用作治疗药的吡唑衍生物的制作方法

专利名称：用作治疗药的吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及某些1,5-二芳基吡唑-3-甲酰胺的盐、制备这些化合 物的方法、它们在治疗肥胖症、精神疾病和神经疾病中的用途、用 于治疗用途的方法以及含有它们的药物组合物。
背景技术：
已经清楚，某些CB,调节剂(称为拮抗剂或逆激动剂)用于治疗肥 胖症、并青神疾病和神经疾病(WO 01/70700、 EP 658,546和EP 656,354)。然而，仍需要具有改进的理化性质和/或DMPK性质和/或 药效动力学性质的CB,调节剂。WO 95/15316、 WO 96/38418、 WO 97/11704、 WO 99/64415、 EP 418 845和WO2004050632公开了具有 抗炎活性的吡唑化合物。WO2004050632公开了 [2-[4-[3-[(乙基甲氨 基)羰基]-1-(4-曱氧基苯基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基甲酸l，l-二曱基乙酯、5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-TV-乙基-1-(4-曱氧基苯基)-7V-曱基-1//-吡唑-3-甲酰胺、l-[[5-[4-(2-氨基乙氧基)苯基]-l-(4-曱氧基苯 基)-1//-吡唑-3-基]羰基]哌啶和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰 基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸1,1-二甲基乙酯。WO 2004050632所例举的所有化合物及其盐不包括在本发明化合物权利 要求的范围内。
US 5,624,941 、 WO 01/29007 、 WO 2004/052864 、 WO 03/020217、 US 2004/0119972、 Journal of Medicinal Chemistry, 46(4), 642-645, 2003、 Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(10), 2393-2396, 2004、 Biochemical Pharmacology, 60(9), 1315-1323, 2000、 Journal of Medicinal Chemistry, 42(4), 769-776, 1999和美国专利申"i奮公布号US 2003199536公开了具有CB,调节活性的1,5-二芳基吡唑-3-曱酰胺衍生物。
同时待审的PCT申请号PCT/GB2005/000534公开了下式A的 化合物及其药学上可接受的盐
其中
R"表示a)被一个或多个以下基团取代的C,.3烷氧基i)氟，ii)基 团NRcRd,其中W和R"虫立表示H、 d—6烷基或Cw烷氧基羰基， 前提条件是Re和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧杂环戊烷-2-基；b) R'表示任选被一个或多个以下基团取代的C4—6烷氧基i)氟，ii)基团
NReRd，其中Re和Rd独立表示H、 C,—6烷基或CL6烷氧羰基，前提
条件是Re和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧杂环戊烷-2-基；c)式苯 基(CH2)pO-的基团，其中p为1、 2或3,且苯基环任选被1、 2或3 个由Z所表示的基团取代，d)基团R5S(0)20或R5S(0)2NH,其中R5 表示任选被一个或多个氟取代的d-6烷基，或者115表示苯基或杂芳 基，其中任一个基团任选被1、 2或3个由Z所表示的基团取代；e) 式(R Si的基团，其中W表示可相同或不同的Cw烷基；或者f)式 RbO(CO)0的基团，其中Rb表示任选被一个或多个氟取代的C,.e烷 基；
Ra表示卣素、C,-3烷基或Q.3烷氧基；
m为0、 1、 2或3;
!^表示d.3烷基、Cw烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素； n为0、 1、 2或3;R3表示
a)基团X-Y-NR7R8 其中X为CO或so2，
Y不存在，或者表示任选被烷基取代的NH; R 和RS独立表示
任选被l、 2或3个由W所表示的基团取代的d，6烷基； 任选被1、 2或3个由W所表示的基团取代的(:3-15环烷基； 任选被1、 2或3个由W所表示的基团取代的(Cw5环烷基)Cw 亚烷基；
基团-(CH2)r(苯基)s，其中r为0、 1、 2、 3或4,当r为0时s为 1，否则s为l或2，苯基任选独立地被l、 2或3个由Z所表示的基 团取代；
含有1个氮和任选1个以下原子的5-8元饱和杂环基氧、硫 或另一个氮，其中杂环基任选被一个或多个d.3烷基、羟基或卡基取 代；
基团-(CH2)tHet,其中t为0、 1、 2、 3或4,亚烷基链任选被一 个或多个d.3烷基取代，Het表示芳族杂环，任选被1、 2或3个选
自Cw烷基、C,.5烷氧基或面素的基团取代，其中烷基和烷氧基任选
独立地;故一个或多个氟取代；
或者W表示H， 118如上定义；
或者117和RS与它们所连接的氮原子一起表示含有1个氮原子和 任选1个以下原子的5-8元饱和或部分不饱和的杂环基氧、硫或另 一个氮；其中杂环基任选被一个或多个Q.3烷基、羟基、氟或苄基取 代；
或者b)噁唑基、异嗯唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻 二唑基、p比咯基、p比。坐基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞p分基、呋 喃基或噁唑啉基，
所述各基团任选被1 、 2或3个基团Z取代；RA表示H、卤素、羟基、氰基、C!-6烷基、C"6烷氧基或含有最 多6个碳原子的d—6烷氧基d-6亚烷基，所述各基团任选被一个或多个氟或氰基取代；Z表示C，-3烷基、C,-3烷氧基、羟基、卤素、三氟曱基、三氟曱 硫基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟曱磺酰基、硝基、氨基、一 烷基氨基、二 Cw烷基氨基、d.3烷基磺酰基、d.3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基曱酰基、一 Cw烷基氨基甲酰基、二Cw烷基M 曱酰基和乙酰基；W表示羟基、氟、Cw烷基、d.3烷氧基、氨基、一Cw烷基氨 基、二 Cw烷基氨基、d—6烷氧羰基，或者为选自吗啉基、吡咯烷 基、哌咬基或哌溱基的杂环胺基，其中杂环胺基任选被d.3烷基或羟基取代；但是不包括[2-[4-[3-[(乙基曱氨基)羰基]-1-(4-曱氧基苯基)-1乐吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸1，1-二曱基乙酯和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-吡唑-5-基]笨氧基]乙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯。在PCT/GB2005/000534中盐的通用术语按以下方式表述"药学 上可接受的盐"，其中包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐的这 类盐是可能的。式A化合物合适的药学上可接受的盐为例如具有足 够石咸性的式A化合物的酸加成盐，例如与无机酸或有机酸(例如盐 酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸)的酸加成盐；或者 例如具有足够酸性的式A化合物的盐，例如碱金属盐或碱土金属盐 (例如钠盐、钩盐或镁盐)、或者铵盐或有机碱的盐(例如与曱胺、二 曱胺、三曱胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟乙基)胺的盐)。PCT/GB2005/000534中只/>开了式A化合物的两种具体盐。它 们是吡啶-3-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-l-基氨基)羰 基]-1//-吡唑-5-基}苯酯盐酸盐和1-(2,4-二氯苯基)-5-{4_[2-(乙氨基)乙 氧基]苯基}-4-甲基-,哌啶-1-基-1//-吡唑-3-曱酰胺二盐酸盐，两个都不包括在本发明所要求保护的范围内。现已发现具有合适性质用于药物制剂的其它盐。在制备药物组合物时，便于处理和加工的药物形式是十分重要 的。不仅从获得商业上可行的制造工艺的观点出发，而且还从随后 制备包含活性化合物的药物制剂的观点出发，这都是重要的。此外，在制备药物组合物时，重要的是在给予患者后可提供可 靠、可再现和恒定血浆浓度特征的药物。活性成分的化学稳定性、固态稳定性和"保存期限"同样也是非 常重要的因素。含有活性成分的药物和组合物，应优选能够在可观 的一段时期内被有效地保存，活性组分的理化性质(例如其化学组 成、密度、吸湿性和溶解度)不发生明显的变化。此外，同样重要的是药物以化学上尽可能纯的形式提供。技术人员一般应该理解的是，就易于处理、易于制备合适的药 物制剂和更可靠的溶解性特征而言，如果易以稳定的形式(例如稳定 的晶型)获得药物，则能提供各种优势。发明详述本发明提供选自以下的化合物的曱磺酸盐、半-1,5-萘二磺酸 盐、1,2-乙二^^黄酸盐、盐酸盐或石克酸氬盐形式(1) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2i7-吡唑-3-基]苯酯；(2) 1 -(2，4_二氯苯基)-4-曱基-5_[4-(4,4,4-三氟丁氧基)苯基]-7V—哌啶一 i 一 基-1//-吡唑-3-曱酰胺；(3) 丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(4) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(吗啉-4-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(5) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰基)—2乐吡唑-3-基]苯酯；(6) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(7) 丙烷-1-磺酸[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯酯；(8) 丙烷-1 -磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-5-(哌啶-1 -基氨基甲酰基)-2//"吡 唑-3-基]苯酯；(9) 丙烷-l-磺酸4-[4-溴-2-(2,4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(10) 1-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-{4-[(丙磺酰基)氧基]苯基}-1//』比 唑-3-基)羰基]氨基}环戊烷曱酸曱酯；(11) 碳酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2//-吡 唑_3_基]_苯酯丙酯；(12) 噻吩J-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-1//-吡唑-5-基}苯酯；(13) 吡啶-3-磧酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰 基]-吡唑-5-基}苯酯；(14) [2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1//-吡 唑-5-基}苯氧基)乙基]乙基氨基曱酸叔丁酯；(15) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基) 羰基]-1//-吡唑_5-基}苯酯；(16) 3，3-二曱基丁烷-1-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基 氨基)羰基]-1//-吡唑-5-基}苯酯；(17) 1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]苯基}-4-曱基-iV-哌咬-1 -基-1/f-吡唑-3 -曱酰胺；(18) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯-3-氟苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲 酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；和(19) 5-氯噻吩-2-磺酸4-p-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯； 但是不包括吡啶-3-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-[(哌啶-1-基氨 基)羰基]-1//-吡唑-5-基}苯酯盐酸盐。本发明 一个具体方面提供一种或多种下列化合物(1) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3 -基]苯酯盐酸盐；(2) 丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1,5-萘二磺酸盐；(3) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(吗啉-4-基氨基甲酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(4) 丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(吗啉-4-基氨基甲酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；(5) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(吗啉-4-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(6) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(7) 4,4,4-三氟丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(8) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1,5-萘二磺酸盐；(9) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氢盐；(10) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)-2//-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯酯盐酸盐；(11) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯曱磺酸盐；(12) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基>2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯半-1,5-萘二磺酸盐；(13) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(14) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(15) 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1 ，5-萘二磺酸盐；(16) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2界吡唑-3-基]苯酯硫酸氢盐；(17) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(18) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基 甲酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯甲磺酸盐；(19) 3-甲基丁烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基 曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；(20) 3,3-二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(21) 3，3-二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基甲酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(22) 3，3-二甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；(23) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]笨酯盐酸盐；(24) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯甲磺酸盐；(25) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸盐；(26) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氬盐；(27) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-2/f-吡 唑-3-基]苯酯丙酯盐酸盐；(28) 碳酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯曱磺酸盐；(29) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯半-l，5-萘二磺酸盐；(30) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(31) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1 ，5-萘二磺酸盐。应该理解的是，本发明包括以上不止一种盐的一种组合或任何 组合。我们发现，本发明某些化合物具有可以制备成晶型的优势。本发明又一 方面提供基本上是晶型的本发明化合物。然而，我们发现有可能产生晶型超过80%的本发明化合物，所谓"基本结晶"包括超过20%、优选超过30%、更优选超过40% (例如超过50%、 60%、 70%、 80%或90%中任一项)是结晶的。本发明又一方面还提供部分晶型的本发明化合物。所谓"部分结晶"包括5%结晶或结晶介于5%和20%之间。可以由技术人员采用X射线粉末衍射(XRPD)测定结晶度(0/。)。也可采用其它技术，例如固态NMR、 FT-IR、拉曼光谱法(Ramanspectroscopy)、示差扫描量热法(DSC)和微量热法。本发明的化合物，特别是本发明的结晶化合物，当与PCT/GB2005/000534所公开的化合物比较时，可能具有改进的稳定性。本文所述术语"稳定性"包括化学稳定性和固态稳定性。 所谓"化学稳定性，，，包括在正常保存条件下，以单独形式或者 以制剂形式保存本发明化合物时，可能仅有无关紧要的化学降解或化学分解程度，制剂中提供的化合物与药学上可接受的载体、稀释 剂或辅助剂相混合(例如以口服剂型的形式，例如片剂、胶嚢剂等)。所谓"固态稳定性，，，包括在正常保存条件下，以单独的固体形 式或者以固体制剂形式保存本发明化合物时，可能仅有无关紧要的 固态转变(例如结晶、再结晶、固态相变、水化、脱水、溶剂化或去 溶剂化)程度，固体制剂中提供的化合物与药学上可接受的载体、稀 释剂或辅助剂相混合(例如以口服剂型的形式，例如片剂、胶嚢剂等)。"正常保存条件，，的实例包括-80。C至+50。C之间的温度(优选0-40。C之间，更优选室温，例如15-30°C)、 0.1巴至2巴之间的压力(优 选大气压)、5%至95%之间的相对湿度(优选10-60%)、和/或暴露在 460勒克斯的UV/可见光下、保存期长(即26个月)。在这些条件下， 可观察到本发明化合物的化学降解/分解或固态转变低于15%,更优 选低于10%,尤其低于5%，是合乎稳定性要求的。技术人员应该理 解的是，上述温度、压力和相对湿度的上限和下限表示正常保存条 件的极端值，在正常保存过程中，不会遇到这些极端值的某种组合 (例如50。C温度和0.1巴压力)。在溶剂系统存在或不存在时，可能使本发明化合物的盐结晶(例 如结晶可以在超临界条件下由熔化物得到，或者通过升华得到)。然 而，优选由合适的溶剂系统产生结晶。本发明又 一 方面提供本发明结晶化合物的制备方法，该方法包 括使本发明化合物从合适的溶剂系统中结晶出来。结晶温度和结晶时间取决于待结晶的盐、盐溶液的浓度和所使 用的溶剂系统。还可以通过标准技术引发和/或实现结晶，例如加入或不加本发 明合适结晶化合物的晶种。本发明化合物的不同晶型可以容易地采用例如本文下述X射线 粉末衍射(XRPD)法进行表征。为了确保具体的晶型是在其它晶型不存在时制备的，优选在其 它晶型的晶核和/或晶种基本上完全不存在时，放入所需晶型的晶核 和/或晶种进行结晶。可以例如通过从部分合适盐的溶液慢慢蒸发溶 剂，制备合适化合物的晶种。可以应用本领域技术人员熟知的技术，例如滗析、过滤或离 心，离析出本发明的化合物。可以应用标准技术将化合物干燥。此外，应用本领域技术人员熟知的^支术，可以对本发明化合物 进行进一 步纯化。例如可以通过从合适的溶剂系统中再结晶除去杂 质。对于再结晶，合适的温度和时间取决于盐溶液的浓度和所使用 的溶剂系统。如果本发明化合物是如上所述通过结晶或再结晶的，则所得盐 应是如上所述的化学稳定性和/或固态稳定性得到改进的形式。本发明化合物具有的优势在于，本发明化合物与本领域已知化 合物相比，功效较高、毒性较低、作用期较长、活性范围较广、效 力较强、产生的副作用较少、较易吸收和/或有较好的药代动力学特 征(例如口服生物利用度较高和/或清除率较低)和/或具有其它有用的 药理性质、物理性质或化学性质。本发明化合物还具有其它的优势 在于，它们的给药频率比本领域已知化合物的低。本发明化合物还可具有的优势在于，它们以改进的^f更于处理的 形式提供。此外，本发明化合物具有的优势在于，它们以改进的化 学稳定性和/或固态稳定性(包括例如归因于较低的吸湿性)的形式制 备。因此，这样的本发明化合物当长期保存时可以是稳定的。本发明化合物还可能具有的优势在于，它们可以良好的收率、 高纯度、快速、方便和低成本地进行结晶。还应当理解的是，本发明化合物可以溶剂化形式(例如水合形式) 存在以及以非溶剂化形式存在。应该理解的是，本发明包括所有这 些溶剂化形式。制备方法可以按下述方法制备本发明化合物。然而，本发明不局限于这 些方法。可以在0-100。C的温度范围内，在惰性溶剂(例如丁酮)中，将按 PCT/GB2005/000534和本申请实施例部分所述方法制备的化合物与 合适的酸(例如曱磺酸、萘-l,5-二磺酸、1，2-乙二磺酸、硫酸或盐酸) 反应后离析出固体盐，来制备所述各类盐。通过使反应溶液冷却， 任选用所需产物向溶液中放入晶种和/或浓缩溶液使盐离析。任选可 通过在惰性溶剂中向产物溶液中加入抗溶剂使产物离析。可以通过 本领域技术人员已知方法(例如过滤或离心)收集固体。对于曱磺酸和盐酸，就游离碱而言，具体使用1摩尔当量的 酸，而对于硫酸、1，5-萘二磺酸和1,2-乙二磺酸，对于游离碱而言则 使用0.5摩尔当量。应当理解的是，可以使用稍稍过量的石威性化合物 或酸。例如可以使用1摩尔当量硫酸与0.5摩尔当量碱的比率。术语"惰性溶剂"是指溶解或部分溶解游离碱和/或酸和/或产物 盐，但不会以负面影响所需产物收率的方式与原料、试剂、中间体 或产物发生反应的液体。本发明另 一 方面提供化合物，所述化合物可通过将下列 一种化 合物(1) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰 基)-2//-吡唑-3-基]-苯酯；(2) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(吗啉-4-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(3) 4,4,4-三氟丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(4) 丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4_曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯；(5) 3，3，3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基 氨基甲酰基)-2//-吡唑-3-基]-苯酯；(6) 3-曱基-丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(7) 3,3_二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基 氨基甲酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(8) 丙烷-l-磺酸4-[2_(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯；(9) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯；和(10) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-27/-吡唑-3-基]苯酯；与下列任一种酸的丁酮溶液反应获得a) l摩尔当量盐酸，或者b) l摩尔当量曱磺酸，或者c) 0.5摩尔当量硫酸，或者d) 0.5摩尔当量1，5-萘二磺酸，或者e) 0.5摩尔当量1,2-乙二磺酸。本领域技术人员应当理解的是，所用摩尔当量在实验误差的范 围内，可以包括一种稍稍过量的反应物，例如理论当量值的士10%。本发明另一方面提供下式I化合物的曱磺酸盐、半-l,5-萘二磺酸 盐或1，2-乙二磺酸盐形式其中R'表示a)被一个或多个以下基团取代的C,—3烷氧基i)氟，ii)基 团NReRd,其中Re和Rd独立表示H、 C,-6烷基或d-6烷氧羰基，前 提条件是Re和Rd之一不是H,或者iii) 1,3-二氧杂环戊烷-2-基；b) R'表示任选被一个或多个以下基团取代的C冬6烷氧基i)氟，ii)基团 NRcRd，其中Re和Rd独立表示H、 C,-6烷基或Q-6烷氧羰基，前提 条件是Re和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧杂环戊烷-2-基；c)式苯 基(CH2)pO-的基团，其中p为1、 2或3，且苯基环任选被1、 2或3 个由Z所表示的基团取代，d)基团R5S(0)20或R5S(0)2NH,其中R5 表示任选被一个或多个氟取代的C,—6烷基，或者RS表示苯基或杂芳 基，其中任一个基团任选被1、 2或3个由Z所表示的基团取代；e) 式(R"3Si的基团，其中W表示可相同或不同的Cw烷基；或者f)式 RbO(CO)0的基团，其中Rb表示任选被一个或多个氟取代的Cw烷基；Ra表示卣素、d.3垸基或Cw烷氧基；m为0、 1、 2或3;R"表示d.3烷基、Cw烷氧基、羟基、硝基、氰基或卤素；n为0、 1、 2或3;R3表示a)基团X-Y-NR7r8 其中X为CO或so2,Y不存在，或者表示任选被Cw烷基取代的NH; 117和118独立表示任选被1、 2或3个由W所表示的基团取代的CV6烷基； 任选被1、 2或3个由W所表示的基团取代的Cws环烷基； 任选被1、 2或3个由W所表示的基团取代的(Cw5环烷基)Cw 亚烷基；基团-(CH2)r(苯基)s,其中r为0、 1、 2、 3或4,当r为0时，s为1,否则s为1或2,苯基任选独立地被1、 2或3个由Z所表示 的基团取代；含有1个氮和任选1个以下原子的5-8元饱和杂环基氧、硫 或另一个氮，其中杂环基任选被一个或多个d.3烷基、羟基或千基取 代；基团-(CH2)tHet，其中t为0、 1、 2、 3或4，亚烷基链任选被一 个或多个Cw烷基取代，Het表示芳族杂环，任选被1、 2或3个选自Cw烷基、Cu5烷氧基或卣素的基团取代，其中烷基和烷氧基任选独立地被一个或多个氟取代；或者W表示H, 118如上定义；或者117和118与它们所连接的氮原子一起表示含有1个氮原子和 任选1个以下原子的5-8元饱和或部分不饱和的杂环基氧、硫或另 一个氮；其中杂环基任选被一个或多个Cw烷基、羟基、氟或千基取 代；或者b)噁唑基、异嗯唑基、噻唑基、异p塞唑基、噁二唑基、p塞 二唑基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、 喃基或噁唑啉基，所述各基团任选被l、 2或3个基团Z取代；W表示H、卤素、羟基、氰基、C!-6烷基、C"6烷氧基或含有最 多6个碳原子的CK6烷氧基C,-6亚烷基，所述各基团任选被一个或多个氟或氰基取代；Z表示Cw烷基、Cw烷氧基、羟基、卣素、三氟曱基、三氟曱 硫基、二氟曱氧基、三氟甲氧基、三氟曱磺酰基、硝基、氨基、一 Cw烷基氨基、二 d.3烷基氨基、d_3烷基磺酰基、d.3烷氧羰基、羧基、氰基、氨基甲酰基、一d.3烷基氨基曱酰基、二d-3烷基M曱酰基和乙酰基；W表示羟基、氟、3烷基、d.3烷氧基、氨基、一C,.3烷基氨 基、二 Cw烷基氨基、C,-6烷氧羰基，或者为选自吗啉基、吡咯烷基、哌咬基或哌溱基的杂环胺基，其中杂环胺基任选被d.3烷基或羟 基取代；但是不包括[2-[4-[3-[(乙基甲氨基)羰基]-1-(4-甲氧基苯基)-177-吡 唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯和[2-[4-[1-(4-甲氧基苯 基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸l，l-二甲基 乙酯。药物制剂本发明的化合物通常如下用药以包含活性成分或药学上可接 受的加成盐的药物制剂形式，以药学上可接受的剂型，通过口服、 胃肠外、"l争脉内、肌内、皮下或其它注射方式、口腔、直肠、阴 道、经皮和/或鼻通道和/或通过吸入法。根据待治疗的疾病、待治疗 的患者和给药途径，按不同的剂量给予组合物。在人用治疗性治疗中，本发明化合物合适的日剂量约为0.001-10mg/kg体重，优选为0.01-lmg/kg体重。优选口服制剂，特别是片剂或胶嚢剂，可以通过本领域技术人 员已知方法配制以提供剂量范围为0.5mg ~ 500mg,例如lmg、 3mg、 5mg、 10mg、 25mg、 50mg、 100mg和250mg的活性化合物。本发明又 一 方面还提供药物制剂，该制剂包括任何本发明的化 合物或其药学上可接受的衍生物以及药学上可接受的辅助剂、稀释 剂和/或载体。药理性质式(I)化合物用于治疗肥胖症或体重超重(例如促进体重减轻和维 持体重减轻)，防止体重增加(例如药物引起的体重增加或戒烟后的体 重增加)，调节食欲和/或饱感、进食障碍(例如暴食症(binge eating)、 厌食症、贪食症和强迫症(compulsive))、成瘾(对药物、烟草、酒精、 任何促进食欲的常量营养物或非必需食物类成瘾)，用于治疗精神障碍例如精神病和/或心境障碍、精神分裂症和分裂情感性精神障碍(schizoaffective disorder)、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症 (anxio-depressive disorder),抑郁症、躁狂症、强迫性障碍、冲动控 制障碍(例如图雷特综合征(Gilles de la Tourette，s syndrome))、注意障 碍如ADD/ADHD、应激障碍、神经疾病例如痴呆和认知功能障碍和/ 或记忆功能障碍(例如记忆缺失、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、 皮克痴呆(Pick's dementia)、老年痴呆、血管性痴呆、轻度认知减 退、年龄相关性认知减退和轻度老年痴呆)、神经疾病和/或神经变性 性疾病(例如多发性硬化、雷诺综合征(Raynaud's syndrome)、帕金森 病(Parkinson，s disease)、亨廷顿舞蹈病(Huntington's chorea)和阿尔茨 海默病)、脱髓鞘相关疾病、神经炎性疾病(例如急性热病性多神经炎 (Guillain-Barr6 syndrome))。所述化合物还可能用于预防或治疗依赖性病症和行为及成瘾性 病症和行为(例如酒精滥用和/或药物滥用、病态性赌博(pathological gambling),盗窃癖)、药物戒断病症(例如有或无感知障碍的酒精戒 断；酒精脱瘾性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；尼古丁戒断；类 阿片戒断；有或无感知障碍的镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断；镇 静药、催眠药或抗焦虑药戒断谵妄和由其它物质所致的戒断症状)、 戒断期间发作的酒精和/或药物诱发的心境障碍、焦虑障碍和/或睡眠 障碍，以及酒精复饮和/或药物复吸。所述化合物还可能用于预防或治疗神经功能障碍例如张力障 碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛状态，用于治疗脊髓损伤、 神经病、偏头痛、警觉性障碍、睡眠障碍(例如睡眠结构紊乱、睡眠 性呼吸暂停、阻塞性睡眠性呼吸暂停、睡眠性呼吸暂停综合征)、疼 痛性疾病、颅脑损伤。所述化合物还可能用于治疗免疫疾病、心血管疾病(例如动脉粥 样石更化、动脉石更化、心绞痛、异常心律和心律失常、充血性心力衰 竭、冠状动脉疾病、心脏病、高血压，预防和治疗左心室月巴大、心肌梗死、 一过性缺血发作、外周血管疾病、血管系统的系统性炎 症、败血症性休克、中风、大脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形 成、脑栓塞、大脑出血)、代谢紊乱(例如显出代谢活性降低或增加的 病症(以静止能量消耗占总的无脂肪物质的百分比表示)、糖尿病、血脂异常(dyslipidemia)、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高 甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量异常、空腹血糖减低 (impaired fasting glucose)、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综 合征、X综合征、肥胖-肺换气不足综合征(匹克威克综合征 (Pickwickian syndrome))、 I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL胆固醇 水平和/或高LDL胆固醇水平、低脂连蛋白水平)、生殖障碍和内分 泌失调(例如治疗男性性腺机能减退，治疗不育或作为避孕药、月经 紊乱/月经病、多嚢卵巢疾病、女性性功能障碍和生殖功能障碍、男 性性功能障碍和生殖功能障碍(勃起功能障碍)、生长激素缺乏患者、 女性多毛症、特发性身材矮小症(normal variant short stature))和呼吸 系统相关疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)、胃肠系统相关疾病(例 如胃肠机能障碍、小肠推进机能障碍、腹泻、呕吐、恶心、胆嚢疾 病、胆石病、肥胖相关性胃食管反流、溃疡)。所述化合物还可能用作以下疾病的治疗药皮肤疾病，癌症(例 如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、子 宫颈癌、胆嚢癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-威综合征(Prader-Willi syndrome)、 特纟内综合征(Turner syndrome)、 费赫利希综合征 (Frohlich，s syndrome)、青光眼、传染病、尿道疾病和炎性疾病(例如 变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎的炎性后遗症、骨关节炎)和矫形 障碍(orthopedic disorders)。所述化合物还可能作(食管)弛緩不能的治 疗药。另 一方面，本发明提供用作药物的如上定义的本发明化合物。 病的药物中的用途，所述药物用于治疗或预防肥胖症或体重超重(例如促进体重减轻和维持体重减轻)，防止体重增加(例如药物引起的体 重增加或戒烟后的体重增加)，调节食欲和/或饱感、进食障碍(例如暴 食症、厌食症、贪食症和强迫症)、成瘾(对药物、烟草、酒精、任何 促进食欲的常量营养物或非必需食物类成瘾)，用于治疗精神障碍例 如精神病和/或心境障碍、精神分裂症和分裂情感性精神障碍、双相 性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、躁狂症、强迫性障碍、沖动控制障碍(例如图雷特综合征)、注意障碍如ADD/ADHD、 应激障碍、神经疾病例如痴呆和认知功能障碍和/或记忆功能障碍(例 如记忆缺失、阿尔茨海默病、皮克痴呆、老年痴呆、血管性痴呆、 轻度认知减退、年龄相关性认知减退和轻度老年痴呆)、神经疾病和/ 或神经变性性疾病(例如多发性硬化、雷诺综合征、帕金森病、亨廷 顿舞蹈病和阿尔茨海默病)、脱髓鞘相关疾病、神经炎性疾病(例如急 性热病性多神经炎)。又一 方面，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 以下疾病的药物中的用途依赖性病症和4亍为及成瘾性病症和4亍为 (例如酒精滥用和/或药物滥用、病态性赌博、盗窃癖)、药物戒断病症 (例如有或无感知障碍的酒精戒断；酒精脱瘾性谵妄；苯丙胺戒断； 可卡因戒断；尼古丁戒断；类阿片戒断；有或无感知障碍的镇静 药、催眠药或抗焦虑药戒断；镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断谵 妄；和由其它物质所致的戒断症状)、戒断期间发作的酒精和/或药物 诱发的心境障碍、焦虑障碍和/或睡眠障碍，以及酒精复饮和/或药物 复吸。又一方面，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 以下疾病的药物中的用途神经功能障碍例如张力障碍、运动障 碍、静坐不能、震颤和痉挛状态，治疗脊髓损伤、神经病、偏头 痛、警觉性障碍、睡眠障碍(例如睡眠结构紊乱、睡眠性呼吸暂停、 阻塞性睡眠性呼吸暂停、睡眠性呼吸暂停综合征)、疼痛性疾病、颅 脑损伤。又一方面，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 以下疾病的药物中的用途免疫疾病、心血管疾病(例如动脉粥样石更 化、动脉硬化、心绞痛、异常心律和心律失常、充血性心力衰竭、 冠状动脉疾病、心脏病、高血压，预防和治疗左心室肥大、心肌梗 死、 一过性缺血发作、外周血管疾病、血管系统的系统性炎症、败 血症性^木克、中风、大脑卒中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑 栓塞、大脑出血)、代谢紊乱(例如显出代谢活性降低或增加的病症 (以静止能量消耗占总的无脂肪物质的百分比表示)、糖尿病、血脂异 常、脂肪肝、痛风、高胆固醇血症、高脂血症、高甘油三酯血症、 高尿酸血症、葡萄糖耐量异常、空腹血糖减低、胰岛素抵抗、胰岛 素抵抗综合征、代谢综合征、X综合征、肥胖-肺换气不足综合征(匹克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、4氐HDL胆固醇水平和/或 高LDL胆固醇水平、^f氐脂连蛋白水平)、生殖障碍和内分泌失调(例 如治疗男性性腺机能减退，治疗不育或用作避孕药、月经紊乱/月经 病、多嚢卵巢疾病、女性性功能障碍和生殖功能障碍、男性性功能 障碍和生殖功能障碍(勃起功能障碍)、生长激素缺乏患者、女性多毛 症、特发性身材矮小症)、呼吸系统相关疾病(例如啤喘和十曼性阻塞性 肺病)、胃肠系统相关疾病(例如胃肠机能障碍、小肠推进机能障碍、 腹泻、呕吐、恶心、胆嚢疾病、胆石病、肥胖相关性胃食管反流、 溃疡)。又一方面，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 以下疾病的药物中的用途皮肤疾病、癌症(例如结肠癌、直肠癌、 前列腺癌、乳腺癌、卯巢癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、胆囊癌、胆 管癌)、颅咽管瘤、普-威综合征、特纳综合征、费赫利希综合征、青 光眼、传染病、尿道疾病和炎性疾病(例如变形性关节炎、炎症、病 毒性脑炎的炎性后遗症、骨关节炎)和矫形障碍。再一方面，本发明4是供用于预防或治疗疾病的方法，该方法包 括给予有需要的患者药理有效量的本发明化合物，用于预防或治疗肥胖症或体重超重(例如促进体重减轻和维持体重减轻)，防止体重增 加(例如药物引起的体重增加或戒烟后的体重增加)，调节食欲和/或饱 感、进食障碍(例如暴食症、厌食症、贪食症和强迫症)、成瘾(对药 物、烟草、酒精、任何促进食欲的常量营养物或非必需食物类成 瘾)，用于治疗精神障碍例如精神病和/或心境障碍、精神分裂症和分 裂情感性精神障碍、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁 症、躁狂症、强迫性障碍、冲动控制障碍(例如图雷特综合征)、注意障碍如ADD/ADHD、应激障碍、神经疾病例如痴呆和认知功能障碍 和/或记忆功能障碍(例如记忆缺失、阿尔茨海默病、皮克痴呆、老年 痴呆、血管性痴呆、轻度认知减退、年龄相关性认知减退和轻度老 年痴呆)、神经疾病和/或神经变性性疾病(例如多发性硬化、雷诺综合 征、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病)、脱髓鞘相关疾病、 神经炎性疾病(例如急性热病性多神经炎)。再一方面，本发明提供用于预防或治疗疾病的方法，该方法包 括给予有需要的患者药理有效量的本发明化合物，用于预防或治疗 依赖性病症和行为及成瘾性病症和行为(例如酒精滥用和/或药物滥 用、病态性赌博、盗窃痔)、药物戒断病症(例如有或无感知障碍的酒 精戒断；酒精脱瘾性谵妄；苯丙胺戒断；可卡因戒断；尼古丁戒 断；类阿片戒断；有或无感知障碍的镇静药、催眠药或抗焦虑药戒 断；镇静药、催眠药或抗焦虑药戒断谵妄；和由其它物质所致的戒 断症状)、戒断期间发作的酒精和/或药物诱发的心境障碍、焦虑障碍 和/或睡眠障碍以及酒精复饮和/或药物复吸。再一方面，本发明提供用于预防或治疗疾病的方法，该方法包 括给予有需要的患者药理有效量的本发明化合物，用于预防或治疗 神经功能障碍例如张力障碍、运动障碍、静坐不能、震颤和痉挛状 态，治疗脊髓损伤、神经病、偏头痛、警觉性障碍、睡眠障碍(例如 睡眠结构紊乱、睡眠性呼吸暂停、阻塞性睡眠性呼吸暂停、睡眠性 呼吸暂停综合征)、疼痛性疾病、颅脑损伤。再一方面，本发明提供用于预防或治疗疾病的方法，该方法包 括给予有需要的患者药理有效量的本发明化合物，用于预防或治疗 免疫疾病、心血管疾病(例如动脉粥样硬化、动脉硬化、心绞痛、异 常心律和心律失常、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心脏病、高 血压，预防和治疗左心室肥大、心肌梗死、 一过性缺血发作、外周 血管疾病、血管系统的系统性炎症、败血症性休克、中风、大脑卒 中、脑梗塞、脑缺血、脑血栓形成、脑栓塞、大脑出血)、代谢紊乱 (例如显出代谢活性降低或增加的病症(以静止能量消耗占总的无脂肪 物质的百分比表示)、糖尿病、血脂异常、脂肪肝、痛风、高胆固醇 血症、高脂血症、高甘油三酯血症、高尿酸血症、葡萄糖耐量异 常、空腹血糖减低、胰岛素抵抗、胰岛素抵抗综合征、代谢综合 征、X综合征、肥胖-肺换气不足综合征(匹克威克综合征)、I型糖尿病、II型糖尿病、低HDL胆固醇水平和/或高LDL胆固醇水平、低 脂连蛋白水平)、生殖障碍和内分泌失调(例如治疗男性性腺机能减 退，治疗不育或用作避孕药、月经紊乱/月经病、多嚢卵巢疾病、女 性性功能障碍和生殖功能障碍、男性性功能障碍和生殖功能障碍(勃 起功能障碍)、生长激素缺乏患者、女性多毛症、特发性身材矮小 症)、呼吸系统相关疾病(例如哮喘和慢性阻塞性肺病)、胃肠系统相 关疾病(例如胃肠机能障碍、小肠推进机能障碍、腹泻、呕吐、恶 心、胆嚢疾病、胆石病、肥胖相关性胃食管反流、溃疡)。再一方面，本发明提供用于预防或治疗疾病的方法，该方法包 括给予有需要的患者药理有效量的本发明化合物，用于预防或治疗 皮肤疾病、癌症(例如结肠癌、直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢 癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、胆嚢癌、胆管癌)、颅咽管瘤、普-威综 合征、特纳综合征、费赫利希综合征、青光眼、传染病、尿道疾病 和炎性疾病(例如变形性关节炎、炎症、病毒性脑炎的炎性后遗症、 骨关节炎)和矫形障碍。本发明化合物特别适用于治疗肥胖症或体重超重(例如促进体重减轻和维持体重减轻)，预防或逆转体重增加(例如反弹、药物引起的 体重增加或戒烟后的体重增加)，用于调节食欲和/或饱感、进食障碍 (例如暴食症、厌食症、贪食症和强迫症)、成瘾(对药物、烟草、酒 精、任何促进食欲的常量营养物或非必需食物类成瘾)。式(I)化合物 用于治疗肥胖症、精神障碍例如精神病、精神分裂症、双相性精神 障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性障碍、厌食症、贪食症、注意障碍如ADHD、癫痫和相关疾病， 以及神经疾病例如痴呆、神经疾病(例如多发性硬化)、雷诺综合征、 帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病。本发明化合物还可用于 治疗免疫疾病、心血管疾病、生殖障碍、内分泌失调、败血症性休 克、呼吸系统相关疾病、胃肠系统相关疾病(例如腹泻)。本发明化合 物还可能用作治疗持续性物质滥用、成瘾和/或复发适应症的治疗 药，例如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片等)依赖症状和/或治 疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片等)戒断症状。本发明化合物也 可消除戒烟通常所伴有的体重增加。另一方面，本发明提供用作药物的如上定义的本发明化合物。 又一方面，本发明提供本发明的化合物在制备用于治疗或预防 以下疾病的药物中的用途肥胖症、精神障碍例如精神病、精神分 裂症、双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障 碍、记忆障碍、强迫性障碍、厌食症、贪食症、注意障碍如 ADHD、癫痫和相关疾病、神经疾病例如痴呆、神经疾病(例如多发 性硬化)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫疾病、心 血管疾病、生殖障碍、内分泌失调、败血症性休克、呼吸系统相关 疾病、胃肠系统相关疾病(例如腹泻)、持续性物质滥用、成瘾和/或复 发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片等)依赖症状 和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡因、阿片等)戒断症状。再一方面，本发明提供用于治疗疾病的方法，该方法包括给予 有需要的患者药理有效量的本发明化合物，用于预防或治疗肥胖症、精神障碍例如精神病例如精神分裂症和双相性精神障碍、焦虑 症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记忆障碍、强迫性障碍、厌食症、贪食症、注意障碍如ADHD、癫痫和相关疾病、神经疾病例 如痴呆、神经疾病(例如多发性硬化)、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿 尔茨海默病、免疫疾病、心血管疾病、生殖障碍、内分泌失调、败 血症性休克、呼吸系统相关疾病、胃肠系统相关疾病(例如腹渴)、持 续性物质滥用、成瘾和/或复发适应症，例如治疗药物(尼古丁、酒 精、可卡因、阿片等)依赖症状和/或治疗药物(尼古丁、酒精、可卡 因、阿片等)戒断症状。本发明化合物特别适用于例如通过降低食欲和体重、维持体重 减轻和防止反弹来治疗肥胖症。本发明化合物也可用来防止或逆转药物引起的体重增加，例如 由抗精神病药(神经抑制药)治疗所引起的体重增加。本发明化合物还 可用来防止或逆转戒烟伴有的体重增加。本发明化合物适用于治疗青少年患者群体的上述适应症。本发明化合物还可适用于调节骨质量和骨损失，因此，可用于 治疗骨质疏松症和其它骨病。联合疗法本发明化合物可与其它用于治疗肥胖症(例如其它抗肥胖症药物) 的治疗药联用，这些药物影响能量消耗、糖酵解、糖异生、糖原酵 解(glucogenolysis)、脂解、脂肪生成、脂肪吸收、脂肪贮存、脂肪排 泄、饥饿和/或饱感和/或成瘾机制、食欲/动机、食物摄取或胃肠机动性。本发明化合物还可与其它用于治疗肥胖症相关疾病的治疗药联 用，所述肥胖症相关疾病例如高血压、高脂血症、血脂异常、#唐尿 病、睡眠性呼吸暂停、哮喘、心脏病变、动脉粥样硬化、大血管病 变、微血管病变、肝脂肪变性、癌症、关节疾病和胆嚢疾病。例如本发明化合物可与其它降低血压或者降低LDL:HDL之比的治疗药或 者引起LDL胆固醇循环水平增加的药物联用。在糖尿病患者中，本 发明化合物还可与用来治疗微血管病相关并发症的治疗药物联用。本发明化合物可与用于治疗肥胖症及其相关并发症代谢综合征 和II型糖尿病的其它疗法一同使用，这些药物包括双胍类药物、胰 岛素(合成胰岛素类似物)和口服抗高血糖药(分为膳食血糖调节剂和oc-葡糖苷酶抑制剂)。本发明另一方面，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与 PPAR调制剂联合给药。PPAR调制剂包括但不限于PPARa激动剂和 /或PPARY激动剂或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这些盐的溶剂 合物或前药。合适的PPPARoc激动剂和/或PPARy激动剂、其药学上 可接受的盐、溶剂合物、这些盐的溶剂合物或前药是本领域众所周 知的。另外，本发明可以与磺酰脲联合使用。本发明还包括本发明的 化合物与降胆固醇药联用。本申请所提及的降胆固醇药包括但不限 于HMG辅酶A还原酶(3-羟基-3-曱基戊二酰辅酶A还原酶)抑制剂。 合适的HMG辅酶A还原酶抑制剂为抑制素。本申请中，术语"降胆固醇药"还包括不论是活性的或者无活性 的HMG辅酶A还原酶抑制剂的化学修饰，例如酯、前药和代谢 物。本发明还包括本发明化合物与回肠胆汁酸转运系统抑制剂(IB AT 抑制剂)联用。本发明还包括本发明化合物与胆汁酸结合树脂联用。本发明还包括本发明化合物与胆汁酸螯合剂(例如考来替泊或考 来烯胺或考来胶)联用。本发明另外再一方面提供联合治疗，该治疗包括给予需要这种 治疗性治疗的温血动物(例如人)有效量的本发明化合物或其药学上可 接受的盐，任选的药学上可接受的稀释剂或载体，以及同时、序贯 或单独给予一种或多种选自以下的药物或其药学上可接受的盐、溶或前药，任选的药学上可接受的稀释剂或载体CETP (胆固醇酯转移蛋白)抑制剂；胆固醇吸收拮抗剂；MTP (微粒体转移蛋白)抑制剂；烟酸衍生物，包括緩释和组合产品；植物甾醇化合物；普罗布考；抗凝药；(o-3脂肪酸；其它抗肥胖症化合物，例如西布曲明、芬特明、奥利司他、安 非他酮、麻黄碱、曱状腺素；抗高血压化合物，例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧 张素II受体拮抗剂、肾上腺素能阻断剂、a肾上腺素能阻断剂、(3肾 上腺素能阻断剂、混合a/p肾上腺素能阻断剂、肾上腺素能刺激剂、 钓通道阻断剂、AT-1阻断剂、促尿食盐排泄药、利尿药或血管扩张药；黑色素浓集激素(melanin concentrating hormone, MCH)调节剂；NPY受体调节剂；食欲肽受体调节剂；磷酸肌醇依赖性蛋白激酶(PDK)调节剂；或者核受体调节剂，例如LXR、 FXR、 RXR、 GR、 ERRot、 ERRp、 PPARa、 PPARP、 PPARy和RORot;单胺传递调制剂(monoamine transmission-modulating agent), 例 如选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、去曱肾上腺素重摄取抑制剂 (NARI)、去曱肾上腺素-5-羟色胺重摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶 抑制剂(MAOI)、三环类抗抑郁药(TCA)、去曱肾上腺素能及特异性 5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSA);抗精神病药例如奥氮平和氯氮平；5-羟色胺受体调节剂； 瘦蛋白/瘦蛋白受体调节剂； 生长素释放肽/生长素释放肽受体调节剂； DPP-IV抑制剂。本发明另外再一方面提供联合治疗，该治疗包括给予有效量的 本发明化合物或其药学上可接受的盐，任选的药学上可接受的稀释 剂或载体，以及同时、序贯或单独给予极低热量饮食(very low calorie diet, VLCD)或低热量饮食(low-calorie diet, LCD)。因此，本发明又一特征是，提供用于治疗需要这种治疗的温血 动物(例如人)的肥胖症及其相关并发症的方法，该方法包括给予所述 动物有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，并同时、序贯 或单独给予有效量的来自其它类型的化合物，所述其它类型的化合 物为本文联合治疗部分所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合 物、这些盐的溶剂合物或前药。因此，本发明又一特征是，提供治疗需要这种治疗的温血动物 (例如人)的高脂血症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的本发 明化合物或其药学上可接受的盐，并同时、序贯或单独给予有效量 的来自其它类型的化合物，所述其它类型的化合物为本文联合治疗 部分所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这些盐的溶剂 合物或前药。本发明又一方面提供药物組合物，所述组合物包含本发明化合 物或其药学上可接受的盐及来自本文联合治疗部分所述其它类型的 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这些盐的溶剂合物或前 药，以及药学上可接受的稀释剂或载体。本发明又一方面提供药盒，所述药盒包括本发明化合物或其药或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这些盐的溶剂合物或前药。本发明又一方面提供药盒，所述药盒包括a)第 一单位剂型的本发明化合物或药学上可接受的盐；合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这些盐的溶剂合物或前 药；和c)装有所述第一剂型和第二剂型的包装。 本发明又一方面提供药盒，所述药盒包括 a)第一单位剂型的本发明化合物或药学上可接受的盐，以及药 学上可接受的稀释剂或载体；合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、这些盐的溶剂合物或前 药；和c)装有所述第一剂型和第二剂型的包装。根据本发明另 一特征提供本发明的化合物或其药学上可接受的 盐及一种本文联合治疗部分所述的其它化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物、这些盐的溶剂合物或前药在制备用于治疗温血动物 (例如人)的肥胖症及其相关并发症的药物中的用途。根据本发明另 一特征提供本发明的化合物或其药学上可接受的 盐及一种本文联合治疗部分所述的其它化合物或其药学上可接受的 盐、溶剂合物、这些盐的溶剂合物或前药在制备用于治疗温血动物 (例如人)的高脂血症的药物中的用途。本发明又 一 方面提供联合治疗，该治疗包括给予需要这种治疗 性治疗的温血动物(例如人)有效量的本发明化合物或其药学上可接受 的盐以及任选的药学上可接受的稀释剂或载体，且同时、序贯或单 独给予有效量的一种本文联合治疗部分所述的其它化合物或其药学 上可接受的盐、溶剂合物、这些盐的溶剂合物或前药以及任选的药 学上可接受的稀释剂或载体。此外，本发明化合物还可与用于治疗肥胖症相关病症(例如II型糖尿病、代谢综合征、血脂异常、葡萄糖耐量异常、高血压、冠心 病、非酒精性脂肪肝炎、骨关节炎和某些癌症)及精神疾病和神经疾 病的治疗药物联用。应该理解的是，肥胖症和体重超重有医学上可接受的定义。患 者可以通过例如测量体质指数(BMI)来确定，体质指数是将体重(千克) 除以身高(米)的平方，可将结果与定义进行比较。药理活性本发明化合物对CB1基因受体产物具有活性。Devane等， Molecular Pharmacology, 1988， 34， 605或WO 01/70700或EP 656354 介绍了测定本发明化合物对中央(central)大麻素受体的亲和力的方 法。或者，可如下进行测定。将10|ig用CB1基因稳定转染的细胞制备的膜悬浮于20(^1 lOOmM NaCl、 5mM MgCl2、 ImM EDTA、 50mM HEPES (pH 7,4)、 ImM DTT、 0.1。/。 BSA和100pM GDP中。向其中加入EC80浓度的 激动剂(CP55940)、所需浓度的试验化合物和O.l^Ci [35S]-GTPYS。在 30。C下进行反应45分钟。然后用细胞收集器将样品转移到GF/B滤 板上，用洗涤緩冲液(50mMTris(pH7.4)、 5mMMgCl2、 50mMNaCl) 洗涤。滤板然后用闪烁体覆盖，对保留在滤板上的["S]-GTPyS进行 计数。在不存在所有配体(最小活性)时，或者在EC80浓度的CP55940 (最大活性)存在下测定活性。分别将这些活性设定为0%和100%活 性。在新配体的不同浓度下，计算出活性，以占最大活性的百分比 表示，并绘图。运用等式y=A+((B-A)/l+((C/x) tJD))，代入数据，求 出IC50值，即在所用条件下，达到GTPyS结合最大抑制半数所需要 的浓度。本发明化合物在CB1受体(IC50 <1樣1摩尔)时具有活性。最优选化合物的IC50 <200纳摩尔。我们认为本发明化合物是选择性CB1拮抗剂或逆激动剂。功 效、选择性特征和副作用倾向可能限制迄今为止据称具有CB1拮抗 性质/逆激动剂性质的已知化合物的临床有效性。在这点上，胃肠功 能和/或心血管功能模型中本发明化合物的临床前评价表明，与代表 性对照CB1拮抗剂/逆激动剂相比，本发明化合物提供明显的优势。在功效、选择性特征、生物利用度、血浆半寿期、血脑通透 性、血浆蛋白结合(例如较高药物的游离部分)或溶解度方面，与代表 性对照CB1拮抗剂/逆激动剂相比，本发明化合物可以提供额外利 益。本发明化合物在治疗肥胖症和相关疾病中的功效，通过自助式 饮食诱导的肥胖小鼠的体重增加得到证实。使雌性C57B1/6J小鼠随 意获得高热量"自助式"饮食(软巧克力/可可型面团、巧克力、多脂奶 酪和牛轧糖)和标准实验室小鼠伺料8-10周。然后系统性给予(静脉 内、腹膜内、皮下或经口)待测试化合物， 一天一次，最少5天，在 每日基础上监测小鼠的体重。同时通过在研究开始和研究结束时的 DEXA成像，进行肥胖评价。还对血样进行肥胖症相关血浆标志的 变化测定。本发明的实施例缩写词AcOH 乙酸DCM 二氯曱烷DMF 二甲基曱酰胺DEA 二乙胺DIEA 7V,A^-二异丙基乙胺DMAP 4-二曱氨基吡咬EtOAc 乙酸乙酯Et3N 三乙胺Ex或EX 实施例LiHMDS 六曱基二曱硅烷基氨基锂LiHMDS A双(三曱基曱硅烷基)氨基锂MEK 曱基乙基酮MeOH 甲醇MeCN 乙腈NMM 4-曱基吗啉NMP TV-曱基吡咯烷酮rt或RT 室温TBTU CK苯并三唑-l-基)-W,iV','-四曱基脲镜TEA 三乙胺TFA 三氟乙酸THF 四氢吹喃t 三重峰s 单峰d 双峰q 四重峰qvint 五重峰m 多重峰br 宽峰bs 宽单峰dm 双多重峰bt 宽三重峰dd 双双重峰通用实验方法用配备了气动辅助电喷雾界面的Micromass ZQ单四极质谱仪或 Micromass LCZ单四极质谱仪记录质谱(LC-MS)。用Varian Mercury 300或Varian Inova 500,分别在频率300MHz和500MHz下操 作，进行NMR测量。用CDC13为内标以ppm给出化学位移。 CDCls用作NMR的溶剂，除非另有说明。用半制备型HPLC (高效 液相色语法)与质量触发的流分收集器——配备了 19 x 100mm C8柱 的Shimadzu QP 8000单四极质谱仪的进行纯化。所用流动相为乙腈 及緩冲剂(0.1M乙酸铵:乙腈95:5),除非另有说明。对于异构体分离，采用Kromasil CN E9344 (250 x 20mm i.d.) 柱。庚烷乙酸乙酯:DEA 95:5:0.1用作流动相(lml/分钟)。采用UV检 测器(330nm) 1导流分收集。纯度分析的典型HPLC参数HPLC系统Agilent 1100柱Zorbax Eclipse XDB-C8 150 x 4.6 mm分析时间15分钟流速1.5ml/分钟流动相A:水，5%MeOH B: MeOH温度40°C检测器Uv240nm实施例盐制备的通用方法将游离碱(通常15-30mg)溶于丁酮(例如0.08-0.2ml，通常0.8-2ml)，必要时含有曱醇(通常小于lml)。任选将溶液放入超声浴 (Decon FS200b)中。加入溶于曱醇(通常0.1-0.2ml)的酸(1摩尔当量(当 量)盐酸或1当量甲磺酸或0.5当量萘-l,5-二磺酸)或1当量或0.5当 量硫酸。滴加庚烷(通常0.5-2ml)，将所得混合物置于超声浴中。通过过滤收集所形成的固体，高真空干燥。用Reichert熔点显微镜测定熔点，测定值未校正。本领域技术 人员应当理解的是，加热速率可影响所获得的熔点，某些盐(例如盐 酸盐)在緩慢加热时可能解离，所以最后所获得的熔点可能是游离碱 的熔点，或者是游离碱和盐酸盐混合物的熔点。在这样的情况下， 可以采用燃烧分析来证实盐的结构。本领域技术人员还应理解的 是，干燥温度不宜太高(例如超过45。C),否则可能发生盐分解。优选 真空干燥。用合适的酸按通用方法中所述方法制备下列盐。 实施例1: 丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯 盐酸盐熔点106-112°C。 半-1,5-萘二磺酸盐熔点160-163。C。实施例2:丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(吗啉-4-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯 盐酸盐熔点220-223°C。 半-l，5-萘二磺酸盐熔点270-274。C。 曱》黄酸盐熔点218-223。C。实施例3: 4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-2界吡唑-3-基]苯酯 盐酸盐熔点雨画105。C。 曱磺酸盐熔点169-174°C。 半-l,5-萘二磺酸盐熔点260-265。C。 石危酸氢盐熔点203-207。C。实施例4:丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯笨基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-27/-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯 盐酸盐熔点104-108°C。 曱磺酸盐熔点141-145°C。半-l,5-萘二磺酸盐熔点271-274。C。实施例5: 3,3,3-三氟-丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1 -基氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯 盐酸盐熔点101-107°C。 曱磺酸盐熔点168-173°C。 半-l,5-萘二磺酸盐熔点159-164。C。 碌o酸氢盐熔点205-209'C。实施例6: 3-甲基-丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌 啶-l-基氨基甲酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯 盐酸盐熔点110-115。C。 曱磺酸盐熔点122-127。C。 半-l,5-萘二磺酸盐熔点161-164。C。实施例7: 3，3-二曱基-丁烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯 盐酸盐熔点112-119°C。 甲磺酸盐熔点160-167。C。 半-l,5-萘二磺酸盐熔点276-279。C。实施例8:丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2/f-吡唑-3-基]苯酯 盐酸盐熔点185-189°C。 曱磺酸盐熔点111-114°C。 半-l,5-萘二磺酸盐:熔点156-161。C。 碌iJ吏氢盐熔点203-209。C。实施例9:碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱 酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯丙酯 盐酸盐熔点99-108°C。 曱磺酸盐熔点110-115°C。 半-l,5-萘二磺酸盐熔点175-180。C。实施例10:吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯 曱磺酸盐熔点225-227。C。 半-l,5-萘二磺酸盐熔点168-172。C。游离碱的制备1) 丙烷-l-磺酸4-『2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-f哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2/7-吡唑-3-基l-苯酯步骤A l一(4-爷氣基苯基)丙-l-酮将4-羟基苯基.乙基曱酮(15.0g， 0.10mol)溶于丙酮(200ml)以及 碳酸钾(13,8g, O.lOmol)中。加入卡基溴(17.1g， O.lOmol),将反应混 合物加热回流过夜。将混合物冷却至室温后，过滤并在旋转蒸发器 上浓缩，得到24.0g(100。/。)标题化合物，为白色固体。步骤B 1 -(4-苄氣基苯基V2-溴丙-1 -酮将l-(4-千氧基苯基)丙-l-酮(4.80g， 20.0mmol)悬浮于乙酸(25ml) 后冷却至0°C。滴加溴(3.20g， 20.0mmo1),将反应混合物在室温下搅 拌2小时，届时反应混合物变为黄色透明溶液，冷却后，加入水 (100ml),产物用乙醚(2x 100ml)萃取。合并的有机萃取物用水、碳酸 氢钠和盐水洗涤。有机相经干燥(Na2S04)，过滤后蒸发，得到标题化 合物(6.17g， 97%，浅黄色固体)。步骤C 2-『2-(4-卡氧基-苯基V2-氧代-乙基l-3-氧代-丁酸乙酯由钠金属(0.53g, 23.0mmol)的30ml无水乙醇溶液制得乙醇钠溶 液。在0。C下，向该溶液中加入乙酰乙酸乙酯(3.00g， 23.0mmo1)。 30 分钟后。将该溶液加到l-(4-千氧基苯基)-2-溴-丙-l-酮(6.17g， 19.0mmol)与乙醇曱苯(30:15ml)的溶液中，搅拌反应混合物过夜。用 1M HC1进行酸处理，用乙酸乙酯萃取(3次)，用盐水洗涤，干燥 (Na2S04),过滤后蒸发，所到粗产物用快速色谱法纯化(己烷:EtOAc95:5 -70:30)，得到5.18g标题化合物，为浅黄色油状物。步骤D 5-〖4-爷氣基苯基)-1 -(2,4-二氯苯基)-4-曱基-l乐吡唑-3 -曱酸由钠金属(0.19g, 8.26mmol)的20ml无水乙醇溶液制得乙醇钠溶 液。向该溶液中加入2-[2-(4-千氧基苯基)-2-氧代-乙基]-3-氧代-丁酸 乙酯(2.13g, 6.00mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在保 持5。C以下温度的同时，分5次加入2，4-二氯苯基氯化重氮镜的预制 溶液(由2，4-二氯苯胺(1.19g， 7.30mmol)的3ml 24% HC1溶液与亚硝 酸钠(0.52g， 7.50mmol)的3ml水溶液在0。C下制备而得)。在室温下 搅拌2.5小时后加入水，产物用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃 取物干燥(Na2S04)，过滤后蒸发。将残余物溶于乙醇(40ml)，加入氢 氧化钠(0.80g， 20.0mmol)的10ml水溶液。回流沸腾2小时后，使反 应混合物冷却，用HC1酸化，产物用EtOAc萃取(3次)。洗涂后，干 燥(Na2S04),过滤后浓缩，残余物用快速色语法纯化(己烷:EtOAc 70:30- 50:50)，得到1.84g (68%)标题化合物，为浅黄色固体。步骤E 5-〖4-苄氣基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-^-哌啶-1-基-1//-吡唑-3-曱酰胺将5_(4_千氧基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1//-吡唑-3-曱酸 (1.84g， 4.07mmol)悬浮于二氯曱烷，滴加几滴DMF后，加入草酰氯 (1.03g, 8.14mmo1)。将反应混合物回流2小时，冷却至室温后，除 去溶剂，将粗制酰氯再溶于二氯曱烷并冷却至0°C。依次加入三乙胺 (1.15ml， 8.20mmol)和l-氨基哌咬(0.5ml， 4.50mmo1)。移开水浴，将 反应混合物在室温下搅拌2小时。加入水，产物用二氯曱烷萃取(3 次)。合并的萃取物经干燥(Na2S04)，过滤后蒸发。用快速色谱法纯 化(己烷:EtOAc 80:20- 70:30)，得到U3g (52%)标题化合物，为固 体。步骤F 1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-,哌啶-1-基-1//-吡唑-3-曱酰胺将5-(4-苄氧基苯基)-1 -(2,4-二氯苯基)-4-曱基-yV-哌啶-1 -基-1//画吡 唑-3-曱酰胺(1.00g， 1.87mmol)溶于25ml无水乙醇以及100mg披4巴 木炭(10。/。Pd)中。反应物用氢气罐氢化过夜。过滤，浓缩，用快速色 谱法纯化(己烷:EtOAc 50:50 EtOAc),得到0.83g (100%)标题化合 物，为固体。步骤G 丙烷-1 -磺酸4-「2-(2,4-二氯苯基V4-甲基-5-(哌啶-1 -基氨基曱 酰基)-2//-吡唑-3-基1-苯酯将1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-^-哌啶-1-基-1//-吡 唑-3-曱酰胺(222mg， 0.50mmol)溶于二氯曱烷(10ml)，加入三乙胺 (0.07ml， 0.50mmo1)。在0°C下加入丙磺酰氯(71mg， 0.50mmo1)，移 开冰浴，将反应物在室温下搅拌2小时。加入水，产物用二氯曱烷 萃取，干燥(Na2S04)，过滤后浓缩。用快速色谱法纯化(己烷:EtOAc 70:30-50:50),所得产物从己烷:EtOAc中再结晶，得到135mg (49%) 标题化合物，为白色固体，熔点190。C。'H NMR (CDC13): 5 7.66 (1H，宽单峰)，7.44-7.17 (7H， m)， 3.25 (2H, t), 2.90 (4H， m), 2.39 (3H， s), 2.09-1.97 (2H, m)， 1.78 (4H, m)， 1.45 (2H, m)， 1.17(3H,t)MS m/z 573 (M+Na)。2) 1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-544-(4,4,4-三氟丁氧基)-苯基1-7^哌啶-1-基-l好-吡唑-3-甲酰胺将按l中步骤F制备的1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-^V-哌啶-l-基-l/Z-吡唑-3-曱酰胺(250mg, 0.56mmol)溶于丙酮(10ml), 依次加入碳酸钾(77mg， 0.56mmol)和l-硪-4,4,4-三氟丁烷(140mg, 0.56mmo1)。将反应混合物回流煮沸过夜后浓缩，用快速色谱法纯化 (己烷:EtOAc 70:30 - 60:40),得到130mg (42%)白色固体，用己 烷:EtOAc 95:5研磨并过滤。'H NMR (CDC13) 5 7.63 (1H,宽单峰)，7.43 (1H， m), 7.30 (2H, m), 7.10-7.00 (2H， m), 6.85-6.78 (2H， m)， 4.05 (2H, t), 2.90 (4H， m), 2.40-2.19 (5H， s和m), 2.15-1.97 (2H, m), 1.78 (4H, m)， 1.45 (2H, m)。 MS 附/z 577 (M+Na)。 HPLC: 98.4%。3) 丁烷-l-磺酸4-2-(2,4-二氯苯基V4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基V2H-吡唑-3-基卜苯酯将按1中步骤F制备的l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基-苯基)-4-曱 基-,哌啶-1-基-1/f-吡唑-3-甲酰胺(350mg， 0.78mmol)溶于二氯曱烷 (10ml),加入三乙胺(O.llml, 0.78mmo1)。在0。C下加入丁石黄酰氯 (0.12g， 0.78mmo1),移开水浴，在室温下搅拌反应物过夜。加入 水，产物用二氯甲烷萃取，干燥(Na2S04)，过滤后浓缩，用快速色谱 法纯化(己烷:EtOAc 70:30 - 50:50)，所得产物从己烷:EtOAc中再结 晶，得到200mg(45。/。)标题化合物，为固体。丽R (CDC13): 5 7.48-7.19 (8H， m)， 3.29 (2H， m)， 2.96 (4H， m)， 2.41 (3H, s)， 2.09-1.97 (2H， m)， 1.81 (4H， m), 1.64-1.50 (4H, m), 1.02 (3H， t)。4) 丙烷-l-磺酸4-2-(2,4-二氯苯基V4-甲基-5-(吗啉-4-基氨基曱酰 基)-2H-吡唑-3-基l笨酯步骤A 5-(4-苄氧基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-^-吗啉-4-基-1//-吡 唑-3-曱酰胺向按1中步骤D制备的5-(4-千氧基苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱 基-l/7-吡唑-3-甲酸(1.18g， 2.6mmol)的25ml CH2C12溶液中，依次加 入2滴DMF和草酰氯(0.44ml， 5.2mmo1)。将混合物回流煮沸2小 时，冷却至室温后蒸发至干。将残余物溶于25ml CH2Cl2后冷却至 0°C。依次加入三乙胺(0.73ml， 5.2mmol)和l-氨基咪啶(0.28ml ， 2.9mmo1)，将混合物在室温下搅拌3小时。加入水(100ml)，混合物 用CH2C12(3 x 50ml)萃取，干燥(Na2S04),过滤后浓缩。用快速色语法纯化(硅胶，己烷:EtOAcl:2， EtOAc)，得到215mg (15%)标题化合 物，为白色固体。歩骤B l-(2,4-二氯苯基〗-5-(4-羟基苯基V4-曱基-7V-吗啉-4-基-l//-吡唑-3-曱酰胺将5-(4-苄氧基苯基)-1 -(2,4-二氯苯基)-4-曱基-,吗啉-4-基-1//-吡 唑-3-甲酰胺(215mg， 0.40mmol)溶于20ml (^2(:12后冷却至0°C。滴 加三溴化硼(78nl， 0.80mmo1),将反应混合物在室温下搅拌2.5小 时。加入水(50ml),溶液用EtOAc (3 x 50ml)萃取。将合并的有机相 干燥(Na2S04),过滤后浓缩。用快速色谱法纯化(硅胶，己烷:EtOAc 1:2， EtOAc),得到180mg(99。/。)标题化合物，为白色固体。步骤C丙烷-l-磺酸4-「2-(2,4-二氯苯基V4-甲基-5-(吗啉-4-基氨基甲 酰基V2/Z-吡唑-3-基l-苯酯将1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1吗啉-4-基-1//-吡 唑-3-甲酰胺(180mg, 0.40mmol)的10ml CH2C12溶液冷却至0°C。依 次加入三乙胺(56pl， 0.40mmol)和1-丙烷石黄酰氯(45|11， 0.40mmo1)， 将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入水，混合物用CH2C12(3 x 20ml)萃取，千燥(Na2S04),过滤后浓缩。用快速色谱法纯化(硅胶， 己烷:EtOAc 1:2)，得到82mg (46%)标题化合物，为白色固体。'H NMR (CDC13): 5 7.7 (1H， s), 7.5-7.4 (1H, m), 7.4-7.1 (6H， m)， 3.9-3.8 (4H， m)， 3.3-3.2 (2H， m), 3,0-2.9 (4H, m), 2.4 (3H， s)， 2.1-1.9 (2H， m)， 1.2 (3H，t)。MS w/z576 (M+Na)。 HPLC: 98.0%。5) 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨 基甲酰基)-2i7-吡唑-3-基l苯酯步骤A l-a4-二氯苯基V5"4-羟基苯基V4-曱基-JV-哌咬-l-基-l/f-吡 唾-3-曱酰胺将按5中步骤E制备的5-(4-苄氧基苯基)-l-(2,4-二氯苯基)-4-曱 基-7V-哌啶-l-基-l/7-吡唑-3-曱酰胺(330mg， 0.62mmol)溶于20ml CH2Cl2后冷却至0°C。滴加三溴化硼(120)i1, 1.24mmo1)，将反应混合 物在室温下搅拌1小时。加入水(SOml),溶液用EtOAc (3 x ZOml)萃 取。将合并的有机相干燥(Na2S04),过滤后浓缩。用快速色语法純化 (硅胶，己烷:EtOAc 1:3, EtOAc),得到130mg (47%)标题化合物，为 白色固体。步骤B 3,3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-「2-(2,4-二氯笨基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰基)-27/-吡唑-3-基1苯酯将l-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-7V-哌啶-1-基-1//-吡 唑-3-曱酰胺(130mg, 0.30mmol)的10ml CH2C12溶液冷却至0°C。依 次加入三乙胺(42pl， 0.30mmol)和3，3,3-三氟丙烷-l-磺酰氯(59mg， 0.3Ommo1)(购自Manchester Organics,但也可用WO 200010968所述 4，4,4-三氟丁烷-1-磺酰氯的类似方法制备)，将反应混合物在室温下搅 拌2小时。加入水，混合物用CH2C12 (3 x 20ml)萃取，干燥 (Na2S04)，过滤后浓缩。用快速色i普法纯化(硅胶，己烷:EtOAc 7:3， 6:4),得到150mg(82。/。)标题化合物，为白色固体，熔点160。C。!H画R (CDC13): S 7.7 (1H,宽单峰)，7.5-7.2 (7H， m)， 3.6-3.5 (2H， m)， 3.0-2.7 (6H， m)， 2.4 (3H， s), 1.9-1.7 (4H， m)， 1.6-1.4 (2H, m)。 MS m/z 628 (M+Na)。 HPLC: 92.5%。6) 4，4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-f2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨 基曱酰基)-2iZ-吡唑-3-基l苯酯将按5中步骤A制备的1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-哌啶-1 -基-17^-吡唑-3-曱酰胺(0.49g， 1.20mmol)溶于二氯曱烷(20ml) 后冷却至0°C ，依次加入三乙胺(0.67ml , 4.8mmol)和按WO 200010968所述方法制备的4,4,4-三氟丁烷-l-磺酰氯(0.38g，1.80mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，产物用二氯 曱烷萃取，干燥(Na2S04)，过滤后浓缩。用快速色谱法纯化(己 烷:EtOAc 1:1 EtOAc)后再结晶(己烷:EtOAc),得到0.32g (43%)标题 化合物，为无色固体。'H丽R (CDC13): 5 7.80 (1H,宽单峰)，7.50-7.19 (7H, m), 3.40 (2H， m)， 3.05-2.卯(4H, m), 2.50-2.20 (7H， s和m), 1.92-1.70 (4H, m)， 1.57-1.40 (2H， m)。 MS m/z 641 (M+Na)。 HPLC: 96.5%。7) 丙烷-l-磺酸[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-〖哌啶-l-基氨基曱酰基)-2好-吡唑-3-基l-2,6-二氟苯酯步骤A 1 -(4-苄氧基-3,5-二氟苯基V丙-1 -酮将1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)丙-l-酮(5.00g, 26.9mmol)溶于丙酮 (100ml)以及碳酸钾(3.卯g， 28.2mmo1)。力。入千基溴(4.82g , 28.2mmo1)，将反应混合物煮沸回流过夜。冷却至室温后，将混合物 过滤后在旋转蒸发器上浓缩，得到7.43g (100%)标题化合物，为白色 固体。步骤B 1 -(4-苄氧基-3,5-二氟苯基V2-溴丙-1 -酮将1-(4-千氧基-3，5-二氟苯基)丙-l-酮(7.43g, 26.9mmol)悬浮于乙 酸(35ml)。滴加溴(4.28g， 26.8mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌2 小时，届时反应混合物变成黄色透明溶液。冷却后，加入水水 (100ml)，产物用乙醚(2x 100ml)萃取。合并的有机萃取物用水、碳酸 氢钠溶液和盐水洗涤。将有机相干燥(Na2S04),过滤后蒸发，得到 9.30g (98%)标题化合物，为浅黄色油状物。步骤C 2-乙酰基-4-(4-爷氧基-3,5-二氟苯基V3-曱基-4-氣代丁酸乙酯 在(TC下，由钠金属(0.74g， 32.0mmol)的40ml无水乙醇制得乙 醇钠溶液。向该溶液中加入乙酰乙酸乙酯(4.16g， 32.0mmo1)。 30分 钟后，将该溶液加到l-(4-千氧基-3，5-二氟苯基)-2-溴丙-l-酮(9.30g，:20ml)溶液中，搅拌反应混合物过夜。用 1M HC1进行酸处理，用乙酸乙酯萃取(3次)，用盐水洗涤，干燥 (Na2S04),过滤后蒸发，所到粗产物用快速色谱法纯化(己烷:EtOAc 95:5 -70:30)，得到6.95g (66%)标题化合物，为油状物。步骤D 5-(4-苄氧基-3,5-二氟苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡 唑-3-甲酸由钠金属(0.53g, 22.0mmol)的60ml无水乙醇制得乙醇钠溶液。 向该溶液中加入2-乙酰基-4-(4-千氧基-3，5-二氟苯基)-3-甲基-4-氧代 丁酸乙酯(6.95g, 17.2mmo1),将反应混合物在室温下搅拌30分钟。 在保持5。C以下温度的同时，分5次加入2，4-二氯苯基氯化重氮输预 制溶液(由2,4-二氯苯胺(3.39g, 21.0mmol)的9ml 24% HC1和亚硝酸 钠(48g， 21.0mmol)的3ml水溶液在0。C下制备)。在0。C下搅拌2小 时后，使反应混合物达到室温后搅拌过夜。加入水，产物用EtOAc 萃取(3次)。将合并的有机萃取物干燥(Na2S04)，过滤后蒸发，得到 9.20g粗制乙酯，为油状物。将残余物(9.20g)溶于乙醇(120ml)和氢氧 化钠(2.30g， 57.5mmo1),加入15ml水。回流煮沸2小时后，使反应 混合物冷却，用HC1酸化，产物用EtOAc萃取(3次)。洗涤后，干燥 (Na2S04)，过滤后浓缩，残余物用快速色谱法纯化(己 烷:EtOAc:AcOH 80:20:2 ~己烷:EtOAc:AcOH 50:50:2)，得到5.46g (65%，两步后)标题化合物，为固体。步骤E 5-(4-爷氧基-3,5-二氟苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-丛旅咬-1-基-1//-吡唑-3-甲酰胺将5-(4-千氧基-3，5-二氟笨基)-1-(2，4-二氯笨基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酸(5.46g， 11.2mmol)悬浮于二氯曱烷(60ml),滴加几滴DMF 后，加入草酰氯(4.70ml， 55.8mmo1)。将反应混合物煮沸回流1.5小 时。冷却至室温后除去溶剂，将粗制酰氯再溶于二氯曱烷，冷却至0°C,依次加入Et3N (3.10ml， 22.2mmol)和l-氨基哌咬(1.2ml ， 11.2mmol)。移开冰浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水， 产物用二氯曱烷萃取(3次)，将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤后 蒸发。用快速色谱法纯化(己烷:EtOAc 80:20 - 70:30)，得到1.86g (30%)标题化合物，为黄色固体。步骤F 5-(4-羟基-3，5-二氟苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-//-咪啶-1-基-1//-吡唑-3-曱酰胺将5-(4-千氧基-3，5-二氟苯基)-1 -(2,4-二氯苯基)-4-曱基-TV-哌啶-1 -基-l/7-吡唑-3-甲酰胺(1.86g， 3.25mmol)溶于50ml 二氯曱烷后冷却至画 78°C。慢慢加入BBr3 (0.60ml， 6.50mmo1)，将反应混合物在0。C下搅 拌30分钟。加入水，产物用CH2Cl2萃取(3次)。将合并的有机萃取 物干燥(Na2S04)，过滤后浓缩。用快速色谱法纯化(己烷:EtOAc 50:50)，得到0.64g(41。/o)标题化合物，为浅黄色固体。步骤G 丙烷-1 -磺酸「2-(2,4-二氯苯基V4-曱基-5-(哌夂-1 -基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基l-2,6-二氟苯酯将5-(4-羟基-3,5-二氟苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-丛哌啶-1-基-1//_吡唑_3-曱酰胺(0.64g， 1.32mmol)溶于二氯甲烷(20ml)后冷却至 0°C ，依次加入三乙胺(0.18ml， 1.32mmol)和丙烷磺酰氯(0.19g, 1.31mmo1)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水，产物用二氯 甲烷萃取，干燥(Na2S04),过滤后浓缩。用快速色谱法纯化(己 烷:EtOAc 70:30- 50:50),得到410mg (53%)标题化合物，为浅黄色 固体。'H薩R (CDC13): S 7.66 (1H，宽单峰)，7.60-7.24 (4H, m), 6.97-6.78 (1H, m), 3.50-3.37 (2H, m), 3.02-2.80 (4H, m), 2.40 (3H， s)， 2.20-2.00 (2H， m), 1.92-2.72 (4H, m), 1.60-1.40 (2H, m)， 1.08 (3H， t)。 MS w/z 609 (M+Na)。 HPLC: 97.5%。8) 丙烷-l-磺酸4-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基曱酰基)-27/-吡 唑-3-基l苯酯步骤A 4-(4-辛氧基苯基)-2,4-二氣代丁酸乙酯在氮气氛、-78°。下，在1小时内向LiHMDS (88ml， 1M的THF 溶液)与乙醚(50ml)溶液中加入溶于乙醚(150ml)和THF (50ml)的1-(4-千氧基苯基)乙酮(20g, 88.4mmol)的悬浮液。将所得混合物于-78。C搅 拌1小时后，加入草酸二乙酯(14.2g， 97.2mmo1)。使所得混合物緩 慢升温至室温后，静置过夜。反应混合物用戊烷(90ml)稀释，粗产物 析出，为其锂盐。将所得固体(27.2g)真空干燥，直接用于下一步骤。步骤B 5-(4-苄氧基苯基Vl-(2,4-二氯苯基Vl/7-吡唑-3-甲酸乙酯将4-(4-千氧基苯基)-2,4-二氧代丁酸乙酯(27.2g,自前一步骤的 锂盐)悬浮于乙醇(350ml)中，加入2,4-二氯苯肼(17.8g， 83.3mmo1)。 将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后减压除去溶剂，将残余物溶 于乙酸，使所得混合物回流24小时。反应混合物用乙酸乙酯(1L)稀 释，然后用饱和NaHC03 (6 x 250ml)和盐水(100ml)洗涤。有机层经 干燥(MgS04)，过滤后减压浓缩，得到油状物。油状物用快速色谱法 纯化(Si02, 20% EtOAc的庚烷溶液)。产物部分经减压浓缩后，残余 物通过再结晶(乙酸乙酯/庚烷)再纯化，得到白色固体(19.6， 57%，两 个步骤后)。'H-丽R (CDC13): 5 1.42 (t, 3H)， 4.45 (q, 2H), 5.03 (s， 2H)， 6.88 (d, 2H), 7.01 (s， 1H), 7.11 (d, 2H), 7.3-7.45 (m， 8H)。 MS: 467 (M+l)。步骤C 1 -(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-1//-吡唑-3-曱酸乙酯在氮气氛下，向5-(4-苄氧基苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-1//-他唑-3-曱酸乙酯(735mg, 1.57mmol)和(CH3)2S (0.58ml, 7.86mmol)与二氯曱 烷(30ml)的溶液中滴力口 BF3-乙醚溶液(diethyl etherate) (1 .Oml ， 7.86mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。然后再加入(CH3)2S (0.58ml, 7.86mmol)和BFr乙醚溶液(1.0ml， 7.86mmol)，将所得混合物再搅拌3天。反应混合物用二氯曱烷稀释至80ml，用水(3x30ml) 和盐水(40ml)洗涤。有机层经干燥(MgS04),过滤后减压浓缩，得到 白色固体(573mg, 96%)。粗产物可直接使用。'H画雇R (CDC13): 5 1.41 (t， 3H)， 4.44 (q, 2H), 6.74 (d， 2H), 7.00 (s， 1H), 7.06 (d， 2H)， 7.3-7.45 (m， 3H)。 MS: 375 (M-l)。步骤D 1"2,4-二氯苯基)-5-「4-(丙烷-1-磺酰基氣基>苯基1-1//-吡唑-3-曱酸乙酯在氮气氛下，将1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-1//-吡唑-3-曱 酸乙酯(510mg， 1.35mmol)悬浮于二氯曱烷(20ml)，加入三乙胺 (0.75ml， 5.4mmo1)。使所得使混合物冷却至0°C，滴加1-丙烷石黄酰氯 (0.30ml， 2.7mmo1)。将混合物在0。C下搅拌1小时。然后反应混合物 用二氯曱烷稀释至40ml，再用饱和NaHC03 (3 x 20ml)和盐水(20ml) 洗涤。有机层经干燥(MgS04)，过滤后减压浓缩，得到油状物 (0.64g， 98%)。粗产物无需进一步纯化便可使用。'H-画R (CDC13): S 1.12 (t, 3H)， 1.43 (t, 3H), 2.01 (m， 2H), 3.23 (m， 2H)， 4.46 (q， 2H)， 7.07 (s, 1H)， 7.19-7.46 (m， 7H)。MS: 483 (M+1)。步骤E 丙烷-l-磺酸4-「2-(2,4-二氯苯基V5-(哌咬-l-基氨基曱酰基V 27/-吡唑-3-基1苯酯在氮气氛下，将l-氨基哌啶盐酸盐(36mg, 0.26mmol)溶于曱苯 (l.Oml)。在室温下滴加三曱基铝(2M的曱苯溶液，0.17ml)。然后将 所得混合物在室温下搅拌40分钟。再将该混合物加到l-(2,4-二氯-苯 基)-5-[4-(丙烷-l-磺酰基氧基)苯基]-l/7-吡唑-3-甲酸乙酯(42mg， 0.087mmol)与DCM (l.Oml)的搅拌悬浮液中，将所得混合物于60。C加 热过夜。反应物通过加入水猝灭，然后在水(20ml)和DCM (20ml)之 间分配。有机层用水洗涤(3 x 10ml)，然后减压浓缩。残余物用反相 HPLC纯化(C8柱，5-100%乙腈水溶液(緩冲剂0.1M乙酸铵))。产物部分用乙酸乙酯稀释，用水洗涤若干次。将有机层减压浓缩后，将残余物冷冻干燥，得到白色固体(26mg， 55%)。'H-固R (CDC13): U1 (t, 3H), 1.43 (m， 2H), 1.76 (m， 4H)， 2.00 (m， 2H), 2.85 (m， 4H), 3.22 (m, 2H)， 7.11 (m， 1H)， 7.20 (m, 4H)， 7.37 (m, 2H), 7.49 (m， 1H)。 MS: 537 (M+l)。9) 丙烷-l-磺酸4-『4-溴-2-(2,4-二氯苯基)-5-f哌啶-l-基氨基甲酰基)画 2/T-吡唑-3-基l苯酯步骤A 4-溴-l-(2,4-二氯笨基V544-(丙烷-l-磺酰基氧基)苯基l-l/7-吡 唑-3-甲酸乙酯将按8中步骤D制备的l-(2,4-二氯苯基)-5-[4-(丙烷-l"黄酰基氧 基)苯基]-吡唑-3-曱酸乙酯(597mg ， 1.23mmo1)溶于二氯曱烷 (15ml)，加入溴(0.06ml， 1.23mmol)的二氯甲烷(lml)溶液，将所得混 合物在室温下搅拌过夜。再加入溴(0.06ml， 1.23mmo1)，将混合物再 搅拌20小时。反应混合物用二氯曱烷稀释至80ml，然后用饱和 NaHC03 (40ml) 、 20% Na2S205 (40ml)、饱和NaHC03 (2x40ml)和盐水 (40ml)洗涤。有机层经干燥(MgS04)，过滤后减压浓缩，得到橙色油 状物(0.598, 73%)。粗产物无需进一步純化便可使用。'H-醒R (CDC13): S 1.12 (t， 3H), 1.44 (t, 3H)， 2.01 (m, 2H)， 3.24 (m， 2H), 4.48 (q， 2H), 7.2-7.46 (m, 7H)。 MS: 561 。步骤B 丙烷-l-磺酸4-「4-溴-2-(2,4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基1苯酯标题化合物按8中步骤E所述类似方法制备，使4-溴-l-(2，4-二 氯苯基)-5-[4-(丙烷-1-磺酰基氧基)苯基]-1//-吡唑-3-甲酸乙酯与1-氨基 哌咬盐酸盐反应，得到26mg标题化合物，为白色固体。收率 25%。、H画薩R (CDC13): U2 (t， 3H), 1.43 (m， 2H), 1.74 (m, 4H)， 2.01 (m， 2H)， 2.90 (m, 4H)， 3.24 (m, 2H), 7.21-7.45 (m, 7H)。MS: 615。10) l-Wl-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-M-『(丙磺酰基)氧基l笨基W好-吡 唑-3-基)羰基1氨基}环戊烷曱酸甲酯步骤A 1-氨基环戊烷曱酸曱酯盐酸盐将亚硫酰氯(l,5ml)溶于甲醇(15ml)后倒入1-氨基环戊烷曱酸 (100mg， 0.774mmol)中。使混合物回流1小时。蒸发溶剂，得到产 物(107mg, 77%)。H雨R (399.964固z) 5 9.00-8.60 (br, 3H)， 3.79 (s, 3H)， 2.23 (s， 4H)， 2.14-2.00 (m, 2H)， 1.90-1,76 (m， 2H)。步骤B 1-({「5-「4-(苄氧基)苯基1-1-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-1圧吡唑-3-基l羰基l氨基)环戊烷曱酸曱酯将按1中步骤D制备的5-[(4-苄氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酸(59mg, 0.130mmol)的DCM (2ml)溶液与草酰氯 (2ml)的DCM (20ml)溶液混匀。力口入一滴DMF，反应在室温避光下 持续1小时。蒸发溶剂，加入DCM (2ml)，将酰氯混合物加到1-氨 基环戊烷曱酸曱酯盐酸盐(23mg， 0.130mmol)与DCM (2ml)和K2C03 (水溶液，10% (重量)，2ml)的混合物中。反应在室温下持续3小 时。分离各相，有机相用水洗涤，经MgS04干燥，得到产物 (71mg， 94%)。&丽R (399.964 MHz) 5 7.43-7.23 (m, 9H)， 7.06-7.00 (m， 2H)， 6.93-6.87 (m， 2H)， 5.02 (s, 2H)， 3,75 (s， 3H)， 2.40-2.30 (m, 2H)， 2.34 (s， 3H)， 2.14-2.04 (m， 2H)， 1.87-1.77 (m， 4H)。MSw/z578, 580, 582 (M+H)+。步骤C l-〖m-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-基l 羰基}氨基)环戊烷曱酸曱酯将三氟化硼-乙醚溶液(156(nl， 1.23mmol)加到1-({[5-[4-(千氧基)苯基]-1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-基]羰基}氨基)环戊烷曱酸 曱酯(51mg， 0.088mmol)和二曱硫(9(^1， 1.23mmol)与DCM (2ml)的 混合物中。反应在室温避光下持续46小时。加入水和DCM,分离 各相，有机相用水洗涤，经MgS04干燥(39mg, 90%)。NMR (399.964 MHz) S 7.60-6.60 (m, 8H), 3.72 (s, 3H)， 2.43-2.23 (m, 2H), 2.26 (s, 3H)， 2.15-2.00 (m， 2H), 1.85-1.75 (m, 4H)。 MSw/z488， 490， 492 (M+H)+。步骤D l-(rn-(2,4-二氯苯基V4-曱基-5-M-「(丙磺酰基)氣基1苯基V 1//-吡唑-3-基)羰基1氨基}环戊烷曱酸甲酯在-78。C下，依次将TEA (100pl)和1-丙烷磺酰氯(30pl， 0.268mmol)加到1-({[1-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-1//-吡 唑-3-基]羰基〉氨基)环戊烷甲酸曱酯(39mg， 0.080mmol)与无水DCM (1.5ml)的混合物中。在-78。C、 N2(g)T，将反应持续1.5小时。加入 水和DCM，使温度升至室温。分离各相，有机相用水洗涤，经 MgS04干燥。产物用制备型HPLC纯化(kromasil C8柱，乙酸铵(水 溶液，O.IM):乙腈，在约88%乙腈时产物出现)，得到产物(17mg， 35%,近白色粉末状物)。'H画R (399.964 MHz) S 7.45-7.39 (br， 1H)， 7.32-7.28 (m， 2H), 7.27-7.19 (m, 3H), 7.18-7.12 (m， 2H)， 3.76 (s， 3H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.40-2.30 (m， 2H), 2.35 (s， 3H)， 2,15-2.05 (m， 2H)， 2.05-1.95 (m， 2H), 1.88-1.78 (m， 4H), 1.12 (t, 3H)。对于[C27H29Cl2N306S+H]+, HRMS计算值594.123，实测值 594.121。11)碳酸4-〖2-〖2,4-二氯-苯基)-4-曱基-5-〖哌啶-1-基氨基曱酰基)-2好-吡唑-3-基l-苯酯丙酯将按1中步骤F制备的1-(2,4-二氯-苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱 基-,哌啶-1 -基-1/7-吡唑-3-曱酰胺(0.44g ， 1 .OOmmol)溶于二氯曱烷(lOml)，加入三乙胺(0.28ml， 2.24mmol)。在(TC下加入氯曱酸丙酯 (0.14ml， 1.24mmol)，搅拌反应物40分钟后浓缩，产物用快速色谱 法纯化(己烷:EtOAc 70:30- 50:50),得到345mg (65%)标题化合物。 再用制备型HPLC纯化，得到239mg标题化合物。NMR (CDCI3): 5 7.71-7.18 (8H， m)， 4.24 (2H， t), 2.93 (4H, m)， 2.40 (3H, s), 1.78 (6H, m), 1.46 (2H， m)， 1.03 (3H， t)。MS m/z 553 (M+Na)。HPLC: 94.15%。12) 噻吩-2-磺酸4-U-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-"底啶-l-基氨基)羰 基1-1仏吡唑-5-基}苯酯在-78。C、 Nz(g)下，将噻吩-2-石黄酰氯(433mg， 2.37mmol)的 DCM (2.5ml)溶液加到按1中步骤F制备的l-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟 基苯基)-4-曱基-^派咬-1 -基-1//-吡唑-3-曱酰胺(200mg， 0.45mmol)和 TEA (0.5ml， 3.59mmol)与DCM (2.5ml)的混合物中。反应在-78。C下 持续2小时后，在室温持续19小时。加入水，分离各相。有机相用 水洗涤，经MgS04干燥。产物再用制备型HPLC纯化(kromasil C8 柱，乙酸4妄(水溶液，O.IM):乙腈，在100%乙腈时产物出现)，得到 近白色粉末状物(158mg， 60%)。'H丽R (399.964 MHz) 5 7.71-7.67 (m， 1H)， 7.67-7,57 (br, 1H), 7.50-7.46 (m， 1H)， 7.35 (s， 1H), 7.25 (s, 2H), 7.07-7.00 (m, 3H)， 6.98-6.92 (m, 2H)， 2.86-2.76 (m, 4H)， 2.29 (s, 3H), 1.73-1.65 (m, 4H), 1.42-1.33 (m, 2H)。对于[C26H24Cl2N404S2+H]+, HRMS计算值591.069。实测值 591.067。13) 吡啶-3-磺酸441-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-3-『f哌啶-l-基氨基)羰 基1-1〃-吡唑-5-基}苯酯步骤A:吡啶-3-磺酸4-n-a4-二氯苯基V4-曱基-3-「(哌啶-l-基氨基)羰基l-lH-吡唑-5-基!苯酯在-78。C、 N2(g)下，将吡啶-3-磺酰氯(144mg， 0.67mmol)与 DCM (10ml)的悬浮液加到按实施例1中步骤F制备的l-(2,4-二氯苯 基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-7V-哌啶-l-基-l//-吡唑-3-甲酰胺(200mg， 0.45mmol)和TEA (0.5ml， 3.59mmol)与DCM (2.5ml)的混合物中。反 应在-78。C下持续1.5小时后，在室温下持续30分钟。加入水，分离 各相。有机相用水洗涤，经MgS04干燥。产物再用快速色谱法纯化 (Si02,曱苯:乙酸乙酯，在42%乙酸乙酯时产物出现)，得到标题化合 物(216mg, 82%， 4分末状物)。'H画R (399.964 MHz) 5 8.95-8.85 (m, 2H), 8.10-8.04 (m, 1H), 7.64 (s, 1H)， 7.50-7.45 (m, 1H)， 7.44-7.40 (m， 1H)， 7.34-7.24 (m, 2H), 7.09-7.04 (m， 2H)， 7.00-6.95 (m， 2H)， 2.88-2.78 (m， 4H)， 2.33 (s, 3H)， 1.78-1.68 (m， 4H), 1.46-1.36 (m, 2H)。对于[(:271125(:12^048+司+， HRMS计算值586.108。实测值 586.111。14)2-(4-U-(2,4-二氯苯基V4-甲基-3-『(哌啶-l-基氨基)羰基l-l好-吡 唑-5-基}苯氧基)乙基l乙基氨基曱酸叔丁酯 步骤A:乙基(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯将二碳酸二叔丁酯(3.19g， 14.6mmol)的THF (10ml)溶液加到2-(乙氨基)乙醇(1.00g， 112mmol)中，在室温下反应3小时。减压蒸发 溶剂，得到粗产物(2.28g)。雨R (499.961 MHz) 5 3.71-3.65 (br， 2H), 3.55-3.35 (br, 1H), 3.35-3.30 (br, 2H)， 3.30-3.20 (br， 2H), 1.43 (s， 9H), 1.07 (t， 3H)。步骤B: 「2-(4-{1 -(2,4-二氯苯基V4-曱基-3-「(哌啶-1 -基氨基)羰基l-1 吡唑-5-基}笨氣基)乙基1乙基氨基曱酸诈又丁酯将按1中步骤F制备的l-(2，4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-7V-哌啶-l-基-l/^吡唑-3-曱酰胺(151.6mg, 0.34mmol)和乙基(2-羟乙基)氨基曱酸叔丁酯(408.6mg， 1.73mmol)在甲苯(lml)中混勻，在单节 (single node)微波炉中于18(TC重复反应。反应时间共为2小时。在 每次加热前加入氰基亚曱基三-iV-丁基正膦(总量为925mg, 3.83mmo1)。然后蒸发溶剂，产物用制备型HPLC纯化(kromasil C8 柱，乙酸铵(水溶液，O.IM):乙腈，在100%乙腈时产物出现)，用快 速色谱法纯化(Si02,甲苯:乙酸乙酯，在30%乙酸乙酯时产物出现)， 得到近白色粉末状物(125mg， 60%)。&丽R (399.964 MHz) S 7.62 (s, 1H), 7.37 (s， 1H), 7.23 (s， 2H), 7.01-6.95 (m， 2H)， 6.81-6.75 (m, 2H)， 4.05-3.95 (br, 2H), 3.55-3.45 (br, 2H), 3.35-3.25 (br， 2H), 2.86-2,78 (br， 4H), 2.32 (s, 3H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.41 (s, 9H)， 1.45-1.35 (m, 2H)， 1.08 (t, 3H)。MSm/z616, 618， 620 (M+H)+。15) 3-甲基丁烷-l-磺酸4-{1-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-3-〖(哌啶-1-基氨 基)羰基1-1払吡唑-5-基}苯酯在匿78。C、 N2(g)下，将3-曱基丁烷-l-磺酰氯(84mg， 0.49mmo1) 的DCM (2ml)溶液加到按l中步骤F制备的1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟 基笨基)-4-甲基-7V-哌啶-l-基-l/7-吡唑-3-甲酰胺(100mg， 0.23mmol)和 TEA (0.5ml， 3.59mmol)与DCM (2ml)的混合物中。反应在-78。C下持 续1小时。加入水，分离各相。有^4目用水洗涤，经MgS04干燥。 产物再用制备型HPLC纯化(kromasil C8柱，乙酸铵(水溶液，0.1M): 乙腈，在100%乙腈时产物出现)，得到近白色粉末状物(94mg， 72%)。'H NMR (399.964 MHz) 5 7.85-7.45 (br， 1H), 7.38 (s， 1H), 7.29-7.25 (m， 2H)， 7.23-7.18 (m， 2H)， 7.16-7.11 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 2H)， 2.88-2.80 (m, 4H)， 2.33 (s, 3H)， 1.86-1.77 (m， 2H)， 1.76-1.65 (m, 5H), 1.45-1.34 (m， 2H)， 0.92 (d, 6H)。对于[C27H32Cl2N4(34S+H]+, HRMS计算值579.160。实测值 579.159。16) 3,3-二曱基丁烷-1-磺酸4-U"2,4-二氯苯基V4-甲基-3-(哌啶-l-基 氨基)羰基1-1好-吡唑-5-基}苯酯在78°C、 N2(g)T,将3,3-二曱基丁烷-l-磺酰氯(59mg， 0.32mmol)的DCM (2ml)溶液加到按1中步骤F制备的l-(2,4-二氯苯 基)-5-(4-羟基苯基)-4-甲基-TV-哌啶-l-基-l/7-吡唑-3-曱酰胺(103mg， 0.23mmol)和TEA(0.5ml， 3.59mmol)与DCM (2ml)的混合物中。反应 在-78。C下持续1小时。加入水，分离各相。有机相用水洗涤，经 MgS04干燥。产物再用制备型HPLC纯化(kromasil C8柱，乙酸铵 (水溶液，O.IM):乙腈，在100%乙腈时产物出现)，得到近白色粉末 状物(94mg， 68%)。'H画R (399.964 MHz) S 8.20-7.40 (br， 1H)， 7.36 (s, 1H)， 7.28-7.22 (m， 2H), 7.21-7.16 (m, 2H)， 7,15-7.09 (m， 2H)， 3.20-3.13 (m， 2H)， 2.87-2.80 (m， 4H), 2.31 (s， 3H)， 1.83-1.76 (m， 2H), 1.73-1.65 (m, 4H)， 1,43-1.32 (m, 2H)， 0.89 (s, 9H)。对于[(3281134(:1^4048+司+， HRMS计算值593.176。实测值 593.176。17) 1-(2,4-二氯苯基)-5-{4-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基1苯基1-4-曱基-7\^底啶-1-基-1好-吡唑-3-曱酰胺2-(2-溴乙基)-l，3-二氧杂环戊烷(60mg， 0.33mmo1)、按1中步骤 F制备的1-(2,4-二氯苯基)-5-(4-羟基苯基)-4-曱基-iV-哌啶-l-基-l/Z-吡 唑隨3-甲酰胺(100mg, 0.22mmol)和碳酸钾(150mg, 1.09mmol)在乙腈 (25ml)中回流15小时。蒸发溶剂，加入水和DCM，分离各相，有机 相用水洗涤后干燥(MgS04)。产物再用制备型HPLC纯化(kromasil C8 柱，乙酸铵(水溶液，O.IM):乙腈，在100%乙腈时产物出现)，得到 近白色粉末状物(60mg, 49%)。NMR (399.964固z) 5 7.80-7.50 (br， 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 6.80-6.74 (m， 2H), 5.02 (t, 1H)， 4,04 (t， 2H)， 3.96-3.78 (m， 4H)， 2.86-2.78 (m， 4H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (q， 2H), 1.74-1.65 (m, 4H), 1,42-1.32 (m, 2H)。对于[C27H3oCl2N404+H]+， HRMS计算值545.172。实测值 545.172。18) 丙烷-l-磺酸442-(2,4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基 甲酰基)-27/-吡唑-3-基1苯酯步骤A: 1 -(2,4-二氯-3-氟苯基)-5-(4-曱氧基苯基V4-甲基-1/7-吡唑-3-甲酸由钠金属(0.18g, 7.89mmol)的20ml无水乙醇制得乙醇钠溶液。 向该溶液中加入2-乙酰基-4-(4-曱氧基-苯基)-3-曱基-4-氧代-丁酸乙酯 (1.73g， 5.92mmo1)，将反应混合物在室温下搅拌30分钟。在保持 5。C以下温度的同时，分5次加入2，4-二氯-3-氟氯化重氮锁预制溶液 (由2，4-二氯-3-氟苯胺(1.30g， 7.22mmol)的3ml 24% HC1溶液和亚贿 酸钠(0.51g， 7.39mmol)的3.5ml水溶液在0。C下制备)。在室温下搅拌 2.5小时后加入水，产物用EtOAc萃取(3次)。将合并的有机萃取物 千燥(Na2S04)，过滤后蒸发。将残余物溶于乙醇(40ml),加入氢氧化 钠(1.00g, 25.0mmol)的水(5ml)溶液。回流沸腾2小时后，使反应混 合物冷却，用HC1酸化，产物用EtOAc萃取(3次)。洗涤，干燥 (Na2S04),过滤后浓缩，残余物用快速色谱法纯化(己烷:EtOAc 70:30-50:50),得到1.37g (31%)标题化合物，为浅褐色固体。步骤B: 1-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-曱氣基-苯基)-4-曱基^-哌啶-1-基-1//-吡唑-3-曱酰胺将1-(2，4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-曱氧基-苯基)-4-曱基-1//-吡唑-3-曱酸(1.37g， 3.43mmol)悬浮于二氯曱烷(20ml)中，滴加几滴DMF 后，加入草酰氯(0.87g， 6.86mmo1)。将反应混合物回流2小时。冷 却至室温后除去溶剂，将粗制酰氯再溶于二氯曱烷(20ml)，冷却至 0°C,依次加入Et3N (0.96ml, 6.94mmol)和l-氨基哌啶(0.37ml，3.62mmol)。移开水浴，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水， 产物用二氯甲烷萃取(3次)，将合并的萃取物干燥(Na2S04)，过滤后 蒸发。用快速色谱法纯化(己烷:EtOAc 50:50)，得到0.79g (48%)标题 化合物，为浅褐色固体。步骤C: 1-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-羟基-苯基)-4-曱基-]\^哌啶-1-基-1//-吡唑-3-曱酰胺在(TC下，将1-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-曱氧基-苯基)-4-曱基-^哌啶-1_基_1//_吡唑—3-曱酰胺(0,79g, 1.66mmol)溶于40ml 二氯甲 烷。加入三溴化硼(0.32ml， 3.31mmo1)，移开冰浴，在室温下持续搅 拌2小时后，将其倒入冰水中，用DCM萃取(3次)。将合并的萃取 物干燥(Na2S04)，过滤后浓缩。用快速色谱法纯化(EtOAc)，得到 0.36g(47。/。)标题化合物，为无色固体。步骤D:丙烷-l-磺酸4-「2-(2,4-二氯-3-氟-苯基V4-曱基-5-(哌咬-l-基 氨基曱酰基V2/Z-吡唑-3-基l-笨酯向1-(2,4-二氯-3-氟-苯基)-5-(4-羟基-苯基)-4-曱基-iV-哌啶-l-基-l//-吡唑-3-甲酰胺(0.36g， 0.78mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液中加入三 乙胺(0.22ml， 1.56mmo1), 4吏反应混合物冷却至0°C。加入1-丙烷磺 酰氯(0.22g, 1.56mmo1)，移开水浴，将反应混合物在室温下搅拌2 小时。加入水，产物用DCM萃取(2次)，合并的有机萃取物用水洗 涤，干燥(Na2S04)，过滤后浓缩。用快速色谱法纯化(己烷:EtOAc梯 度)，得到100mg (23%)标题化合物，为无色固体。HPLC纯度 80%。用制备型HPLC纯化，得到40mg标题化合物。'H丽R(CDCl3): 5 7.50-7.20 (7H, m)， 3.57-3.23 (6H， m), 2.37 (3H, s), 2.10-1.80 (6H， m)， 1.70-1.50 (2H, m)， U0(3H，t)。MS: 591 (M+Na)。 HPLC: 97.1%。19) 5-氯噻吩-2-磺酸442-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-〖哌啶-1-基氨基甲酰基)-2好-吡唑-3-基l苯酯在氮气氛下，将按1中步骤F制备的l-(2，4-二氯-苯基)-5-(4-羟 基-苯基)—4-曱基-iV-哌啶-1 -基-1//-吡唑-3-曱酰胺(1 OOmg， 0.22mmol)溶 于无水二氯甲烷(3ml)，加入三乙胺(0.09ml)。然后加入溶于无水二氯 曱烷(2ml)中的5-氯噻吩-2-磺酰氯(0.54mg, 0.24mmo1)。将反应混合 物在室温下搅拌过周末。反应混合物用二氯曱烷稀释至20ml后，用 水(2x5ml)和盐水(5ml)洗涤。有机层经減压浓缩，得到油状物。粗产 物用反相HPLC纯化(Kromasil C8, 5-100% MeCN的水与0.1M乙酸 铵溶液)。产物部分经减压浓缩后，将残余物溶于二氯曱烷，用水和 盐水洗涤。有机层经干燥(MgS04),过滤后减压浓缩，得到标题化合 物，为黄色固体。'H國画R (CDC13): 5 1.42-1.50 (m, 2H), 1.73-1.81 (m， 4H), 2.39 (s, 3H), 2,84-2.92 (m, 4H), 6.95 (d， 1H), 7.04-7.14 (m, 4H)， 7.30-7.36 (m, 3H), 7.44 (d, 1H)， 7.63 (s, 1H)。MS: 625 (M+l)。 HPLC:纯度>99%。游离碱合成的通用方法方法A<formula>formula see original document page 65</formula>
权利要求
1.一种化合物的甲磺酸盐、半-1，5-萘二磺酸盐、1，2-乙二磺酸盐、盐酸盐或硫酸氢盐形式，所述化合物选自(1)丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(2)1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-[4-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；(3)丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯酯；(4)丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(吗啉-4-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(5)3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(6)4，4，4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(7)丙烷-1-磺酸[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-2，6-二氟苯酯；(8)丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(9)丙烷-1-磺酸4-[4-溴-2-(2，4-二氯苯基)-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；(10)1-{[(1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-{4-[(丙磺酰基)氧基]苯基}-1H-吡唑-3-基)羰基]氨基}环戊烷甲酸甲酯；(11)碳酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]-苯酯丙酯；(12)噻吩-2-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯酯；(13)吡啶-3-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯酯；(14)[2-(4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯氧基)乙基]乙基氨基甲酸叔丁酯；(15)3-甲基丁烷-1-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯酯；(16)3，3-二甲基丁烷-1-磺酸4-{1-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-3-[(哌啶-1-基氨基)羰基]-1H-吡唑-5-基}苯酯；(17)1-(2，4-二氯苯基)-5-{4-[2-(1，3-二氧杂环戊烷-2-基)乙氧基]苯基}-4-甲基-N-哌啶-1-基-1H-吡唑-3-甲酰胺；(18)丙烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯-3-氟苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；和(19)5-氯噻吩-2-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯酯；但是不包括吡啶-3-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-1-基氨基甲酰基)-2H-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐。
2. —种或多种以下的化合物(1) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3 -基]苯酯盐酸盐；(2) 丁烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1 ，5-萘二磺酸盐；(3) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(吗啉-4-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(4) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(吗啉-4-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1 ，5-萘二磺酸盐；(5) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(吗啉-4-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(6) 4，4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲酰基)-27/-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(7) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯甲磺酸盐；(8) 4,4,4-三氟丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-l，5-萘二磺酸盐；(9) 4,4,4-三氟丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氢盐；(10) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯盐酸盐；(11) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯曱磺酸盐；(12) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基甲酰 基)-2//-吡唑-3-基]-2,6-二氟苯酯半-l,5-萘二磺酸盐；(13) 3,3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(14) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(15) 3，3,3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；(16) 3，3，3-三氟丙烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氬盐；(17) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(18) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(19) 3-曱基丁烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基 曱酰基)-27/-吡唑-3-基]苯酯半-l,5-萘二磺酸盐；(20) 3，3-二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰基)-27/-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(21) 3，3-二甲基丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-甲基-5-(哌啶-l-基 氨基曱酰基)-2界吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(22) 3，3-二曱基丁烷-1-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基 氨基曱酰基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1,5-萘二磺酸盐；(23) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯盐酸盐；(24) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯曱磺酸盐；(25) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐；(26) 丙烷-l-磺酸4-[2-(2，4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯硫酸氢盐；(27) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯盐酸盐；(28) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯曱磺酸盐；(29) 碳酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-1-基氨基曱酰基)-2//-吡 唑-3-基]苯酯丙酯半-1,5-萘二磺酸盐；(30) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯甲磺酸盐；(31) 吡啶-3-磺酸4-[2-(2,4-二氯苯基)-4-曱基-5-(哌啶-l-基氨基曱酰 基)-2//-吡唑-3-基]苯酯半-1，5-萘二磺酸盐。
3.下式I化合物的曱磺酸盐、半-l，5-萘二磺酸盐或1,2-乙二磺 酸盐形式<formula>formula see original document page 6</formula>其中W表示a)被一个或多个以下基团取代的Cw烷氧基i)氟，ii)基 团NReRd，其中Re和Rd独立表示H、 d-6烷基或C,-6烷氧羰基，前 提条件是W和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧杂环戊烷-2-基；b) W表示任选被一个或多个以下基团取代的Cu6烷氧基i)氟，ii)基团 NReRd,其中Re和Rd独立表示H、 C，6烷基或CL6烷氧羰基，前提 条件是Re和Rd之一不是H，或者iii) 1,3-二氧杂环戊烷-2-基;c)式苯 基(CH2)pO-的基团，其中p为1、 2或3，且苯基环任选被1、 2或3 个由Z所表示的基团取代，d)基团R5S(0)20或R5S(〇)2NH,其中R5 表示任选被一个或多个氟取代的d—6烷基，或者115表示苯基或杂芳 基，其中任一个基团任选被l、 2或3个由Z所表示的基团取代；e) 式(R、Si的基团，其中R"表示可相同或不同的C^烷基；或者f)式 RbO(CO)0的基团，其中Rb表示任选被一个或多个氟取代的Cw烷基；Ra表示卣素、Cw烷基或Cw烷氧基；m为0、 1、 2或3;le表示d-3烷基、Cw烷氧基、羟基、硝基、氰基或卣素；n为0、 1、 2或3;R3表示a)基团X-Y-NR7R8， 其中X为CO或so2，Y不存在或者表示任选被烷基取代的NH;K7和RS独立表示任选被l、 2或3个由W所表示的基团取代的CL6烷基； 任选被1、 2或3个由W所表示的基团取代的Cw5环烷基； 任选被1、 2或3个由W所表示的基团取代的(Cws环烷基)C,.3 亚烷基；基团-(CH2)r(苯基)s,其中r为0、 1、 2、 3或4，当r为0时，s 为1,否则s为1或2,苯基任选独立地被1、 2或3个由Z所表示 的基团取代；含有1个氮和任选1个以下原子的5-8元饱和杂环基氧、硫 或另一个氮，其中杂环基任选被一个或多个C,.3烷基、羟基或千基取 代；基团-(CH2)tHet，其中t为0、 1、 2、 3或4，亚烷基链任选被一 个或多个Cw烷基取代，Het表示芳族杂环，任选被1、 2或3个选自d-5烷基、C,-5烷氧基或卣素的基团取代，其中烷基和烷氧基任选独立地被一个或多个氟取代；或者R 表示H， 118如上定义；或者117和RS与它们所连接的氮原子一起表示含有1个氮原子和 任选1个以下原子的5-8元饱和或部分不饱和的杂环基氧、硫或另 一个氮；其中杂环基任选被一个或多个Cw烷基、羟基、氟或苄基取 代；或者b)噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻 二唑基、p比咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、p塞吩基、呔 喃基或噁唑啉基，所述各基团任选被l、 2或3个基团Z取代；W表示H、卤素、羟基、氰基、d-6烷基、d—6烷氧基或含有最 多6个碳原子的CL6烷氧基d，6亚烷基，所述各基团任选被一个或多个氟或氰基取代；Z表示C,—3烷基、Cw烷氧基、羟基、卤素、三氟曱基、三氟曱硫基、二氟曱氧基、三氟曱氧基、三氟曱磺酰基、硝基、氨基、一 CU3烷基氨基、二 d—3烷基氨基、Cw烷基磺酰基、Cw烷氧羰基、 羧基、氰基、氨基曱酰基、一Cw烷基氨基曱酰基、二Cw烷基氨基曱酰基和乙酰基；和W表示羟基、氟、Cw烷基、C,-3烷氧基、氨基、一C,.3烷基氨 基、二 C,.3烷基氨基、C卜6烷氧羰基，或者为选自吗啉基、吡咯烷 基、哌。定基或哌。秦基的杂环胺基，其中杂环胺基任选被C"3烷基或羟 基取代；但是不包括[2-[4-[3-[(乙基曱氨基)羰基]-1-(4-曱氧基苯基)-177-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸1,1 -二甲基乙酯和[2-[4-[ 1 -(4-曱氧基苯基)-3-(1-哌啶基羰基)-1//-吡唑-5-基]苯氧基]乙基]氨基曱酸l，l-二曱基乙酯。
4. 用作药物的权利要求1-3中任一项的化合物。
5. —种药物制剂，所述药物制剂包含权利要求1-3中任一项的 化合物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
6. 权利要求1-3中任一项的化合物在制备用于治疗或预防以下 疾病的药物中的用途肥胖症、精神障碍例如精神病、精神分裂症 和双相性精神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、认知障碍、记 忆障碍、强迫性障碍、厌食症、贪食症、注意障碍、癫痫和相关疾 病、神经疾病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病和阿尔茨海默病、免疫疾 病、心血管疾病、生殖障碍、内分泌失调、败血症性休克、呼吸系 统相关疾病、胃肠系统相关疾病、持续性物质滥用、成瘾和/或复发
7. —种治疗以下疾病的方法肥胖症、精神障碍、精神病、精 神分裂症、双相性冲fr神障碍、焦虑症、焦虑抑郁症、抑郁症、^人知 障碍、记忆障碍、强迫性障碍、厌食症、贪食症、注意障碍、癫痫 和相关疾病、神经疾病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默 病、免疫疾病、心血管疾病、生殖障碍、内分泌失调、败血症性《木克、呼吸系统相关疾病、胃肠系统相关疾病、持续性物质滥用、成 瘾和/或复发适应症，该方法包括给予有需要的患者药理有效量的权 利要求1-3中任一项的化合物。
8.用于治疗肥胖症的权利要求1-3中任一项的化合物。
全文摘要
本发明涉及1，5-二芳基吡唑-3-甲酰胺的盐、制备这些化合物的方法、它们在治疗肥胖症、精神疾病和神经疾病中的用途、用于治疗用途中的方法以及含有它们的药物组合物。
文档编号C07D401/14GK101282963SQ200680037450
公开日2008年10月8日 申请日期2006年8月9日 优先权日2005年8月13日
发明者H·索伦森, M·阿尔奎斯特, R·伦德奎斯特, 程磊峰 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司