专利名称：1-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及l-取代-5-酰基咪唑化合物的新型制备方法。1-取代-5-酰基咪唑化合物作为医药.农药等的原料化合物或合成中间体是有用 的化合物。根据本发明制备的l-取代-5-酰基咪唑化合物，特别是作为 用于制备显示细胞抑制作用的嘧啶化合物(例如W002/20512、 WO03/076433、 WO03/076434、 WO03/076435以及WO03/076436等PCT 申请中记栽的嘧啶化合物)的原料化合物是有用的。
背景技术：
以往，作为制备l-取代-5-酰基咪唑化合物的方法，已知有下述两 种制备方法。
非专利文献l中公开了以下方法使5-甲基异嚼唑和硝酸铵在三氟 乙酸酐中反应，得到5-甲基-4-硝基异嗯唑，接着用铝汞齐还原成5-甲 基-4-氨基异嗯唑，再将其苄基化、乙酰化，成为N-苄基-N-(5-甲基-4-异噁唑)乙酰胺，之后进行还原来合成5-乙酰基-l-千基-2-曱基咪唑。但 是，该方法的问题在于反应步骤多，而且目标物的综合收率极低、 为28%。
非专利文献2中公开了以下方法在碳酸钾的存在下，使脒化合 物和2-溴-3-(1 -曱基乙氧基)-2-丙烯醛在氯仿中反应，得到5-曱酰基咪 唑化合物(收率33~83%)。但是，该制备方法的问题在于反应收率 低且容易变动，而且在生成目标物5-曱酰基咪唑化合物的同时，生成 许多4-甲酰基咪唑化合物等位置异构物。 非专利文献l: J. Org. Chem., 52,2714(1987)非专利文献2: J. Org. Chem.， 62,8449(1997)
发明内容
发明所要解决的问题
本发明的课题在于提供可以利用筒便方法高收率地制备1 -取代 -5-酰基咪唑化合物的、工业上适用的l-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法。
解决问题的方法
技术领域：
本发明涉及下述式(l)表示的l-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方，
该方法的特征在于使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其盐和至少 一种下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在碱的存在下进行反应
<formula>formula see original document page 7</formula>,<formula>formula see original document page 8</formula> (3a)。
本发明还涉及下述式(l)表示的l-取代-5-酰基咪唑化合物的制备 方法<formula>formula see original document page 8</formula>,
该方法的特征在于包括下述步骤
a) 使下述式(4)表示的亚氨酸化合物和下述式(5)表示的胺化合物反应 得到反应产物的步骤；以及
b) 使上述反应产物和至少一种下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在碱 的存在下进行反应的步骤，
<formula>formula see original document page 8</formula>(4)，<formula>formula see original document page 8</formula>[式中，RS定义同上]，。
下面，记载本发明的1 -取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法的代表 性实施方案。
1) R'和RS分别独立表示不具有取代基的碳原子数为1 6的烷基。
2) W表示不具有取代基的碳原子数为3 6的仲烷基。
3) W为甲基。
4) W为异丙基。
5) 113为甲基。
6) X为卣原子(例如溴原子或碘原子)。
7) 酮化合物以式(3a)表示，且Y为甲氧基。
8) 酮化合物以式(3a)表示，且Y为甲氧基、X为溴原子。
9) W和I^均为曱基；W为异丙基；而酮化合物以式(3a)表示，且X 为溴原子、Y为曱氧基。
10) 酮化合物以式(3b)表示，且Y和Z均为曱氧基。
11) 碱为有机胺化合物(例如各烷基独立具有1~6个碳原子的三烷 基胺)。
12) 使N-取代脒化合物和酮化合物在极性溶剂(例如碳原子数为 1 6的烷醇)中反应。
13) 使N-取代脒化合物和酮化合物在10 200'C范围内的温度下反应。
发明效果根据本发明，可以在温和的条件下利用简便方法高收率地得到1 -
取代-5-酰基咪唑化合物。因此，本发明的制备方法可以有利地用作l-取代-5-酰基咪唑化合物的工业制法。
实施发明的最佳方式
(2)中，W是不参与式(2)的N-取代脒化合物和式(3a)或(3b)的酮化合物 之间的反应的基团，该基团的代表例有氢或烃基(可以具有或不具有 取代基)。烃基的例子有碳原子数为1 12的烷基(例如甲基、乙基、 丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)；碳原子数为3 8 的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)； 包含碳原子数为1 3的烷基的芳烷基(例如苯乙基、苯丙基)；碳原子数 为6 14的单环、二环或三环芳基(例如苯基、对甲苯基、萘基、蒽基)； 以及碳原子数为3 14的单环、二环或三环杂环基(例如吡。t基(pyridyl)、 吡啶基(pyridinyl)、哌溱基、p比咯基、咪唑基、呋喃基、蓉吩基)。烃 基可以是任何异构体。作为R1，可以特别列举烷基，其中可以列举曱 基。
烃基可以具有取代基，其耳又代基的例子有通过碳原子结合的取 代基、通过氧原子结合的取代基、通过氮原子结合的取代基、通过硫 原子结合的取代基、卤原子。
通过碳原子结合的取代基的例子有碳原子数为1 12的烷基(例如 曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基)；碳原子数为3 8的环烷基(例 如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)；碳原子数为2 8的烯 基(例如乙烯基、烯丙基、丙烯基)；碳原子数为3 8的环烯基(例如环 丙烯基、环丁烯基、环戊烯基)；杂环基(例如喹啉基、吡啶基、吡咯 烷基、吡咯基、呋喃基、噻吩基)；芳基(例如苯基、甲苯基、氟苯基、 二曱苯基、联苯基、萘基、蒽基、菲基)；C广C6链烷酰基、C广C6链烯 酰基、C3 Cs环烷叛基、以及芳羰基等酰基(例如乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、新戊酰基、环己羰基、苯甲酰基、萘曱酰基、曱苯酰基，可
以将上述基团缩醛化)；羧基、d C6烷氧羰基(曱氧羰基、乙氧羰基); 芳氧羰基(例如苯氧羰基)；囟代烷基(例如三氟甲基);以及氰基。上述 取代基可以是任意的异构体。另外，上述取代基可以进一步具有碳原 子数为1 4的烷基或卣素等取代基。
通过氧原子结合的取代基的例子有羟基、碳原子数为1 6的烷 氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧 基)以及芳氧基(例如苯氧基、甲苯氧基、萘氧基)。上述取代基可以是 任意的异构体。另外，上述取代基可以进一步具有碳原子数为1 4的 烷基或囟素等取代基。
通过氮原子结合的取代基的例子有N-(C广Q烷基)氨基、C3 C8 环烷基氨基或芳基氨基等伯氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、丁氨 基、环己氨基、苯氨基、萘氨基)；N，N-(C广C6烷基)氨基或二芳基氨 基等仲氨基(例如二曱氨基、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、曱基乙 氨基、曱基丙氨基、曱基丁氨基、二苯基tt、 N-曱基-N-曱磺酰基氨 基)；含有氮原f作为成环原子的杂环基(例如吗啉基、哌啶基、哌嗪 基、吡唑烷基、吡咯烷基、口引咪基)；以及亚氨基。上述取代基可以是 任意的异构体。另外，上述取代基可以进一步具有碳原子数为1 4的 烷基或卣素等取代基。
通过硫原子结合的取代基的例子有巯基、硫代烷M(例如硫代 甲氧基、硫代乙氧基、硫代丙氧基)以及硫代芳氧基(例如硫代苯氧基、 硫代甲苯氧基、硫代萘氧基)。上述取代基可以是任意的异构体。另夕卜， 上述取代基可以进一步具有碳原子数为1 4的烷基或卣素等取代基。
因此，作为本发明的一个方案，可以列举出W为氢、碳原子数 为1 12的烷基、碳原子数为3 8的环烷基、含有碳原子数为1 3的烷基 的芳烷基或>^友原子数为6~14的单环、二环或三环芳基的方案。上述烷 基、环烷基、芳烷基、芳基可以被一个或两个以上的卣原子、碳原子 数为1 12的烷基、碳原子数为3 8的环烷基、碳原子数为2 8的烯基、碳原子数为3 8的环烯基、杂环基、芳基、碳原子数为1 6的链烷酰基、 碳原子数为3 8的环烷基羰基、芳羰基、羧基、碳原子数为1 6的烷氧 基羰基、芳氧基羰基、三氟甲基、氰基、羟基、碳原子数为1 6的烷 氧基、芳氧基、N-(C广C6烷基)氨基、C广C8环烷基氨基、芳基氨基、 N,N-二(d C6烷基)氨基、二芳基氨基、N-甲基-N-甲磺酰基氨基、亚 氨基或巯基取代。另外，芳烷基和芳基的芳环可以被一个或两个以上 的碳原子数为1 4的烷基或卣素取代。
卤原子的例子有氟原子、氯原子、渙原子、碘原子。 W为仲烷基、叔烷基或环烷基。仲烷基包括碳原子数为3 6的 仲烷基(例如异丙基、仲丁基、2-戊基、3-戊基)。叔烷基包括碳原子 数为4 7的叔烷基(例如叔丁基、l,l-二曱基丙基)。环烷基包括碳原 子数为3 8的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基)。 上述仲烷基、叔烷基或环烷基可以含有在R'的说明中记载的取代基。 作为R2，特别列举仲烷基(特别是异丙基)。
因此，作为本发明的一个方案，可以列举出R"为碳原子数为3 6 的仲烷基、碳原子数为4 7的叔烷基或碳原子数为3 8的环烷基，且上 述基团可以任意被一个或两个以上的由原子、碳原子数为1~6的烷氧 基或羟基取代的方案。
作为N-烷基脒化合物的酸盐，例如有盐酸盐、硫酸氬盐、硫酸 盐、磷酸盐等。特别使用盐酸盐。
过上迷式(4)的亚氨酸化合物与上述式(5)的胺化合物的反应而得到。有 关该反应的反应条件，在Bull. Soc. Chem. Fr. (II), 449 (1978)中有记栽。 该反应所得到的反应产物(N-取代脒化合物)，可以不必从其反应混合 物中分离，就供给其与上述式(3a)或(3b)表示的酮化合物的反应。
本发明的制备方法中使用的酮化合物以上述式(3a)或(3b)表示。上 述式(3a)或(3b)中，R^是不参与该酮化合物与上述式(2)的N-取代脒化 合物的反应的基团。R 的例子有可以具有取代基的烃基。作为该烃基和取代基的例子，可以列举在R1的说明中记载的烃基和取代基。
因此，作为本发明的一个方案，可以列举出W为碳原子数为l 12 的烷基、碳原子数为3 8的环烷基、含有碳原子数为1 3的烷基的芳烷 基或碳原子数为6 14的单环、二环或三环芳基的方案。上述烷基、环 烷基、芳烷基、芳基可以被一个或两个以上的卣原子、碳原子数为1 12 的烷基、碳原子数为3 8的环烷基、碳原子数为2 8的烯基、碳原子数 为3 8的环烯基、杂环基、芳基、碳原子数为1 6的链烷酰基、碳原子 数为3 8的环烷基羰基、芳羰基、羧基、碳原子数为1 6的烷氧基羰基、 芳氧基羰基、三氟甲基、氰基、羟基、碳原子数为1 6的烷氧基、芳 氧基、N-(C广C6烷基)氨基、C广Cg环烷基氨基、芳基氨基、N,N-(C广C6 烷基)2氨基、二芳基氨基、N-曱基-N-曱磺酰基氨基、亚氨基或巯基取 代。另外，芳烷基和芳基的芳环可以被一个或两个以上的碳原子数为 1 4的烷基或卣素取代。
X为离去基团，其例子有氯原子、溴原子、碘原子等卣原子(特 别是溴原子、碘原子)。
Y和Z彼此可以相同也可以不同，例如有卤原子(例如氯原子、 溴原子、碘原子)；碳原子数为1 6的烷氧基(例如曱氧基、乙氧基)； 芳tt(例如苯氧基)；碳原子数为1 6的烷硫基(例如甲硫基、乙硫基)； 芳硫基(例如苯硫基)；碳原子数为2~12的二烷基氨基(例如二甲氨基、 二乙氨基)；以及二芳基氨基(例如二苯氨基)。Y和Z特别为烷氧基(特 别是曱氧基)。
因此，作为本发明的一个方案，可以列举如Y和Z分别独立表示 卤原子、碳原子数为1 6的烷氧基、芳氧基、碳原子数为1 6的烷硫基、 芳硫基、碳原子数为2 12的二烷基氨基(即，N，N-(Q C6烷基)2氨基) 或二芳基氨基的方案。
因此，本发明的一个方案在于提供下述式(l)表示的l-取代-5-酰基 咪唑化合物的制备方法<formula>formula see original document page 14</formula>
(1), 该方法的特征在于使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其盐和至少 一种下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在碱的存在下进行反应。
另外，本发明的另 一个方案提供下述式(l)表示的l-取代-5-酰基咪 唑化合物的制备方法，
该方法的特征在于使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其盐和至少 一种下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在碱的存在下进行反应
NHR2
R1H，<formula>formula see original document page 16</formula>[式中，W和I^定义同上]
<formula>formula see original document page 16</formula> (N-异丙基乙脒的异丙醇溶液的合成)
向具备搅拌装置、温度计和滴液漏斗的内容积为300 mL的玻璃制 反应器中加入20.0 g(0.162摩尔)乙亚氨酸乙酯和80mL异丙醇， 一边保 持液温在30。C以下， 一边緩慢滴加16.4 g (0.162摩尔)三乙胺，在室温 下搅拌10分钟。接着，将液温冷却至10。C后， 一边保持液温在30。C以 下， 一边緩慢滴加9.56g(0.162摩尔)异丙胺，边搅拌边在室温下反应l 小时。反应结束后，浓缩反应液，得到含有N-异丙基乙脒的异丙醇溶 液(含有16.2 g (0.162摩尔)N-异丙基乙脒)。 (5-乙酰基-l-异丙基-2-曱基咪唑的合成)
向具备搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积为300 mL的玻璃 制反应器中加入按照与参考例1相同的方法合成的含有N-异丙基乙脒 的异丙醇溶液(含有16.2g(0.162摩尔)N-异丙基乙脒)、19.3 g(0.108摩 尔)3-溴-4-甲氧基-3-丁烯-2_酮和16.4 g (0.1W摩尔)三乙胺，边搅拌边 在80。C下反应8小时。反应结束后，向反应液中加入80 mL 2摩尔/L的 硫酸，之后在减压下浓缩反应液。浓缩液用曱基异丁基酮洗涤后，分 离收集水层， 一边^f呆持液温在4(TC以下， 一边加入48%的氢氧化钠水溶液进行碱性化。接着，用曱基异丁基酮提取水层，减压下浓缩提取
液。将浓缩物减压蒸馏(85。C, 0.4kPa)，得到10.9 g为淡黄色液体的5-乙酰基-l-异丙基-2-甲基咪唑(分离收率61%)。
5-乙酰基-1 -异丙基-2-曱基咪唑的物理性质值如下。
'H-NMR(CDC1, 5 (ppm)) :1. 50(6H' d)、 2. 45(3H, s)、 2. 52(3H, s) 、5. 30(1H, m)、 7. 71(1H, s) CI—MS(m/e) :167(MH)、 151(M—Me)、 109(M —NiPr) (5-乙酰基-l-异丙基-2-曱基咪唑的合成)
向具备搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积为300 mL的玻璃 制反应器中加入按照与参考例1相同的方法合成的含有N-异丙基乙脒 的异丙醇溶液(含有16.2g(0.16Z摩尔)N-异丙基乙脒)、22.Sg(0.10S摩 尔)^溴-4,4-二甲氧基-2-丁酮和16.4g(0.162摩尔)三乙胺，边搅拌边在 80。C下反应20小时。反应结束后，向反应液中加入80mL2摩尔/L的硫 酸，之后在减压下浓缩反应液。浓缩液用甲基异丁基酮洗涤后，分离 收集水层， 一边保持液温在40。C以下， 一边加入48%的氢氧化钠水溶 液进行i威性化。接着，用曱基异丁基酮提取水层，减压下浓缩提取液。 将浓缩物减压蒸馏(85。C， 0.4kPa)，得到9.63 g为淡黄色液体的5-乙酰 基-l-异丙基-2-曱基咪唑(分离收率54%)。 (N-((R)-1 -苯乙基)乙脒的异丙醇溶液的合成)
在参考例1中，除了将异丙胺变更为19.6 g(0.162摩尔)(R)-l-苯乙 基胺以外，与参考例l同样进行反应。其结果，得到含有N-((R)-l-苯乙 基)乙脒的异丙醇溶液(含有26.2 g (0.162摩尔)N-((R)-l-苯乙基)乙脒)。 (5-乙酰基-2-甲基-l-((R)-l-苯乙基)咪唑的合成)
向具备搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积为300 mL的玻璃 制反应器中加入按照与参考例2相同的方法合成的含有N-((R)-l-苯乙基)乙脒的异丙醇溶液(含有26.2 g (0.1W摩尔)N-((R)-l-苯乙基)乙脒)、 19.3 g(0.108摩尔)3-溴-4-f氧基-3-丁烯-2-酮和16.4 g(0.162摩尔)三乙 胺，边搅拌边在80。C下反应8小时。反应结束后，向反应液中加入80 mL 2摩尔/L的硫酸，之后在减压下浓缩反应液。浓缩液用曱基异丁基酮洗 涤后，分离收集水层， 一边保持液温在4(TC以下， 一边加入48%的氮 氧化钠水溶液进行碱性化。接着，用甲基异丁基酮提取水层，减压下 浓缩提取液。浓缩物经硅胶柱层析纯化(展开溶剂乙酸乙酯)，得到 18.7 g为淡黄色液体的5-乙酰基-2-曱基-l-((R)-l-苯乙基)咪唑(分离收 率76%)。
5-乙酰基-2-曱基-l-((R)-l-苯乙基)咪唑的物理性质值如下。 'H—薩R(CDCl, S (ppm)):l. 85(3H, d)、2. 06(3H, s)、2. 49(3H, s)
3
、6. 93(1H' m)、 7. 13(2H, m)、 7. 32(3H, m)、 7. 78(1H, s) CI—MS (m/e): 229 (MH) (N-叔丁基乙脒的合成)
向具备搅拌装置、温度计和滴液漏斗的内容积为300 mL的玻璃制 反应器中加入20.0 g (0.162摩尔)乙亚氨酸乙酯和80 mL异丙醇， 一边保 持液温在30。C以下， 一边緩慢滴加16.4 g (0.162摩尔)三乙胺，在室温 下搅拌10分钟。接着，将液温冷却至10。C后， 一边保持液温在30。C以 下， 一边緩慢滴加11.8g(0.162摩尔)叔丁胺，边搅拌边在室温下反应l 小时。反应结束后，浓缩反应液，浓缩物经石圭胶柱层析纯化(展开溶剂 乙酸乙酯/甲醇=20/1)，得到15.9 g为无色粘稠液体的N-叔丁基乙脒(分 离收率86%)。
N4又丁基乙脒的物理性质值如下。
!H—羅R(CDOD, S (ppm)):l. 43(9H, s)、2. 21(3H， s)、 3. 35(2H, s)
3 "
CI 一 MS (m/e) :115 (MH) (5-乙酰基-l-叔丁基-2-曱基咪唑的合成)向具备搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积为300 mL的玻璃 制反应器中加入按照与参考例3相同的方法合成的18.5 g (0.162摩尔) N-叔丁基乙脒、19.3 g(0.108摩尔)3-溴-4-甲氧基-3-丁烯-2-酮和16.4 g (0.162摩尔)三乙胺，边搅拌边在120。C下反应8小时。反应结束后，向 反应液中加入80mL2摩尔/L的硫酸，之后在减压下浓缩反应液。浓缩 液用曱基异丁基酮洗涤后，分离收集水层， 一边保持液温在40。C以下， 一边加入48%的氢氧化钠水溶液进行碱性化。接着，用甲基异丁基酮 提取水层，减压下浓缩提取液。浓缩物经硅胶柱层析纯化(展开溶剂 乙酸乙酯)，得到4.86 g为淡黄色液体的5-乙酰基-l-叔丁基-2-甲基咪唑 (分离收率25%)。
5-乙酰基-l-叔丁基-2-曱基咪唑的物理性质值如下。
'H—醒R(CDCl, 5 (ppm)):l. 72(9H, s)、2. 49(3H, s)、2. 65(3H, s)、 7. 70(1H, s)
CI—MS(m/e): 181(MH) (N-环丙基乙脒的异丙醇溶液的合成)
在参考例l中，除了将异丙胺变更为9.23 g (0.162摩尔)环丙胺以 外，与参考例l同样进行反应。其结果，得到含有N-环丙基乙脒的异 丙醇溶液(含有lS"g(0.1^摩尔)N-环丙基乙脒)。 (5-乙酰基-l-环丙基-2-甲基咪唑的合成)
向具备搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积为300 mL的玻璃 制反应器中加入按照与参考例4相同的方法合成的含有N-环丙基乙脒 的异丙醇溶液(含有15.9 g(0.1Q摩尔)N-环丙基乙脒)、19.3 g(0.108摩 尔)3-溴-4-甲氧基-3-丁烯J-S同和16.4 g (0.162摩尔)三乙胺，边搅拌边 在8(TC下反应8小时。反应结束后，向反应液中加入80 mL 2摩尔/L的 硫酸，之后在减压下浓缩反应液。浓缩液用甲基异丁基酮洗涤后，分 离收集水层， 一边保持液温在40。C以下， 一边加入48%的氬氧化钠水溶液进行碱性化。接着，用曱基异丁基酮提取水层，减压下浓缩提取
液。浓缩物经硅胶柱层析纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=2/1)，得到 11.8 g为淡黄色液体的5-乙酰基-l-环丙基-2-曱基咪唑(分离收率 67%)。
5-乙酰基-l-环丙基-2-甲基咪唑的物理性质值如下。 'H—NMR(CD(:1, S (ppm)) :0. 69(2H' m)、 0, 78(2H, m)、 2. 28(3H, s
3
)、2. 33 (3H, s) 、 2. 81 (1H, m) 、 5. 41 (1H, m) 、 7. 66 (1H, s) CI—MS(m/e) :165(MH) (N-异丙基甲脒的异丙醇溶液的合成)
在参考例l中，除了将乙亚氨酸乙酯变更为7.29 g (0.162摩尔)甲 酰胺、反应温度变为50。C以外，与参考例l同样进行反应。其结果， 得到含有N-异丙基甲脒的异丙醇溶液(含有13.9 g (0.162摩尔)N-异丙 基甲脒)。 (5-乙酰基-l-异丙基咪唑的合成)
向具备搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积为300 mL的玻璃 制反应器中加入按照与参考例4相同的方法合成的含有N-环丙基甲脒 的异丙醇溶液(含有13.9g(0.162摩尔)N-环丙基甲脒)、19.3 g(0.108摩 尔)3-溴_4-甲氧基-3-丁烯_2-酮和16.4 g (0.1W摩尔)三乙胺，边搅拌边 在80。C下反应8小时。反应结束后，向反应液中加入80 mL 2摩尔/L的 硫酸，之后在减压下浓缩反应液。浓缩液用曱基异丁基酮洗涤后，分 离收集水层， 一边保持液温在4(TC以下， 一边加入48%的氬氧化钠水 溶液进行碱性化。接着，用甲基异丁基酮提取水层，减压下浓缩提取 液。浓缩物经硅胶柱层析纯化(展开溶剂乙酸乙酯)，得到3.28g为淡 黄色液体的5-乙酰基-1 -异丙基咪唑(分离收率20%)。 5-乙酰基-l-异丙基咪唑的物理性质值如下。lH—NMR(DMSO—d' 3 (ppm)):l. 40(6H' d, J=6. 59Hz)、 2. 43(3H, s)、 5. 16 (1H, s邻，J=6. 59Hz)、 7. 93(1H' d)、 8. 15 (1H, brs) CI—MS (m/e): 15 3 (MH) (5-苯甲酰基-l-异丙基-2-甲基咪唑的合成)
向具备搅拌装置、温度计和回流冷凝器的内容积为300 mL的玻璃 制反应器中加入按照与参考例1相同的方法合成的含有N-异丙基乙脒 的异丙醇溶液(含有16.2g(0.162摩尔)N-异丙基乙脒)、26.0g(0.108摩 尔)2-溴-3-甲氧基-1-苯基-2-丙烯-1-酮和16.4 g(0.162摩尔)三乙胺,边 搅拌边在80。C下反应8小时。反应结束后，向反应液中加入80mL2摩 尔/L的硫酸，之后在减压下浓缩反应液。浓缩液用曱基异丁基酮洗涤 后，分离收集水层， 一边保持液温在4(TC以下， 一边加入48%的氢氧 化钠水溶液进行碱性化。接着，用曱基异丁基酮提取水层，减压下浓 缩提取液。浓缩物经硅胶柱层片斤纯化(展开溶剂己烷/乙酸乙酯=2/1)， 得到2.47 g为淡黄色液体的5-苯甲酰基-l-异丙基-2-曱基咪唑(分离收 率10%)。
5-苯甲酰基-1-异丙基-2-甲基咪唑的物理性质值如下。
!H-NMR(CDC1 ， S (ppm)) :1. 60細，d)、 2. 60(3H, s)、 5. 20(1H' m) 、7. 48(2H, m)、 7. 59(2H, m)、 7, 81(1H, s)、 7. 83(1H, m) CI—MS(m/e):229(MH)
权利要求
1. 下述式(1)表示的1-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法id="icf0001" file="S2006800381543C00011.gif" wi="99" he="36" top= "59" left = "69" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R1表示氢原子、或者具有或不具有取代基的烃基；R2表示具有或不具有取代基的仲烷基、叔烷基或环烷基；R3表示具有或不具有取代基的烃基，该方法的特征在于使下述式(2)表示的N-取代脒化合物或其盐和至少一种下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在碱的存在下进行反应id="icf0002" file="S2006800381543C00012.gif" wi="95" he="16" top= "144" left = "68" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R1和R2分别定义同上，id="icf0003" file="S2006800381543C00013.gif" wi="91" he="26" top= "177" left = "68" img-content="drawing" img-format="tif" orientation="portrait" inline="no"/>式中，R3定义同上；X表示离去基团；Y和Z独立表示卤原子、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基或二芳基氨基。
2. 权利要求l的制备方法，其中I^和R"分别独立表示不具有取代 基的碳原子数为1 6的烷基。
3. 权利要求1或2的制备方法，其中W表示不具有取代基的碳原 子数为3 6的仲烷基。
4. 权利要求1 3中任一项的制备方法，其中W为甲基。
5. 权利要求1 4中任一项的制备方法，其中f为异丙基。
6. 权利要求1 5中任一项的制备方法，其中W为甲基。
7. 权利要求1 6中任一项的制备方法，其中X为卣原子。
8. 权利要求1 7中任一项的制备方法，其中X为溴原子或碘原子。
9. 权利要求1 8中任一项的制备方法，其中酮化合物以式(3a)表 示，且Y为甲氧基。
10. 权利要求1 8中任一项的制备方法，其中酮化合物以式(3b) 表示，且Y和Z均为甲氧基。
11. 权利要水l的制备方法，其特征在于使下述式(2)表示的1^-取代脒化合物或其盐和至少一种下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在 碱的存在下进行反应<formula>formula see original document page 3</formula>R1、 (2) NH式中，W表示甲基，而W表示异丙基，式中，RS表示曱基；X表示卤原子；Y和Z均为甲氧基。
12. 权利要求1 11中任一项的制备方法，其中石威为有机胺化合物。
13. 权利要求1 12中任一项的制备方法，其中碱为各烷基独立具 有1~6个碳原子的三烷基胺。
14. 权利要求1 13中任一项的制备方法，该方法是使N-取代脒化 合物和酮化合物在极性溶剂中反应。
15. 权利要求1 14中任一项的制备方法，该方法是使N-取代脒化 合物和酮化合物在极性溶剂中反应，其中所述极性溶剂为碳原子数 1~6的烷醇。
16. 权利要求1 15中任一项的制备方法，该方法是使N-取代脒化 合物和酮化合物在10 20(TC范围内的温度下反应。
17. 下述式(l)表示的l-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法<formula>formula see original document page 4</formula>(1)式中，W表示氢原子、或者具有或不具有取代基的烃基；112表示 具有或不具有取代基的仲烷基、叔烷基或环烷基；W表示具有或 不具有取代基的烃基， 该方法的特征在于包括下述步骤a) 使下述式(4)表示的亚氨酸化合物和下述式(5)表示的胺化合物反应 得到反应产物的步骤；以及b) 使上述反应产物和至少一种下述式(3a)或(3b)表示的酮化合物在碱 的存在下进行反应的步骤，<formula>formula see original document page 4</formula>R表示烷基；R定义同上，<formula>formula see original document page 4</formula>(5)式中，W定义同上:<formula>formula see original document page 4</formula>式中，R 定义同上；X表示离去基团；Y和Z独立表示卣原子、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、二烷基氨基或二芳基氨基。
18. 权利要求17的制备方法，其中W和I^均为甲基，W为异丙基。
19. 权利要求17或18的制备方法，其中碱为有机胺化合物。
20. 权利要求17 19中任一项的制备方法，其中碱为各烷基独立 具有1 ~6个碳原子的三烷基胺。
21. 权利要求17 20中任一项的制备方法，该方法是使N-取代脒 化合物和酮化合物在极性溶剂中反应。
22. 权利要求17 21中任一项的制备方法，该方法是使N-取代脒 化合物和酮化合物在极性溶剂中反应，其中所述极性溶剂为碳原子数 1~6的烷醇。
23. 权利要求17 22中任一项的制备方法，该方法是使N-取代脒 化合物和酮化合物在10 20(TC范围内的温度下反应。
全文摘要
提供特别是工业上适用的1-取代-5-酰基咪唑化合物的制备方法。通过使N-取代脒化合物或其盐和酮化合物在碱的存在下反应，高位置选择性地制备1-取代-5-酰基咪唑化合物。
文档编号C07D233/64GK101287711SQ20068003815
公开日2008年10月15日 申请日期2006年8月22日 优先权日2005年8月23日
发明者小俣洋治, 小田广行, 横山修司, 泷川真弥, 西野繁荣 申请人:宇部兴产株式会社