方法，其中所述氢化物源为[RI^RSNH][OOCH]和任选存在的甲酸。13、如权利要求10所述的方法，其中在所述方法起始时，将少于2当量的[RSR"RSnH][OOCH]和少于0.5当量的甲酸加入反应混合物中。14、如权利要求1-9之一所述的方法，其中所述氢化物源为[M][OOCH]x和甲酸。15、如权利要求14所述的方法，其中在所述方法起始时，将少于2当量的[M][OOCHL和少于1当量的甲酸加入反应混合物中。16、如前述权利要求之一所述的方法，其中R3、114和115为乙基、丙基或丁基。17、如前述权利要求之一所述的方法，其中在反应过程中以受控制的方式加入甲酸，由此将pH维持为6.5至8。18、如权利要求17所述的方法，其中在反应过程中以受控制的方式加入甲酸，由此将pH维持为7.0至7.8。19、如前述权利要求之一所述的方法，其中所述还原在溶剂中发生，其中所述溶剂包括至少一种极性非质子溶剂。20、如权利要求19所述的方法，其中所述溶剂包括二甲基甲酰胺或者乙腈。21、如权利要求10、权利要求11、权利要求14或者权利要求15所述的方法，其中所述还原在由0-25%的DMF、0-25%的水和75-95%的EtOAc或者0-25%乙腈、0-25%的水和75-95%的EtOAc组成的溶剂中发生。22、如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中所述还原在由5-25%的DMF和75-95%的EtOAc、5-25%的乙腈和75-95%的EtOAc、5-25%DMF和75-95%的水、或者5-25%乙腈和75-95°/。的水组成的溶剂中发生。23、如前述权利要求之一所述的方法，其中所述方法在回流条件下实施。24、如前述权利要求之一所述的方法，其中所述还原在相转移催化剂的存在下发生，并且所述相转移催化剂是烷基卤化季铵盐。25、如前述权利要求之一所述的方法，其中加入甲基叔丁基醚(MTBE)并过滤，或者在0-5。C从甲醇/水或甲醇/MTBE中沉淀，由此分离所述(S)-(+)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂丄寧-5-羧酰胺或(R)-(-HO,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂蕈-5-羧酰胺。26、如权利要求l-24之一所述的方法，其中除去反应溶剂，并同时加入水以将反应体积维持在基本恒定的水平，由此沉淀所述0(+)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂萆-5-羧酰胺或(RH-)-10,ll-二氢-I0-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺。27、如权利要求26所述的方法，其中所述沉淀的(S)-(+)-10，ll-二氢-10-羟基-511-二苯并/1^/氮杂萆-5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氢-10-羟基-5&二苯并/^/氮杂皐-5-羧酰胺是通过过滤然后在乙酸乙酯中再浆化并过滤而被分离的。28、如前述权利要求之一所述的方法，其中所述(S)-(+)-0，ll-二氢-10-羟基-5&二苯并/1^/氮杂罩--5-羧酰胺或(11)-(-)-10,11-二氢-10-羟基-5&二苯并/13,。氮杂萆-5-羧酰胺具有在92-100%之间的光学纯度。29、制备式(C)或(D)的化合物的方法:其中W是氢、垸基、卤代垸基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、芳基或吡啶基；所述方法包括第一步，即依照前述权利要求之一制备(5)-(+)-]0,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂草-5-羧酰胺或(RH-)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂萆-5-羧酰胺的方法，以及第二步，其中所述(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂罩-5-羧酰胺或(R)-(-)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂罩-5-羧酰胺被酰化。30、制备(SH-)-10-乙酰氧基-10,ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂Jt-5-羧酰胺的方法，其包括第一步，即依照权利要求1-28之一制备^-(+)-10,11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂草-5-羧酰胺的方法，以及第二步，其中所述(S)-(+)-10,ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺被酰化。31、制备(R)-(+)-10-乙酰氧基-10，ll-二氢-5H-二苯并/b,f/氮杂卓-5-羧酰胺的方法，其包括第一步，即依照权利要求1-28之一制备(11)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b,f/氮杂草-5-羧酰胺的方法，以及第二步，其中所述(R)-(-)-10，ll-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂蕈-5-羧酰胺被酰化。全文摘要本发明提供一种通过在催化剂和氢化物源存在下还原奥卡西平来制备(S)-(+)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-羧酰胺和(R)-(-)-10，11-二氢-10-羟基-5H-二苯并/b，f/氮杂-5-羧酰胺的方法。所述催化剂由其中X是氯、溴或碘且L是芳基或芳基-脂肪族配体的化合物[RuX₂(L)]₂与式(A)或式(B)的配体的组合制备的其中R¹选自C_1-6烷氧基和C_1-6烷基，n是从0到5的数字，当n是从2到5的数字时，R¹可相同或不同，以及R²是烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、烷芳基或被取代的烷芳基。所述氢化物源是NR³R⁴R⁵和甲酸，或者[R³R⁴R⁵NH][OOCH]和任选的甲酸，或者[M][OOCH]_x和甲酸，其中R³、R⁴和R⁵是C_1-6烷基、M是碱金属或碱土金属且x是1或2。在所述方法中pH维持为6.5到8。文档编号C07D223/22GK101277937SQ200680036421公开日2008年10月1日申请日期2006年4月21日优先权日2005年7月29日发明者A·扎诺蒂-杰罗萨,D·A·利尔茅斯,G·A·格拉萨申请人:坡特拉有限公司