专利名称：：新型多晶态形式和非晶态形式的5-氯-n-({(5s)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1...的制作方法新型多晶态形式和非晶态形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-l,3-嚅唑烷-5-基卜甲基)-2-噻吩羧酰胺本发明涉及新型多晶态形式和非晶态形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧_3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-嚅唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺，其制备方法，含有该物质的药剂及其用于治疗疾病的用途。化合物5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-l,3-嚅唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺由WO01/47949和WO2004/060887已知并对应于式(I):式(I)的化合物是凝血因子Xa的低分子量可口服给药抑制剂，其可以用于预防、二次预防和/或治疗各种血栓栓子疾病(对此参见WO01/47919),其公开内容通过参考并入此文)，特别是心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定心绞痛)、在血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，脑卒中、暂时性缺血发作、外周血管闭塞性疾病、肺栓塞或深度静脉血栓形成。式(I)的化合物可以例如按照WO01/47949和WO2004/060887中所述进行制备。其中，式(I)的化合物以结晶变体获得，后者在下文中被称为变体I。变体I具有23(TC的熔点和特征X射线衍射图，IR光谱、拉曼光语、FIR光谱和NIR光谱(表1-6,图1-6)。现已发现，变体I的溶解度为变体II的溶解度的4倍低。出人意料地发现了式(I)的化合物的两种其它变体、水合物、NMP溶剂化物和含THF的包合物。变体II形式的式(I)的化合物在约203°C熔融，并具有大约195。C的转变点，变体III形式的式(I)化合物具有大约127。C的转变点。所述水合物具有大约4M水，NMP溶剂化物含18.5。/。N-曱基吡咯烷酮和含THF的包合物具有大约5-7%的四氢呋喃。本发明的主题是变体II形式的式(I)的化合物。通过根据本发明使用变体II的式(I)的化合物确保了与已知的变体相比达到更高的溶解度。与变体I、变体III、水合物形式、NMP溶剂化物和含THF包合物形式相比，式(I)化合物的变体II具有明确可辨认的x射线衍射图、IR光语、NIR光谱、FIR光谱和拉曼光谱(图2-6)。变体II的式(I)的化合物在203。C熔融并在大约195。C转变，并因此可以与变体I(熔点230°C)和变体III(转变点为大约127°C)清楚地区别。与这种不含溶剂的形式不同，式(I)化合物的水合物、式(I)化合物的NMP溶剂化物和式(I)的化合物的含THF的包合物在热重分析(TGA)中显示出4%、18.5%和5-7%的质量损失(图1)。广为人之的是，结晶多晶态形式具有比非晶态形式更差的水溶性。这导致与非晶态形式相比更差的生物利用度。本发明的主题还在于非晶态形式的式(I)的化合物。通过根据本发明使用非晶态形式的式(I)的化合物，确保了达到最大生物利用度。式(I)化合物的非晶态形式具有特征性X射线衍射图、NIR光i普、FIR光语、拉曼光谱(图8-12)。非晶态形式的式(I)的化合物具有大约83。C的玻璃态转变温度(DSC,图7)。本发明的式(I)的化合物以变体II或者非晶态形式高纯度地用于药物制剂中。出于稳定性的考虑，药物制剂主要含有变体II或非晶态形式的式(I)的化合物，而不含大量的式(I)化合物的其它形式例如其它变体或溶剂化物。优选地，该药剂含有多于90重量％,特别优选多于95重量％的变体11或非晶态形式的式(I)化合物，基于所含式(I)化合物的总重量。本发明的另一主题是变体II或非晶态形式的式(I)的化合物用于治疗和/或预防疾病的用途，所述疾病优选血栓栓子疾病和/或血栓栓子并发症。在本发明范围内，"血栓栓子疾病"特别提及疾病例如带有ST段抬高(STEMI)和不带有ST段抬高(无STEMI)的心肌梗塞，稳定心绞痛、不稳定心绞痛、在冠状动脉介入治疗例如血管成形术或主动脉冠状动脉旁路手术后的再阻塞和再狭窄，外周血管闭塞性疾病、肺栓塞、深度静脉血栓形成和肾静脉血栓形成、暂时性缺血发作以及血栓形成型和血栓栓子型脑卒中。因此，本发明的化合物适合于预防和治疗心脏性血栓栓塞，例如患有急性、间歇性或持续性心脏心律不齐(例如心房颤动)的病人、和患有心脏复律的病人，还有患有心脏瓣膜疾病或具有人工心脏瓣膜的病人的脑缺血、中风和全身性血栓栓塞和缺血。此外，本发明的化合物适用于治疗弥散性内渗凝血(DIC)。此外，血栓栓子并发症出现于微血管溶血性贫血、体外血液循环例如血液透析和心脏瓣膜修复术。此外，本发明的化合物还适于预防和/或治疗动脉粥样硬化疾病和炎症性疾病例如运动系统风湿性疾病、此外还适于预防和/或治疗阿尔海默氏病。此外，根据本发明的化合物可以用于抑制肺瘤生长和在微血管病、老年性黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病和其它微血管疾病中转移灶形成，以及用于预防和治疗血栓栓子并发症，例如癌症患者(特别是那些经受相对大外科介入或化学或放射治疗的患者)的静脉血栓栓塞。此外，本发明的化合物还适用于防止体外凝血，例如用于保存血液和血浆产品，用于纯化/预处理导尿管和其它医学辅助工具和器械，用于涂覆体内或体外使用的医疗辅助工具和器械的人造表面或者用在含因子Xa的生物样品中。本发明的另一主题是本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病，特别是上述疾病的用途。本发明的另一主题是本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的药剂的用途。本发明的另一主题用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法，其中使用抗凝血有效量的本发明化合物。本发明的另一主题是用于防止体外凝血的方法，特别是在血液保存和含有因子Xa的生物样品的情况下，该方法的特征在于，添加抗凝血有效量的本发明的化合物。本发明的另一主题是含有本发明的化合物和一种或多种其它有效成分的药剂，特别是用于治疗和/或预防上述疾病。作为合适的组合活性物质，示例性和优选提及-降脂剂，特别是HMG-CoA-(3-羟基-3-曱基戊二酰基-辅酶A)还原酶抑制剂；.冠心病治疗剂/血管舒张剂，特别是ACE-(血管紧张素转化酶)抑制剂；AII-(紧张素II)受体拮抗剂；卩-肾上腺素受体拮抗剂;a-l-肾上腺素受体拮抗剂；利尿剂；钓通道阻滞剂；提高循环单磷酸乌噤呤核苷酸(cGMP)的物质，例如可溶性鸟苦酸环化酶的刺激剂；-血纤维蛋白溶解酶原激活剂(溶栓剂/溶纤剂)和提高溶栓/纤维蛋白溶解的化合物例如血纤维蛋白溶解酶原激活剂抑制剂(PAI抑制剂)或凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂(TAFI-抑制剂)；.抗凝血活性物质(抗凝血剂)；.抑制血小板凝集物质(血小板凝集抑制剂，凝血细胞聚集抑制剂)；-以及纤维蛋白原受体拮抗剂(糖蛋白-IIb/nia-拮抗剂)。本发明的另一主题是药剂，其一并含有本发明的化合物和一种或多种惰性、无毒、药学上合适的助剂，及其用于上述目的的用途。本发明的化合物可以全身性和/或局部起作用。为此，其可以以合适的形式施加，例如口服、肠胃外、经肺、经鼻、舌下、经舌、颊、经直肠、皮、经皮、经结膜、经耳或作为植入片或支架。针对这些给药途径可以将本发明化合物加工成合适的给药形式。适用于口服给药的是根据现有技术功能化的快速和/或经改变地释放出根据本发明化合物的给药形式，其含有变体II或非晶态形式的式(I)的化合物，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有肠溶包衣或延迟释放或控制释放根据本发明化合物的不溶包衣)，在口腔中快速崩解的片剂或膜/板片(Oblate)、膜/冻干剂、胶嚢(例如硬明胶胶嚢或软明胶胶嚢)、锭剂、颗粒、小粒、粉末、悬浮液或气溶胶。胃肠外给药可以避免吸收步骤(例如，静脉内、动脉内、心内、脊柱内或者腰内)或者包含吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或者腹膜内)进行。,于胃竭夕卜给药的适宜给药形式尤其是溶液、混悬剂、乳剂、冻干剂或者无菌粉剂的注射和输注制剂。其它适宜的给药途径为，例如，用于吸入(尤其是粉剂吸入器、雾化器)的药物形式，经舌、舌下或者含服给药的片剂，膜剂/板片或者胶嚢，栓剂，耳用或者眼用制剂，阴道胶嚢，含水混悬剂(洗剂、振荡混合物)，亲油混悬剂，膏剂，乳膏剂，经皮治疗系统(例如贴片)，乳剂，糊剂，泡沫剂，朴粉，植入片或者支架。优选口服或者胃肠外给药，特别是口服给药。根据本发明的化合物可以转化为上述给药形式。这可以通过混合惰性的无毒、药学上合适的助剂以自身已知的方式进行。所述辅助剂特别包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧失水山梨醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，比如，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无才凡颜料，比如，例如氧化铁)和，朱道和/或气P本矫正剂。在胃肠外给药的情形中，为了获得有效结果，通常认为约0.001~1mg/kg体重的量是有利的，优选约0.01-0.5mg/kg体重。在口服给药的情形中，所述剂量为约0.01~100mg/kg体重，优选约0.01~20mg/kg体重，并且非常特别优选O.l~10mg/kg体重。尽管存在上述用量，但是适当时，可能需要偏离上述剂量，即取决于体重、给药途径、个体对活性物质的行为、制剂类型和每次给药的时间或者间隔，可能需要偏离上述剂量。由此，在一些情形中，用低于上述最低量的量足以达到目的，而在其它情形中，必须要超过上述上限。在相对大量给药的情形中，在给药当天，可以适当地将其分为多个独立剂量。本发明的另一主题是用于制备变体II的式(I)的化合物的方法，其中将变体I的式(I)化合物溶解在惰性溶剂中，并通过在0。C-8(TC、优选20-25。C添加沉淀剂沉积活性物质。沉淀物经分离和干燥。这样得到变体II的式(I)的化合物。本发明的主题还在于用于制备变体II的式(I)化合物的方法，其中将变体I的式(I)化合物溶解在惰性溶剂中，优选在升高温度、特别是30°C直至溶剂的回流温度的温度放置，直到溶剂完全蒸发和结晶出活性物质。这样得到变体II的式(I)的化合物。本发明的另一主题还在于用于制备变体II的式(I)化合物的方法，其中将非晶态形式的式(I)化合物悬浮在不含水的惰性溶剂中，搅拌或振荡直到达到所需的转变程度，特别是直到定量地(quantitative)转变成变体II。所得的晶体经分离和干燥。这样得到变体II的式(I)的化合物。适合作为惰性溶剂的是低级醇例如曱醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、l-戊醇，或酮例如丙酮，或烷烃例如正戊烷、环戊烷、正己烷、环己烷，或四氢呋喃，或乙腈，或曱苯、或乙酸乙酯、或1,4-二嚅烷，或上述溶剂的混合物，或上述溶剂和水的混合物。优选的是丙酮、四氢呋喃、1-戊醇或上述溶剂的混合物。适合作为沉淀剂的是活性物质难以溶解于其中的惰性无水溶剂，例如正庚烷、环己烷或甲苯。优选是正庚烷。优选以如下方式制备变体II的式(I)的化合物，其中将变体I的式(I)的化合物溶于丙酮或四氢呋喃中，和在0-80。C，优选20-25。C温度添加正庚烷沉淀活性物质。沉淀物经分离和干燥。这样得到变体II的式(I)的化合物。还优选以如下方式制备变体II的式(I)的化合物，其中将变体I的式(I)的化合物溶解在1,4-二嚅烷中，并在升高温度、特别是30。C直至溶剂的回流温度的温度(例如50°C)放置，直到溶剂完全蒸发和结晶出活性物质。这样得到变体II的式(I)的化合物。还优选以如下方式制备变体II的式(I)的化合物，其中将非晶态形式的式(I)的化合物悬浮在惰性无水溶剂中，并在20-25匸的温度搅拌直到达到所需的变体II的转变程度。分离并干燥所得晶体。这样得到变体II的式(I)的化合物。本发明的另一主题是用于制备非晶态形式的式(I)的化合物的方法，非晶态形式的^(f)化合物。、'、口'、"优选地，非晶态形式的式U)化合物以如下方式制备，其中将晶体形式的式(I)的化合物在至少230°C,特别是240-250。C温度完全熔融，然后快速冷却。这样得到非晶态的式(I)的化合物。在变体I、II和III的晶体形式中，优选使用变体I或II,特别是变体I。通过快速冷却，将化合物(I)的温度优选地冷却到室温或者接近室温，例如大约15-30。C,特别是大约20-25。C。快速冷却优选在少数几秒内，例如大约5秒内进行。为了快速冷却可以使用激冷。变体III的式(I)的化合物可以以如下方式制备，其中将变体I的式(I)的化合物溶解在惰性溶剂中，例如丙酮。将该溶液与水混合，并在室温下静置直到该溶剂完全挥发。这样得到变体m的式(i)的化合物。式(I)化合物的水合物可以以如下方式制备，其中将变体I的式(I)的化合物溶解在乙醇水(l:1)中。该溶液在大约-20。C温度存放，直到溶剂蒸发。这样得到式(I)化合物的水合物。式(I)化合物的NMP溶剂化物可以以如下方式制备，其中将变体I的式(I)化合物悬浮于l-甲基-2-吡咯烷酮中，并在室温搅拌。2天后过滤并干燥产物。这样得到NMP含量为18.5重量％的式(I)化合物的NMP溶剂化物。式(I)化合物的含THF包合物可以以如下方式制备，其中将变体I的式(I)化合物溶于四氢呋喃中。在室温放置该溶液直到溶剂挥发。这样得到式(I)化合物的含THF的包合物。如果没有另行指出，下面试验和实施例中的百分比数据均为重量百分比，份为重量份，液体/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据均基于体积。实施例热分析图是通过使用Perkm-Elmer公司的差示扫描量热器DSC7或Pyris-l和热重分析仪TGA7获得的。X射线衍射图记录在Stoe-透射衍射仪中。IR-、FIR-、NIR-和拉曼光语借助Bmker公司的傅立叶红外光谱仪IFS66v(IR,FIR)、IFS28/N(NIR)和RFS100(拉曼)获得。实施例1:变体I的5-氯-N-W5SV2-氧-3-『4-〖3-氧-4-吗啉基V苯基l-U-g唑烷-5-基r甲基)-2,塞吩羧酰胺标题化合物的变体I的制备记载在WO01/47949和WO2004/060887中。实施例2:变体II的5-氯-N-(K5SV2-氧-3-[4-〖3-氣-4-吗啉基V苯基l-U-^唑烷-5-基V甲基V2-瘗吩羧酰胺的制备实施例2.1将208g氯噻吩羧酸溶于1100ml甲苯中，并加热到75-80。C。在此温度2小时内滴加入U2ml亚石克酰氯。所得反应溶液在气体产生结束后继续搅拌2小时。其中将内部温度以5。的步长升高到100-110。C。冷却该混合物并在旋转蒸发仪中浓缩该酰氯溶液。将350g盐酸羟胺悬浮在2450mlNMP中，并混入385ml三乙胺，搅拌15分钟。将该混合物冷却到10°C，与来自酰氯的溶液和70ml曱苯混合并"E拌。向该悬浮液添加350ml自来水，并加热到82。C。在过滤后用3.51水沉淀活性物质，并继续搅拌2小时。在7(TC于真空中干燥。实施例2.2将大约200mg变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-l,3-嚅唑烷-5-基卜甲基)-2-p塞吩羧酰胺加热溶解在大约80ml四氬呔喃中。该溶液经过滤和分成两等分。第一半在室温下与正庚烷混合，直到活性物质沉淀。剩余部分经过滤并在室温干燥。对其进行X射线衍射研究，结果对应于变体II的标题化合物。实施例2.3将大约200mg变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-l,3-嚅唑烷-5-基卜曱基)-2-p塞吩羧酰胺加热溶解在大约40ml1-戊醇中。该溶液经过滤和分成两等分。第一半与正庚烷混合，直到活性物质沉淀。剩余部分经过滤并在室温干燥。对其进行X射线衍射研究，结果对应于变体II的标题化合物。实施例2.4将大约200mg变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-嚅唑烷-5-基}-甲基)-2-蓬吩羧酰胺加热溶解在大约40ml1,4-二嗜烷中。该溶液经过滤和分成两等分。第一半放置在5(TC干燥箱中，直到溶剂蒸发。剩余部分经X射线衍射研究，结果对应于变体II的标题化合物。实施例2.5将大约50mg的非晶态形式的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3^恶唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺悬浮在大约2ml乙醇中，并在25。C搅拌0.5小时，其中该非晶态形式物质以如下方式制备在Kofler加热台上于大约24(TC熔融并随后激冷到室温。晶体经分离并干燥。对残留物进行X射线衍射研究，结果对应于变体II的标题化合物。实施例2.6将大约100mg变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-l,3^恶唑烷-5-基卜甲基)-2-漆吩羧酰胺加热溶解在大约50ml丙酮中。该溶液经过滤并在水浴中混入正庚烷，直到沉淀出活性物质。残留物经过滤并在室温干燥。对其进行X射线衍射研究，结果对应于变体II的标题化合物。实施例3:变体III的5-氯-N-("5SV2-氧-3-『4-(3-氧-4-吗啉基V苯基l-1，3-，唑烷-5-基V曱基)-2-噻吩羧酰胺的制备将大约120mg变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-嚅唑烷-5-基}-曱基)-2-瘗吩羧酰胺加热溶解在大约50ml丙酮中。该溶液经过滤并向其混入大约50ml水，并在室温静置直到溶剂蒸发。对残留物进行热分析，结果对应于变体III的标题化合物。实施例4:5-氯-N-(K5SV2-氧-3-『4-(3-氣-4-吗啉基V苯基l-l,3-，唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺的水合物的制备将大约400mg变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-l,3^恶唑烷-5-基卜甲基)-2-噻吩羧酰胺加热溶解在大约60ml乙醇水(1:l)中并过滤。将一部分溶液放置在大约-2(TC的冰箱中，直到溶剂挥发。残留物对应于标题化合物的水合物。实施例5:5-氯-N"K5SV2-氧-3-「4-〖3-氣-4-吗啉基V苯基l-U-g唑烷-5-基V甲基)-2-噻吩羧酰胺的NMP-溶剂化物的制备将大约3.5g变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-喁唑烷-5-基}-甲基)-2-瘗吩羧酰胺悬浮在10mll-甲基-2-吡咯烷酮中，并在室温搅拌。数小时后再添加大约20mlNMP。2天后抽滤该悬浮液并在室温干燥残留物。对该残留物进行热分析，结果对应于NMP含量为18.5重量％的标题化合物的NMP-溶剂化物。实施例6:5-氯-N-"〖5SV2-氧-3-『4-〖3-氣-4-吗啉基V苯基l-U-g唑烷-5-基1曱基)-2-噻吩羧酰胺的含THF包合物的制备将大约400mg变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3-嗜、唑烷-5-基}-甲基)-2-漆吩羧酰胺加热溶解在大约50ml四氬呋喃中并过滤。将一部分溶液于室温放置，直到溶剂挥发。对残留物进行热分析研究，结果对应于标题化合物的含THF的包合物。表l:差示扫描量热法和热重量分析<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>表2:X射线衍射分析<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>29.529.8表3:IR光谱<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>表4:拉曼光谱峰最大值<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>表5:FIR光谱峰最大值变体I变体II水合物NMP溶剂[cm"][cm-1][cm-1]化物[cm1]8283838497969612613812612613716914613416917915913819021019015620922621316823724724417928227227922629728329324730829830427131730334429834435036330435339440134940041741639441343843740841745845641743247548443845948445547147248548449817表6:NIR光谱<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>实施例7:非晶态形式的5-氯-N-W5S)-2-氧-3-「4-P-氧-4-吗啉基)-苯基l-l,3-g唑烷-5-基卜甲基)-2-噻吩羧酰胺的制备实施例7.1将大约50mg的变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3^恶唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩羧酰胺在Kofler加热台上于大约24(TC熔融并随后激冷到室温。对活性物质进行X射线衍射研究，结果以非晶态形式存在。实施例7.2将大约3g的变体I的5-氯-N-(((5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1,3^恶唑烷-5-基}-曱基)-2-噻吩羧酰胺在干燥箱中于大约25(TC熔融并随后激冷到室温。对活性物质进行X射线衍射研究，结果以非晶态形式存在。表7:差示扫描量热和热重分析(非晶态形式)玻璃态转变温度大约83°C表8:光谱(非晶态形式)<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>权利要求1.变体II或非晶态形式的式(I)化合物id="icf0001"file="S2006800370765C00011.gif"wi="112"he="27"top="44"left="54"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>2.用于制备变体II的式(I)的化合物的方法，其特征在于，将变体I的式(I)化合物溶解在惰性溶剂中，并通过添加沉淀剂沉淀该化合物。3.用于制备变体n的式(i)的化合物的方法，其特征在于，将变体i的式(i)化合物溶解在惰性溶剂中，并让该溶液在升高温度放置直到溶剂完全挥发。4.用于制备变体n的式(i)的化合物的方法，其特征在于，将非晶态形式的式(i)化合物悬浮在无水惰性溶剂中，并搅拌或振荡该悬浮液直到定量转变成变体n。5.用于制备非晶态形式的式(i)的化合物的方法，其特征在于，将晶体形式的式(i)化合物完全熔融并随后快速冷却。6.非晶态形式的式(i)的化合物，可通过将晶体形式的式(I)化合物完全熔融并快速冷却获得。7.变体n或非晶态形式的式(i)的化合物，用于治疗和/或预防疾病。8.变体II或非晶态形式的式(I)的化合物用于制备用于治疗和/或预防血栓栓子疾病的药剂的用途。9.变体II或非晶态形式的式(I)的化合物用于防止体外凝血的用途。10.药剂，其含有变体II或非晶态形式的式(I)的化合物和惰性、无毒、药学上合适的助剂的组合。11.药剂，其含有变体II或非晶态形式的式(I)的化合物和其它活性物质的组合。12.权利要求IO或11的药剂用于治疗和/或预防血栓栓子疾病的用途。13.中给药抗凝血有效量的变体II或非晶态形式的式(I)的化合物或者如在权利要求10-12之一定义的药剂。14.用于体外防止凝血的方法，其特征在于，添加抗凝血有效量的变体II或非晶态形式的式(I)的化合物。全文摘要本发明涉及新型多晶态形式和非晶形式的5-氯-N-({(5S)-2-氧-3-[4-(3-氧-4-吗啉基)-苯基]-1，3-噁唑烷-5-基)-甲基)-2-噻吩羧酰胺，其制备方法，含有该物质的药剂及其用于治疗疾病的用途。文档编号C07D413/14GK101282968SQ200680037076公开日2008年10月8日申请日期2006年9月22日优先权日2005年10月4日发明者A·格鲁南伯格,B·凯尔,C·R·汤马斯,G·A·布劳恩,J·伦茨申请人:拜耳医药保健股份公司