专利名称：：用于含奥氮平药物制剂的稳定组合物的制作方法用于含奥氮平药物制剂的稳定组合物本发明涉及一种药物制剂并且特别是涉及一种用于含有奥氮平的药物剂型的稳定组合物。奥氮平(2-甲基-4-(4-甲基-1-哌唤基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂革)是一种属于被称为噻吩并苯并二氮杂革类药物的影响精神剂。奥氮平被用来治疗精神分裂症并且表明其可用于预防患有双相性精神障碍患者(该患者的躁狂性发作已经对奥氮平治疗有响应)躁狂性发作的复发。US4,115,568公开了具有有用CNS活性的噻吩并[1，5]苯并二氮杂革的通式。US5，229，382公开了奥氮平本身以及其CNS活性。但是，目前可商业获得的片剂受到高药物降解速率的限制。已知奥氮平存在一些与奥氮平的内在性质有关的问题，例如对水分敏感、易变色、各种结晶和无定形形式的亚稳性以及在配制成片剂后降解。已经进行了许多努力来避免奥氮平的降解。例如，WO2005/009407公开了一种包含奥氮平颗粒或粉末的药物组合物，其中所述的奥氮平颗粒或粉末具有一种包含乳糖和/或甘露醇的包衣。该文件还公开了一种包含奥氮平和适宜赋形剂的药物组合物，在其中，奥氮平和赋形剂具有选自角叉菜胶、海藻酸钠、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物、以及二氧化钛-滑石粉混合物的包衣。但是，仍然需要提供进一步和/或改善的制剂以避免奥氮平制剂的降解和变色。因此，本发明提供了一种药物组合物，其包含奥氮平或其可药用盐、一种或多种适宜的药用赋形剂和式I的化合物和/或式II的化合物或其可药用的盐。本发明进一步提供了式I的化合物或其可药用盐和式II的化合物或其可药用盐。虽然被成功用于治疗精神分裂症，但是，奥氮平具有一些当开发将复合成片剂的组合物时需要解决的内在问题。该活性成分具有在被复合成片剂后降解、变色、转化成不希望的多晶型的倾向，并且最后，还已知其对水分敏感。此外，任何杂质，例如与赋形剂或活性化合物有关的杂质本身都可能进一步增加所述药物的不稳定性，或者这些杂质可能协同增加所述药物的不稳定性。这些杂质例如可能催化化学降解、作为多余结晶转换的晶种或者在性质上是吸湿的，并且因此，作为被复合到片剂中的成分可能是灾难性的。此外，虽然不伴有奥氮平的降解，但是，认为奥氮平的变色和片剂斑驳的外观在药学上也是不可接受的。已经令人吃惊地发现，当复合成片剂时，向包含奥氮平的药物组合物中混入式I的化合物和/或式II的化合物降低了奥氮平的降解速率、提供了稳定的奥氮平晶形、防止了变色并且还消除了药物的水分敏感性。还已经发现式I的化合物和式II的化合物是药学活性的。在本发明的一个实施方案中，包含奥氮平或可药用盐的药物组合物进一步包舍式I的化合物或其可药用的盐。以奥氮平或其可药用盐的重量为基础，式I的化合物或其盐的最小存在量优选地为0.001，更优选地为0.01并且最优选地为0.05重量％，最大存在量优选地为5，更优选地为1,更优选地为Q.5并且最优选地为Q.1重量％。在本发明的另一个实施方案中，包含奥氮平或可药用盐的药物组合物进一步包含式II的化合物或其可药用的盐。以奥氮平或其可药用盐的重量为基础，式II的化合物或其盐的最小存在量优选地为0.001，更优选地为0.01并且最优选地为0.05重量％，并且其最大存在量优选地为5，更优选地为l，更优选地为0.5并且最优选地为0.1重量％。在另一个实施方案中，包含奥氮平或可药用盐的药物组合物进一步包含式I的化合物和式II的化合物或式I或式II化合物可药用的盐。以奥氮平或其可药用盐的重量为基础，式i的化合物和式n的化合物或其盐的最小存在量优选地为0，001，更优选地为0.01并且最优选地为O.05重量％，并且最大存在量优选地为5，更优选地为1，更优选地为0.5并且最优选地为0.1重量％。重量百分比值涉及式I和式II化合物的组合。式I和式II化合物的比例可以为95:5至80:20，更优选地为90:10至85:15并且最优选地为约90:10。奥氮平是一种已知的化合物并且可以用US5，229，382中所公开的操作来进行合成。式I的化合物(2-甲基-4-(4-甲基-4-氯甲基-l-哌嗪基)-10H-噻吩并-[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂革):可以用下面的途径来进行合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式II的化合物(2-甲基-4-(4-乙酰基-:[2,3-b][1，5]-苯并二氮杂革):-哌漆基)-lOH-噻吩并可以用下面的途径来进行合成<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式I和式II的化合物都可以通过共同的中间体内酰胺3来进行制备。这种已知的化合物(见US5，229，382)可以分5步来进行合成，用丙醛4、硫和氰基乙酸甲酯(malonitrile)5的缩合开始来制备噻吩6;用去保护的噻吩6对2-氟硝基苯7进行亲核取代；将产物酯8进行碱性水解，从而产生酸9;将酸9的硝基氢化，从而产生氨基酸10;然后，用偶合剂如DCC促进内酰胺形成，从而产生内酰胺3。TiClr促进的N-甲基哌溱11的加成取代产生了内酰胺3，然后用适宜的亲电子试剂如氯碘甲烷12进行加成，产生了式I的化合物(在流程图中的编号为1)。也可以用其它一碳的双-亲电子试剂代替氯碘甲烷。这种一碳的双亲电子试剂需要存在与离去基团相连的亚甲基单元和是氯或者可以被转化成氯的原子或原子群。该类一碳的双-亲电子试剂在现有技术中是已知的并且例如有CH2C12、CH2BrCl和碘代甲烷甲基醚。类似地，商业获得的哌溱13在存在TiCl4的情况下直接反应，产生了式II的化合物(在流程图中的编号为2)。或者，根据US4，115，568中所公开的方法，式II的化合物可以分三步来进行合成。用1-哌溱曱酸乙酯14在存在TiCl4的情况下对内酯3进行加成-取代，然后对氨基甲酸酯产物15进行水解-脱羧，从而产生胺产物16,用酰化剂如酰氯在存在NEt3的情况下将其酰化，从而获得式II的化合物。以任何次序进行的用于产生胺产物16的一碳的双-亲电子试剂和适宜的亲电性甲基等同物的连续加成提供了一种供选择的合成式I化合物的途径。合成式I的化合物和式II的化合物的一种补充方法是通过类似内酰胺3的硫代酰胺来进行。这种物质可以通过l-氟-2-硝基-苯与3-氰基-4-氨基噻吩的芳族亲合取代来进行合成。然后，通过氢化将硝基还原，制得一种胺，在存在酸催化剂的情况下使其在氰基上进行环闭合，从而获得一种脒。这种中间体脒还可以由3-氰基-4-氧代四氩漆吩和1-氨基-2-硝基苯的缩合开始，从而获得烯胺，用氯醌将其芳香化，从而获得一种噻吩。然后，将这种噻吩的硝基还原成胺，使其在存在酸催化剂的情况下在氰基上进行环闭合，从而获得一种脒。将通过任何一种途径获得的这种脒用PSs在无水吡咬中进行处理，从而获得所需的硫代酸酯。由于与内酰胺3相比，该硫代酸酯的相对反应性较高，因此将该硫代酸酯与哌嗪11、13和14在不使用TiCL进行催化的情况下直接进行反应，从而获得可以用之前所述途径转化成式I的化合物或式II的化合物的中间体，或直接获得这些化合物。与游离碱形式一样，还可以使用奥氮平以及式I和式II化合物可药用的酸加成盐形式。该类盐包括无机酸如氢溴酸、盐酸、硝酸、磷酸或硫酸的盐；和有机酸，如有机羧酸，例如柠檬酸、富马酸、羟乙酸、羟基马来酸、乳酸、马来酸、苹果酸或酒石酸或有机磺酸，例如乙磺酸、2-羟基乙磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸或对-甲苯磺酸的盐。在可用于稳定包含奥氮平的制剂的同时，式I和II的化合物还表现出中枢神经系统(CNS)活性，这一点可用用于CNS病症的已知模型来证明。因此，本发明还提供了一种药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐和/或式II的化合物或其可药用盐和一种或多种适宜的药用赋形剂。本发明还提供了一种治疗精神分裂症和用于预防患有双相性精神陣碍的患者的躁狂性发作复发的方法，其中所述患者的躁狂性发作已经对奥氮平治疗或使用奥氮平衍生物如式I或II的化合物进行的治疗有响应。式I和II的化合物在低于10mg/kg的剂量下对小鼠阿朴吗啡诱导的攀缘行为和低体温表现出拮抗作用(Moore，N.A.等人，Psychopharmacology94(2)，263-266(1988)和96，539(1988))。这些化合物在低剂量下还在不诱导僵直性昏厥的情况下抑制了大鼠的条件躲避反应(EDs。约5mg/kg)。此外，式I的化合物和式II的化合物还在涉及与神经元受体结合的体外结合试验中表现出良好的活性。如在3H-SCH23390(Billard，W.等人，LifeSciences351885(1984))和3H-螺p底隆(Seeman，P.等人，Nature261717(1976))结合试验中ICs。低于1jiM所示的那样，这些化合物对多巴胺D-1和D-2受体都有活性。在3H-QNB结合试验(Ya麵ura，HI和Snyder，SH，Proc.Nat.Acad.Sci.USA711725(1974))中得到了相似的结果，在低毫微摩尔浓度下，表现出抗毒蕈碱-抗胆碱能活性和对5-HT-2受体表现出从大鼠额皮质中结合部位置换H-螺哌隆的活性(Peroutka，SJ和Snyder,SHMoI.Pharmacol.16687(1979))。这些化合物也对5-HT-IC受体有活性。这些活性特征表明所述化合物有效治疗精神病情况，但是其诱导锥体外系副作用的可能性较低。奥氮平制剂或包含式I的化合物或式II的化合物或其组合的制剂可以被制备为包含2至20nig,优选2.5、5、7.5、10或15mg活性成分的各种剂型。这些制剂包舍现有技术中众所周知的可药用赋形剂。适宜的赋形剂包括粘合剂、崩解剂、填充剂和润滑剂。实施例实施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*式I的化合物为奥氮平的0.05%w/w,实施例3的铝/铝疱包装中后，测量杂质<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>**通过商业途径获得的包含奥氮平的片剂通过混入占奥氮平总量O.05%重量式1的化合物，在长期储存后,片剂的总杂质含量降低。实施例4用包含相同数量式11化合物的片剂重复上面的实施例，表现出类似的结果。权利要求1.一种药物组合物，其包含奥氮平或其可药用盐、一种或多种适宜的药用赋形剂和式I的化合物和/或式II的化合物或其可药用的盐。2.权利要求1的药物组合物，其中以奥氮平或其可药用盐的重量为基础，式I的化合物或其可药用盐的存在量为0.001至5重量％。3.权利要求1的药物组合物，其中以奥氮平或其可药用盐的重量为基础，式II的化合物或其可药用盐的存在量为0.001至5重量％。4.权利要求1的药物组合物，其中以奥氮平或其可药用盐的重量为基础，式I的化合物和式II的化合物或其可药用盐都存在，总量为0.001至5重量％。5.式I的化合物或其可药用盐。6.式II的化合物或其可药用盐。7.—种药物组合物，其包含式I的化合物或其可药用盐和/或式II的化合物或其可药用盐和一种或多种适宜的药用赋形剂。全文摘要本发明涉及一种稳定的包含奥氮平的药物制剂。该组合物包含奥氮平或其可药用盐、一种或多种适宜的药用赋形剂和式(I)的化合物和/或式(II)的化合物或其可药用盐。文档编号C07D495/04GK101309671SQ200680040957公开日2008年11月19日申请日期2006年10月27日优先权日2005年11月3日发明者S·E·斯特范森申请人:艾克塔维斯集团公司