作为β2肾上腺素受体激动剂的7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮衍生物的制作方法

专利名称：：作为β2肾上腺素受体激动剂的7-(2-氨基-1-羟基-乙基)-4-羟基苯并噻唑-2(3H)-酮衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及苯并遙唑酮衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途。
背景技术：
：肾上腺素受体为一类G蛋白偶联受体，其分成两个主要的亚家族，即a和(3。将这些亚家族进一步分成亚型，其中(3亚家族具有至少3个成员(31、P2和(33。(32肾上腺素受体(以下称为|32受体)主要表达在平滑肌细胞上。激动气道平滑肌上的f32受体，这引起松弛，因此引起支气管舒张。通过这种机制，(32激动剂作为所有支气管收缩剂(bronchoconstrictor)物质的功能性拮抗剂而发挥作用，所述支气管收缩剂物质例如为天然存在的组胺和乙酰胆碱及实验物质醋曱胆碱和卡巴胆碱。将P2激动剂广泛地用于治疗气道疾病，包括嗜喘和慢性阻塞性肺病(COPD),在文献中已对此进行了详尽的评i仑，并且将此并入到有关这些疾病治疗的国家指南(nationalguideline)中(BritishGuidelineontheManagementofAsthma,NICEguidelineNo.12ontheManagementofCOPD)。(32激动剂分类成短效或长效P2激动剂。短效P2激动剂(SABAs)，例如沙丁胺醇，具有2-4小时的作用持续时间。它们适于急性支气管收缩期间的救护性药物疗法，但不适于持续性药物疗法，因为这些药物的有益作用在夜晚逐渐减弱。长效(32激动剂(LABAs)目前具有约12小时的作用持续时间，每日给药两次，以提供连续的支气管舒张作用。当与吸入性皮质类固醇一起给予时，它们是特别有效的。当吸入性皮质类固醇与SABAs联用时，没有观察到这个益处(KipsandPauwels，Jm./ie^/r.Cr//,CareMed,2001,164,923-932)。对于哮喘，建议将LABAs作为对已接受吸入性皮质类固醇的患者的附加治疗，以减少夜间觉醒，并且减少疾病恶化的发生率。皮质类固醇和LABAs便于在单一的吸入器中联合给药，以提高患者依从性。现有的LABAs存在缺点，因此需要这种类别的新药。沙美特罗，作为通常所使用的LABA,具有狭窄的安全限度，并且与P2受体全身性激动相关的副作用(例如震颤、低钾血(hypokalaemia)、心动过速和高血压)是常见的。沙美特罗也是起效緩慢的，这妨碍了将其用于救护性治疗和维持治疗。各种现有的LABAs都是每日给药两次，而在医疗上，期望每日进行一次治疗，以改进治疗并且提高患者依从性。这类每日一次的化合物与皮质类固醇联合给药，这将成为哮喘治疗的主要手段(Barnes,A^weAeWevra，2004,2,831-844)。已通过p塞托溴铵即非选择性毒蕈碱拮抗剂，显示了在COPD中每日一次的支气管舒张剂治疗的优点(KoumisandSamuel,C7/".77zw.2005，27(4),377-92)。然而，期望用于治疗COPD的每日一次的LABA，以避免抗毒蕈碱物质例如噻托淡铵的副作用。乂人WO92/08708、WO93/23385、WO93/24473、WO97/10227和WO97/23470获知了具有双重P2受体和多巴胺(D2)受体激动剂性质的苯并噻唑酮衍生物。在WO2004/071388中披露了|32受体激动剂。
发明内容因此，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(I)其中W表示氢；R2、R3、R4、R5、R4'和R5'各自独立表示氢或C广C6烷基;x为0或1;A表示氧、硫、S(0)或S(0)2;D表示氧、^L或NR6;W为化学键或CR6aR6b;n为0至2的整数；W表示氢、d-C6烷基、d-C6烷氧基羰基或芳基d-C6烷基；Y为化学4定、CR"R2f或CR2gR2hCR2kR2m;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2k、R2m、11611和11615独立为氢或C,-CJ克基；R"为氢、CrC6烷基或NHR^R"b为氢、d-C6烷基、d-C6烷氧基羰基或芳基CrC6烷基；R"表示5至14元芳族环系或杂芳族环系，所述5至14元芳族环系或杂芳族环系任选被以下基团取代卣素、三氟甲基、羟基、羧基、d-C6烷基(任选被-NR'GR"取代)、d-C6烷氧基(任选被-NR"R^取代)、d-Q烷氧基羰基、-NR"R15、C,-C6烷基羰基氨基、CrQ3烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C6烷基-R"或苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自任选被以下基团取代卣素、三氟曱基、羟基、d-C6烷基、CrC6烷氧基或-NR211122》R10、R11、R12、R13、R"和R"各自独立表示氬或CrC6烷基；R"表示氢、C广C6烷基、苯基-Co-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR"R加；R"和112°各自独立表示氢或d-C6烷基，或R"和112()与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环；R"表示氢、d-C6烷基、苯基-Q)-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR2311^R"和1124各自独立表示氢或C,-C6烷基，或R"或1124与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环；R"表示饱和的5或6元含氮环；和R21和尺22各自独立表示氢或d-C6烷基。因而，本发明提供式(I)化合物，其中W为5至14元芳族环系或杂芳族环系，所述芳族环系或杂芳族环系任选被一或多个独立选自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、羟基、羧基、d-Q烷基(任选被-NR"RU取代)、d-C6烷氧基(任选被-NE^R^取代)、C广C6烷氧基羰基、-NR14R15、d-C6烷基羰基氨基、d-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C6烷基-R"和苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自均可任选被一或多个独立选自以下的取代基取代卤素、三氟曱基、羟基、C广Q烷基、C广C6烷氧基和-NR"R22)。为了避免疑问，当将基团描述成"任选取代"或"可任选取代"时，无论这种短语是否接有一定数量的限制条件，所述基团都可以是未取代或取代的。当所列出的取代基多于一个并且所述基团是取代的时，所述基团可被相同或不同的取代基取代。在本说明书的上下文中，除非另有说明，取代基中的烷基取代基或烷基部分可以是直链或支链的。d-C6烷基/烷基部分的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基和正己基。类似地，取代基中的亚烷基或亚烷基部分可以是直链或支链的。Q-C6亚烷基/亚烷基部分的实例包括亚曱基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基、1-曱基亚乙基、2-曱基亚乙基、1,2-二曱基亚乙基、1-乙基亚乙基、2-乙基亚乙基、l-、2-或3-曱基亚丙基和l-、2-或3-乙基亚丙基。取代基中的芳基或芳基部分指具有6至10个碳原子的单环芳族环或稠合的二环芳族环。单环优选为6元，二环优选具有8、9或10元环结构。示范性的芳基/芳基部分包括苯基和萘基。当尺19和R，或R23和R,—起表示4至6元饱和杂环时，应该理解的是，环所包含的环杂原子不能多于两个R"和R，或R"和R,所连接的氮环原子和任选的氮环原子或氧环原子。本发明的化合物为选择性P2受体激动剂，并且具有使其更适于每日给药一次的性质。已对化合物进行优化，以使其在体外豚鼠气管模型或哺乳动物模型例如组胺激发的豚鼠中具有合适的持续时间。在哺乳动物体系中，本发明的化合物也具有有利的药物动力学半衰期。具体地，本发明化合物对卩2受体的效力比对al、(31或多巴胺(D2)受体的效力强至少10倍。本发明的化合物也被认为是起效迅速的，所述起效是指将本发明化合物给予患者和所述化合物使症状緩解之间的时间间隔。起效速度可使用源于豚鼠或人的分离的气管来在体外预测。在一个方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>其中W表示氢；R2、R3、R4、R5、R4，和R5，各自独立表示氢或C,-C6烷基；x为0或1;A表示氧、硫、S(0)或S(0)2;D表示氧、碌u或NR6;W为化学键或CR6aR6b;n为0至2的整数；116表示氢、C,-C6烷基、C「C6烷氧基羰基或芳基d-C6烷基；Y为化学键、0^1^或CR2gR2hCR2kR2m;R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2k、R2m、1163和11615均为氬；R7a为氢；R"表示6至14元芳族环系或杂芳族环系，所述芳族环系或杂芳族环系任选被一或多个独立选自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、羟基、羧基、d-C6烷基(任选至少一个-NR"RU取代)、d—C6烷氧基(任选被至少一个-NR^R"取代)、d-C6烷氧基羰基、-NR"R15、d-Qs烷基羰基氨基、C广C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、C()-C6烷基-R"和苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自任选被一或多个独立选自以下的取代基取代卣素、三氟曱基、羟基、C广C6烷基、C广C6烷氧基和-NR"R22);R10、R11、R12、R13、R"和R"各自独立表示氢或d-Q烷基；R"表示氢、d-Q烷基、苯基-QrC6烷基或C2-C6亚烷基-NR19112^R"和R^各自独立表示氢或d-C6烷基，或R"或R^与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环；R"表示氢、d-Q烷基、苯基-C。-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR"R2,R"和1124各自独立表示氢或d-C6烷基，或R"和1124与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环；R"表示々包和的5或6元含氮环；和R21和1122各自独立表示氢或d-C6烷基。在本发明的实施方案中，R2、R3、R4、115及114'和115'(如果114'和115'存在的话)各自独立表示氢或C,-C6(例如d-C4(诸如d-C2))烷基。在另一个实施方案中，R2、R3、R4、115及114'和RS'(如果R"'和RS'存在的话)各自均表示氢。变量n为0、1或2,例如为1或2。在另一个实施方案中，A为氧、^^或S(0)2。在本发明的另一个实施方案中，A表示氧。在本发明的另一个实施方案中，A表示硫。在本发明的另一个实施方案中，A表示S(0)2。在本发明的一个实施方案中，D表示氧。在本发明的另一个实施方案中，当W为化学^:并且n为0时，D不为氧。在本发明的另一个实施方案中，D表示NR6。在本发明的另一个实施方案中，D为NR6,并且A为^L，其中W如以上所定义(例如W为氢或CrC6烷基)。在本发明的另一个实施方案中，D和A均为氧。在本发明的一个实施方案中，Y为化学键或CR2eR2f，其中1126和R2f均为氢。在本发明的另一个实施方案中，n为O,并且W为CR"R"，其中R6a和R"独立为氢或CM烷基(例如曱基)。例如R"和R&均为氢。在本发明的另一个实施方案中，n为l或2，并且W为CR63！1615，其中R^和R"独立为氬或CL4烷基(例如曱基)。例如R^和R"均为氪。在另一个实施方案中，W表示氢、C广C6或C广C4或C广C2烷基、C广Q或CrCt或d-C2烷氧基羰基或芳基CrC6或C广C4或CVC2烷基。在一个实施方案中，W表示氲、C-Ct或d-C2烷基、C广C4或C-C2烷氧基羰基、苯基d-C4或d-C2烷基或萘基d-C4或C,-C2烷基。在另一个实施方案中，W表示氬、d-C2烷基或CrC4烷氧基羰基。在另一个实施方案中，R7表示5至14元(5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元){例如6至14元(6、7、8、9、10、11、12、13或14元)}芳族环系或杂芳族环系，所述芳族环系或杂芳族环系任选被以下基团取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、d-Q或d-Ct或d-C2烷基(任选被(例如零、一或二个)-NR"R"取代)、d-C6或d-C4或d-C2烷氧基(任选被(例如零、一或二个)-NR"R"取代)、d-C6或C,-C4或d-C2烷氧基羰基、-NR14R15、C广Q或C广C4或C广C2烷基羰基氨基、C广C6或C广C4或C广C2烷基磺酰基氨基、苯基石黄酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、QrC6或QrC4或C。-C2烷基-R"或苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自任选被(例如一、二、三或四个)独立选自以下的取代基取代卣素(诸如氟、氯、溴或磺)、三氟曱基、羟基、C广Q或C,-C4或C广C2烷基、C广Q或d-C4或CrC2烷氧基或-NR"R22)。因而，本发明提供式(I)化合物，其中R"表示5至14元(5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元){例如6至14元(6、7、8、9、10、11、12、13或14元)}芳族环系或杂芳族环系，所述芳族环系或杂芳族环系任选被一或多个(例如一、二、三或四个)独立选自以下的耳又代基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、d-C6或d-C4或CrC2烷基(任选被(例如零、一或二个)-NRWR"取代)、d-Q或d-Q或CrC2烷氧基(任选被(例如零、一或二个)-NR^R"取代)、d-Q或d-Q或C厂C2烷氧基羰基、-NR14R15、d-C6或d-C4或d-C2烷基羰基氨基、d-Q或d-Ct或d-Q烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C6或C。-C4或QrC2烷基-R"和苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自可任选被一或多个(例如一、二、三或四个)独立选自以下的取代基取代囟素(诸如氟、氯、溴或石典)、三氟曱基、羟基、C广C6或C广C4或C广C2烷基、C广C6或Q-C4或d-C2烷氧基和-NR211122)。当R〒表示任选取代的5至14元(例如6至14元)杂芳族环系时，所述环系包括1至4个独立选自氮、氧和^L的环杂原子。类似地，如果R7中的取代基表示任选取代的5至6元杂芳族环，那么所述环包括1至4个独立选自氮、氧和^L的环杂原子。可使用的5至14元(例如6至14元)芳族环系或杂芳族环系(可以是单环或两或多个环稠合的多环(例如二环或三环))的实例包括以下基团中的一或多个(任意组合)苯基、萘基、吡啶基、哒。秦基、嘧啶基、吡。泰基、1,3,5-三嗪基、1,2，4_三嗪基、氮杂蕈基(az印inyl)、氧杂萆基(oxepinyl)、硫杂萆基(thiepinyl)、茚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、。引哚基、异口引咮基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并逸唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基和二苯并呋喃基。优选的环系包括苯基和萘基。5至6元杂芳族环的实例包括吡"定基、三唑基和四唑基。在本发明的实施方案中，R"表示6至IO元芳族环系或杂芳族环系，所述6至IO元芳族环系或杂芳族环系任选被以下基团取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、CrQ或d-C2烷基(任选被(例如一或两个)-NR"R"取代)、C广C4或C广C2烷氧基(任选被(例如一或两个)-NR'2R'3取代)、C,-Cj或C,-C2烷氧基羰基、-NR14R15、C，-Cj或d-C2烷基羰基氨基、C广C4或C广C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、Co-C4或Co-C2烷基-R18、苯基或5至6元杂芳族环。因而，本发明提供式(I)化合物，其中R"表示6至10元芳族环系或杂芳族环系，所述6至IO元芳族环系或杂芳族环系任选被一或多个(例如一、二、三或四个)独立选自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或石典)、三氟曱基、羟基、羧基、C广C4或d-C2烷基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR"R11取代)、CrC4或C,-C2烷氧基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR'2R'3取代)、C广Q或C-C2烷氧基羰基、-NR14R15、C广C4或C广C2烷基羰基氨基、d-Q或Q-C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C4或C。-C2烷基-R18、苯基和5至6元杂芳族环。在另一个实施方案中，R"表示6至IO元芳族环系，所述芳族环系任选被一或两个独立选自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或硤)、三氟甲基、羟基、羧基、d-Ct或d-C2烷基(任选被(例如一或两个)-NR"R"取代)、C,-C4或C厂C2烷氧基(任选被(例如一或两个)-NR^R"取代)、C广C4或C广C2烷氧基羰基、-NR14R15、C广C4或d-C2烷基羰基氨基、d-C4或C广C2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、Co-Q或C0-C2烷基-R18、苯基或5至6元杂芳族环。因而，本发明提供式(I)化合物，其中f表示6至10元芳族环系，所述芳族环系任选被一或两个独立选自以下的取代基取代卣素(例如氟、氯、溴或碘)、三氟曱基、羟基、羧基、C广C4或C广C2烷基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR"R"取代)、C,-Q或d-C2烷氧基(任选被至少一个(例如一或两个)-NR'2R"取代)、C广C4或C广C2烷氧基羰基、-NR14R15、C广C4或d-Q烷基羰基氨基、或CrC2烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、C。-C4或Q)-C2烷基-R18、苯基和5至6元杂芳族环。在另一个实施方案中，R表示任选被(例如一、二、三或四个)卤素原子取代的6至10元芳族环系。因而，本发明提供式(I)化合物，其中R"表示任选被一或多个(例如一、二、三或四个)卣素原子取代的6至IO元芳族环系。在另一个实施方案中，R1Q、R11、R12、R13、R"和R"各自独立表示氢或d-C6或d-C4或d-C2烷基。应该理解的是，如果-NR'GR"多于一个，那么所述基团;f皮此可以是相同或不同的。如果-NR。R"多于一个，那么也应该类似地理解。在另一个实施方案中，R"表示氬、C广C6或Q-C4或C广C2烷基、苯基-C。-C6或CQ-C4或C。-C2烷基(例如苯基或苄基)或C2-C6或C2-C4亚烷基-NR19R2Q，并且R"和R^各自独立表示氢或C,-Ce或d-Q或Q-C2烷基，或R"和R^与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环，诸如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在另一个实施方案中，R"表示氢、C广C6或d-Gt或C!-C2烷基、苯基-QrC6或QrQ或C。-C2烷基(例如苯基或苄基)或C2-C6或C2-C4亚烷基-NR23R24,并且R"和1124各自独立表示氢或CVC6或C!-C4或CrC2烷基，或R"和R^与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环，诸如氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在另一个实施方案中，R"表示饱和的5或6元含氮环，例如包含一或两个环氮原子的环，诸如乙内酰脲(hydantoin)。在另一个实施方案中，R"和1122各自独立表示氢或C广C6或C厂C4或CrC2烷基。在另一个实施方案中，R7a为氢或CrC6烷基。在另一个实施方案中，R^为NHR7b，其中R为氢、d-G;烷基或d-Q烷氧基羰基(例如氢或C!-Q烷氧基羰基)。在本发明的另一个实施方案中，D为氧或硫(例如氧)，并且R^为NHR7b，其中R7b如以上所定义(例如其为氢、C,-C4烷基或C,-C6烷氧基羰基)。在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中x为0或1;A表示氧、碌b或S(0)2;D表示氧或NR6;Y为化学键或CR2eR2f;W为CR6aR6b;n为0;R1、R2、R3、R4、R5、R4,r5，、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R6a、R"和R^均为氢；R"表示氢、曱基或C4烷氧基羰基；117表示任选被一或多个卣素原子取代的6至IO元芳族环系；例如所述式(I)化合物可呈游离碱形式或呈可药用盐的形式。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐(诸如盐酸盐、氢溴酸盐或三氟乙酸盐，例如盐酸盐或氢溴酸盐)，其中x为0或1;A表示氧、石克或S(0)2;D表示氧或NR6;Y为化学4建或CH2;W为CR6aR6b;n为0;R1、R2、R3、R4、R5、R4，、R5'、R2a、R2b、R^和R^均为氢;R6表示氢、CrC4烷基(例如曱基)或C4烷氧基羰基(诸如叔丁氧基羰基);RSa和R^独立为氢或d-C4烷基(例如曱基)；W表示任选被以下基团取代的6至10元芳族环系(诸如苯基或萘基)卤素(例如氯或溴)、C广C4烷基(例如乙基)、C!-C4烷氧基(例如乙氧基)或CF3;和R"a为氢、d-C4烷基(例如曱基)、NH(C4烷氧基羰基)(诸如NH(叔丁氧基羰基))或NH2。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐(诸如盐酸盐、氢溴酸盐或三氟乙酸盐，例如盐酸盐或氢溴酸盐)，其中x为0或1;A表示氧、硫或S(0)2;D表示氧或NR6;Y为化学键或CH2;W为CR6aR6b;n为0;R1、R2、R3、R4、R5、R4'、R5'、R2a、R2b、R"和R^均为氢;R6表示氢、CrC4烷基(例如曱基)或C4烷氧基羰基(诸如叔丁氧基羰基)；R^和R"独立为氢或C广Q烷基(例如曱基)；W表示任选被以下基团取代的6至10元芳族环系(诸如苯基或萘基)卤素(例如氯或溴)、C广C4烷基(例如乙基)、C广C4烷氧基(例如乙氧基)或CF3;和R"为氢、CrC4烷基(例如曱基)、NH(C4烷氧基羰基)(诸如NH(叔丁氧基羰基))或NH2。在另一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐(诸如盐酸盐、氢溴酸盐或三氟乙酸盐，例如盐酸盐或氢渙酸盐)，其中x为0或1;A表示氧、硫或S(0)2;D表示氧或NR、例如氧)Y为化学键或CH2;W为CR6aR6b;n为0;R1、R2、R3、R4、R5、R4'、R5'、R2a、R2b、R&和R^均为氢;R6表示氢、CrC4烷基(例如甲基)或C4烷氧基羰基(诸如叔丁氧基羰基)；R6a和11615独立为氢或d-C4烷基(例如曱基)；117表示任选被以下基团取代的6至10元芳族环系(诸如苯基或萘基)卤素(例如氯或溴)、d-C4烷基(例如乙基)、d-C4烷氧基(例如乙氧基)或CF3;和R"a为NH(C4烷氧基羰基)(诸如NH(叔丁氧基羰基))、NH(d-C4烷基)或NH2。本发明的另一个实施方案提供以下化合物或其可药用盐4—羟基-7-((111)-1-羟基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4_羟基_7_((11^)_1-羟基_2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}磺酰基)丙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4_羟基_7_[(11^)_1-羟基_2-({3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基}氨基)乙基]-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羟基-7-((111)-1-羟基-2-{[2-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑J(3H)-酮；7-((111)-2-{[3-({3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基}硫基)丙基]氨基}-1-羟基乙基)—4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酉同；4-羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[(3-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}丙基)氨基]乙基》-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羟基-7-{(1尺)-1-羟基-2-[(3-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基》-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羟基-7-"lR)-l-羟基-2-[(3-([2-(2-苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；(3-[(2-([(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基曱S吏叔丁酯；4-羟基-7-((lR)-1-羟基-2-{[2-({3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羟基-7-((限)-1-羟基-2-{[2-({3-[曱基(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；{3-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(1尺)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噢唑-2(3/^)-酮；{3-[(2-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(17)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3用-酮；{3-[(2-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；4-羟基-7-{(17)-1-羟基-2-[(2-{[3-({2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3/f)-酮；{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(1^)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]_4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮；((15>2-{3-[(2-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-笨基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((17)-2-{[2-({3-[(25>2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3均-酉同；((17)-2-{3-[(2-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基卜l-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((17)-2-{[2-({3-[(2/)-2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；7-[(1/)-2-({2_[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮；{2-[(3-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(2"-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羟基-7-[(1"-1-羟基-2-({3-[(2-{[(2^)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3印-酮；{2-[(3-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(25>2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羟基-7-[(li)-l-羟基-2-((3-[(2-([(2。-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(li)-2-({3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3均-酮；{2-[(3-{[(2i)-2斗5基-2-(4--5基-2-氧^J-2，3-二氬-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(1/)-2-({3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮；{2-[(3-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(li)-2-((2-[(3-([2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；7-((1^)-2-{[2-(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)一4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(1/0-2-({2-[(3-{[2-(2,3-二氯笨基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；{3-[(2-{[(2/)-2-,5基-2-(4--5基-2-氧^^2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(li)-2-((2-[(3-([2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并p塞唑-2(3/7)-酮；{3-[(2-{[(27)-2-#5基-2-(4-#5基-2-氧4、-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(1尺)-2-({2-[(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3i^)-酉同；(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(+/-)-7-[(1^)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3均-酉同；(R)-(+)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-([(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(R)-(+)-7-[(l"-2-((2-[(3-([2-(苯基)丙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3印-酮；(SH-)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-([(2A)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(S)-(-)-7-[(li)-2-((2-[(3-([2-(苯基)丙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；或7-[(1"-2-({2-[(3-{[2-曱基-2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)画1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮。在另一个实施方案中，本发明提供以下化合物4-羟基—7-((1尺)-1-羟基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮三氟乙酸盐；4-羟基-7-((lR)-l-羟基-2-([3-((2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基H黄酰基)丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮三氟乙酸盐；4-羟基-7-[(lR)-l-羟基-2-((3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酉同三氟乙酸盐；4-羟基-7-((lR)-l-羟基-2-([2-((2-[2-(l-萘基)乙氧基]乙基)硫基)乙基]氨基}乙基)-l，L苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐；7-((111)-2-{|>({3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基}硫基)丙基]氨基}-1-羟基乙基)-4-羟基-1，3-苯并嗥唑-2(3H)-酮盐酸盐；4-羟基-7-"lR)-l-羟基-2-[(3-([3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基)丙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐；4-羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[(3-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酉同；4-羟基-7-((lR)-l-羟基-2-[(2-([3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3印-酉同盐酸盐；4-羟基-7-KlR)-l-羟基-2-[(3-{[2-(2-苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基]乙基LU-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐；(3-[(2-U(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；4-羟基-7-((111)-1-羟基-2-{[2-({3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮盐酸盐；4-羟基-7-((lR)-l-羟基-2-([2-((3-[曱基(2-苯基乙基)氨基]丙基》硫基)乙基]氨基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3H)-S同三氟乙酸盐；(3-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧^-2,3-二氬-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸盐)；{3-[(2-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧^-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-l-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸盐)；{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；4-羟基_7—{(1"小羟基_2-[(2-{[3-({2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸盐)；{3-[(2-{[(2/)-2^5基-2-(4-，》基-2-氧^1-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(37/)-S同二(三氟乙酸盐)；((15>2-{3-[(2-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氪-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((1尺)-2-{[2-({3-[(25)-2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸盐)；((1^)-2-{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氳-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((111)-2-{[2-({3-[(2/)-2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3用-酮二(三氟乙酸盐)；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3/7)-@同二氢溴酸盐；{2-[(3-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氪-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(2i)-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羟基-7-[(li)-l-羟基-2-((3-[(2-([(2i)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二(三氟乙酸盐)；{2-[(3-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(25>2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羟基-7-[(l及)-l-羟基-2-((3-[(2-([(2"-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3//)-@同二(三氟乙酸盐)；{2-[(3-{[(2/0-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3隱苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二氢溴酸盐；{2-[(3-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111)-2-({3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3i/)-S同二氢溴酸盐；{2-[(3-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮二氢溴酸盐；7-((lR)-2-{[2-(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)_4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮；{3-[(2-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(1尺)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮二盐酸盐；{3-[(2-{[(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l,3-苯并p塞唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111>2-({2-[(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3/Z)-酮二盐酸盐；{3-[(2-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l,3陽苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3用-S同二盐酸盐；(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(+/_)_7_[(1"_2_({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]_4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二盐酸盐；(R)-(+)-[2-(苯基)丙基]0-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(]^_(+)_7_[(1^_2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二盐酸盐；(SH-)-[2-(苯基)丙基]P-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(S)-(-)-7-[(li)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二盐酸盐；{3-[(2-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱@交叔丁酯；或7-[(1尺)-2-({2-[(3-{[2-曱基-2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3均-酮二盐酸盐。每个示范性化合物都表示本发明的一个独立和具体的方面。本发明还提供制备如以上所定义的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括(a)使式(n)化合物与式(m)化合物或其合适的盐(例如氢溴酸盐或盐酸盐)在碱(例如碳酸钾、三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下反应；式(II)化合物如下R7aV(||)其中匸表示离去基团(例如氯、溴、碘、曱磺酸酯基或对曱苯磺酸酯基)，并且其它变量如在式(I)中所定义；式(III)化合物如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(III)其中RJ如在式(I)中所定义；或(b)当R"和W各自均表示氢时，使式(IV)化合物与如以上在(a)中所定义的式(III)化合物或其合适的盐在合适的还原剂(例如氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠或在钯/碳或氧化钯催化剂存在下的氢气)的存在下反应；式(IV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>(IV)其中变量如在式(I)中所定义；或(c)当R"和RS各自均表示氢时，使式(V)化合物与合适的还原剂(例如氢化铝锂或硼烷四氢呋喃络合物)接触；式(V)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>其中变量如在式(I)中所定义；以及任选在(a)、(b)或(c)之后，进行以下步骤中的一或多个将所得到的化合物转化成本发明的另一种化合物；制备化合物的可药用盐。在方法(a)中，反应可在有机溶剂(诸如A^V-二曱基曱酰胺、乙醇、正丁醇或二甲基亚砜)中在例如25至100°C来便利地进行。在方法(b)中，反应可在有机溶剂(诸如曱醇、乙醇、二氯曱烷或二曱基曱酰胺(含有至多10%w的水))中来便利地进行。在方法(c)中，反应可在有机溶剂(诸如四氢呋喃或乙醚)中在例如0至60°C来便利地进行。式(II)化合物(其中"表示例如溴)可通过以下方法来制备使式(X)化合物与iV-溴琥珀酰亚胺和三苯基膦在溶剂(例如二氯曱烷)中在例如-10至20。C反应；式(X)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中变量如在式(II)中所定义。式(X)化合物(其中A表示氧或硫)可通过以下方法来制备使式(XI)化合物与式(XII)化合物在以下条件下反应在合适的碱(例如碳酸钾、三乙胺、氢化钠或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(例如四氢呋喃或二曱基亚砜)中，在例如0至50。C，进行所述反应；式(XI)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中L表示离去基团(例如氯、溴、碘、曱磺酸酯基或对曱苯磺酸酯基),并且x、R2、R3、R4、R5、R4'和R5'如在式(X)中所定义；式(XII)化合物如下:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>其中A，表示氧或硫，并且其它变量如在式(X)中所定义。式(X)化合物(其中A表示亚磺酰基或磺酰基)可通过以下方法来制备在有机溶剂(例如曱醇、乙醇或二氯曱烷)中，在例如0至50。C,使用例如间氯过氧苯甲酸或过氧化氢来氧化相应的式(X)化合物(其中A表示硫)。式(ni)化合物可通过以下方法来制备式(xm)化合物用合适的还原剂(例如在合适的催化剂(例如5-10%w4巴/碳或氧化粕)存在下的压力为1-5个大气压的氢气)来还原；式(xm)化合物々<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R^表示氢或苄基。反应在有机溶剂(诸如乙醇、曱醇、乙酸乙酯或四氢呋喃)中来l更利地进行。式(xm)化合物可通过以下方法来制备使式(XIV)化合物与叠氮化钠在例如碘化钠、碘化锂或硤化四丁基铵的存在下反应；式(XIV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中1^表示离去基团(例如溴、碘、曱磺酸酯基或对曱苯磺酸酯基)，并且R。如在式(XIII)中所定义。反应在有机溶剂(例如二曱基亚砜或7V,W-二曱基曱酰胺)中在10至80。C(尤其是50至70。C)来便利地进行。式(III)化合物(其中R1为氢)可通过以下方法来制备使相应的化合物(其中R1用千基替代)与合适的还原剂(例如在合适的催化剂(例如5-10。/。w钯/碳)存在下的压力为1-5个大气压的氢气)反应。反应在有机溶剂(诸如乙醇或曱醇(含有5-10%w浓盐酸))中来便利地进行。式(IV)化合物可通过以下方法来制备在有机溶剂(例如二氯曱烷)中，在例如25。C,用氧化剂(例如氯铬酸吡啶或戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martinperiodinane))来氧化式(XV)化合物；式(XV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中变量如在式(IV)中所定义。也可使用本领域技术人员已知的其它氧化方法，例如在Synthesis,1981,3，165中概述的Swern氧化。式(XV)化合物可如以上就式(X)化合物所描述的那样来制备。式(V)化合物可通过以下方法来制备使式(XVI)化合物与如以上所定义的式(III)化合物或其合适的盐反应；式(XVI)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中！/表示离去基团(例如氯或羟基)，并且其它变量如在式(v)中所定义'当I^表示氯时，反应在以下条件下来便利地进行在石威(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，在有机溶剂(例如二氯曱烷)中，在例如0至25°C，进行所述反应。当"表示羟基时，反应在以下条件下来便利地进行在活化剂(例如羰二咪唑或0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-AyV，AT,7V，-四曱基银六氟磷酸盐(HATU))的存在下，在有机溶剂(例如iV，W-二曱基曱酰胺或二氯曱烷)中，在例如0至60。C，进4亍所述反应。式(XVI)化合物(其中L4表示例如羟基)可通过类似于就制备式(X)化合物所描述的方法来制备。化合物(其中A为氧或硫)的合成路线显示在实施例之后。这些合成路线可通过可替换的中间体来调整，从而制备其它式(I)化合物。式(XI)、(XII)、(XIV)和(XVI)化合物是商购的，或在文献中是已知的，或可利用已知的技术来制备。本发明还涉及新颖的中间体化合物，例如式(m，)化合物(其中R表示氢或苄基)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>例如，式(I)表示磺酰基)在有机溶剂(例如曱醇、乙醇或二氯曱烷)中，在例如O至50°C,使用例如间氯过氧苯曱酸或过氧化氢来进行氧化反应。本领域技术人员应该理解的是，在本发明的方法中，试剂中的某些官能团(诸如羟基或氨基)可能需要用保护基保护。因而，式(I)化合物的制备可能涉及在合适的阶段除去一或多个保护基。官能团的保护和脱保护在以下文献中描述"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJ.W.F.McOmie,PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdedition,T.W.GreeneandP.G.M.Wuts,Wiley-Interscience(1999)。可将以上的式(I)化合物转化成其可药用盐，优选为酸加成盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、枸橼酸盐、丙酮酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、曱磺酸盐或对曱苯磺酸盐。式(I)化合物能以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物各种几何和光学异构体(包括阻转异构体)及其混合物(包括外消旋体)的用途。互变异构体及其混合物的用途也形成本发明的一个方面。对映体纯形式是特别期望的。在另一个实施方案中，本发明提供在以下星号("标记的碳处具有(R)绝对构型的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(i)式(I)化合物或其可药用盐可存在溶剂化物(诸如水合物)。本发明涵盖这些溶剂化物。式(I)化合物及其可药用盐可用于治疗以下疾病1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哞喘、内源性哞喘、外源性哮喘、运动诱发性哞喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性译喘，间歇性哞喘和持续性哮喘，以及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD);支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；嚢性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)或腺病毒引起的感染；或嗜酸性食管炎(eosinophilicesophagitis);2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊推炎及腰背痛和颈部疼痛；骨质疏松；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still，sdisease);血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts，disease)和蓬塞综合征(Poncet，ssyndrome);晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙石粦灰石相关的腱、粘液嚢和滑"莫炎症；贝切特病(Behcet'sdisease);原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren，ssyndrome);全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼痴、混合性结締组织病和未分化结締组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis),包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu，sarteritis),丘-施综合征(Churg-Strausssyndrome)、结节性多动脉炎、显凝:《竟性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wellssyndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernianFever)、菊池病(Kikuchidisease);药物i秀发性关节痛、腱炎和力几病；3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结締组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如推间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget，sdisease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结締组织病、脊推关节病或牙周病(例如牙周炎)；4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿渗性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱渗样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻渗、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet，ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christiansyndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹；5.眼睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染；6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn，sdisease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)；7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆嚢炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎；8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner，sulcer);急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卯巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie，sdisease);勃起机能障碍(男性和女性)；9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移一直物抗宿主病；10.CNS:阿耳茨海默病(Alzheimer'sdisease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD;淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤4曼入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱渗后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症；11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本曱状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、才各雷夫斯病(Graves'disease)、阿《火森病(Addison'sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征；12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezarysyndrome)和瘤外综合征；13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症；14.肺瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin，s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肺瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿渗)。因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐，用于治疗。在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对(32肾上腺素受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。在另一个方面，本发明提供治疗对(32肾上腺素受体活性的调节是有益的疾病或病症或降^^所述疾病或病症危险的方法，所述方法包^r将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予需要其的患者。在本说明书的上下文中，除非特别指出相反的意思，术语"治疗，，也包括"预防"。术语"治疗的，，和"治疗地"也应该相应地理解。预防被认为与患有所述疾病或病症的先前发作的人员的治疗特别有关，或被认为与处于所述疾病或病症的增加危险之中的人员的治疗特别有关。处于形成具体疾病或病症的危险之中的人员，通常包括具有该疾病或病症的家族史的那些人员，或已经通过遗传学试验或筛选确定为对特别易于发展成所述疾病或病症的那些人员。症)或降低其危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予需要这种治疗的患者。具体地，可在治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肝、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎时，使用本发明的化合物。对于以上所提及的治疗用途，所给予的剂量当然随以下条件而变化所使用的化合物、给药的模式、期望的治疗效果和所适应的疾病。例如，在吸入的情况下，本发明化合物的日剂量可为0.05微克/公斤体重(jug/kg)至100微克/公斤体重(昭/kg)。可选择地，如果化合物通过口服来给予，那么本发明化合物的日剂量可为0.01微克/公斤体重(吗/kg)至100毫克/公斤体重(mg/kg)。式(I)化合物及其可药用盐可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，在所述药物组合物中，式(I)化合物/盐(活性成分)与可药用辅料、稀释齐'J或载体纟且合。例^口在"Pharmaceuticals-TheScienceofDosageFormDesigns":ME.Aulton，ChurchillLivingstone,1988"中，描述了用于选择和制备合适药用制剂的常规方法。基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99。/。w(重量百分比)、更优选为0.05至80%w、仍然更优选为0.10至70%w、甚至更优选为0.10至50%w的活性成分，所有重量百分比都基于总组合物。料、稀释剂或^体的药物组合物。'"5'、°""。""本发明还提供制备本发明药物组合物的方法，所述方法包括混合上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体。药物组合物可例如以如下形式来局部给予(例如给予到皮肤或给予到肺和/或气道)乳膏剂、溶液剂、混悬剂、七氟代烷(HFA)气雾剂和干粉制剂例如在已知为Turbuhale^的吸入器装置中的制剂；或药物组合物可通过口服给药例如以如下形式来全身给予片剂、胶嚢剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；或药物组合物可通过非经肠给药以溶液剂或混悬剂的形式来给予；或药物组合物可通过皮下给药来给予；或药物组合物可通过直肠给药以栓剂的形式来给予；或药物组合物可经皮给予。本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口吸入或鼻吸入来给予。就吸入而言，如期望的那样使化合物分散得很细微。细微分散的化合物优选具有小于10pm的质量中值直径(massmediandiameter),并且可在分散剂的辅助下，悬浮在抛射剂混合物中，所述分散剂例如为C8-Qo脂肪酸或其盐(例如油酸)、胆汁盐、磷脂、烷基糖、全氟代或聚乙氧基化表面活性剂或其它可药用分散剂。入器或多剂量吸入器，并且可以是呼吸激动的干粉吸入器。一种可行的方法是，混合细微分散的本发明化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇。合适的载体为糖，例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、松三糖、乳糖醇、麦芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉。可选择地，细微分散的化合物可用另一种物质包衣。也可将粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，每个胶嚢都包含期望剂量的活性化合物。另一种可行的方法是，将细微分散的粉末处理成球，所述球在吸入过程中破碎。可将这种球化的粉末装到已知为Turbuhale^的多剂量吸入器的药物储库中，在所述多剂量吸入器中，给药单元对期望的剂量进行计量，然后所期望的剂量被患者吸入。通过这种系统，将活性化合物与载体物质一起或不与载体物质一起递送给患者。对于口服给药，可将本发明的化合物与辅料或载体混合，然后将其压制成片，所述辅料或载体例如为乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇；淀粉，例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和/或润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇等。如果需要包衣片剂，那么如以上所描述制备的片芯可用浓的糖溶液来包衣，所述糖溶液例如可包含阿拉伯胶、明胶、滑石和二氧化钬。可选择地，片剂可用溶于易挥发有机溶剂中的合适聚合物来包衣。为了制备软明胶胶嚢，例如可将本发明的化合物与植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含本发明化合物的颗粒，所述颗粒使用以上所提及的用于片剂的赋形剂。也可将本发明化合物的液体制剂或半固体制剂装到硬明胶胶嚢中。用于口服给药的液体制剂的形式可以是糖浆剂或混悬剂，例如包含本发明化合物的其余为糖及乙醇、水、甘油和聚丙二醇混合物的溶液剂。任选地，这类液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和/或作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所已知的其它赋形剂。因此，本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包含本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列出病症中的一种或多种。具体地，为了治疗炎症疾病，例如(但不局限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下药物组合非甾类抗炎药(在下文中为NSAIDs)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-l/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如曱芬那酸、吲。呆美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone);吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs);糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；曱氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein);关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂c包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括ot-、p-和Y-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1);白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；a胂瘤坏死因子(TNF-oc)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可械(pentoxyfylline)))。另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab》、MRA-alL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax11-15)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-l(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-ll)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761;芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175;Abbott-85761;N-(5-取代的)-漆吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；曱氧基四氢吡喃，例如ZenecaZD-2138;化合物SB-210661;吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010;2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530;或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAYxl005。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩遂。秦-3-基化合物，例如L-651，392;脒基4b合物，例如CGS-25019c;苯并噁胺(benzoxalamine),例如昂唑司特；苯曱脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL284/260;和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP45715A)和BAYx7195。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如曱基黄。票呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE54中制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺1型受体拮抗剂，例如西替利溱、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮￥斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。'本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺4型受体拮抗剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合al/ot2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄石咸、伪麻黄《威、盐酸萘曱唑淋、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木曱唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去曱肾上腺素。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗胆石成能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东K菪碱、冲各隆4妄(glycopyrrrolate)、异丙4乇；臭4妄(ipratropiumbromide)、p塞4乇；臭4妄(tiotropiumbromide)、氧托溴接(oxitropiumbromide)、喊仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合调节核激素受体(例如PPARs)的药物。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithmnol)或卡泊三醇(calcipotriol)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉。秦、巴柳氮和奥沙拉。秦)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、P-内酰胺、氟喹诺酮、曱硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir);蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙查那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核脊逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合心血管药，例如钩通道阻断剂、(3-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline);溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或曱磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK,蛋白激酶A、B或C,或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽Bi受体或激肽82受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙;成；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFp);(xv)血小板源性生长因子(PDGF);(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF);(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF);(xviii)辣椒素油(capsaicincream);(xix)速激肽NKt受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418;(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892;(xxi)TNF-ot转化酶抑制剂(TACE);(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7;(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS;或(xxviii)非甾类糖皮质激素受体激动剂。在这种组合通过吸入来给予的情况下，除式(I)化合物或其可药用盐之外的一或多种药物可从以下所列出的药物来选才奪PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；糖皮质激素受体激动剂{例如非甾类糖皮质激素受体激动剂或甾类糖皮质激素受体激动剂(例如布地奈德)};毒蕈碱性受体拮抗剂(例如Ml、M2或M3拮抗剂，例如选择性M3拮抗剂)，例如异丙托溴铵、嚷托溴铵、氧托溴铵、哌仑西平、替仑西平或格隆溴铵(glycopyrromiumbromide)(例如R,R4各隆溴铵或R,S-和S,R-才各隆溴铵的混合物)；趋化因子受体功能的调节剂(例如CCR1受体拮抗剂)；或p38激酶功能的抑制剂。也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括(i)在医用肺瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、曱氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere));或拓朴同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树石咸)；(ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene);雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸曱地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5a-还原酶抑制剂(例如非那i,胺)；(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)；(iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗或抗erbbl抗体西妥昔单抗[C225]);法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-曱氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉"4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-0乙炔基苯基)-6,-二0曱氧基乙氧基)喹唑啉4-胺(埃罗替尼(erlotinib),OSI-"々)或6_丙烯酰氨基-:^-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺((:11033));血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂；(v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856或WO98/13354中4皮露的化合物)；或通过另一种才几制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白avP3功能抑制剂或血管生长抑素)；(vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434或WO02/08213中3皮露的化合物；(vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS2503、抗ras反义物；(viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或(ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。具体实施例方式现通过参考以下说明性的实施例来进一步解释本发明。一般方法'HNMR谱在Varian/"ova400MHz或VarianAfewwo^-VX300MHz仪器上记录。将氯仿-《5H7.27ppm)、二曱基亚砜-^(5H2.50ppm)、乙猜-^(Sh1.95ppm)或曱醇-^(SH3.31ppm)的中间峰用作内标。柱色语利用硅胶(0.040-0.063mm，Merck)来进行。除非另有说明，起始原料是商购的。所有溶剂和商购试剂都是实验室级别的，并且按原样使用。将以下方法用于LC/MS分析仪器Agilent1100;色谱柱WatersSymmetry2.1x30mm;质谱APCI;流速0.7ml/min;波长254nm;溶剂A:水+0.1。/。TFA;溶剂B:乙腈+0.1。/。TFA;梯度15-95%/B8min，95%Blmin。分析性色谱在SymmetryC18色谱柱(2.1x30mm,粒度为3.5lam)上进行，流动相为乙腈/水/0.1%三氟乙酸，梯度历时8分钟从5%乙腈变为95°/。乙腈，流速为0.7ml/min。在实施例中使用的缩写或术语具有以下意义HPLC:高效液相色谱实施例14-羟基-7-((li)-l-羟基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3^-酉同三氟乙酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>a)3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙基硫基]-丙-l-醇将l-(2-乙烯氧基-乙基)-萘(如在WO97/23470中所描述来制备)(2.04g)、3-巯基-1-丙醇(0.95g)和2，2，-偶氮二异丁腈(2,2，-azobisisobutyronitrile)(0.05g)的混合物在60。C加热3小时。然后，将混合物冷却至室温，然后通过硅胶快速色谱用40%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(2.4g)。NMR(400MHz，D6-DMSO)58.08(d,1H)，7.92(d，1H)，7.80-7.78(m,1H),7.57-7.49(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，4.45(t,1H),3.73(t，2H)，3.57(t，2H)，3.44(q，2H),3.31-3.28(m,2H)，2.62(t,2H),2.54(t，2H)，1.66-1.60(m,2H)。b)3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙基硫基]-丙醛在-78。C和氮气气氛下搅拌的草酰氯(482mg)的二氯曱烷(15mL)溶液用二曱基亚石风(593mg)的二氯曱烷(2mL)溶液逐滴处理。将混合物在-78。C搅拌10分钟，然后用3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙基硫基]-丙-l-醇(实施例la),1.0g)的二氯曱烷(3mL)溶液逐滴处理。15分钟后，在-78。C逐滴添加三乙胺(1.74g)，然后历时1小时^f吏混合物温热至室温。反应混合物通过添加々包和的氯化铵水溶液(IOmL)来淬灭，有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压蒸发。残余物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(0.49g)。NMR(400MHz,D6-DMSO)59.60(s，1H),8.09(d，1H),7.92(d,1H),7.80-7.78(m,1H),7.57-7.49(m,2H)，7.45-7.41(m,2H),3J4(t，2H),3.58(t,2H),3.32-3.28(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.69-2.63(m，4H)。c)7-[(lR)-2-叠氮基-l-羟基乙基]-4-(苄氧基)-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酉同将叠氮化钠(231mg)和碘化钠(147mg)加至4-(苄氧基)-7-[(lR)-2-溴-1-羟基乙基]-l,3-苯并p塞唑-2(3H)-酮(通过在WO2004/016578中概述的方法来制备，340mg)的二曱基亚砜(8mL)溶液。将反应混合物在65。C加热5小时。在此之后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，有才几相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的曱苯溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(195mg)。画R(400MHz，D(3陽DMS0)S11.89(s,1H),7.54(d，2H)，7.38(t，2H)，7.33-7.29(m，1H),7.02(s,2H),6.13(d，1H),5.25(s,2H),4.81-4.77(m，1H),3唇3.27(m,2H)。d)7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-(千氧基)-l，3-苯并噻唑-2(3/7)-酮盐酸盐7-((lR)-2-叠氮基-l-羟基乙基)-4-千氧基-3H-苯并噻唑-2-酮(实施例lc),195mg)在乙醇(8mL)和四氢呋喃(4mL)混合物中的溶液用10。/。w^巴/碳催化剂(20mg)处理，将所得到的混合物在3个大气压的氢气下剧烈搅拌20小时。将催化剂过滤掉，然后减压除去溶剂。残余物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和12%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化。将所得到的产物溶于1,4-二噁烷中，然后用4摩尔浓度氯化氢的1,4-二噁烷(0.5mL)溶液逐滴处理。减压蒸发溶剂，得到小标题化合物(160mg)。m/e315(M-H)+。NMR(400MHz,D6-DMSO)S8.01(s，2H),7.55(d，2H),7.39(t,2H),7.31(t,1H),7.04(q，2H),6.39(d,1H),5.26(s,2H),4.83(dt,1H)，2.97-2.83(m,2H)。e)4-(苄氧基)-7-((1"-1-羟基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基)乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同7-((lR)-2-氨基-l-羟基乙基)-4-千氧基-3H-苯并噻唑-2-酮盐酸盐(实施例ld),157mg)的曱醇(6mL)溶液用3-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙基硫基]-丙醛(实施例lb),128mg)和乙酸(30mg)处理。将混合物在室温搅拌IO分钟，然后用氰基硼氢化钠(17mg)处理。继续在室温搅拌20小时，在此之后，减压除去溶剂，然后将所得到的残余物在稀氨水和乙酸乙酯之间分配。有机相用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后减压浓缩，得到粗产物。所述粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和6%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(94mg)。m/e589(M+H+，100%)。04-羟基-7-((17)-1-羟基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮三氟乙酸盐4-(苄氧基)-7-((1"-1-羟基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基)乙基)-l,3-苯并p塞唑-2(37/)-S同(实施例le)，94mg)的98%曱酸(5mL)溶液用钯黑(10mg)处理，将混合物在室温和氮气气氛下剧烈搅拌。以30分钟间隔来添加额外部分的钯黑(IOmg),历时5小时。在此之后，将混合物过滤，然后对所得到的溶液进行减压蒸发。所得到的残余物通过反相HPLC利用5%至75%乙腈的0.2%三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(30mg)。m/e499(M+H)+。JH顧R(400MHz，D6-DMSO)511.67(s,1H)，10.22(s，1H)，8.61(s,2H),8.08(d,1H)，7.92(d,1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.58-7.40(m，4H),6.93(d，1H),6.77(d，1H)，6.45(d,1H),4.88-4.85(m，1H),3.74(t,2H)，3.59(t，2H)，3.05-2.95(m,4H),2.65(t，2H),1.91隱1.81(m，2H)。实施例24-羟基-7-((17)-1-羟基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}磺酰基)丙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3/7)-酮三氟乙酸盐CF3CO〇H4-羟基-7-((1"-1-羟基-2-{[3-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3用-酮三氟乙酸盐(实施例1,83mg)的乙醇(5mL)溶液用3-氯过氧苯曱酸(62mg的75。/。等级的试剂)处理，将溶液在室温搅拌2小时。将溶剂在氮气流下蒸发掉，然后残余物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化。所得到的产物通过反相HPLC利用5%至75%乙腈的0.2%三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来进一步纯化，得到标题化合物(30mg)。m/e531(M+H)+。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)511.68(s,1H),10.22(s，1H),8.68(s,2H),8.08(d,1H),7.91(d,IH)，7.79(d,1H),7.57-7.49(m，2H),7.46-7.40(m,2H),6.94(d,1H),6.78(d，1H),6.47(d，1H),4.87誦4.83(m,1H),3.81-3.76(m,4H),3.38(t,2H)，3.11-3.00(m,6H),2.05-1.99(m,2H)。实施例34-羟基-7-[(17)-1-羟基-2-({3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基)氨基)乙基]-l，3-苯并噻唑-2(3i7)-酮三氟乙酸盐.CF3COOHa)4-(苄氧基)-7-[(l/)-l-羟基-2-((3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基》氨基)乙基]-l,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮所述小标题化合物利用实施例le)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]—4-(千氧基)-l，3-苯并噻唑-2(3/7)-酮盐酸盐(实施例ld),250mg)和3-(2-(2-苯基乙氧基)乙氧基)-丙醛(如在WOW/24473中所描述来制备，l57mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和8%甲醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(160mg)。m/e523(M+H)+。b"-羟基-:7-[(li)-l-羟基J-(p-P-0苯基乙氧基)乙氧基]丙基》氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮三氟乙酸盐所述标题化合物利用实施例lf)的方法从4-(苄氧基)-7-[(li)-l-羟基-2-({3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3/^)-酮(实施例3a),160mg)来制备。粗产物通过反相HPLC和5%至75%乙腈的0.2%三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(40mg)。m/e433(M+H)+。画R(400MHz,D6-DMSO)5U.67(s，1H)，10.26(s，1H),8.67(s,1H),8.56(s,1H),7.30-7.15(m,5H),6.92(d,1H),6.77(d,1H),6.46(s,1H),4.89-4.86(m，1H),3.60(t,2H),3.43(t,2H),3.03-3.01(m,4H),2.80(t,2H)，1.93-1.80(m，2H)。实施例44-羟基-7-((1"-1-羟基-2-{[2-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)乙基〗氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3/^)-酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>3)2-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙基硫基卜乙醇将1-(2-乙蹄氧基-乙基)-萘(1.95g)和2-巯基乙醇(0.78g,0.7mL)混合在一起，添加2，2，-偶氮二异丁腈(40mg)。将混合物加热至50。C,保持2小时，然后冷却，用二氯曱烷(5mL)稀释。所得到的溶液通过硅胶色谱用乙酸乙酯/异己烷(1/9至1/1)洗脱来纯化，得到小标题化合物(2.04g),为油状物。NMR(400MHz,CDC13)S8.06(d,1H),7.85(d,1H)，7.74(d,1H),7.54-7.46(m，2H),7.43-7.37(m，2H),3.82(t，2H)，3.71(q，4H),3.65(t,3H)，3.39(t，2H),2.73(t,4H)。b)7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3^)-酮盐酸盐将7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-(苄氧基)-l，3-苯并噻唑-2(3^)-酮盐酸盐(实施例ld),1.8g)的曱醇(60mL)溶液和浓盐酸(4mL)在10。/。w钯/碳催化剂(0.36g)的存在下在4个大气压的氢气下剧烈搅拌2小时。添加额外的100/。w钇/碳催化剂(0.24g),继续在氢气下搅拌l小时。将催化剂过滤掉，然后减压蒸发溶剂，得到小标题化合物(1.3g)。m/e227(M+H)+。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)SU.70(s,1H),10.21(s，1H),8.04(s,3H)，6.92(d,1H),6.79(d，1H),6.32(d，1H),4.81-4.79(m，1H),2.90-2.81(m，2H)。0)4_羟基_7-((1^)-1-羟基-2-{[2-({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮盐酸盐将氯铬酸吡啶(0.484g)加至2-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙基硫基]-乙醇(实施例4a)，0.21g)的二氯曱烷(10mL)溶液，将混合物搅拌2小时。反应混合物通过硅胶色谱(IOmmx20mm,硅胶柱用乙酸乙S旨/异己烷1:1冲洗)来纯化。减压蒸发后，将残余物溶于曱醇(5mL)中，添加7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮盐酸盐(实施例4b)，0.113g)和乙酸(0.05mL),将混合物搅拌l小时。添加氰基硼氢化钠(0.031g),将反应混合物搅拌过夜。添加浓氨水(O.lmL)，在硅胶上对混合物进行浓缩，然后残余物通过硅胶色谱用1-10%0.7N氨曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到产物，所述产物通过反相HPLC使用5-95。/。0.2M三氟乙酸的乙腈溶液来再次纯化。对包含化合物的级分进行浓缩，将残余物溶于4N氯化氢的1，4-二噁烷(5mL)溶液中，然后浓缩。将残余物与乙醚一起研磨，然后将乙醚滗出，得到标题化合物(0.028g)，为白色固体。m/e485(M+H)+。'H薩R(400MHz,D6-DMSO)S1L69(s，1H)，10.20(s,1H),8.90(s,1H),8.64(s，1H),8.08(d，1H),7.91(d,1H),7.79(dd,1H),7.57-7.48(m,2H),7.43(q,2H)，6.91(d,1H),6.78(d,1H)，6.44(d,1H),4.93-4.89(m，1H)，3.75(t,2H),3.60(t,2H),3.30(t，2H)，3.16-3.09(m,2H)，3.06-2.99(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.71(t,2H)。实施例57-((1六)-2-{[3-({3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基}硫基)丙基]氨基}-1-羟基乙基)_4_羟基_1,3-苯并噻唑-2(3/^)-酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>a)甲苯-4-磺酸3-烯丙基硫基-丙酯3-(2-丙烯基硫基)-1-丙醇(3.7g)的二氯曱烷(25mL)溶液用三乙胺(3.12g)、4-(二曱基氨基)吡啶(0.2g)和甲苯磺酰氯(5.87g)处理，将混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用氯仿稀释，用水洗涤，然后对有机层进行减压蒸发。粗产物通过硅胶快速色谱用40%乙醚的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(5.22g)。&丽R(400MHz,CDC13)57.79(d,2H)，7.35(d,2H)，5.73匿5.69(m,1H)，5.08-5.04(m，2H)，4.13(t，2H)，3.06(d,2H),2.47-2.43(m，5H)，1.91-1.87(m,2H)。b)l-[2-(3-绛丙基疏基-丙氧基)-乙基-4-溴-苯将4-溴苯乙醇(4.12g)的四氢呋喃(10mL)溶液在0。C逐滴加至搅拌的氢化钠(0.8g的60%等级的氬化钠)的四氢呋喃(20mL)混悬液。将混合物在室温搅拌1小时，然后冷却至0。C,向所得到的混合物逐滴添加曱苯-4-磺酸3-烯丙基硫基-丙酯(实施例5a)，5.2g)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物加热回流，保持3小时，然后在室温搅拌18小时。反应混合物通过添加过量的稀盐酸水溶液来淬灭。然后，混合物通过添加饱和的碳酸氢钠水溶液来碱化，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁千燥，然后减压除去溶剂。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(2.52g)。&薩R(400MHz,CDC13)S7.46-7.05(m,4H)，5.85-5.70(m，1H)，5.14-5.02(m，2H)，3.65-3.56(m，2H),3.54-3.45(m,2H),3.15-3.07(m,2H)，2.87-2.77(m,2H)，2.53画2.46(m,2H),1.88-1.73(m，2H)。c)3-(3-[2-(4-溴苯基)-乙氧基]-丙基疏基)-丙-l-醇将0.5摩尔浓度9-硼杂二环[3.3.1]壬烷的四氢呋喃(28mL)溶液逐滴加至l-[2-(3-烯丙基硫基-丙氧基)-乙基]-4-溴-苯(实施例5b),2.2g)的四氢呋喃(40mL)溶液。将混合物回流加热l小时。然后，将反应混合物冷却至室温，用3摩尔浓度氢氧化钠水溶液(2.56mL)处理，接下来用35%过氧化氢水溶液(2.28mL)处理。将混合物在室温搅拌1小时，然后用固体氯化钠处理。将溶剂滗出，干燥，然后减压蒸发。粗产物通过硅胶快速色谱用33%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(1.48g)。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)57.45(d，2H)，7.20(d,2H)，4.45(t,1H)，3.55(t，2H)，3.46-3.41(m，4H)，2.76(t，2H),2.49-2.42(m,4H),1.72-1.58(m,4H)。(1)3-{3-[2-(4-溴苯基)-乙氧基]-丙差^克基}-丙醛所述小标题化合物利用实施例lb)的方法从3-{3-[2-(4-溴-苯基)-乙氧基]-丙基硫基卜丙-l-醇(实施例5c),620mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色i普用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(200mg)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>'HNMR(400MHz,DMSO)S9,63(s，1H),7.46(d，2H),7.19(d,2H)，3.55(t，2H)，3.43(t,2H),2.77(t，2H)，2.73画2.66(m,4H),1,73-1.67(m,2H)。e)7-((lR)-2-([3-(。-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基)硫基)丙基]氨基)-l-羟基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-西同盐酸盐将3-{3-[2-(4-淡-苯基)-乙氧基]-丙基硫基}-丙醛(实施例5d),126mg)和乙酸(20mg)加至7-[(lR)-2-氨基-l-雍基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3/Z)-酮盐酸盐(实施例4b,100mg)的曱醇(7mL)溶液。将混合物在室温搅拌40分钟，然后用氰基硼氢化钠(14mg)处理。将反应混合物在室温搅拌18小时。在此之后，减压蒸发溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯(50mL)和饱和的盐水(50mL)(含有浓氨水(lmL))之间分配。分离有机层，干燥，然后减压蒸发。粗产物通过硅胶快速色镨用1%浓氨水和9%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化。将产物溶于曱醇中，然后用过量的氯化氢的二噁烷溶液处理。然后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(60mg)。m/e541(M+H+，100%)。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)SU.69(s，1H)，10.20(s，1H),8.90(s,1H)，8.69(s，1H)，7.47(d，2H)，7.19(d,2H)，6.93(d，1H)，6.78(d,1H),6.43(d，1H)，4.93-4.90(m，1H),3.56(t，2H),3.43(t,2H)，3.02-2.97(m,4H),2.77(t,2H),1.92-1.84(m，2H),1.75画1.68(m,2H)。实施例64-羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[(3-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基硫基}丙基)氨基]乙基H，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐a)3-(3-苯乙氧基-丙差J危基)-丙-l-醇将(2-烯丙氧基-乙基)-苯(885mg)、3-巯基-1-丙醇(503mg)和2,2，-偶氮二异丁腈(20mg)的混合物在氮气气氛和在60。C搅拌1小时。将混合物冷却至室温，然后通过硅胶快速色谱用33%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(810mg)。'HNMR(400MHz,D6-DMSO)S7.29-7.16(m,5H)，4.45(t，1H),3.56(t,2H),3.46-3.42(m,4H)，2.79(t,2H),2.48-2.44(m,4H),1.74-1.59(m，4H)。b)3-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-丙醛所述小标题化合物利用实施例lb)的方法从3-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-丙-l-醇(800mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(170mg)。&NMR(400MHz,D6-DMSO)59.63(s，1H)，7.30-7.16(m，5H)，3.57(t，2H)，3.44(t，2H),2.79(t，2H)，2.74-2.67(m，4H)，1.75-1.66(m,2H)。c)4-羟基-7-((l/)小羟基-2-[(3-([3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}丙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮盐酸盐所述标题化合物利用实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮盐酸盐(实施例4b),100mg)和3-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-丙醛(实施例6b)，96mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化。将产物溶于曱醇中，然后用过量的氯化氢的二噁烷溶液处理。然后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(40mg)。m/e463(M+H+，100%)。!H画R(400MHz,D6-DMSO)S11.69(s,1H)，10.21(s,1H),8.93(s,1H)，8.70(s,1H),7.29-7.16(m,5H),6.93(d,1H),6.78(d，1H),6.43(d，1H),4.94-4.92(m，1H)，3.57(t,2H)，3.45(t，2H)，3.01-2.96(m，4H),2.79(t,2H)，1.92-1.84(m,2H),1.76-1.69(m，2H)。实施例74-羟基-7-{(1议)-1-羟基-2-[(3-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基l-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮a)(2-萘-l-基-乙氧基)-乙酸将60%等级的氢化钠(1.33g)逐份加至1-萘乙醇(2.85g)的Ml二曱基曱酰胺(40mL)溶液，将所得到的混合物在60。C搅拌10分钟，之后冷却至40。C。逐份添加氯乙酸(1.56g),然后将反应混合物在60。C加热30分钟。冷却至室温后，反应混合物通过小心地添加水来淬灭，然后在水和乙醚之间分配。水层通过添加2摩尔浓度盐酸水溶液来酸化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥，然后减压除去溶剂，得到小标题化合物(2.9g)。m/e229(M-H+,100%)。b)2-(2-i-l-基-乙氧基)-乙醇(2_萘_1_基-乙氧基)_乙酸(实施例7a),2"g)的四氢呋喃(60mL)溶液用2摩尔浓度硼烷-曱碌b醚络合物的四氢呋喃(12.6mL)溶液逐滴处理，将混合物在室温搅拌2小时。小心地添加曱醇(20mL)，继续搅拌30分钟。在此之后，减压除去溶剂，然后将残余物在乙醚和饱和的碳酸钾水溶液之间分配。对有机层进行干燥，然后减压蒸发，得到粗产物，所述粗产物通过硅胶快速色谱用乙酸乙酯的异己烷溶液(l/3)洗脱来纯化，得到小标题化合物(2.03g)。!H丽R(400MHz，D6-DMSO)58.06(d,1H)，7.89(d,1H),7.80-7.74(m,1H),7.55-7.44(m，2H),7.43-7.38(m,2H),4.55(t，1H),3.70(t，2H)，3.50-3.42(m,4H)，3.28(t,2H)。(!)3-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙氧基-丙腈将2-(2_萘-1-基-乙氧基)-乙醇(实施例7b),2.03g)、3-溴丙腈(1.09mL)、氢氧化钠(IOg)和氯化四丁基铵(O.lg)在二氯曱烷(20mL)和水(20mL)中的混合物剧烈搅拌18小时。将反应混合物在水和二氯曱烷之间分配，有机层用稀盐酸水溶液洗涤，然后用水洗涤，之后干燥，然后减压蒸发，得到粗产物。通过硅胶快速色镨用33%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(1.5g)。固R(400MHz，D6-DMSO)S8.06(d,1H),7.88(d,1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.52-7.46(m,2H),7.42-7.38(m,2H)，3.71(t,2H),3.55-3.52(m，6H),2.67(t，2H)。3)3-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙氧基]-丙酸伴随着剧烈搅拌，使3-P-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基]-丙腈(实施例7c)，1.5g)在浓盐酸(20mL)和水(lOmL)中的混合物回流5小时，然后冷却至室温。将反应混合物在乙醚和水之间分配，然后有机层用1摩尔浓度氢氧化钠水溶液萃取。氪氧化钠水溶液层通过添加过量的浓盐酸来酸化，然后混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发，得到小标题化合物(0.87g)。m/e287(M《100%)。6)3-[2-(2-萘-1-基-乙氧基)-乙氧基-丙-l-醇所述小标题化合物利用实施例7b)的方法从3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基]-丙酸(实施例7d),0.87g)来制备，得到0.73g的小标题化合物。m/e275(M+H+,100%)。f)3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基-丙醛所述小标题化合物利用实施例lb)的方法从3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基]-丙-l-醇(实施例7e)，0.36g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用33%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(226mg)。NMR(400MHz,D6-DMSO)S9.62(t，1H)，8.08(d,1H)，7.93-7.90(m，1H),7.82-7.76(m，1H),7.58画7.46(m，2H),7.44-7.39(m,2H)，3.74-3.67(m,4H),3.55-3.48(m，4H),2.60-2.55(m,2H)。g)4-羟基-7-((li)-1-羟基-2-[(3-{2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3司-酮将3-[2-(2-萘-l-基-乙氧基)-乙氧基]-丙醛(实施例7f),KMmg)和乙酸(20mg)加至7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3/Z)-酮盐酸盐(实施例4b),100mg)的曱醇(7mL)溶液。将混合物在室温搅拌40分钟，然后用氰基硼氢化钠(14mg)处理。将反应混合物在室温搅拌18小时，在此之后，减压蒸发溶剂，然后将残余物在乙酸乙酯(50mL)和盐水(50mL)(含有浓氨水(lmL))之间分配。将有机层分离，干燥，然后减压蒸发。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(40mg)。m/e483(M+H+,100%)。画R(400MHz,D6-DMSO)S8.08(d，1H)，7.卯(d，1H),7.78-7.75(m，1H)，7.56-7.45(m,2H),7.42-7.39(m,2H)，6.85(d，1H),6.69(d,1H),4.57(q,1H)，3.73(t,2H),3.54-3.5l(m,2H)，3.47-3.43(m，2H)，3.38(t，2H),3.29(t，2H)，2.68-2.54(m，2H),1.63-1.56(m,2H)。4-羟基-7_{(111)-1-羟基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]疏基}乙基)氨基]乙基卜l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>a)2-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-乙醇所述小标题化合物按照实施例la)的方法从(2-烯丙氧基-乙基)-苯(647mg)和2-巯基乙醇(312mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用33%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(652mg)。!H雨R(400MHz，D6-DMSO)S7.25-7.12(m，5H),4.70(t,1H),3.52(t，2H),3.45(q，2H),3.39(t,2H),2.75(t，2H)，1.70-1.63(m，2H)。b)(3-苯乙氧基-丙基硫基)-乙醛所述小标题化合物按照实施例lb)的方法从2-(3-苯乙氧基-丙基硫基)-乙醇(实施例8a),0.65g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(95mg)。丽R(400MHz,D6-DMSO)59.40(t,1H),7.30画7.16(m,5H)，3.56(t，2H),3.43(t，2H)，2.79(t,2H),2.43(t，2H),1.74-1.66(m,2H)。c)4-羟基-7-Kli)-l-羟基-2-硫基)乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3用-酮盐酸盐所述标题化合物利用实施例56)的方法从7-[(111)-2-氨基-1-羟基乙基]-4-实施例8羟基-l,3-苯并噻唑-2(3i^)-S同盐酸盐(实施例4b)，100mg)和(3-苯乙氧基-丙基硫基)-乙醛(实施例8b)，91mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色镨用1%浓氨水和10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化。将产物溶于曱醇中，然后用过量的氯化氢的1,4-二噁烷溶液处理。然后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(40mg)。m/e449(M+H+，100%)。H而R(400MHz,D6-DMSO)511.70(s，1H)，10.23(s，1H),9.12(s，1H),8.73(s,1H),7.29-7.16(m,5H),6.92(d,1H)，6.79(d,1H),6.44(s,1H),4.96-4.93(m,1H)，3.57(t,2H),3.45(t,2H)，3.12-3.05(m，4H)，2.85-2.72(m,4H),2.53(t，2H)，1.77-1.71(m，2H)。实施例94_羟基_7_{(11^)_1-羟基_2_[(3_{[2-(2_苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基乙基卜l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐a)3-(2-苯乙氧基-乙基硫基)-丙-l-醇所述小标题化合物按照实施例7b)的方法从3-[2-(2-苯基乙氧基)乙基硫基]丙酸(l.llg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50%乙酸乙酯的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(0.7g)。*HNMR(400MHz,CDC13)S7.32-7.19(m,5H)，3.75-3.68(m,2H),3.66-3.61(m,4H),2.92-2.86(m,2H)，2.73-2.62(m,4H)，1.89-1.80(m,2H)。b)3-(2-苯乙氧基-乙基石克基)-丙醛将三氧化硫-p比啶络合物(652mg)的二曱基亚砜(3mL)溶液一次性地加至冷却至-10。C的3-(2-苯乙氧基-乙基硫基)-丙-l-醇(实施例9a),330mg)和三乙胺(417mg)的二氯曱烷(3mL)溶液。将冷却浴移开，然后将混合物剧烈搅拌10分钟。然后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，有机层用10%枸橼酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，之后干燥，然后减压蒸发。粗产物通过硅胶快速色谙用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(165mg)。NMR(400MHz,D6-DMSO)59'61(s,1H),7.31-7.17(m,5H)，3.64-3.53(m,4H),2.83-2.63(m，8H)。c)4-羟基-7-((lW)-l-羟基-2-[(3-([2-(2-苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮盐酸盐所述标题化合物利用实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3/^)-S同盐酸盐(实施例4b)，100mg)和3-(2-苯乙氧基-乙基硫基)-丙醛(实施例9b),91mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色镨用1%浓氨水和10%曱醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化。将产物溶于曱醇中，然后用过量的氯化氢的二噁烷溶液处理。减压蒸发溶剂，得到标题化合物(50mg)。m/e449(M+f,100%)。!HNMR(400MHz，D6-DMSO)S11.69(s,1H),10.21(s，1H),8.97(s，1H),8.71(s,1H),7.30-7.16(m,5H)，6.93(d,1H)，6.79(d，1H),6.43(s,1H)，4.95-4.93(m，1H),3,61(t,2H),3.55(t,2H)，3.02-2.95(m,4H),2.80(t,2H),2.65(t,2H),2.59(t，2H)，1.95-1.83(m，2H)。实施例10<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>(3國[(2-U(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氩基}乙基)疏基丙基}(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯a)[3-(2-羟基-乙差J克基)-丙基卜苯乙基-氨基曱酸叔丁酯将烯丙基-苯乙基-氨基曱酸叔丁酯(520mg)、2-巯基乙醇(156mg)和2，2，-偶氮二(2-曱基丙腈)(20mg)的混合物在60。C和氮气气氛下加热45分钟。粗产物通过硅胶快速色镨用33%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，OH得到小标题化合物(420mg)。聖R(400MHz,D6-DMSO)S7.31-7.27(m，2H)，7.21-7.18(m，3H),4.75(t,1H)，3.52(q，2H),3.16(t,2H),2.75(t，2H)，2.55(t，2H)，2.45(t,2H),1.74-1.64(m,2H)，1.35(s，9H)。b)[3-(2-氧代-乙基硫基)-丙基-苯乙基-氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例9b)的方法从[3-(2-羟基-乙基硫基)-丙基]-苯乙基-氨基曱酸叔丁酯(实施例10a),406mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(274mg)。m/e336.7(M-H+，100%)。c)(3-[(2-([(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//>@同盐酸盐(实施例4b),163mg)和[^0氧代-乙基硫基)-丙基]-苯乙基-氨基曱酸叔丁S旨(实施例10b)，209mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(157mg)。m/e548(M+H^100%)。'H丽R(400MHz,D6-DMSO)511.20-10.80(m,1H),9.95(s,1H)，7.29-7.26(m，2H),7.20-7.17(m,3H),6.85(d,1H),6.68(d,1H),5.60-5.40(m,1H)，4.55(q，1H)，3.16-3.14(m，2H),2.74(t，2H),2.70-2.54(m，6H),2.41(t，2H)，1.69-1.62(m,2H),133(s,9H)。实施例114-羟基-7-((lR)-l-羟基-2-U2-((3-(2-苯基乙基)氨基]丙基)硫基)乙基]氨基}乙基)-l^-苯并噻唑-:2(3H)-酮盐酸盐如实施例10中所述制备的{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯(145mg)的甲醇(7mL)溶液用4摩尔浓度氯化氢的1,4-二噁烷(2mL)溶液处理，在室温放置18小时。减压蒸发溶剂，然后残余物通过反相HPLC利用5%至75°/。乙腈的0.2%氨水溶液的梯度洗脱来纯化。产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10。/。曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来进一步纯化。将产物溶于曱醇中，然后用过量的氯化氢的1，4-二噁烷溶液处理。然后，减压蒸发溶剂，得到标题化合物(44mg)。m/e448(M+H+，100%)。画R(400MHz,D6-DMSO)SU.69(s,1H)，10.22(s,1H)，9.25(s,1H),9.16(s，2H),8.80(s，1H),7.35-7.31(m，2H)，7.27-7.23(m，3H)，6.92(d,1H)，6.78(d,1H),6.44(d,1H),4.99-4.97(m,1H),3.15-2.96(m，IOH)，2.85-2.83(m,2H),2.67(t,2H)，1.97-1.92(m,2H)。实施例124-羟基-7-((lR)-l-羟基-2-([2-((3-[曱基(2-苯基乙基)氨基丙基}疏基)乙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮三氟乙酸盐.CF3COOH3)3-(2-羟基-乙基硫基)-丙基卜曱基-M曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例la)的方法使用烯丙基-曱基-氨基曱酸叔丁酯(5.97g)和2-巯基乙醇(2.86g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(5.1g)。醒R(400MHz，D6-DMSO)54.77(t,1H)，3.57-3.50(m，2H),3.23(t,2H)，2.78(s,3H)，2.56(t，2H)，2.52-2.46(m,2H),1.76-1.66(m,2H)，1.41(s，9H)。b)2-(3-曱基氨基-丙基硫基)-乙醇盐酸盐[3-(2-羟基-乙基硫基)-丙基]-曱基-氨基甲酸叔丁酯(实施例12a),5.1g)的甲醇(40mL)溶液用4摩尔浓度氯化氢的1,4-二噁烷(10mL)溶液处理，将混合物在室温放置5小时。減压蒸发溶剂，然后将残余物与乙醚一起研磨，得到小标题化合物(3.8g)。&NMR(400MHz,D6-DMSO)58.90(s，2H),3.52(t，2H),2.94-2.84(m，2H)，2.60-2.53(m,4H),1.89-1.8l(m，2H)。c)2-[3-(曱基-苯乙基-氨基)-丙基硫基]-乙醇通过用磺酸吸附剂进行固相萃取来将如实施例12b)中所述制备的2-(3-甲基氨基-丙基硫基)-乙醇盐酸盐(2.5g)转化成游离碱，产量为1.68g。所述游离碱(800mg)的二氯曱烷(20mL)溶液用苯基乙醛(708mg)和乙酸(483mg)处理，接下来用三乙酰氧基硼氢化钠(2.28g)处理，将混合物在室温搅拌3小时。然后，将反应混合物在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配，有机层用稀盐酸水溶液萃取。将过量的固体碳酸氢钠加至所得到的酸洗涤液，然后混合物用新鲜的二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，然后减压除去溶剂。粗产物通过硅胶快速色语用1°/。三乙胺和4%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(0.8g)。m/e254(M+H^，100%)。d)[3-(曱基-苯乙基-氨基)-丙基硫基]-乙醛将三氧化硫-吡咬络合物(477mg)的二甲基亚砜(3mL)溶液一次性地加至冷却至-10。C的2-[3-(曱基-苯乙基-氨基)-丙基硫基]-乙醇(实施例12c)，253mg)和三乙胺(303mg)的二氯曱烷(3mL)溶液。将冷却浴移开，然后将混合物剧烈搅拌10分钟。然后，将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和磚酸盐緩冲水溶液(50mL,pH7.2)之间分配，有机层用盐水洗涤，然后减压蒸发溶剂，得到小标题化合物(170mg)。m/e252(M+lf,100%)。e)4-羟基-7-((li)-l-羟基-2-([2-(p-[曱基(2-苯基乙基)氨基]丙基)硫基)乙基]氨基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮三氟乙酸盐所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮盐酸盐(实施例4b),100mg)和[3-(曱基-苯乙基-氨基)-丙基硫基]-乙醛(实施例12d)，10mg)来制备。粗产物通过反相HPLC利用5%至75%乙腈的0.2%三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(32mg)。m/e462(M+H十，100%)。'H雇R(400MHz，D6-DMSO)S11.64(s，1H)，10.22(s,1H)，9.74(s，1H)，8.83(s，1H),8.64(s，1H),7.33-7.22(m,5H),6.88(d,1H)，6.74(d，1H)，6.46(s,1H)，4.87-4.84(m,1H),3.40-2.90(m,IIH)，2.82(s,3H),2.80-2.73(m，2H)，2.57(t,2H),1.91-1.87(m，2H)。实施例13[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-{[(270-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氬-1,3-苯并蓬唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯a)烯丙基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯在氮气气氛下，将60%氢化钠(0.84g)加至[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(4.77g)的无水THF(40ml)溶液，将混合物在50°C加热45分钟。将溶液冷却至室温，添加烯丙基溴(1.82ml)，将混合物搅拌3小时。反应混合物用水淬灭，萃取至乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.30g)。NMR5(CDCl3)7.15-7.06(m,4H),5.85陽5.68(m,1H),5.12(d，2H),3.87-3.70(m,2H)，3.42-3.3l(m，2H),2.84-2.73(m,2H),2.62(q,2H)，1.45(s,9H),1.22(t，3H)。b)[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-羟基乙基)疏基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例10a)的方法从烯丙基[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例13a)，3.3g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.91g)。!HNMRS(CDCl3)7.16-7.05(m,4H),3.71(q，2H),3.41-3.32(m,2H),3.31-3.16(m，2H),2.83-2.74(m,2H),2.71(t,2H),2.62(q,2H),2.50(t，2H),1.83-1.73(m,2H)，1.44(s，9H)，1.22(t，3H)。c)2-(4-乙基苯基)乙基I(3-[(2-氧代乙基)硫基丙基)M甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例比)的方法从[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-羟基乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例13b)，200mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(106mg)。m/e266((M画BOC)+H+，100%)。d)[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氬-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例56)的方法从7-[(111)-2-氨基-1-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3/^)-酮盐酸盐(实施例4b),76mg)和[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例13c),106mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(95mg)。m/e576(M+H+,100%)。实施例147-[(1"-2-({2-[(3-{[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3/f)-酮HO,OH所述标题化合物按照实施例11的方法从[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2尺)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻峻-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酉旨(实施例13d),95mg)来制备。残余物通过反相HPLC利用5%至75%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(2Smg)。m/e476(M+H+，100%)。!H丽R5(DMSO)11.68(s,1H),10.24(s,1H),8.88-8.76(m，1H),8.73-8.55(m，3H),7.17(4H，s)，6.92(d，1H)，6.77(d，1H),6.48(s，1H),4.93-4.85(m，1H)，3.21-2.96(m,8H),2.90-2.71(m,4H),2.66-2.53(m，4H),L86(五重峰，2H)，1.16(t，3H)。实施例15[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯3)烯丙基[2-(4-乙氧基苯基)乙基l氨基甲酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>所述小标题化合物按照实施例133)的方法从[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(5.0g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.01g)。'HNMRS(CDCl3)7.12-7.02(m,2H),6.81(d,2Hd),5.81國5.67(m，1H)，5.14-5.04(m，2H)，4.00(q,2H)，3.81-3.64(m，2H)，3.39-3.29(m,2H),2.79陽2.70(m,2H),1.45(s，9H),1.40(t，3H)。b)[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-(2-羟基乙基)硫基J丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例1Oa)的方法从烯丙基[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基曱酸叔丁面旨(实施例15a),3.3g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谙用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.87g)。&NMR5(CDCl3)7.13-7.03(m,2H),6.84-6.79(m,2H)，4.01(q,2H)，3.76-3.66(m，2H)，3.38-3.29(m,2H),3.28-3.13(m,2H),2.79-2.69(m,4H),2.52-2.45(m,2H)，1.81-1.72(m，2H)，1.45(s，9H)，1.40(t，3H)。c)[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基l丙基)氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例1b)的方法从[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-羟基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酉旨(实施例15b)，600mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(170mg)。m/e282((M-BOC)+H+,100%)。d)[2-(4-乙氧基苯基)乙基](3-[(2"[(2W)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基>4-羟基-1，3-苯并遂唑-2(3//)-酮盐酸盐(实施例4b),117mg)和[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例15c),170mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色镨用1%浓氨水和10。/。曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(120mg)。m/e592(M+H+，1000/0)。实施例167-[(1"-2-({2-[(3-{[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮所述标题化合物按照实施例11的方法从[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻哇-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例15d),120mg)来制备。残余物通过反相HPLC利用5%至75%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(49mg)。m/e492(M+H+，100%)。]HNMR5(DMSO)11.67(s,1H)，10,25(s,1H),8.89-8.77(m,1H),8.72-8.55(m,3H)，7.16(d,2H),6.94-6.86(m,3H)，6.77(d,1H)，6.49(s，1H),4.92-4.86(m,1H),3.99(q，2H)，3.20-2.98(m,8H),2.86-2.73(m，4H)，2.62(t，2H)，1.86(五重峰,2H),1.3l(t，3H)。实施例17{3-[(2-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁面;a)烯丙基口-[3-(三氟甲基)苯基I乙基}氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例13a)的方法从口-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(3.11g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(1.39g)。'H画R5(CDC13)7.50-7.31(m,4H)，5.74(s，1H)，5.12(s,2H)，3.88-3.65(m:2H),3.46-3.35(m，2H)，2.88(s,2H),1.46(9H,t)。b)(3-[(2-羟基乙基)硫基丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例10a)的方法从烯丙基(2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例17a)，1.39g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(1.23g)。'HNMR5(CDCl3)7.55-7.31(m,4H),3.71(五重峰，2H)，3.45-3.37(m,2H),3.32-3.12(m，2H),2.94-2.83(m,2H)，2.72(t，2H),2.54-2.45(m，2H),1.85-1.71(m，2H),1.43(s,9H)。c)卩-(2-氧代乙基)硫基丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基乙基}氨基曱酸叔丁酯将戴斯-马丁高碘剂(624mg)加至{3-[(2_羟基乙基)硫基]丙基}{2_[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例17b)，600mg)的二氯曱烷(12ml)溶液，将混合物在氮气气氛下搅拌1小时。所述混合物用稀氢氧化钠溶液洗涤，用水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(390mg)。m/e404(M-H-,100%)。d)(3-[(2-U(2A)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3用-酮盐酸盐(实施例4b),250mg)和《3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例17c),390mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(223mg)。m/e616(M+H+,100%)。实施例184-羟基-7-{(1^)-1-羟基-2-[(2-{[3-({2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基)丙基:硫基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮所述标题化合物按照实施例11的方法从{3-[(2-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例17d),223mg)来制备。残余物通过反相HPLC利用23%至29%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(63mg)。m/e516(M+H+，100%)。'H顧R5(DMSO)11.67(s，1H),10.25(s,1H),8.85(s,1H),8.70(s,3H),7.68-7.58(m,4H),6.92(d，1H),6.77(d,1H),6.49(s,1H),4.93-4.85(m，1H),3.30-2,97(m，10H),2.84-2.72(m,2H)，2.63(t,2H)，1.87(五重峰,2H)。实施例19{3-[(2-{[(2^)-2-#5基-2-(4-#5基國2-氧^-2,3-二氩-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯a)烯丙基P-0氯苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例13a)的方法从[2-(2-氯苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(4.61g)来制备。粗产物通过硅胶快速色语用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(2.58g)。'HNMR5(CDCl3)7.38-7.30(m,1H),7.23-7.13(m,3H)，5.86-5.67(m,1H),5.19-5.05(m,2H),3.88-3.66(m，2H)，3.46-3.38(m,2H)，3.04-2.90(m，2H)，M3(s，9H)。b)2-(2-氯苯基)乙基l{3-[(2-羟基乙基)硫基丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例10a)的方法从烯丙基[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例19a)，2.00g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(2.22g)。'H丽R5(CDCl3)7.37-7.31(m,1H)，7.22-7.12(m,3H)，3.71(q，2H),3.41(t，2H),3.33-3.13(m，2H),3.03-2.91(m，2H),2.72(t，2H),2.55-2.36(m,2H)，1.86-1.71(m,2H),1.42(s，9H)。c)[2-(2-氯笨基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例17(^的方法从[2-(2-氯苯基)乙基]{3-[(2-羟基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例19b)，600mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(240mg)。m/e272((M-BOC)+H+，100%)。d)[2-(2陽氯笨基)乙基H3-[(2-([(2i0-2-#5基-2-(4-#5基-2画氧^^2,3-二氩-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同盐酸盐(实施例4b),HOmg)和[2-(2-氯苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例19c),240mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(157mg)。m/e582(M+H+,00%)。实施例207-[(17)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并瘗唑-2(3司-酮所述标题化合物按照实施例11的方法从[2-(2-氯苯基)乙基](3-[(2-([(2^)響2-j^基-2-(4-，》基-2-氧^-2，3画二氬-l，3-苯并p塞。坐-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱@交叔丁酯(实施例19d),157mg)来制备。残余物通过反相HPLC利用23%至25%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(150mg)。m/e482(M+H+,100%)。HNMR5(DMSO)11.67(s,1H),10.27(s，1H),8"0-8.63(m，4H),7.49-7.46(m，1H),7.41-7.30(m,3H),6.92(d，1H),6.77(d,1H),6.49(s,1H),4.92-4.87(m，1H),3.20-3.02(m,10H),2.86-2.72(m,2H)，2.63(t,2H),1.88(五重峰，3H)。实施例21((15>2-{3-[(2-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>a)((l^-2-(3-[(2-羟基乙基)硫基]丙氧基}-1-笨基乙基)氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例10a)的方法从[(10-2-(烯丙氧基)-l-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g)来制备。粗产物通过硅胶快速色语用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(1.28g)。"H雇R5(CDC13)7.36-7.22(5H，m)，5.32(d，1H)，4.81(s,1H)，3.74-3.38(m:6H),2.69(t，2H)，2.56(t，2H),1.82(五重峰,2H),1.41(s,9H)。b)((15)-2-(3-[(2-氧代乙基)硫基]丙氧基卜l-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例17c)的方法从((lQ-2-(3-[(2-羟基乙基)硫基]丙氧基卜1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例21b),540mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色语用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(330mg)。m/e254((M-BOC)+H+，100%)。c)((lQ-2-(3-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱S吏叔丁酯所迷标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3/^)-酮盐酸盐(实施例4b),245xng)和((l。-2-(3-[(2-氧代乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例21b),330mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(207mg)。m/e564(M+H+,100%)。实施例227-((1"-2-{[2-({3-[(26>2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基卜l-羟基乙基)-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮所述标题化合物按照实施例11的方法从((l。-2-p-[(2-([(2i)-2-羟基_2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-笨并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基卜1-苯基乙基)氨基曱S1叔丁酯(实施例21c),207mg)来制备。残余物通过反相HPLC利用9%至13%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(卯mg)。m/e464(M+H+，100%)。画R5(DMSO)11.69(s,1H)，10.28(s，1H)，8.87(s，1H)，8.68(s,1H)，8.45(s,3H),7.52-7.38(m,5H),6.94(d,1H),6.79(d,1H),6.50(s，1H),4.94陽4.87(m，1H)，4.55-4.45(m，1H),3.71-3.65(m，2H),3.62-3.48(m，2H)，3.20-3.03(m，4H)，2.86-2.68(m,2H)，2.59(t,2H),1.80(五重峰，2H)。实施例23((170-2-{3-[(2-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯a)((l/)-2-《3-[(2-羟基乙基)硫基]丙氧基)-l-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例10a)的方法从[(li)-2-(烯丙氧基)-l-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(1.23g)。iH丽R5(CDCl3)7.36-7.22(m，5H),5.32(d，1H),4.81(s，1H),3.74-3.38(m6H)，2.69(t，2H)，2.56(t,2H)，1.82(五重峰，2H),1.41(s，9H)。b)((l/)-2-P-[(2-氧代乙基)硫基]丙氧基卜l-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例17c)的方法从((17)-2-{3-[(2-羟基乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酉交叔丁酯(实施例23b),500mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色语用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物C143mg)。m/e254((M-BOC)+H+，100%)。c)((1/)-2-{3-[(2-{[(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并漆唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3/Z)-S同盐酸盐(实施例4b),106mg)和((li)-2-(3-[(2-氧代乙基)硫基]丙氧基)-l-苯基乙基)氨基甲酸叔丁S旨(实施例23b),143mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(100mg)。m/e564(M+H+，100%)。实施例247-((1^)-2-{[2-({3-[(2^)-2-氨基-2-笨基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-4-轻基-l,3-苯并噻唑-2(3/f)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>所述标题化合物按照实施例11的方法从((liO-2-(3-[(2-U(2W)-2-羟基_2—(;4-羟基_2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基〉-l-苯基乙基)氨基甲S交叔丁酯(实施例23c)，100mg)来制备。残余物通过反相HPLC利用9%至13%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(43mg)。m/e464(M+H+,100%)。画R5(DMSO)11.67(s,1H),10.26(s,1H),8.85(s,1H),8.66(s,1H),S.43(s,3H)，7.50-7.37(m，5H)，6.92(d，1H),6.77(d，1H)，6.48(s，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.48(s,1H),3.67(d，2H)，3.61-3.46(m,2H)，3.19-3.01(m,4H)，2.83-2.68(m,2H),2.57(t,2H)，1.78(五重峰，2H)。实施例257-[(17)-2-({2-[(3-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]_4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>所述标题化合物按照实施例11的方法乂人[2-(2-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例19d),5.93g)来制备。残余物通过反相HPLC利用5%至50%乙腈的乙酸铵水溶液的梯度洗脱来纯化。将所得到的二乙酸盐溶于水中，用氨水碱化，将上清液滗出，然后对残余物进行高真空干燥。将所得到的物质溶于乙醇中，用48%HBr酸化，然后所得到的固体通过过滤来收集，得到标题化合物(4.53g)。m/e482(M+H+，100%)。'H画RS(DMSO)11.67(s，1H),10.15(s，1H),8.70(s,4H),7.50-7.30(m,4H)，6.94(d,1H),6.78(d,1H)，6.45(s,1H),4.96-4.90(m,1H)，3.22画3.02(m,10H),2.86-2.76(m,2H),2.66(t，2H)，1.91(五重峰，2H)。实施例26{2-[(3-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(2"-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage76</formula>a)3-[(2-氧代-2-{[(2/)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸甲酯将草酰氯(U4ml)和二曱基曱酰胺(50pl)加至[(3-曱氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(1.17g)的二氯甲烷(25mi)溶液，将所得到的混合物在室温搅拌2小时。对所述混合物进行真空浓縮，然后溶于二氯曱烷(15ml)中，将其加至[(27)-2-苯基丙基]胺(0.93ml)和二异丙基乙基胺(1.08ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，将混合物在室温搅拌1S小时。所述混合物依次用稀盐酸、碳酸氮钠溶液和水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(1.93g)。m/e296(M+H+，100%)。b)3-[(2-氧代-2-([(2i)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙酸将1M氢氧化锂溶液(14.4ml)加至3-[(2-氧代-2-{[(27)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸曱酯(实施例26a)，1.93g)的四氢呋喃(40ml)溶液，将反应混合物在室温搅拌18小时。对所述混合物进行真空浓缩，所得到的残余物用水稀释，用稀盐酸酸化，然后萃取至乙酸乙酯中。所得到的乙酸乙酯萃取液用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(1.83g)。NMR5(CDCl3)7.36-7.29(m,2H),7.27-7.20(m,3H)，6.85-6.78(m，1H)，3.62(d,1Ht)，3.35(ddd，1H),3.19(s,2H)，3.05-2.95(m，1H),2.60-2.49(m,4H),1.29(d，3H)。c)3-[(2-{[(2i)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇将1M硼烷四氢呋喃络合物(26,2ml)加至3-[(2-氧代-2-([(2i)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸(实施例26b)，1.83g)的四氲呋喃(20ml)溶液，将反应混合物回流加热1.5小时。使所述混合物冷却，小心地用曱醇淬灭，然后真空浓缩。将所得到的残余物溶于曱醇中，用浓盐酸(4ml)酸化，然后回流加热15分钟。对其进行真空浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，萃取至水中。水萃取液用氬氧化钠溶液碱化，然后将产物萃取至乙酸乙酯中，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩，得到小标题化合物(1.27g)。'HNMR5(CDCl3)7.34-7.29(m,2H),7.25-7.19(m,3H)，3.71(t,2H),2.94(六重峰，1H),2.85-2.72(m,4H)，2.65-2.55(m,4H),1.78(五重峰，2H),1.29-1.25(m,3H)。d)(2-[(3-羟基丙基)硫基]乙基H(2i)-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯将一缩二碳酸二^又丁酉旨(di-tert-butyldicarbonate)(1.09g)力口至3-[(2-{[(2"-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙-l-醇(实施例26c)，1.27g)和三乙胺(0.7ml)的四氢呋喃(30ml)溶液，将反应混合物在室温搅拌24小时。对所述混合物进行真空浓缩，得到小标题化合物(1.77g)。m/e254((M-BOC)+H+,100o/o)。應R5(CDC13)7.33-7.27(m,2H),7.24-7.15(m,3H)，3.78-3.69(m,2H),3.60-2.91(m,5H),2.68-2.3l(m,4H),1.88-1.77(m,2H),1.43(s，9H)，1.25(d,3H)。e)(2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基K(2i)-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例％)的方法从{2-[(3-羟基丙基)硫基]乙基}[(27)-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯(实施例26d),400mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(280mg)。HNMR5(CDCl3)9.75(t，1H),7.34-7.26(m，2H),7.25-7.15(m，3H),3.65-2.88(5H,m),2,82-2.28(m，6H)，1.43(s,9H),1.25(d,3H)。fK2-[(3-U(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(2/)-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3均-酮盐酸盐(实施例4b),150mg)和(2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}[(2/)_2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例26e)，201mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(l80mg)。m/e562(M+H+，100%)。实施例274-羟基-7-[(li)-1-羟基-2-({3-[(2-{[(27)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3/^)-酉同<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>将{2-[(3-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基)[(2i)-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例26f)，180mg)的三氟乙酸(3ml)和二氯曱烷(3ml)溶液在室温搅拌30分钟。所述溶液用甲苯(IOml)稀释，然后真空浓缩。残余物通过反相HPLC利用10%至30%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，#到标题化合物(44mg)。m/e462(M+H+，100%)。'HNMR5(DMSO)11.67(s,1H)，10.25(s，1H)，8.81-8.60(m,3H)，8.42(s，1H)，7.39-7.33(m,2H),7.32-7.25(m,3H)，6.93(d,1H),6.77(d,1H),6.48(s,1H),4.87(dd，1H)，3.21-2.97(m,9H)，2.74(t,2H),2.59(t，2H),1.88(六重峰,2H)，1.27(d,3H)。实施例28{2-[(3-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基〗氨基}丙基)硫基]乙基H(2Q-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>a)3-[(2-氧代-2-([(25)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸甲酯所述小标题化合物按照实施例26a)的方法从[(3-甲氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(1.17g)和[(25)-2-苯基丙基]胺(0.93ml)来制备，得到小标题化合物(1.93g)。m/e296(M+H+,100%)。1>)3-[(2-氧代-2-{[(25>2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸所述小标题化合物按照实施例26b)的方法从3-[(2-氧代-2-([(25)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙酸甲酯(实施例28a),1.93g)来制备，得到小标题化合物(1.83g)。m/e282(M+H+,100%)。'H丽RS(CDCl3)7.36-7.30(m，2H),7.27-7.20(m，3H)，6.82-6.76(m，1H),3.62(dt,1H)，3.40-3.30(m，1H),3.19(s，2H),3.05-2.95(m,1H),2.60-2.50(m，4H),1.29(d,3H)。c)3-[(2-{[(25)-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇所述小标题化合物按照实施例26c)的方法从3-[(2-氧代-2-{[(25>2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙酸(实施例28b)，1.83g)来制备，得到小标题化合物(1.19g)。丄H腹R5(CDCl3)7.35-7.28(m,2H)，7.24-7.19(m,3H),3.71(t,2H),2.94(六重峰，1H)，2.85-2.72(m,4H),2.65-2.55(m,4H),1.82-1.74(m,2H),1.27(d,3H)。<1){2-[(3-羟基丙基)硫基]乙基}[(2。-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例26d)的方法从3-[(2-{[(25>2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇(实施例28c)，1.19g)来制备，得到小标题化合物(1.66g)。m/e254((M-BOC)+H+，100%)。'H丽RS(CDCl3)7.34-7.27(m,2H)，7.24-7.14(m,3H),3.77-3.69(m,2H)，3.61-2.91(5H，m),2.68-2.33(m，4H),1.88-1.77(m,2H),1.43(s,9H),1.25(d,3H)。e){2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}[(2。-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例9b)的方法从{2-[(3-羟基丙基)硫基]乙基}[(2。-2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酉旨(实施例28d),400mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(280mg)。'H画RS(CDCl3)9.75(t，1H)，7.33-7.27(m,2H),7.24-7.14(m，3H)，3.62-2.90(m,5H),2.81画2.29(m,6H),1.43(s，9H)，1.25(d,3H)。0{2-[(3-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(26>2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例56)的方法从7-[(111)-2-氨基-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//>酮盐酸盐(实施例4b)，150mg)和(2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}[(25>2-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例28e)，201mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(180mg)。m/e562(M+H+，100%)。实施例294_羟基_7_[(1^)_1_羟基_2_({3_[(;2-{[(25>2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1，3-苯并噻唑-2(3用-酮所述标题化合物按照实施例27的方法从(2-[(3-([(2W)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基)[(2Q-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯(实施例28f)，180mg)来制备。残余物通过反相HPLC利用10%至30%乙腈的三氟乙酸水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(59mg)。m/e462(M+H+，100%)。^丽R5(DMSO)11.67(s,1H)，10.24(s,1H),S.78醫8.56(m，3H)，8.39(s,1H)，7.40-7.33(m,2H),7.33-7.25(m,3H),6.93(d，1H),6.77(d，1H),6.47(s,1H),4.87(d,1H),3.22-2.97(m,9H),2.73(t，2H)，2.59(t，2H),1.87(六重峰，2H),1.27(d,3H)。实施例30{2-[(3-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱S吏叔丁酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>a)3-[(2-U2-(2-氯苯基)乙基]M卜2-氧代乙基)硫基]丙酸曱酯所述小标题化合物按照实施例26a)的方法从[(3-曱氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(1.17g)和[2-(2-氯苯基)乙基]胺(0.91ml)来制备，得到小标题化合物(2.06g)。m/e316(M+H+,100%)。b)3-[(2-H2-(2-氯苯基)乙基氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸所述小标题化合物按照实施例26b)的方法从3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}—2-氧代乙基)硫基]丙酸甲酯(实施例30a)，2.06g)来制备，得到小标题化合物(1.97g)。m/e302(M+H+，100%)。'HNMR5(CDCl3)7.38-7.34(m,1H)，7.26-7.16(m，3H),7.03-6.96(m，1H),3.59(q，2H),3.25(s,2H),3.01(t,2H),2.74(t,2H),2.63(t,2H)。c)3-[(2-([2-(2-氯i基)乙基氨基}乙基)硫基]丙-l-醇所述小标题化合物按照实施例26c)的方法从3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸(实施例30b)，1.97g)来制备，得到小标题化合物(1.00g)。&NMR5(CDCl3)7.37-7.32(m,1H),7,26-7.13(m,3H)，3.75(t，2H),2.98-2.84(m,6H)，2.72-2.62(m，4H)，1.87-1.79(m,2H)。d)[2-(2-氯苯基)乙基(2-[(3-羟基丙基)硫基乙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例26d)的方法从3-[(2-([2-(2-氯苯基)乙基]氨基)乙基)硫基]丙-l-醇(实施例30c),l.OOg)来制备，得到小标题化合物(1.37g)。m/e274((M-BOC)+H+,100%)。iHNMRS(CDCl3)7.38-7.31(m,1H)，7.21-7.13(m,3H),3.79-3.70(m,2H),3.49-3.20(m,4H),3.03-2.90(m,2H),2,73-2.5l(m，4H),1.89-1.80(m,2H),1.50-1.37(m,9H)。e)[2-(2-氯苯基)乙基j{2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例9b)的方法从[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-羟基丙基)硫基]乙基}氨基甲S吏叔丁酯(实施例30d)，420mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20。/。乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(282mg)。'HNMR5(CDCl3)9.77(d，1H)，7.35(d,1H),7.22-7.12(m，3H),3.46(t，2H),3.39-3.19(m，2H)，3.04-2.90(m,2H),2.87-2.53(m,6H),1.50-1.37(m,9H)。f)[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2^0-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-轻基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮盐酸盐(实施例4b),150mg)和[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例30e)，212mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(176mg)。m/e582(M+H+,100%)。实施例317-[(1尺)-2-({3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3/7)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>所述标题化合物按照实施例27的方法从[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例30f)，176mg)来制备。将残余物溶于乙醇中，用5%氢溴酸酸化，然后真空浓缩，但不至干。将所得到的残余物与乙腈一起研磨，固体通过过滤来收集，得到标题化合物(164mg)。m/e482(M+H+,100%)。'H画R5(DMSO)11.67(s,1H)，1(X15(s，1H),8.81-8.60(m,4H),7.51-7.29(m,4H),6.95(d，1H)，6.78(d,1H),6.44(d，1H)，4.96-4.88(m,1H),3.26-2.99(m,10H),2.80(t,2H),2.65(t,2H),1.99-1.85(m，2H)。实施例32{2-[(3-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯a)3-l(2-U2-(3-氯苯基)乙基氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸曱酯所述小标题化合物按照实施例26a)的方法从[(3-曱氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(1.17g)和[2-(3-氯苯基)乙基]胺(0.91ml)来制备，得到小标题化合物(2.06g)。m/e316(M+H+,100%)。b)3-[(2-U2-(3-氯苯基)乙基氨基}-2-氧代乙基)硫基I丙酸所述小标题化合物按照实施例26b)的方法从3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基卜2-氧代乙基)硫基]丙酸甲酯(实施例32a),2.06g)来制备，得到小标题化合物(1.97g)。m/e302(M+H+,100%)。NMR5(CDCb)7.26-7.18(m,3H)，7.12-7.07(m，1H),7.04-6.97(m,1H),3.56(dd，2H),3.25(s,2H),2.84(t,2H),2.75-2.69(m，2H),2.66-2.60(m,2H)。c)3-[(2-U2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙-l-醇所述小标题化合物按照实施例26c)的方法从3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基卜2-氧代乙基)硫基]丙酸(实施例32b),1.97g)来制备，得到小标题化合物(1.33g)。顧RS(CDCl3)7.25-7.17(m,3H)，7.12隱7.07(m,1H)，3.75(t,2H)，2.92-2.76(m,6H),2.70-2.61(m，4H),1.86-1.79(m,2H)。d)[2-(3-氯苯基)乙基]口-[(3-羟基丙基)硫基乙基}氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例26d)的方法从3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇(实施例32c),1.33g)来制备，得到小标题化合物(1.82g)。m/e274((M-BOC)+H+,100%)。'H應RS(CDCl3)7.25-7.14(m,3H)，7.12-7.00(m，1H)，3.78-3.71(m,2H)，3.47-3.19(m,4H),2.86-2.75(m，2H),2.73-2.50(m,4H)，1.88-1.79(m,2H)，1.49-1.40(m,9H)。e)2-(3-氯苯基)乙基{2-[(3-氧代丙基)硫基乙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例9b)的方法从[2-(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-羟基丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例32d),420mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(292mg)。'HNMR5(CDCl3)9.78(d,1H),7.25-7.15(m，3H)，7.12-7.00(m，1H)，3.41(d，2H)，3.37-3.19(m，2H)，2.87-2.71(m,6H)，2.68-2.52(m,2H),1.50-1.39m:9H)。f)[2-(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并p塞唑-2(3i^)-酮盐酸盐(实施例4b),150mg)和[2-(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例32e)，212mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1。/。浓氨水和10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(172mg)。m/e582(M+H+,100%)。实施例337-[(1/)-2-({3-[(2-{[2-(3-氯笨基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并漆唑-2(3历-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>所迷标题化合物按照实施例27的方法从[2-(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2尺)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-笨并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例32f)，172mg)来制备。将残余物溶于乙醇中，用5%氬淡酸酸化，然后真空浓缩，但不至干。将所得到的残余物与乙腈一起研磨，固体通过过滤来收集，得到标题化合物(138mg)。m/e482(M+H+，100%)。蘭RS(DMSO)11.67(s,1H)，1(U5(s，1H)，8.74-8.58(m,4H),7.42-7.3l(m,3H),7.28-7.23(m，1H)，6.95(d,1H),6.78(d，1H),6.44(s,1H),4.96-4.88(m，1H)，3.29-2.93(m,10H),2.80(t,2H),2.65(t,2H),1.98-1.85(m，2H)。实施例34{2-[(3-{[(2尺)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯a)3-[(2-([2-(2，S-二氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基丙酸曱酯所述小标题化合物按照实施例26a)的方法从[(3-曱氧基-3-氧代丙基)硫基]乙酸(U7g)和口-(2j-二氯苯基)乙基]胺(1.25g)来制备，得到小标题化合物(2.29g)。m/e350(M+H+，100%)。b)3-[(2-U2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基丙酸所述小标题化合物按照实施例26b)的方法从3-[(2-{[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸曱酯(实施例34a)，2.29g)来制备，得到小标题化合物(2.20g)。m/e336(M+H+，100%)。NMR5(CDCl3)7.36(dd,1H),7.18-7.14(m,2H)，7.02-6.96(m,1H),3.59(q，2H),3.25(s，2H),3.05(t，2H),2.78-2.72(m,2H),2.67-2.62(m,2H)。e)3-[(2-(2-(2，3-二氯苯基)乙基]氣基}乙基)硫基]丙-l-醇所述小标题化合物按照实施例26c)的方法从3-[(2-{[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}-2-氧代乙基)硫基]丙酸(实施例34b),2.20g)来制备，得到小标题化合物(U6g)。'HNMR5(CDCl3)7.34(dd，1H),7.19國7.10(m，2H)，3.76(t,2H),3.02-2.95(m,2H),2.93-2.84(m，4H),2.72陽2.62(m,4H)，1.88陽1.80(m,2H)。州2-(2,3-二氯苯基)乙基{2-[(3-羟基丙基)硫基乙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例26d)的方法从3-[(2-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙-1-醇(实施例34c)，L16g)来制备，得到小标题化合物(1.53g)。m/e308((M-BOC)+H+,100%)。'H雨RS(CDC13)7.38-7.3l(m,1H)，7.18-7.04(m,2H),3.78-3.71(m,2H),3.46(t，2H)，3.41-3.21(m,2H),3.07-2.95(m，2H),2.73-2.5l(m,4H)，1.89-1.81(m,2H),l唇1.35(m,9H)。e)[2-(2，3-二氯苯基)乙基]口-[(^氧代丙基)硫基]乙基)氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例9b)的方法从[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-羟基丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例34d),460mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(340mg)。!HNMR5(CDCl3)9.78(t，1H),7.38-7.31(m，1H),7.19-7.03(m,2H),3.47(t，2H),3.39-3.21(m,2H)，3.08-2.94(m,2H),2.88-2.53(6H,m),1.51-1.33(9H，m)。0[2-(2，3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例56)的方法从7-[(111)-2-氨基-1-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3/f)-酮盐酸盐(实施例4b),150mg)和[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-氧代丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例34e)，232mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，得到标题化合物(l80mg)。m/e616(M+H+，100%)。实施例35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>所述标题化合物按照实施例27的方法从[2-(2，3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2用-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻哇-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例34f),180mg)来制备。将残余物溶于乙醇中，用5%氢溴酸酸化，然后真空浓缩，^_不至干。将所得到的残余物与乙腈一起研磨，固体通过过滤来收集，得到标题化合物(158mg)。m/e516(M+H+，100%)。醒R5(DMS。)11.67(s,1H),10.15(s,1H),8.84-8.59(m，4H)，7.63-7.55(m,1H),7.43-7.34(m,2H),6.95(d,1H)，6.78(d，1H)，6.44(s，1H),4.97-4.88(m,1H),3.28-2.97(m,10H),2.80(t,2H)，2.65(t,2H)，1.99-1.84(m,2H)。实施例367-((1/)-2-{[2-(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙基]氨基卜l-羟基乙基)-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(37/)-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>a)(3-羟基丙氧基)乙酸乙酯将重氮基乙酸乙酯(ethyldiazoacetate)(5.5g,5.07ml)逐滴加至剧烈搅拌的乙酸铑二聚体(110mg)的1，3-丙二醇(55g，52.2ml)溶液，历时1h，再搅拌20h。将混合物倾倒至水(1L)中，用乙酸乙酯(x3)萃取，用水(x2)和盐水洗涤，千燥(Na2S04),过滤，然后真空蒸发，得到小标题化合物(3.9g),为淡棕色油状物。m/e163(M+f,100%)。'HNMR(400MHz，CDC13)54.23(q，2H),4.08(s，2H),3.81(q,2H),3.70(t,2H)，2.78(t，1H)，1.85(五重峰，2H)，1.30(t,3H)。b)(3-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}丙氧基)乙酸乙酯将(3-羟基丙氧基)乙酸乙酉旨(实施例36a)(3.Sg)溶于DCM(50ml)中，添力口三乙胺(2.85g，3.93ml)，接下来添加4-曱基苯磺酰氯(4.9g),将反应混合物搅拌20h。用水淬灭，用DCM萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤，然后真空蒸发。残余物通过快速柱色谱用25。/。EtOAc/异己烷洗脱来纯化，得到小标题化合物(5.7g),为无色油状物。m/e317(M+H+,100%)。'H丽R(400MHz,CDC13)57.80(d,2H),7.35(d,2H)，4.20(q,2H),4.17(t，2H),3.97(s，2H)，3.57(t，2H),2.45(s,3H),l'96(m2H),1.28(t，3H)。c)(3-((叔丁氧基羰基)[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙酸乙酯将[2-(3-氯笨基)乙基]胺(650mg，581)J)溶于DMF(IOml)中，添加三乙胺(850mg,1.171ml),接下来添加(3-{[(4-曱基苯基)磺酰基]氧基}丙氧基)乙酸乙酯(实施例36b)(880mg)，将反应混合物在50°C搅拌20h。冷却至0°C，添加一缩二碳酸二叔丁酯(1.0g),搅拌lh。用水淬灭，用EtOAc萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后真空蒸发。残余物通过快速柱色谱用20。/。EtOAc/异己烷洗脱来纯化，得到小标题化合物(700mg),为无色胶状物。m/e400(M+ET,100%)。'H画R(400MHz，CDC13)S7.19(m,3H)，7.07(m,1H),4.21(q,2H)，4.05(s，2H),3.40(t,2H),3.53(m,2H),3.25(m,2H)，2.80(m,2H),1.83(m,2H),1.43(s，9H)，1.28(t,3H)。d)[2-(3-氯苯基)乙基j[3-(2-羟基乙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯将(3-{(叔丁氧基羰基)[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙酸乙酯(实施例36c)(650mg)溶于THF(5ml)中，添加硼氪化锂(55mg),搅拌5h。用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后真空蒸发。残余物通过快速柱色语用20%乙酸乙酯/异己烷洗脱来纯化，得到小标题化合物(510mg),为无色油状物。m/e358(M+H+，100%)。画R(300画z，CDC13)57.19(m，3H)，7.05(m,1H),3.71(m,2H)，3.53(m，2H),3.45(t,2H),3.26(m,4H),2.80(m，2H),1.77(m,2H)，1.44(s,9H)。e)4-甲基苯磺酸2-(3-{(叔丁氧基羰基)[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙酯将[2-(3-氯苯基)乙基][3-(2-羟基乙氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例d)(500mg)溶于DCM(IOml)中，添加三乙胺(400接下来添加4-甲基苯磺酰氯(300mg)，将反应混合物搅拌20h。用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用NaHC03水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2S04),过滤，然后真空蒸发。残余物通过快速柱色谱用20%乙酸乙酯/异己烷洗脱来纯化，得到小标题化合物(500mg),为无色油^l大物。m/e513(M+tf，100%)。丄H雇R(300MHz，CDC13)S7.79(d,2H),7.33(d,2H)，7.19(m，3H),7.06(m,1H)，4.15(t,2H),3.59(t,2H)，3.39(t,2H)，3.36(t，2H)，3.16(m，2H)，2.78(m,2H),2.43(s,3H),1.72(m，2H)，1.42(s,9H)。07-[2-(2-{3-[2-(3-氯苯基)-乙基氨基]-丙氧基}-乙基氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-3H-笨并噻唑-2-酮将7-[(170-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3/f)-酮(IOOmg)溶于DMF(2ml)中，添加三乙胺(75.1mg,103.4接下来添加4-甲基苯磺酸2-(3-{(叔丁氧基羰基)[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙酯(实施例36e)(19Qmg)，将反应混合物在50。C搅拌20h。用水淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水和盐水洗涤，干燥(Na2S04)，过滤，然后真空蒸发。将残余物溶于DCM(2ml)中，添力。TFA(2ml),搅拌1h。添加甲苯(5ml),然后真空蒸发，残余物通过反相HPLC(TFA水溶液/CH3CN作为洗脱剂)来纯化。对溶剂进行真空蒸发，然后将残余物重新溶于10%乙腈水溶液中，添加HBr水溶液(500^1)，然后真空蒸发，得到标题化合物(80mg)，为白色固体。m/e466(M+H4,100%)。"HNMR(400MHz，CDC13)57.18國7.04(m,3H),6.98(m,1H),6.79-6.70(m，1H),6.60-6.50(m，1H),4.71-4.60(m，1H),3.53-3.24(m，4H),2.90-2.55(m，8H)，1.65(m，2H),1.23(m,2H)。实施例37{3-[(2-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-笨并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯a)烯丙基[2-(2，3-二氯苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例13a)的方法从[2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(5.4g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.9g)。'H画R5(DMSO-d6)7.51(d,1H),7.32-7.25(m,2H)，5.80-5.70(m，1H),5.16-5.11(m,2H),3.81-3.72(m,2H),3.40(s，2H),2.94(t，2H),1.34-1.17(m,9H)。b)[2-(2，3-二氯苯基)乙基(3-[(2-羟基乙基)硫基]丙基)氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例10a)的方法从烯丙基[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(实施例37a)，3.9g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(2.1g)。JH丽RS(DMSO-d6)7.50(d,1H),7.32-7.26(m,2H)，4.75(t，1H)3.52-3.48(m,2H),3.42(s,2H)，3.22(s，2H)，2.94(t，2H)，2.57-2.50(m,4H)，1.67(t，2H),1.36-1.22(m，9H)。c)[2-(2，3-二氯苯基)乙基{3-[(2-氧代乙基)硫基丙基}氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例17c)的方法从[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{3-[(2-羟基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例3孔)，820mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20。/。乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(540mg)。m/e306((M-BOC)+H+，100%)。d)[2-(2,3-二氯苯基)乙基](3-[(2-《[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3if)-酮盐酸盐(实施例4b),350mg)和[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{3-[(2_氧代乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例3九)，540mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，然后在乙腈中重结晶，得到标题化合物(l卯mg)。m/e616(M+H+，100%)。实施例387-[(1/)-2-({2-[(3-{[2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3/f)-酮二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>所述标题化合物通过以下方法从[2-(2,3-二氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-l，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲@交叔丁酯(实施例37d),l卯mg)来制备将所述氨基曱酸叔丁酯溶于二噁烷(8ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(3ml)溶液处理并且在室温搅拌18小时。所得到的沉淀通过过滤来收集，得到标题化合物(160mg)。m/e516(M+H+,100%)。丄H丽R5(DMSO-d6)11.69(s,1H),10.22(s，1H),9.22(s，2H)，8.78(s，4H),7.57(d，1H)，7.43-7.34(m,2H)，6.92(d,1H)，6.77(d，1H),6.45(s，1H)，4.97(d,1H)3.18(s,6H),3.09-3.06(m,4H)，2.87-2.85(m，2H)，2.68(t,2H)，1.98-1.94(m，2H)。实施例39{3-[(2-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧^^-2，3-二氪-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯a)烯丙基[2-(3-氯苯基)乙基氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例13a)的方法从[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.4g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.9g)。'HNMR5(DMSO-d6)7.34-7.26(m,3H),7.14(d,1H)，5.81-5.68(m,1H),5.15-5.09(m，2H),3.76(s，2H),3.34(t,2H)，2.76(t，2H)，L31(m,9H)。b)2-(3-氯苯基)乙基{3-[(2-羟基乙基)硫基丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例1Oa)的方法从烯丙基[2-(3-氯苯基)乙基]氨基曱酸叔丁酯(实施例39a),3.9g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.8g)。NMRS(DMSO-d6)7.35-7.25(m，3H),7.15(d,1H),4.75(t，1H)3.55-3.51(m,2H)，3.38(t，2H)，3.17(t，2H)，2.76(t,2H)，2,55隱2.43(m,4H)，1.70(t,2H),1.47-1.36(m,9H)。c)[2-(3-氯苯基)乙基{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例1"7c)的方法从[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[O羟基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例39b),1200mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(760mg)。m/e272((M-BOC)+H+,100%)。d)[2-(3-氯苯基)乙基](3-[(2-([(2W)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3用-酮盐酸盐(实施例4b,540mg)和[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例39c)，760mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%甲醇的二氯曱烷溶液洗脱来纯化，然后在乙腈中重结晶，得到标题化合物(190mg)。m/e582(M+H+，100%)。实施例407-[(1/)-2-({2-[(3-{[2-(3-氯笨基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]_4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酉同二盐酸盐OH所述标题化合物通过以下方法从[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^)-2-羟基_2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例39d)，150mg)来制备将所述氨基甲酸叔丁酯溶于二噁烷(6ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(2.5ml)溶液处理并且在室温搅拌18小时。所得到的沉淀通过过滤来收集，得到标题化合物(114mg)。m/e482(M+H+,100%)。H丽R5(DMSO-d6)11.70(s，1H),10.24(s，1H),9.21(s,3H)，8.82(s,1H),7.42-7.31(m,3H),7.25(d，1H),6.93(d，1H),6.81(d，1H),6.45(s，1H),4.99(q,1H)，3.15(t,4H),3.04-2.87(m,6H),2.84(t,2H)，2.68(t，2H),L94(t,2H)。实施例41{3-[(2-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]丙基)氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物通过以下方法从[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羟基_2_(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例39d),50mg)来制备将所述氨基曱酸叔丁酯溶于乙腈(15ml)中，添加过硫酸氢钾制剂(oxone)(80mg)的水(15ml)溶液，将混合物在室温搅拌过夜。对所述混合物进行浓缩，然后用乙酸乙酯萃取，有机层与盐水一起振摇，然后用硫酸钠干燥，浓缩成固体，所述固体(21mg)在乙腈中重结晶出来。m/e614(M+H+,100%)。实施例427-[(170-2-({2-[(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]乙基}氨基)-1.羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮二盐酸盐OH所述标题化合物通过以下方法从[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^)-2-羟基—2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例41d),21mg)来制备将所述氨基曱酸叔丁酯溶于二噁烷(lml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(0.4ml)溶液处理并且在室温搅拌18小时。所得到的沉淀通过过滤来收集，然后通过反相HPLC利用5至60。/。乙腈的氨水溶液的梯度洗脱来纯化，得到标题化合物(1.3mg)。m/e514(M+H+,100%)。实施例43(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并p塞唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯3)(+/_)_烯丙基[2-(苯基)丙基M甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例13a)的方法从(+/-)-[2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.7g)。'HNMR5(DMSO-d6)7.29(t,3H),7.20(d,2H)，5.72-5.62(m,1H),5.06(d,2H),3.70(s，1H),3.56(s，1H),3.23(s,2H)，3.06-3.03(m，1H),1.33(m，9H),1.15,(d,3H)。1))(+/-)-[2-(2-苯基)丙基]{3-[(2-羟基丙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例1Oa)的方法从(+/-)-烯丙基[2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例43a)，3.7g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.3g)。&丽RS(DMSO-d6)7.30-7.26(d,2H),7.21-7.16(m,3H),4.74(t,1H),3.50(q,2H),3,30(s,4H),3.08(t,2H)，2.99-2.94(m,1H),2.53(t,2H),2.39(t,2H)，1.32(s,9H),1.16(s,3H)。c)(+AH2-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例17c)的方法从(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-羟基乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例43b),700mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(300mg)。m/e252((M-BOC)+H+,100%)。d)(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲@交叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮盐酸盐(实施例4b)，220mg)和(+A)-IX苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例43c)，300mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%曱醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，然后在乙腈中重结晶，得到标题化合物(180mg)。m/e562(M+H+，100%)。实施例44(+/-)-7-[(1/)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并p塞唑-2(3/Z)-酉同二盐酸盐基—2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噱唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例43d),175mg)来制备将所述氨基曱酸叔丁酯溶于二噁烷(6ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(2.5ml)溶液处理并且在室温搅拌18小时。所得到的沉淀通过过滤来收集，得到标题化合物(84mg)。m/e462(M+H+，100%)。iH丽R5(DMSO-d6)11.69(s，1H),10.21(s,1H),9.18(s,1H),8.92(1H,s),8.76(s,1H),8.65(1H,s),7.37-7.3l(m，3H)，7.29-7.25(m，2H),6.91(d，1H),6.78(d，1H),6.45(s，1H)，4.96(d,1H),3.39-3.22(m,1H),3.10(4H,t),3.05(s,2H),2.95(五重峰，2H),2.83(q,2H),2.62(t,2H),1.90(五重峰，2H)1.28(d，3H)。实施例45(R)-(+)-[2-(苯基)丙基]p-[(2-U(2W)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-U-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁西;OHa)(R)-(+)-烯丙基[2-(苯基)丙基l氨基曱酸叔丁酯所述小氨基甲酸叔丁酯(5.2g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(4.2g)。HNMRS(DMSO-d6)7.29(t，3H),7.20(d,2H),5.72-5.62(m，1H),5.06(d,2H),3.70(s,1H)，3.56(s,1H)，3.23(s,2H),3.06-3.03(m，1H),1.33(9H，m),1.15,(d,3H)。b)(R)-(+)-[2-(2-苯基)丙基{3-(2-羟基丙基)硫基丙基)M曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例10a)的方法从(R)-(+)-烯丙基[2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例45a),4.2g)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用50。/。乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.3g)。&NMR5(DMSO-d6)7.30-7.26(d,2H)，7.21-7.16(m,3H)，4.74(t，1H)，3.50(q,2H),3.30(s,4H)，3.08(t,2H),2.99-2.94(m,1H),2,53(t，2H),2.39(t，2H)，1.32(s，9H),1.16(s,3H)。c)(R)-(+)-[2-(苯基)丙基{3-[(2-氧代乙基)硫基丙基}氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例17c)的方法从(R)-(+)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-羟基乙基)硫基]丙基〉氨基甲SI^又丁酯(实施例45b)，1000mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20。/。乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(800mg)。m/e252((M-BOC)+H+,100%)。d)(R)-(+)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-([(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并漆唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮盐酸盐(实施例朴)，l60mg)和(R)-(+)-卩-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例45c)，260mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1°/。浓氨水和10°/。甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，然后在乙腈中重结晶，得到标题化合物(65mg)。m/e562(M+H+，100%)。实施例46(R)_(+)_7_[(1R)_2_({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3H)-酮二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>所述标题化合物通过以下方法从(11)-(+)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(27)-2-羟基_2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基)氨基甲酸叔丁酯(实施例45d),63mg)来制备将所述氨基甲酸叔丁酯溶于二噁烷(2ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(0.8ml)溶液处理并且在室温搅拌18小时。所得到的沉淀通过过滤来收集，得到标题化合物(25mg)。m/e462(M+H+，100%)。'HNMR5(DMSO-d6)11.69(s，1H),10.21(s，1H),9.18(s,1H),8.92(1H,s),8.76(s，1H)，8.65(s，1H)，7.37-7.31(m，3H),7.29-7.25(m,2H),6.91(d，1H)，6.78(d,1H)，6.45(s,1H),4.96(d，1H),3.39-3.22(m,1H)，3.10(4H，t)，3.05(s,2H)，2.95(五重峰，2H),2.83(q,2H)，2.62(t,2H),1.90(五重峰，2H)1.28(d,3H)。实施例47(S)-(-)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-U(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯a)(S)-(-)-烯丙基[2-(苯基)丙基氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例13a)的方法从(S)-(-)-[2-(苯基)丙基]氨基曱酸叔丁酯(4.8g)来制备。粗产物通过硅胶快速色i普用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(4.2g)。'HNMR3(DMSO-d6)7.29(t,3H),7.20(d，2H),5.72-5.62(m,1H),5.06(d,2H),3.70(s,1H)，3.56(s,1H),3.23(s，2H),3.06-3.03(m，1H),1.33(m,9H),1.15,(d，3H)。b)(S)-(-H2-(2-苯基)丙基K3-[(2-羟基丙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例10a)的方法从(S)-(-)-烯丙基[2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例47a)，4.2g)来制备。粗产物通过硅胶快速色语用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(3.4g)。'HNMR5(DMSO-d6)7,30-7.26(d,2H),7.21-7.16(m,3H),4.74(t,1H),3.50(q,2H),3.30(s，4H),3.08(t，2H)，2.99-2.94(m，1H),2.53(t，2H)，2.39(t,2H)，1.32(s,9H)，1.16(s，3H)。c)(S)—(+[2-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例17c)的方法从(S)-(-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-羟基乙基)硫基]丙基}氨基甲酸*1丁酯(实施例47b)，500mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(350mg)。m/e252((M-BOC)+H+,100%)。d)(S)-(-H2-(苯基)丙基](3-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所述标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3//)-酮盐酸盐(实施例4b),150mg)和(S)-(-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例47c),250mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10°/。甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，然后在乙腈中重结晶，得到标题化合物(65mg)。m/e562(M+H+,100%)。实施例48(s)-(-)-H(i^H-(P-氨基)丙基)疏基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-轻基-l，3-苯并噻唑-2(3//)-酮二盐酸盐羟基_2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基〉氨基曱酸叔丁酯(实施例47d),84mg)来制备将所述氨基曱酸叔丁酯溶于二噁烷(2.5ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(l.Oml)溶液处理并且在室温搅拌18小时。所得到的沉淀通过过滤来收集，得到标题化合物(47mg)。m/e462(M+H+,100%)。'H丽RS(DMSO-d6)11.69(s，1H)，10.21(s,1H),9.18(s，1H),8.92(1H，s),S.76(s，1H)，8.65(s,1H)，7.37-7.31(m,3H)，7,29匿7.25(m,2H)，6.91(d，1H)，6.78(d,1H)，6.45(s,1H),4.96(d,1H)，3.39-3.22(m,1H),3.10(4H,t),3.05(s,2H),2.95(五重峰，2H),2.S3(q，2H),2.62(t，2H)，1.90(五重峰，2H)1.28(d,3H)。实施例49{3-[(2-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯-[(2-{[同-2-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>a)烯丙基[2-曱基-2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯所述小标题化合物通过以下方法来制备将[2-甲基-2-(苯基)丙基]氨基曱酸叔丁酯(3.5g)溶于DMF(15ml)中。氢化钠60。/。的油溶液(0.68g)用异己烷漂洗，然后将其加至上述氨基曱酸叔丁酯的DMF溶液，在50°C加热2小时，得到棕红色混悬液。冷却后，添加烯丙基溴(1.9ml)，将混合物再加热2小时，使反应完成。冷却后，混合物用盐水淬灭，然后用乙酸乙酯(x3)萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥，浓缩，得到棕色油状物。此粗产物通过硅胶快速色谱用5%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(2.80g)。'H恵RS(DMSO-d6)7.27(t,2H),7.21(t,1H),7.10(d,2H)，5.54-5.47(m,1H),4.94-4.87(m,2H),3.45(d，2H),3.07(s,2H),1.45(s,9H)，1.36(s,6H)。b)[2-甲基-2-(2-苯基)丙基]{3-[(2-羟基丙基)硫基丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例10a)的方法从烯丙基[2-甲基-2-(苯基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例49a)，2.80g)来制备。粗产物通过珪胶快速色谱用50%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(1.9g)。'HNMR5(薩o-d6)7.28(t,2H),7.20(t，1H),7.10(d,2H)，4.71(t,1H),3.49-3.42(m,2H),3.07(t，2H),2.88(t，2H),2.44(t，2H),2.26(t,2H),1.67(s,2H),1.47(s，9H)，1.30(s,6H)。c)[2-甲基-2-(苯基)丙基{3-[(2-氧代乙基)硫基丙基}氨基曱酸叔丁酯所述小标题化合物按照实施例17c)的方法从[2-甲基-2-(笨基)丙基]{3-[(2-羟基乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例4%),600mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用20%乙酸乙酯的异己烷溶液洗脱来纯化，得到小标题化合物(300mg)。m/e266((M-BOC)+H+,100%)。d)[2-曱基-2-(苯基)丙基](3-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯所迷标题化合物按照实施例5e)的方法从7-[(lR)-2-氨基-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3i^-酮盐酸盐(实施例4b),150mg)和[2-曱基-2-(苯基)丙基]{3-[(2-氧代乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯(实施例49c)，300mg)来制备。粗产物通过硅胶快速色谱用1%浓氨水和10%甲醇的二氯甲烷溶液洗脱来纯化，然后在乙腈中重结晶，得到标题化合物(60mg)。m/e576(M+H+,100%)。实施例507-[(1^)-2-({2-[(3-{[2-甲基-2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3/f)-S同二盐酸盐<formula>formulaseeoriginaldocumentpage102</formula>所迷标题化合物通过以下方法从[2-甲基-2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(2/)-2-羟基_2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯(实施例49d),60mg)来制备将所述氨基甲酸叔丁酯溶于二噁烷(2ml)中，然后所得到的溶液用4MHC1的二噁烷(0.8ml)溶液处理并且在室温搅拌18小时。所得到的沉淀通过过滤来收集，得到标题化合物(15mg)。m/e476(M+H+,100%)。'H雇RS(DMSO-d6)11.69(s,1H),10.21(s,1H),9.18(s,1H)，8.92(1H,s),8.76(s,1H),8.65(s,1H),7.26(d,1H)，7.20-7.15(m,4H),6.86(d,1H),6.68(s,1H),4.56(s,1H),3.39-3.22(m,6H),2.54(s,6H)1.62(s,2H),0.95(s，6H)。生物测定实验过程细胞制备H292细胞在包含10。/。(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-谷氨酰胺的RPMI(RoswellParkMemorialInstitute)培养基中生长。在加湿培养箱(humidifiedincubator)中，在37°C和5%C02下，使细胞在包含25mL培养基的225cm2烧瓶中生长。每周一次地从烧瓶收集细胞，按1:10的稀释度进行传代。实验方法将培养基从包含H292细胞的烧瓶取出，用lOmLPBS(磷酸盐緩冲盐水)清洗，然后用10mLAccutaseTM细胞脱附溶液(detachmentsolution)置换。在加湿培养箱中，在37。C和5°/。C02下，将烧瓶孵育15分钟。对细胞悬浮液进行计数，然后以0.05x1()G个细胞/mL，将细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10%(v/v)FBS和2mML-谷氨酰胺)中。将5000个细胞(100jil)加至组织培养处理96孔板的每个孔，在加湿培养箱中，在37。C和5%C02T,将细胞孵育过夜。将培养基除去，用lOOpl测定緩冲液洗涤两次，然后用50^1测定緩冲液置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25pl的咯利普兰(在包含2.4。/。(v/v)二甲基亚砜的测定緩沖液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育IO分钟，在此之后，添加试验化合物(在包含4。/。(v/v)二甲基亚砜的测定緩沖液中制成x4浓缩的储备液)，在室温将细胞孵育10分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300pM，最终的载体浓度为1.6%(v/v)二曱基亚^5风。反应通过除去上清液来停止，用100|il测定緩沖液洗涤一次，然后用50|al细胞溶解緩冲液置换。将细胞单层冷冻于-80。C，保持30分钟(或过夜)。AlphaScreencAMP检测使用AlphaScreen方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将lO(il的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将4(^1混合的AlphaScreen检测珠子(包含等体积的供体珠子(与生物素化的cAMP—起避光预孵育30分钟)和受体珠子)加至每个孔，将板在室温避光孵育10小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-ElmerInc.),测量AlphaScreen信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度(在96孔组织培养处理板中的细胞溶解援冲液中，与试验样品并排冷冻/解冻)来确定并且使用相同方案来测定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，以确定pEC5Q和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。就实施例化合物的代表性选择而得到的结果显示于以下表1中。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>可选择的肾上腺素能P2介导的cAMP生成细胞制备在培养箱中，在37°C和5%C02下，H292细胞在225cm2烧瓶中在包含10。/。(v/v)FBS(胎牛血清)和2mML-谷氨酰胺的RPMI培养基中生长。实验方法通过用AccutaseTM细胞脱附溶液处理15分钟，-使附着的H292细胞从组织培养烧瓶脱离。在加湿培养箱中，在37°C和5%C02T,将烧瓶孵育15分钟。以0.05xl(^个细胞/mL,将脱附的细胞重新悬浮在RPMI培养基(包含10%(v/v)FBS和2mML-谷氨酰胺)中。将5000个细胞(100jxl)加至组织培养处理96孔板的每个孔，在加湿培养箱中，在37。C和5%C02T,将细胞孵育过夜。将培养基取出，细胞用IO(VI测定緩冲液洗涤两次，用50(il测定緩沖液(包含10mMHEPESpH7.4和5mM葡萄糖的HBSS溶液)置换。在室温，将细胞放置20分钟，在此之后，添加25^1的咯利普兰(在包含2,4%(v/v)二甲基亚砜的测定緩冲液中制成1.2mM)。将细胞与咯利普兰一起孵育10分钟，在此之后，添加试验化合物，在室温将细胞孵育60分钟。测定液中最终的咯利普兰浓度为300|iM，最终的载体浓度为1.6。/0(v/v)二曱基亚砜。反应通过除去上清液来停止，用100^1测定緩冲液洗涤一次，用50^1细胞溶解緩冲液置换。将细胞单层冷冻于-80。C,保持30分钟(或过夜)。AlphaScreencAMP检测使用AlphaScreen方法学，测定细胞溶解物中cAMP(环腺苷酸)的浓度。在板振荡器上，使冷冻的细胞板解冻20分钟，然后将10|il的细胞溶解物转移至96-孔白色板。将40^1与生物素化cAMP—起预孵育的混合的AlphaScreen检测珠子加至每个孔，将板在室温避光孵育IO小时。按照制造商所推荐的设置，使用EnVision分光光度计(Perkin-ElmerInc.),测量AlphaScreen信号。通过参考在相同实验中使用标准cAMP浓度来确定的校正曲线，确定cAMP浓度。构建激动剂的浓度响应曲线，将数据拟合成四参数对数方程式，以确定pECso和内在活性。在每个实验中，将内在活性表达成对福莫特罗而确定的最大活性的分数。本发明化合物的结果显示于表2中。选择性测定肾上腺素能alD膜制备膜从表达重组人alD受体的人胚肾293(HEK293)细胞来制备。将这些膜稀释在测定緩冲液(50mMHEPES，lmMEDTA,0.1%明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口(clearwindow)。实验方法测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将lOpl卩H]-哌唑嗪(0.3nM最终浓度)和10|il的试验化合物(10x最终浓度)力。至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在10|il载体(10。/。(v/v)DMSO的测定緩冲液；定义最大结合)或10|xLBMY7378(10pM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的[3司-哌唑嗪结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为IO(VL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定緩冲液中预浸1小时)上。在4°C,用250W洗涤緩冲液(50mMHEPES，lmMEDTA，pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板千燥，然后使用Packard板密封剂(platesealer)，从下面将板密封，将MicroScint-O(50)al)加至每个孔。将板密封(TopSealA),用闪烁计数器(TopCount,PackardBioscience),使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。通过从平均最大结合减去平均NSB,确定总特异性结合(Bo)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占Bo的百分比。使用通常范围为O.lnM至10[xM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对fH]-哌唑嗪结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成？1(:50(对[3印-哌唑嗪结合产生50%抑制作用的摩尔浓度的负对数)。结果显示于以下表2中。肾上腺素能Pl膜制备包含重组人肾上腺素能(31受体的膜得自Euroscreen。将这些膜稀释在测定緩冲液(50mMHEPES，lmMEDTA，120mMNaCl，0.1%明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。实验方法测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将10|il[1251]-碘代氰基。引哚洛尔(Iodocyan叩indolol)(0.036nM最终浓度)和10^1的试验化合物(10x最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在lOpl载体(10。/。(v/v)DMSO的测定緩沖液；定义最大结合)或10pl普萘洛尔(10^iM最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的['"I]-碘代氰基吲哚洛尔结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为100pL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定緩冲液中预浸1小时)上。在4。C,用250(xl洗涤緩沖液(50mMHEPES，lmMEDTA,120mMNaCl,pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50|Lil)加至每个孔。将板密封(TopSealA),用闪烁计数器(TopCount,PackardBioscience),使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。通过从平均最大结合减去平均NSB，确定总特异性结合(B。)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占Bo的百分比。使用通常范围为O.lnM至10(iM的系列稀释度，确定化合物浓度-效应曲线(对[1251]-碘代氰基吲哚洛尔结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC5o(对[^T]-碘代氰基吲哚洛尔结合产生50%抑制作用的摩尔浓度的负对数)。结果显示于以下表2中。多巴胺D2膜制备包含重组人多巴胺D2s亚型受体的膜得自PerkinElmer。将这些膜稀释在测定緩沖液(50mMHEPES,lmMEDTA,120mMNaCl,0.1%明胶，pH7.4)中，使最终的膜浓度能在最大和最小特异性结合之间提供明显窗口。实验方法测定在U形底的96孔聚丙烯板中进行。将30^1卩H]-螺哌隆(spiperone)(0.16nM最终浓度)和30|al的试验化合物(10x最终浓度)加至每个试验孔。对于每块测定板，就在存在30|il载体(10。/。(v/v)DMSO的测定緩沖液；定义最大结合)或30^1氟代哌啶醇(10^M最终浓度；定义非特异性结合(NSB))情况下的卩H]-螺哌隆结合而言，得到8个重复样。然后，添加膜，使最终体积为300fiL。将板在室温孵育2小时，然后使用96孔板Tomtec细胞收集器，将板过滤到PEI涂覆的GF/B滤板(在测定緩冲液中预浸1小时)上。在4。C，用250(^1洗涤緩冲液(50mMHEPES,lmMEDTA，120mMNaCl:pH7.4)洗涤五次，以除去未结合的放射性物质。将板干燥，然后使用Packard板密封剂，从下面将板密封，将MicroScint-O(50nl)加至每个孔。将板密封(TopSealA)，用闪烁计数器(TopCount,PackardBioScience),使用3分钟计数方案，测量过滤器结合的放射性。通过从平均最大结合减去平均NSB,确定总特异性结合(Bo)。也从所有其它孔的值减去NSB值。将这些数据表达成占B。的百分比。使用通常范围为O.lnM至10nM的系列稀释，确定化合物浓度-效应曲线(对卩H]-螺哌隆结合的抑制作用)。将数据拟合成四参数对数方程式，以确定化合物效力，将其表达成pIC5o(对卩H]-螺哌隆结合产生50%抑制作用的摩尔浓度的负对数)。就实施例化合物的代表性选择而得到的结果显示于以下表2中。发作测定(Onsetassay)Dunkin-Hartley豚鼠(交付时为200g至300g)由指定的饲养机构提供。这些豚鼠通过颈脱位法来处死，将气管分离。将粘连的结締组织除去，然后将每根气管都切成四个环。然后，将这些组织环连接到等长传感器。将这些组织洗涤，然后将lg的力施加给每个环。在所有实验中，都使用成对的曲线设计(pairedcurvedesign)。将致敏剂量的1(iM醋甲胆石咸施加给这些组织。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，重新施加维持不变的lg张力，使组织保持l小时，达到平衡。然后，用lpM醋甲胆碱使组织收缩，一旦得到稳定的响应，就构建异丙肾上腺素的蓄积浓度响应曲线(10-9M-10-5M)。然后，将组织洗涤(三次，各次洗涤间隔一分钟)，然后放置休息一小时。在此之后，用l)aM醋甲胆碱使组织收缩，添加p[A]5o浓度的试验化合物。一旦组织已达到最大松弛，就添加30xp[A]5。浓度的试验化合物。一旦组织响应已达到冲值，就将10|lM索他洛尔加至上述浴中，以确认松弛是(32介导的。使用ADInstrumentschart4forwindows软件来收集数据，所述软件测量激动剂的每个浓度所产生的最大张力。对于异丙肾上腺素蓄积浓度曲线的每个浓度，都将响应值计算成醋曱胆碱所引起收缩的松弛百分比。将曲线描绘成logK)[激动剂](M)与对醋甲胆碱所引起收缩的抑制百分比。然后，将这些数据拟合成非线性回归曲线拟合。对于每个实验，都利用以下形式的4参数对数函数来对E/[A]曲线进行拟合E和[A]分别为药理作用(松弛百分比)和激动剂的浓度；a、(3、[A]50和m分别为渐近线参数、基线参数、位置参数和斜率参数。每条异丙肾上腺素曲线的p[A]so和IA都从这种拟合来确定，以确定组织是否可用于得出试验化合物的起效时间。对于每个试验化合物的p[A]5o浓度，都将响应值计算成醋曱胆碱所引起收缩的松弛百分比。将结果描绘成松弛百分比与时间，计算并且记录达到90%松弛值所消耗的时间。添加30xp[A]5o浓度，这使得能确定个体组织中的最大化合物作用。因此，计算并且记录p[A]5o浓度时的化合物作用占最大化合物作用的百分比。大鼠的药物动力学使用合适的给药载体，制备试验化合物的给药溶液。给药溶液中化合物的浓度通过以下方法来确定将等分液稀释至50pg.mr1的标称浓度(nominalconcentration),并且凭借以此浓度双重注射标准溶液和QC标准来进行校正。化合物通过推注到尾静脉内而以静脉内的方式给予到多组大鼠(每组由三只250-350g大鼠组成)(约lml.kg")。对于口服给药，另一组动物(由2或3只动物组成)通过经口管饲法来给药(31111.1^-1)。所递送的剂量通过失重来估计。通常在给药之前没有对动物禁食，虽然如果需要的话就对这种情况进行研究。从尾静脉将血液样品(0.25ml)采集到lml注射器中，在样品采集之后，立即将其转移至EDTA试管，通过离心(5min,13000rpm)来制备血浆，之后贮存在-20。C。典型的采样时间为2、4、8、15、30、60、120、180、240、300分钟或直到准确地描述了终末半衰期(terminalt1/2)。血浆中分析物(或多种分析物)的浓度通过定量性质谱来测定。以曱醇中lmg/ml的浓度来制备标准和质控储备溶液。将一定范围的通过系列稀释来制备的标准和QC储备液加至对照大鼠血浆(50iil)。此浓度范围覆盖了大鼠样品中分析物的水平的范围。使用包含内标(被选择为与分析物非常相似)的5(^1有才几溶剂和100^1有机溶剂，对标准物、QC物和样品进行液体才是取。然后，样品通过反复倒置来混合，在-20。C贮存至少1小时，然后在离心4儿中以3500rpm离心20分钟。转移每种样品的等分液(120pl)，用于通过LC-MSMS进行分析。覆盖试验样品中浓度范围的标准和质控样品处于上述标称浓度的25%。利用WinNonlin来进行药物动力学数据分析。利用标准的非房室分析(non-compartmentalanalysis)来j古i十参凄t,例^口Tmax、Cmax、入一z、ti,2_X_z、AUCall、AUC，(观察到的)、Cl(观察到的)、Vss(观察到的)。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage111</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage112</formula>权利要求1.式(I)化合物或其可药用盐id="icf0001"file="S2006800405548C00011.gif"wi="120"he="53"top="51"left="54"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中R1表示氢；R2、R3、R4、R5、R4’和R5’各自独立表示氢或C1-C6烷基；x为0或1；A表示氧、硫、S(O)或S(O)2；D表示氧、硫或NR6；W为化学键或CR6aR6b；n为0至2的整数；R6表示氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基或芳基C1-C6烷基；Y为化学键、CR2eR2f或CR2gR2hCR2kR2m；R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R2f、R2g、R2h、R2k、R2m、R6a和R6b独立为氢或C1-C6烷基；R7a为氢、C1-C6烷基或NHR7b；R7b为氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基或芳基C1-C6烷基；R7表示5至14元芳族环系或杂芳族环系，所述5至14元芳族环系或杂芳族环系任选被以下基团取代卤素、三氟甲基、羟基、羧基、C1-C6烷基(任选被-NR10R11取代)、C1-C6烷氧基(任选被-NR12R13取代)、C1-C6烷氧基羰基、-NR14R15、C1-C6烷基羰基氨基、C1-C6烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-SO2NHR17、C0-C6烷基-R18或苯基或5至6元杂芳族环(所述苯基或5至6元杂芳族环各自任选被以下基团取代卤素、三氟甲基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或-NR21R22)；R10、R11、R12、R13、R14和R15各自独立表示氢或C1-C6烷基；R16表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR19R20；R19和R20各自独立表示氢或C1-C6烷基，或R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环；R17表示氢、C1-C6烷基、苯基-C0-C6烷基或C2-C6亚烷基-NR23R24；R23和R24各自独立表示氢或C1-C6烷基，或R23和R24与它们所连接的氮原子一起形成任选包括选自氮和氧的额外环杂原子的4至6元饱和杂环；R18表示饱和的5或6元含氮环；和R21和R22各自独立表示氢或C1-C6烷基。2.权利要求1的化合物，其中R2、R3、R"和RS各自均表示氢，如果114'和RS'存在，那么114'和Rs'各自均表示氢。3.权利要求1或2的化合物，其中A表示氧、硫或S(0)2。4.权利要求l、2或3的化合物，其中D表示氧或NR6。5.权利要求l、2、3或4的化合物，其中D表示NR6。6.上述权利要求中任一项的化合物，其中D为NR6,并且A为硫。7.上述权利要求中任一项的化合物，其中W表示氮、C广C4烷基或C广C4烷氧基羰基。8.上述权利要求中任一项的化合物，其中x为O。9.上述权利要求中任一项的化合物，其中Y为化学键或CR"R"，并且n为0。10.上述权利要求中任一项的化合物，其中R7表示6至10元芳族环系或杂芳族环系，所述6至10元芳族环系或杂芳族环系任选被以下基团取代卣素、三氟曱基、羟基、羧基、d-C4烷基(任选被-NR"RH取代)、C广Q烷氧基(任选被-NR121113取代)、d-C4烷氧基羰基、-NR"R15、Q-C4烷基羰基氨基、C,-C4烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、-C(O)NHR16、-S02NHR17、Co-C4烷基-R18、苯基或5至6元杂芳族环。11.权利要求1至8或10中任一项的化合物，其中n为1或2，并且W为CR6aR6b，其中R6a和R6b独立为氢或Cw烷基。12.上述权利要求中任一项的化合物，其中R"为NHR7b，其中R^为氬、C,-C4烷基或d-C6烷氧基羰基。13.式(I)化合物或其可药用盐，其中x为0或1;A表示氧、硫或S(0)2;D表示氧或NR6;Y为化学键或CH2;W为CR6aR6b;n为0;R1、R2、R3、R4、R5、R4'、R5'、R2a、R2b、R"和112￡1均为氢；R6表示氢、d-Q烷基或Q烷氧基羰基；R^和R"独立为氢或d-C4烷基；R"表示6至10元芳族环系，所述6至IO元芳族环系任选被以下基团取代卣素、d-Ct烷基、<^-(:4烷氧基或CF3;R^为氢、C-Q烷基、NH(C4烷氧基羰基)或NH2。14.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物为4_羟基_7—((1&)_1_羟基_2_{[3_({2_[2_(1_萘基)乙氧基]乙基}硫基)丙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羟基-7-((111)-1-羟基-2-{|>({2-[2-(1-萘基)乙氧基]乙基}磺酰基)丙基]氨基}乙基)-1,3-苯并噻唑_2(3印-酮；4_羟基_7_[(1尺)_1_羟基_2_({3-[2-(2-苯基乙氧基)乙氧基]丙基}氨基)乙基]-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4_羟基_7_((11^)-1_羟基_2_{[2_({2_[2_(1-萘基)乙氧基]乙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；7-((11^)-2-{[3-({3-[2-(4-溴苯基)乙氧基]丙基}硫基)丙基]氨基}-1-羟基乙基)_4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4—羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[(3-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}丙基)氨基]乙基)-l，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4_羟基_7_{(1&)_1_羟基—2_[(3—{2_[2-(1-萘基)乙氧基]乙氧基}丙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3H)-酮；4-羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[(2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮；4-羟基-7-{(111)-1-羟基-2-[(3-{[2-(2-苯基乙氧基)乙基]硫基}丙基)氨基]乙基}-1,3-苯并噻唑-2(3印-酮；{3-[(2-{[(2R)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-l,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}(2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯；4-羟基-7-((lR)-l-羟基-2-{[2-({3-[(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-1，3-苯并噻唑-2(311)-酮；4-羟基-7-((lR)-l-羟基-2-([2-((3-[曱基(2-苯基乙基)氨基]丙基}硫基)乙基]氨基}乙基)-l,3-苯并噻唑-2(3H)-酮；[2-(4-乙基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并逸唑-2(3//)-酮；[2-(4-乙氧基苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^>2-,5基-2-(4--5基-2-氧^^2,3-二氪-1,3-苯并噻唑-7_基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(4-乙氧基苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-笨并噻唑-2(3//)-酮；{3-[(2-{[(2"-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}{2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；4-羟基-7-{(1/)-1-羟基-2-[(2-{[3-({2-[3-(三氟曱基)苯基]乙基}氨基)丙基]硫基}乙基)氨基]乙基}-1，3-苯并噻唑-2(3用-酮；[2-(2-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-笨并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]—4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3/^)-酮；((15>2-{3-[(2-{[(2"-2-轻基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基}-1-苯基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7-((lR)-2-{[2-({3-[(26>2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基)-l-羟基乙基)-4-羟基-U-苯并p塞唑-2(3/^)-酮；((17)-2-{3-[(2-{[(2/)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙氧基卜l-笨基乙基)氨基曱酸叔丁酯；7匿((lR)-2-([2-((3-[(2i)-2-氨基-2-苯基乙氧基]丙基}硫基)乙基]氨基}-1-雍基乙基)-4-鞋基-l，3-苯并噻唑-2(3司-酮；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(2-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3用-酮；{2-[(3-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基丌(2i)-2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羟基-7-[(1^)-1-羟基-2-({3-[(2-{[(2"-2-苯基丙基]氨基}乙基)硫基]丙基)氨基)乙基]-l，3-苯并噻唑-2(3/7)-酉同；{2-[(3-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}[(25>2-苯基丙基]氨基曱酸叔丁酯；4-羟基-7-[(^)-l-羟基-2-G3-[(2《(25)-2-苯基丙基]氨基)乙基)硫基]丙基}氨基)乙基]-1,3-苯并噻唑-2(3均-酮；[2-(2-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111)-2-({3-[(2-{[2-(2-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羟基乙基]_4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；[2画(3-氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({3-[(2-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3//)-酮；[2画(2,3-二氯苯基)乙基]{2-[(3-{[(2^)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(2,3-二氯苯基)乙基]氨基)丙基)硫基]乙基}氨基)-l-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；7-((lR)-2-([2-(3-([2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙氧基)乙基]氨基}-1-羟基乙基)-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3/f)-酉同；[2-(2,3-二氯苯基)乙基](3-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(111)-2-({2-[(3-{[2-(2，3-二氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-l-羟基乙基]-4-羟基-l，3-苯并噻唑-2(3i7)-酮；[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(2^)-2-#5基-2-(4-#5基-2-氧^^2，3-二氢-1,3-笨并p塞唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基甲酸叔丁酯；7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；[2-(3-氯苯基)乙基]{3-[(2-{[(27)-2-,至基-2-(4-#5基-2-氧^^2，3-二氬-1，3-苯并p塞唑-7-基)乙基]氨基}乙基)磺酰基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；7-[(lR)-2-((2-[(3-([2-(3-氯苯基)乙基]氨基}丙基)磺酰基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-l,3-苯并噻唑-2(3i/)-酮；(+/-)-[2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱S吏叔丁酯；(+/-)-7-[(1"-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]_4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；(R)-(+)-[2-(苯基)丙基](3-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氩-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(11)-(+)-7-[(1/)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；(S)-(-)-[2-(苯基)丙基]P-[(2-([(2i)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1,3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基}氨基曱酸叔丁酯；(8)-(-)-7-[(17)-2-({2-[(3-{[2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-1-羟基乙基]-4-羟基-1，3-苯并噻唑-2(3//)-酮；[2-曱基-2-(苯基)丙基]{3-[(2-{[(27)-2-羟基-2-(4-羟基-2-氧代-2,3-二氢-1，3-苯并噻唑-7-基)乙基]氨基}乙基)硫基]丙基)氨基曱酸叔丁酯；或7-[(lR)-2-({2-[(3-{[2-曱基-2-(苯基)丙基]氨基}丙基)硫基]乙基}氨基)-l-羟基乙基]-4-羟基-1,3-苯并噻唑-2(3司-酉同。15.制备权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物与式(III)化合物或其合适的盐在碱的存在下反应；所述式(II)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中R'如在式(I)中所定义；或(b)当尺2和W各自均表示氢时，使式(IV)化合物与如以上在(a)中所定义的式(III)化合物或其合适的盐在合适的还原剂的存在下反应；『W—(CH2):其中L^表示离去基团，所述式(ni)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其它变量如在式(I)中所定义;所述式(IV)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(iv)其中变量如在式(I)中所定义；或(c)当R"和RS各自均表示氢时，使式(V)化合物与合适的还原剂接触;所述式(V)化合物如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中变量如在式(I)中所定义；以及任选在(a)、(b)或(c)之后，进行以下步骤中的一或多个:将所得到的化合物转化成本发明的另一种化合物；制备所述化合物的可药用盐。16.式(nr)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中R表示氢或千基c17.下式化合物18.—种药物组合物，包括权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其可药用盐及可药用辅料、稀释剂或载体。19.制备权利要求18的药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其可药用盐与可药用辅料、稀释剂或载体混合。20.权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗。21.权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗对(32肾上腺素受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。22.权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎的药物中的用途。23.治疗对|32肾上腺素受体活性的调节是有益的疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其可药用盐给予需要其的患者。24.治疗炎性疾病或病症或降低所述疾病或病症危险的方法,所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至14中任一项的式(I)化合物或其可药用盐给予需要其的患者。25.权利要求23或24的方法，其中所述疾病或病症为成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿、支气管炎、支气管扩张、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘或鼻炎。26.—种组合，包括式(I)化合物或其可药用盐和一或多种选自以下的活性剂PDE4抑制剂，包括同工型PDE4D的抑制剂；，糖皮质激素受体激动剂；*毒蕈碱性受体拮抗剂；趋化因子受体功能的调节剂；或，p38激酶功能的抑制剂。全文摘要本发明提供式(I)化合物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物和它们在治疗中的用途，其中变量如在说明书中所定义。文档编号C07D277/00GK101300239SQ200680040554公开日2008年11月5日申请日期2006年8月28日优先权日2005年8月29日发明者加里·佩劳蒂厄,安东尼·印加尔,安德鲁·贝利,斯蒂芬·康诺利,罗杰·邦纳特,迈克尔·斯托克斯申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司