吡唑衍生物和它们的医药用途的制作方法

专利名称：：吡唑衍生物和它们的医药用途的制作方法吡唑4汙生物和它们的医药用途本发明涉及可以用于治疗的新化合物和它们的衍生物，和它们的制备方法。也涉及在制备这样的化合物和衍生物中使用的中间体，含有它们的组合物和它们的用途。子宫内膜异位症是一种常见妇科疾病，它影响着10-20%的育龄妇女，并在有功能性异位子宫内膜腺体和间质存在下，出现在子宫腔外的位置{Prentice,A.(2001).BmjJ"，93-95}。子宫内膜异位症患者可能表现出许多不同的症状和严重性。最常见地，其为痛经，但是慢性骨盆痛、性交困难、大便困难、月经过多、下腹或背部疼痛、不育、虛胖和排尿疼痛也是子宫内膜异位症症状的相互影响因素的一部分。最初由VonRokitansky在1860年描述{VonRokitansky，C.(1860).ZtschKKGesellschderAerztezuWien"，577-581.},子宫内膜异位症的确切发病机理是不清楚的(Witz，C.A.(1999).ClinicalObstetrics&Gynaecology"，566-585.;Witz，C.A.(2002).Gynaecologic&ObstetricInvestigation"，52-62.}，但是最广泛jf皮接受的理论是^LA，或Sampson理论{Sampson,J.A.(1927).AmericanJournalofObstetrics&Gynaecology"，422-429.}。Sampson理论提出，子宫内膜异位症的发展是月经过程中子宫内膜组织向腔中逆行散布和植入的结果。附著(attachment)后，在局部和全身激素控制下，子宫内膜碎片会补充血管供给，并经历几轮增殖和脱落。在具有开放输卵管的妇女中，逆行月经似乎是一种普通现象{Liu，D.T.(Hitchcock,A.).BritishJournalofObstetrics&Gynaecology夕J，859-862.}。该疾病经常显示为直肠阴道子宫内膜异位症或子宫内膜异位卵巢嚢子宫内膜瘤，且最常见的是腹膜子宫内膜异位症。在骨盆内的附著和损伤生长的主要部位是卵巢、宽且圆的韧带、输卵管、子宫颈、阴道、腹膜和直肠子宫陷凹。在最严重时，子宫内膜异位症可以造成对腹膜腔的深远结构修饰，包括多器官粘连和纤维化。可以医学上和手术地处理有症状的子宫内膜异位症，其目的在于除去异位损害组织。外科手术可以是保守的(目的是保持患者的生殖潜力)或对于严重疾病相当根本的，包括切除尿道、肠和直肠阴道隔膜，或经腹全子宫切除术和两侧输卵管卵巢切除术。医学药理学治疗例如促成雄性性状的治疗、达那唑和孕三烯酮、GnRH激动剂的相互影响因素、布舍瑞林，戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、那法瑞林和曲普瑞林、GnRH拮抗剂、西曲瑞克和阿巴瑞克以及孕激素包括醋酸甲幾孕酮会通过抑制雌激素的产生诱导损害萎缩。这些方案具有不希望的副作用达那唑和孕三烯酮包括体重增加，多毛症(hirsuitism)，痤疮，情绪变化和对心血管系统的代谢影响。发现GnRH激动剂和拮抗剂组会造成对雌激素的深远抑制，导致血管舒缩作用(热潮红)和骨矿物质密度的消耗，这会使它们的使用限于仅6个月的治疗。包括醋酸甲羟孕酮的孕激素组会抑制促性腺激素，但是不会下调节卵巢雌激素生成至与GnRH类似物相同的程度。副作用包括不规则出血，虚胖，体重增加和对心血管系统的代谢影响。子宫平滑肌瘤{Flake,G.P.,等人(2003).EnvironmentalHealthPerspectivesJ7i，1037-1054.;Walker,C.L.(2002).RecentProgressinHormoneResearch57，277-294.}或类纤维瘤是在妇女中最常见的良性肿瘤，发生在大多数妇女达到绝经之前。尽管在美国子宫平滑肌瘤是子宫切除术的最常见指征，至于子宫内膜异位症，关于该疾病的基础病理生理学知之甚少。至于子宫内膜异位损害，大子宫平滑肌瘤的出现与异常子宫出血、痛经、骨盆痛和不育有关。除了手术治疗外，常用于子宫内膜异位症的医学治疗例如GnRH类似物或达那唑，已经证实会通过诱导可逆的雌激素过少状态来抑制类纤维瘤生长(Chrisp，P.，和Goa，K.L.(1990).DrugsJ夕，523-551.;Chrisp,P.，和Goa，K.L.(1991).DrugsW，254-288.;DeLeo，V.，等人(2002).DrugSafetyZf，759-779.;Ishihara，H.，等人(2003).Fertility&Sterility7夕，735-742.}。但是，未来对子宫平滑肌瘤和子宫内膜异位症疾病的治疗将依赖于更有效的、耐受良好的且比目前可得到的试剂更安全的试剂的开发。甾族黄体酮(即，孕酮受体激动剂)常用于妇女保健，例如避孕和激素治疗以及妇科病症的治疗。最近在妇女和非人灵长类动物中进行的研究也表明，孕酮受体拮抗剂可能在避孕和生殖病症如类纤维瘤和子宫内膜异位症的治疗中具有潜在用途。目前，所有临床上可得到的孕酮受体激动剂和拮抗剂是齒族化合物。它们经常造成多种副作用，这是由于它们与其它甾族受体的功能相互作用，或因为与它们的甾族代谢产物有关的作用(Winneker，RichardC.等人；EndocrinologyandReproductiveDisordersDivision,Women'sHealthResearchInstitute,Collegeville，PA，USA.SeminarsinReproductiveMedicine(2005)，23(1)，46-57}。孕酮受体拮抗剂[抗-黄体酮(APs)]、包括米非司酮类已知成员(RU-486;RousselUCLAF，Romainville，France)、奥那司酮(ZK98299;ScheringAG)、ZK137316和ZK-230211，是结合孕酮受体(PR)并阻止孕酮-诱导的基因表达的化合物{Spitz,I.M.(2003).Steroids981-993.}。通过作用于雌激素引发的子宫内膜，孕酮在子宫内膜组织的分化和导管形态发生中起重要作用，但是也参与子宫肌层收缩性的抑制和白细胞Thl/Th2响应的极化，它们对于胚胎植入和妊娠的维持是关鍵的。许多研究已经调查了抗-黄体酮对子宫内膜异位症的迹象和症状的潜在有益作用(Grow，D.R.,等人(1996).JournalofClinicalEndocrinology&Metabolism《7，1933-1939.;Kettel，L.M.，等人(1996).Fertility&Sterility"，23-28,;Kettei，L.M.，等人(1998).AmericanJournalofObstetrics&Gynaecology〃《，1151-1156.}和子宫平滑肌瘤{Eisinger,S.H.，等人(2003).Obstetrics&Gynaecology风243-250.;Murphy,A.A"和Castellano，P.Z.(1994).CurrentOpinioninObstetrics&Gynaecology《269-278.;Murphy,A.A.，等人(1995).Fertility&Sterility"，761—766.;Stei訓er，J.，Pritts，等人(2004).Obstetrics&Gynaecology房，1331-1336.;Yang，Y.，等人(1996).Chinese.Chung-HuaFuChanKoTsaChih[ChineseJournalofObstetrics&Gynaecology]"，624-626.}。不同于GnRH类似物和其它常规药理学方案，抗-黄体酮、尤其是米非司酮似乎能减小损害或类纤维瘤体积，同时维持卵巢雌二醇分泌的滋补水平。这样的抗-黄体酮会诱导闭经和子宫内膜压实，也能充分地保护免于快速的雌二醇-依赖性的骨丢失(Grow，D.R.，等人(1996)。JournalofClinicalEndocrinology&MetabolismW，1933-1939.}。相反地，GnRH类似物会造成骨矿物质密度的快速丟失，这是将它们的治疗期间限于6个月的临床特征。尽管米非司酮是一种有效的抗-黄体酮，它也具有等效的抗-糖皮质激素活性。除了柯兴氏综合征的皮质醇增多症的姑息疗法以外(Chu，J.W.，等人(2001).JClinEndocrinolMetab《《，3568-3573.;Sartor,0.，和Cutler,G.B.，Jr.(1996).ClinObstetGynaecol"，506-510.;Spitz,I.M.(2003).SteroidsM，981-993.;VanLook,P.F.，和vonHertzen，H.(1995).HumanReproductionUpdate入19-34.},抗-糖皮质激素活性是米非司酮和潜在地许多甾族类抗-黄体酮的不希望的特征。还已经描述了另一类甾族和非甾族化合物，称作孕酮受体调节剂(PRMs或mesoprogestin),包括asoprisnil(J867,苯曱醛，4-[(llp，17(3)-17-曱HJ^17-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-ll-基]-，l-肟;Jenpharm，TAP),J912，J956,J1042,除了它们在激素替代中和作为避孕药的潜在应用以外，可以认为这类化合物在子宫内膜异位症和子宫平滑肌瘤的治疗中具有用途(Chwalisz，K.，等人(2004).SeminR印rodMedW，113-119.;Chwalisz，K.，等人(2002).AnnalsoftheNewYorkAcademyofSciencesiW,373-388;discussion389-393.;DeMa腦，D.，等人(2003).Steroids<f《，1019-1032.}。Asoprisnil和结构上相关的PRM在动物模型中不同于抗-黄体酮和黄体酮，这证实了在例如兔子子宫内膜(McPhail氏检验(McPhail,M.K.(1934).JournalofphysiologyW，145-156.})和豚鼠阴道中的部分孕激素活性。asoprisinil在灵长类动物中的临床前试验已经表明，PRM会抑制子宫内膜生长，且不同于黄体酮的效应，子宫内膜ER和PR表达没有被抑制{Chwalisz,K.，等人(2000).Steroids"741-751.;DeManno，D.，等人(2003).SteroidsM，1019-1032.;Elger，W.，等人(2000).Steroids"，713-723.h已经发现本发明的化合物具有有用的药物性质。它们可以用于治疗子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤(leiomyomata)和月经过多，子宫内膜异位，原发和继发痛经(包括性交困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)，慢性骨盆痛综合征，性早熟，子宫颈熟化，避孕(紧急)，乳腺癌，卵巢癌，子宫内膜癌，前列腺癌，肺癌，睾丸癌，胃癌，脑膜瘤，焦虑，月经前综合征，月经前焦虑障碍，酒精滥用和惩罚或夏科-马里-图思病。特别感兴趣的是下述疾病或障碍子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤(leiomyomata),月经过多，子宫内膜异位，原发和继发痛经(包括性交困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)以及慢性骨盆痛综合征。更具体地，本发明的化合物和衍生物表现出作为孕酮受体拮抗剂的活性，且可以用于其中以孕酮受体拮抗作用为适应症的治疗。更具体地，本发明的化合物和衍生物可以用于治疗子宫内膜异位症和/或子宫平滑肌瘤(leiomyomata)。国际专利申请WO02/085860描述了下式吡哇衍生物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>其中R1，R2，r和R4如该文中所定义，它们是HIV逆转录酶的调节剂。根据本发明，提供了式(I)化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或其药学上可接受的衍生物，其中W和R3独立地代表H，d—6烷基，C3—8环烷基或卣素；R2代表Cw烷基，CR或芳基；a代表1或2;R4，R5，IT和R8独立地代表H，Cw烷基，d-6烷氧基，CN或卣素，或114和R5，或IT和R8，与它们连接的环一起形成芳基或杂环稠合环系统；X代表C或N;Y代表CH2或0;和R6代表H，CN或卤素，但是当X代表N时，R6代表H。在上面的定义中，除了指出时，含有必需碳原子数的烷基可以是未分支的或分支的链。实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。术语卣素是指氟，氯，溴或捵o在芳基的定义内包括的芳基环是苯基或萘基；在杂环的定义内包括的杂环是吡咯基，咪唑基，三唑基，噻吩基，呋喃基，噻唑基，喁唑基，漆二唑基，鳴二唑基，吡咬基，嘧咬基，哒嗪基，吡嗪基，丐l哚基，异丐1哚基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，会唑啉基，酞溱，苯并鳴唑基和喹嗜啉基，以及它们的部分或完全饱和形式，以及氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，哌溱基，高哌溱基，oxazepanyl，和吗啉基。在本发明的一个实施方案中，R1代表Cw烷基或C3-8环烷基。在本发明的另一个实施方案中，R2代表C^烷基。在本发明的另一个实施方案中，R3代表d-6烷基或Cs-8环烷基。在本发明的另一个实施方案中，R4代表H。在本发明的另一个实施方案中，R5代表H，d-6烷基或卤素。在本发明的另一个实施方案中，R4和R5—起代表与它们连接的环稠合的苯基或吡啶基环。优选地，W和R5—起代表与它们连接的环稠合的苯基环。在本发明的另一个实施方案中，W代表CN。在本发明的另一个实施方案中，R7代表H，d-6烷基或卣素。在本发明的另一个实施方案中，R8代表H。在本发明的另一个实施方案中，R'和R8—起代表与它们连接的环稠合的苯基或吡咬基环。优选地，f和R8—起代表与它们连接的环稠合的苯基环。在本发明的另一个实施方案中，Y代表0。在本发明的另一个实施方案中，卣素代表氟或氯。根据本发明的优选化合物是4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2-甲基-千腈；4-(3，5-二环丙基-1-甲烷磺酰基甲基-1H-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-千腈52-氯-4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(3，5-二环丙基-1-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2-氟-千腈；3-氯-4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-千腈54-(3,5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-1H-吡唑-4-基氧)-3-氟-节腈；4-(3，5-二环丙基-l-曱烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-3-甲氧基-苄腈；4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-萘-l-腈；5-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-喹啉-8-腈；4-(3，5-二环丙基-l-曱烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-会啉；4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基曱基-1H-吡峻；3，5-二环丙基-4-(3，4-二氟-苯氧基)-l-甲烷磺酰基曱基-lH-吡唑；3，5-二环丙基-1-曱烷磺酰基甲基-4-(3，4，5-三氟-苯氧基)-lH-吡唾.3，5-二环丙基-4-(3，5-二氟-苯氧基)-l-甲烷磺酰基甲基-1H-吡唑；3,5-二环丙基-1-甲烷磺酰基甲基-4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-lH-吡峻.4-(3-环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-5-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2-甲基-节腈；4-(5-环丙基-l-甲烷磺酰基曱基-3-曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2-甲基-千腈；4-(3-环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-5-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二曱基-苄腈；4-(5-环丙基-1-甲烷磺酰基甲基-3-曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；4-(l-甲烷磺酰基甲基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；4-(3，5-二乙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(3，5-二乙基-1-曱烷磺酰基甲基-1H-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；4-(3，5-二省丁基-l-曱烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(3-叔丁基-l-曱烷磺酰基甲基-5-曱基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(5-叔丁基-1-甲烷磺酰基甲基-3-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(3-氯-5-环丙基-1-曱烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-节腈；4-(5-氯-3-环丙基-l-甲烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；4-(3-环丙基-l-曱烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-千腈；4-(5-环丙基-l-曱烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二曱基-千腈；4-(3，5-二乙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基甲基)-千腈；4-(3，5-二环丙基-l-三氟曱烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-千腈；4-(3，5-二环丙基-1-乙烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-[3，5-二环丙基-l-(丙烷-2-磺酰基甲基)-1H-吡唑-4-基氧]-节腈；4-[3,5-二环丙基-1-(2-曱基-丙烷-2-磺酰基曱基)-lH-吡唑-4-基氧]-苄腈；4-(l-苯磺酰基曱基-3，5-二环丙基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(3,5-二乙基-l-甲烷亚磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；4-(3，5-二乙基-l-曱烷亚磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；和它们的药学上可接受的衍生物。本发明的上述实施方案可以与一种或多种其它实施方案相组合，从而提供其它实施方案，其中更具体地联合定义2个或多个变量。例如，在本发明的范围内是另一个实施方案，其中变量R1、R2和L都具有在上述更具体的实施方案中指定给它们的更有限的定义。上面所述和定义的更具体的实施方案的所有这样的组合是在本发明的范围内。根据本发明的式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括式(I)化合物的盐、溶剂化物、络合物、多晶型物和其结晶惯态(habit)、前药、立体异构体、几何异构体、互变异构形式和同位素变体。优选地，式(I)化合物的药学上可接受的衍生物包括式(I)化合物的盐、溶剂化物、酯和酰胺。更优选地，式(I)化合物的药学上可接受的衍生物为盐和溶剂化物。式(I)化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐和碱盐。适当的酸加成盐从酸形成，其形成非毒性的盐。例子包括乙酸盐、己二酸盐、天门冬氨酸盐、苯曱酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己氨磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、溴化氢/溴化物、碘化氢/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸酯、丙二酸盐、甲磺酸盐、曱基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、朴酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、葡萄糖二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和xinofoate盐。适当的碱盐从碱形成，其形成非毒性的盐。例子包括铝盐、精氨酸盐、二节基乙二胺盐、钩盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡曱胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如，半硫酸盐和半钙盐。对于适当盐的综述，参见Stahl和Wermuth的"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse"(Wiley-VCH，2002)。通过3种方法中的一种或多种，可以制备式(I)化合物的药学上可接受的盐(i)使式(I)化合物与希望的酸或M应；(ii)从式(I)化合物的合适前体去除酸-或碱-不稳定的保护基，或使用希望的酸或碱，将合适的环状前体如内酯或内酰胺开环；或(iii)通过与适当酸或碱反应，或借助于合适的离子交换柱，将式(I)化合物的一种盐转化成另一种盐。所有3种反应通常在溶液中进行。得到的盐可以沉淀出来，且可以通过过滤进行收集，或可以通过蒸发溶剂进行回收。得到的盐的离子化程度可以是从完全离子化至几乎未离子化。本发明的化合物可以存在于从完全无定形至完全晶状的固态连续介质中。术语'无定形的，指这样的状态，其中材料缺少在分子水平的大范围秩序，且依赖于温度，可以表现出固体或液体的物理性质。通常，这样的材料不会产生特征性的X-射线衍射图形，并同时表现出固体性质，且更正式地描述为液体。在加热后，会发生从固体向液体性质的变化，其特征在于状态的变化，通常是二级C玻璃态化，)。术语'晶状，指一种固相，其中材料具有在分子水平的规则的有序的内部结构，并产生具有特定峰的特征性的X-射线衍射图形。这样的材料在充分加热时，也会表现出液体的性质，但是从固体向液体的变化的特征在于相变，通常是一级('熔点，)。本发明的化合物也可以以未溶剂化形式和溶剂化形式存在。术语'溶剂化物，在本文中用于描述分子^^物，其包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语'水合物，。有机7K合物的目前可接受的分类系统是一种限定分离部位、通道或金属离子配位的水合物的分类系统——参见LR.Morris的"PolymorphisminPharmaceuticalSolids"(Ed.H.G.Brittain,MarcelDekker，1995)。分离部位水合物是这样的，其中水分子被插入有机分子分离，免于彼此直接接触。在通道水合物中，水分子存在于晶格通道中，它们在那里紧靠其它水分子。在金属离子配位的水合物中，水分子结合金属离子。当溶剂或水紧密结合时，络合物会具有独立于湿度的非常确定的化学计量。但是，当溶剂或水微弱结合时，如在通道溶剂化物和吸湿性化合物中，水/溶剂含量将依赖于湿度和千燥条件。在这些情况下，非化学计量是标准。在本发明范围内也包括多组分络合物(不同于盐和溶剂化物)，其中药物和至少一种其它组分以化学计量或非化学计量的量存在。这类络合物包括包合物(药物-宿主包合M物)和共晶。后者通常定义为通过非共价相互作用结合到一起的中性分子组分的晶状络合物，但是也可以是中性分子与盐的络合物。共晶可以通过熔化结晶、通过从溶剂重结晶或通过一起物理地磨碎组分来制备——参见O.Almarsson和M.J.Zaworotko的ChemCommun，12，1889-1896(2004)。关于多组分^物的一般综述，参见Haleblian的JPharmSci，，)，1269-1288(August1975)。本发明的化合物在合适条件下也可以以介晶态(mesomorphism)(中间相或液晶)存在。介晶态是在真实的晶体状态和真实的液体状态(熔化或溶液)之间的中间体。作为温度变化的结果产生的介晶态被描述为'向温性的，，由加入第二种组分(例如水或另一种溶剂)产生的介晶态^皮描述为'易溶的，。具有形成易溶中间相潜力的化合物被描述为'两亲的，，且由具有离子(例如-COO—Na+，-C00—K+，或-S03—Na+)或非离子(例如-N—N+(CH3)3)极性头基团的分子组成。关于更多的信息，参见CrystalsandthePolarizingMicroscopebyN.H.Hartshorne和A.Stuart,4thEdition(EdwardArnold,1970)。在下文中，提及的所有式(I)化合物包括其盐、溶剂化物、多组分络合物和液晶，也包括其盐的溶剂化物、多组分^物和液晶。如上所述，所谓的式(I)化合物的^前药，也在本发明范围内。因而，某些本身具有很小的或没有药理活性的式(I)化合物的衍生物当施用至身体内或身体上时，可转化成具有所要活性的式(I)化合物，例如，通过水解裂解。该衍生物称为"前药"。关于前药使用的进一步信息，可发现于"Pro—drugsasNovelDeliverySystems,第14册，ACSSymposiumSeries(T.Higuchi和WStella)和"BioreversibleCarriersinDrugDesign"，PergamonPress,1987(EBRoche编辑，AmericanPharmaceuticalAssociation)。根据本发明的前药可以通过本领域的技术人员已知的例如HBundgaard描述在"DesignofProdrugs'"Elsevier,1985)的"pro-moieties"的某些部分取代存在于式(I)化合物中的适当官能度来生产。根据本发明的一些前药的例子包括(i)在式(I)化合物含有醇官能度(-OH)的情形下，其醚，例如，其中将式(I)化合物的醇官能度置换为(C「C6)烷酰基氧基甲基的化合物；(ii)在式(I)化合物含有伯胺或仲胺官能度(-NH2或-NHR,其中R#H)的情形下，其酰胺，例如，将式(I)化合物的氨基官能度的一个或两个氢置换为(d-d。)烷酰基。根据前述例子和其它前药类型的例子的置换基的进一步例子可发现于上述参考文献中。此外，某些式(I)化合物本身可用作其它式(I)化合物的前药。在本发明范围内也包括，式(I)化合物的代谢产物，也就是说，在施用药物后体内形成的化合物。因而在本发明范围内预期体内形成的式(I)化合物的代谢产物。包含一个或多个不对称碳原子的式(I)化合物可存在二种或多种立体异构体。在式(I)化合物包含烯基或亚烯基的情形下，几何顺式/反式(或Z/E)异构体是可能的。当结构同分异构体通过低能屏障可互变时，可以发生互变异构现象('互变异构，)。在包含例如亚胺基、酮或將基的式(I)化合物中，这可以是质子互变异构的形式，或在含有芳族基团的化合物中，是所谓的价互变异构形式。依此单一化合物可显现超过一种类型的异构现象。包含在本发明范围中的是式(I)化合物的所有立体异构体、几何异构体和互变异构形式，包括显示超过一种类型的异构现象的化合物和其中一种或多种的混合物。也被包括酸加成或碱盐，其中抗衡离子为光学活性的，例如，d-乳酸盐或1-赖氨酸，或外消旋的，例如，dl-酒石酸盐或dl-精氨酸。顺式/反式异构体可通过本领域的技术人员己知的常规技术，例如，色i昝法和分级结晶分离。个别对映异构体的制备/分离的常规技术包括从适当的光学纯前体手性合成或使用(例如)手性高压液相色镨(HPLC)拆分外消旋物(或盐或衍生物的外消旋物)。或者，外消旋物(或外消旋前体)可与适当光学活性化合物(例如，醇)或在式(I)化合物包含酸性或碱部分的情形中，与碱或酸例如l-苯基乙胺或酒石酸反应。所得非对映混合物可通过色镨法和/或分步结晶分离，并通过本领域的技术人员已知的方法将一种或两种非对映体转化成对应的纯对映异构体。本发明的手性化合物(和其手性前体)可使用色镨法，典型地HPLC，在不对称树脂上以富集对映体形式获得，其中使用由烃(典型地庚烷或己烷)组成的流动相，其中包含0-50%体积的异丙醇、典型地2%-20%，和0-5%体积的烷基胺、典型地O.1%二乙胺。未缩洗出液，提供富集的混合物。当任意外消旋化合物结晶时，两种不同类型的晶体是可能的。第一类是上述的外消旋化合物(真实的外消旋化合物)，其中生成晶体的一种均质形式，其含有等摩尔量的两种对映体。第二类是外消旋混合物或聚合体，其中生成等摩尔量的2种形式的晶体，各自包含单一对映体.尽管外消旋混合物中存在的两种晶体形式具有相同的物理性质，它们可以具有与真实的外消旋化合物不同的物理性质。外消旋混合物可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离一一参见，例如，E.L.EHel和S.H.Wilen的"StereochemistryofOrganicCompounds"(Wiley,1994)。本发明包括所有药学上可接受的同位素标记的式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数与自然界中发现的原子质量或质量数不同的原子置换。适合包含在本发明化合物中的同位素的例子包括氢的同位素，例如2H和3H、碳，例如"C、"C和"C,氯，例如"C1，氟，例如"F，碘，例如1231和1251，氮，例如"N和"N，氧，例如150，170和180，磷，例如"P，及硫，例如"S。某些同位素标记的式(I)化合物，例如并入放射性同位素的那些，可使用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚，也就是，3H，和碳-14,也就是，"C，鉴于它们的并入的容易和检测的快速方法而特别可使用于此目的。被更重的同位素例如氘，也就是，2H取代，可提供由更大代谢稳定性导致的某些治疗优点，例如在活体内半衰期增加或减少剂量需求和因此，在某些情况中可为优选的。用发射正电子的同位素，例如"C、18F、"0和"N的取代，可使用于检查底物受体占据的正电子发射断层扫描术(PET)研究。同位素标记的式(I)化合物通常可通过本领域的技术人员己知的常规技术或类似于该在所附实施例及制备中所述的方法类似的方法，使用适合的同位素标记的试剂取代前述所采用的非同位素标记的试剂而制得。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如020,(16-丙酮，d广DMSO,应当评估式(I)化合物的生物制药学性质，例如溶解度和溶液稳定性(跨pH)、渗透性爭，以便选择对于目标适应症的治疗最合适的剂型和给药途径。打算用于药物用途的本发明化合物可以作为结晶或无定形产品施用。它们可通过沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法，作为例如固体塞、粉末或薄膜获得。微波或射频千燥可用于此目的。本发明的化合物可单独地或与一种或多种本发明的其它化合物组合或与一种或多种其它药物(或其任何组合)组合施用。本发明的化合物可以与cox抑制剂组合施用。因而，在本发明的另一个方面，提供了一种药物产品，其含有孕酮受体拮抗剂和一种或多种cox抑制剂，作为同时、分开或先后用于治疗子宫内膜异位症的联合制剂。用于与本发明的化合物相组合的C0X抑制剂包括但不限于(i)布洛芬、萘普生、苯嚙洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲咪洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙嗪、普伯洛芬(prapoprofen)、咪洛芬、硫喁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、乙酰水杨酸、吲哚美辛、吡罗昔康、替诺昔康、呋塞米、酮洛酸、阿扎丙宗、甲芬那酸、托芬那酸、二氟尼柳、鬼臼毒素衍生物、阿西美辛、屈噁昔康、夫洛非宁、羟布宗、苯丁唑酮、丙谷美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、欧匹酸(oxipinac)、甲芬那酸、甲氧芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟苯柳、舒多昔康、依托度酸、派普罗芬(piprofen)、水杨酸、三水杨^碱镁、水杨酸盐、贝诺酯、芬替酸、克匹酸(clopinac)、非普拉宗、伊索昔康和2-氟-a-甲基[1，1，-联苯]-4-乙酸，4-(硝氧基)丁酯(参见Wenk，等人，Europ,J.Pharmacol.453:319-324(2002));(ii)美洛昔康，(CA注册号71125-38-7:描述于美国专利第4，233,299号中)，或其药学上可接受的盐或前药；(iii)塞来考昔(美国专利笫5，466，823号)、伐地考昔(美国专利第5，633，272号)、地拉考昔(deracoxib)(美国专利第5，521，207号)、罗非考昔(美国专利第5，474，995号)、艾托考昔(国际专利申请公开号W098/03484)，JTE-522(日本专利申请公开号9052882)，或其药学上可接受的盐或前药；(iv)帕瑞考昔(描述于美国专利第5,932,598号中)，其为三环Cox-2选择性抑制剂伐地考昔(描述于美国专利第5,633,272号中)的治疗有效的前药，特别是帕瑞考昔钠；(v)ABT-963(描述于国际专利申请公开号W000/24719中)；(vi)尼美舒利(描述于美国专利第3，840，597号中)、氟舒胺(讨论于J.Carter,Exp.Opin.Ther.Patents,21-29(1997)中)、NS-398(公开于美国专利第4，885，367号中)、SD8381(描述于美国专利第6,034，256号中)、BMS-347070(描述于美国专利第6，180，651号中)、S-2474(描述于欧洲专利申请公开号595546中)和MK-966(描述于美国专利第5，968，974号中)；(vii)达布非酮(Pfizer)，CS—502(Sankyo)，LAS34475(Almiral1Profesfarma)，LAS34555(AlmirallProfesfarma)，S-33516(Servier)，SD8381(Pharmacia,描述在美国专利第6,034,256号中)，BMS-347070(BristolMyersSquibb,描述在美国专利第6，180,'651号中)，MK-966(Merck),L-783003(Merck)，T一614(Toyama)，D-1367(Chiroscience)，L-748731(Merck)，CT3(AtlanticPharmaceutical),CGP-28238(Novartis)，BF-389(Biofor/Scherer)，GR-253035(GlaxoWellcome),6-二氧代-9H-噪呤-8-基-肉桂酸(GlaxoWeilcome)，和S-2474(Shionogi)。本发明的化合物可与PDE5抑制剂组合施用。因此，在本发明的另一个方面，提供了一种药物产品，其含有孕酮受体拮抗剂和一种或多种PDEV抑制剂，作为同时、分开或先后用于治疗子宫内膜异位症的联合制剂。用于与本发明的化合物相组合的PDEV抑制剂包括、但不限于(i)优选地，5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基磺酰基)苯基]-l-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(昔多芬，例如销售产品Viagra⑧)也称作l-[[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌噪(参见EP-A-0463756);5-(2-乙氧基-5-吗啉代乙酰基苯基)-1-曱基-3-正丙基-1，6-二氩-7H-吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮(参见EP-A-0526004);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌溱-l-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氩-7H-吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮(参见W098/49166);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌溱-l-基磺酰基)-2-(2-曱氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)曱基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见W099/54333);(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌溱-l-基磺酰基)-2-(2-甲氧基-l(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嗜啶-7-酮，也称作3-乙基-5-{5-[4-乙基哌溱-l-基磺酰基]-2-([(1R)-2-甲氧基-l-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(参见W099/54333);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌噢-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-曱氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，也称作1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6，7-二氢-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺酰基}-4-乙基哌嗪(参见W001/27113，实施例8);5-[2-异丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(l-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(参见W001/27113,实施例15);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌溱-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮(参见W001/27113，实施例66);5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-异丙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7^吡唑并[4，3-d嘧啶-7-酮(参见W001/27112,实施例124);5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡咬基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮杂环丁烷基)-2，6-二氢-7^吡唑并[4，3-d嘧啶-7-酮(参见W001/27112，实施例132);(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-6-(3，4-亚甲二氧基苯基)吡嗪并[2',r:6，1〗吡啶并[3，4-b]吲哚-l，4-二酮(tadalafil，IC-351，Cialis),即公开的国际申请W095/19978的实施例78和95的化合物，以及实施例1，3，7和8的化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][1，2，4〗三溱-4-酮(伐地那非，LEVITRA⑧)也称作l-[[3-(3，4-二氩-5-曱基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，l-f]-as-三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪，即公开的国际申请W099/24433的实施例20，19，337和336的化合物；公开的国际申请W093/07124的实施例11的化合物(EISAI);来自RotellaDP，/.C力e迈.，2000，43，1257的化合物3和14;4-(4-氯苄基)氨基-6，7，8-三甲氧基喹唑啉；N-[[3-(4，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4，3-d]-嘧啶-5-基)-4-丙氧基苯基]磺酰基]-1-甲基-2-吡咯烷丙酰胺["DA-8159"(W000/27848的实施例68)];和7，8-二氢-8-氧代-6-[2-丙氧基苯基]-1沪咪唑并[4，5]喹唑啉和1-[3-[1-[(4-氟苯基)甲基]-7，8-二氢-8-氧代-l^咪唑并[4，5-g]喹唑啉-6-基]-4-丙氧基苯基]甲酰胺；4-[(3-氯-4-甲氧基节基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺(TA-1790);3-(l-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氢-lH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺(DA8159)和其药学上可接受的盐。(ii)4-溴-5-(吡咬基曱氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)哒嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-奮唑啉基]-4-哌啶-甲酸，一钠盐；(+)-顺式-5，6a，7，9，9，9a-六氢-2-[4-(三氟曱基)-苯基甲基-5-甲基-cyclopent-4，5]咪唑并[2，1-b]噤呤-4(3H)酮；furazlocillin;顺式-2-己基-5-甲基-3,4，5，6a，7，8，9,9a-octahydrocyclopent[4，5]-咪峻并[2，l-b]噪呤-4-酮；3-乙酰基-1-(2-氯节基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯；3-乙酰基-l-(2-氯苄基)-2-丙基吲哚-6-甲酸酯；4-溴-5-(3-吡啶基甲氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)歧唤酮；l-甲基-5(5-吗啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-l，6-二氢-7H-吡唑并(4，3-d)嘧咬-7-酮；l-[4-[(l，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基曱基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-喊咬曱酸，一钠盐；PharmaprojectsNo.4516(GlaxoWellcome);PharmaprojectsNo.5051(Bayer);PharmaprojectsNo.5064(KyowaHakko;参见WO96/26940);PharmaprojectsNo.5069(ScheringPlough);GF-196960(GlaxoWellcome);E-8010和E-4010(Eisai);Bay-38-3045&38-9456(Bayer);FR229934和FR226807(Fujisawa);和Sch-51866。优选地，所述PDEV抑制剂选自昔多芬，tadalafil，伐地那非，DA-8159和5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌溱-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氢-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮。最优选地，所述PDE5抑制剂是昔多芬和其药学上可接受的盐。柠檬酸西地那非是一种优选的盐。本发明的化合物可与Via拮抗剂组合施用。因此，在本发明的另一个方面，提供了一种药物产品，其含有孕酮受体拮抗剂和一种或多种Via拮抗剂，作为同时、分开或先后用于治疗子宫内膜异位症的联合制剂。一种合适的加压素Via受体拮抗剂是，例如，(4-[4-节基-5-(4-甲氧基-哌啶-l-基甲基)-4f[1，2，4]三唑-3-基]-3，4，5，6-四氢-2^[1，2']联吡啶)，它是W02004/37809中的实施例26。合适的加压素Via受体拮抗剂的另一个实例是8-氯-5-曱基-l-(3，4,5，6-四氢-2H-[1，2']联吡啶-4-基)-5，6-二氢-4H-2，3，5，10b-四氮杂-苯并[e]莫，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，它是W004/074291中的实施例5。用于本发明的加压素Via受体拮抗剂的其它实例是SR49049(瑞考伐普坦)，阿托西班(Tractocile),考尼伐坦(YM-087)，VPA-985,CL-385004，加压催产素和OPC21268。另外，在W001/58880中描述的Via受体拮抗剂适用于本发明。本发明的化合物可与a肾上腺素能受体拮抗剂(也称作a-肾上腺素受体阻滞剂，a-受体阻滞剂或a-阻滞剂)组合施用.因此，在本发明的另一个方面，提供了一种药物产品，其含有孕酮受体拮抗剂和一种或多种a肾上腺素能受体拮抗剂，作为同时、分开或先后用于治疗子宫内膜异位症的联合制剂。用于本发明的a「肾上腺素能受体拮抗剂包括但不限于，特拉唑溱(美国专利号4,026,894)，多沙唑嗪(美国专利号4,188,390),哌唑嗪(美国专利号3,511,836)，布那唑嗪(美国专利号3,920,636)，阿夫唑嗪(美国专利号4,315,007)，萘哌地尔(美国专利号3,997,666)，坦洛新(美国专利号4,703,063)，silodosin(美国专利号5,387,603)，酚妥拉明和甲基磺酸酚妥拉明(美国专利号2，503，059)，曲唑酮(美国专利号3,381,009)，吲咮拉明(美国专利号3,527，761)，苯氧基苯扎明(美国专利号2，599，000)，萝芙木生物碱(来自灌木Rauwolfiaserpentine的天然产物)，Recordati15/2739(WO93/17007)，SNAP1069(WO94/08040例如3，第77页化合物9，和第86页表3)，SNAP5089(WO94/10989)，RS17053(US-5,436，264)，SL89.0591(EP435749)和阿巴诺壹(EP100200);在国际申请公开号WO03/076427中公开的化合物，尤其是5-环丙基-7-曱氧基-2-(2-吗啉-4-基甲基-7，8-二氢[1，6]-萘啶-6(5H)-基)-4(3H)-喹唑啉酮(实施例ll)，和在国际申请公开号W098/30560中公开的化合物，尤其是4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰氨基-l，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉(实施例19);和其药学上可接受的衍生物。优选的a-肾上腺素能受体拮抗剂是多沙唑唤，5-环丙基-7-甲氧基-2-(2-吗啉-4-基甲基-7，8-二氢[1，6]-萘梵-6(5H)—基)-4(3H)-喹唑啉酮和4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-甲烷磺酰氨基-1，2，3，4-四氢异会啉-2-基)-5-(2-吡咬基)喹唑啉和其药学上可接受的衍生物。特别感兴趣的是4-氨基-6，7-二甲氧基-2-(5-曱烷磺酰氨基-l，2，3,4-四氢异奮啉-2-基)-5-(2-吡^)喹唑啉的甲磺酸盐(参见W001/64672)。适用于本发明的(2-肾上腺素能受体拮抗剂包括氯乙双千胺(DE824208)，妥拉唑啉(美国专利号2,161,938)，曲马唑溱(美国专利号3,669,968)，依法克生(EP71368)，育亨宾(MRGoldberg等人，Pharmacol.Rev.35，143-180(1987))，咪喳克生(EP33655)和可乐定(美国专利号3,202,660);适用于本发明的非选择性的a-肾上腺素能受体拮抗剂包括达哌唑(美国专利号4，252，721);本发明的化合物可与5-a还原酶抑制剂组合施用。因此，在本发明的另一个方面，提供了一种药物产品，其含有孕酮受体拮抗剂和一种或多种5-a还原酶抑制剂，作为同时、分开或先后用于治疗子宫内膜异位症的联合制剂。5-a还原酶抑制剂包括5-a还原酶同工酶2的抑制剂。适合用于本发明的化合物是PROSCAR(也称作非那司提，美国专利4,377,584和4,760,071)，在W093/23420，EP0572166,WO93/23050，WO93/23038，WO93/23048，WO93/23041，WO93/23040，WO93/23039，WO93/23376，WO93/23419，EP0572165,和WO93/23051中描述的化合物。本发明的化合物可与降低雌激素水平的试剂或拮抗雌激素受体的试剂组合施用。因此，在本发明的另一个方面，提供了一种药物产品，其含有孕酮受体拮抗剂和一种或多种降低雌激素水平的试剂或拮抗雌激素受体的试剂，作为同时、分开或先后用于治疗子宫内膜异位症的联合制剂。降低雌激素水平的试剂包括促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，GnRH拮抗剂和雌激素合成抑制剂。拮抗雌激素受体的试剂即雌激素受体拮抗剂包括抗-雌激素。适用于本发明的GnRH激动剂包括亮丙瑞林(Prostap一Wyeth)，布舍瑞林(Suprefact-Shire)，戈舍瑞林(Zoladex-AstraZeneca)，曲普瑞林(De-capeptyl一Ipsen)，那法瑞林(Synarel一Searle)，地洛瑞林(Somagard-Shire)，和组氨瑞林/醋酸组氨瑞林(OrthoPharmaceuticalCorp/Shire)。适用于本发明的GnRH拮抗剂包括替维瑞克(也称作安雷利克斯)，阿巴瑞克(Plenaxis-PraecisPharmaceuticalsInc.),西曲瑞克(Cetrotide-ASTAMedica)和加尼瑞克(Orgalutran-Organon)。适用于本发明的抗-雌激素包括他莫昔芬，Faslodex(AstraZeneca)，艾多昔芬(参见Coombes等人(1995)CancerRes.55，1070-1074)，雷洛昔芬或EM-652(Labrie,F等人，(2001)JsteroidBiochemMolBiol,79,213)。适用于本发明的雌激素合成抑制剂包括芳香酶抑制剂。芳香酶抑制剂的实例包括福美坦(4-0H雄甾烯二酮)，依西美坦，阿那曲唑(Arimidex)和来曲峻。本发明的化合物可与a-2-5配体组合施用。因此，在本发明的另一个方面，提供了一种药物产品，其含有孕酮受体拮抗剂和一种或多种a-2-5配体，作为同时、分开或先后用于治疗子宫内膜异位症的联合制剂。用于本发明的a-2-5配体的实例是在下述文献中概括地或具体地公开的那些化合物或其药学上可接受的盐US4024175，尤其是加巴喷丁，EP641330,尤其是普瑞巴林，US5563175,W0-A-97/33858,WO-A-97/33859,WO-A-99/31057，WO-A-99/31074，WO-A-97/29101，WO+02/085839,尤其是[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸，W0-A-99/31075，尤其是3-(l-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]噍二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑-5-基曱基)-环庚基]-甲基胺，WO-A-99/21824，尤其是(3S，4S)-(l-氨基曱基-3，4-二甲基-环戊基)-乙酸，W0-A-01/90052，WO-A-01/28978，尤其是(la,3a，5a)(3-氨基-曱基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，EP0641330,WO-A-98/17627，WO-A-00/76958，尤其是(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸，WO-A-03/082807，尤其是(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸，(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸，WO-A-2004/039367,尤其是(2《45)-4-(3-氟-苯氧基甲基)-吡咯烷-2-甲酸，(2《45)-4-(2，3-二氟-爷基)-吡咯烷-2-甲酸，(2《45)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸和(2《45)-4-(3-氟节基)脯氨酸，EP1178034,EP1201240，WO-A-99/31074,WO-A-03/000642，WO-A-02/22568，WO-A-02/30871,W0-A-02/30881WO-A-02/100392,WO-A-02/100347,W0-A-02/42414,WO-A-02/32736和WO-A-02/28881，它们都在本文中引作参考。与本发明组合使用的优选的a-2-8配体包括加巴喷丁，普瑞巴林[(1R，5R，6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸，3-(l-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1，2，4]喁二唑-5-酮，C-[1-(1H-四唑-5-基曱基)一环庚基]-甲基胺，(3S，4S)-(l-氨基甲基-3，4-二曱基-环戊基)-乙酸，(lot,3a，5a)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸，(3S，5R)-3-氨基-5-曱基-庚酸，(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸，(3S，5R)-3-氨基-5-曱基-辛酸，(2《45)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸和(2《45)-4-(3-氟节基)脯氨酸或其药学上可接受的盐。与本发明组合使用的其它优选的a-2-3配体是(3S，5R)-3-氨基-5-曱基辛酸，(3S，5R)-3-氨基-5-甲基壬酸，(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基庚酸和(3R，4R，5R)-3-氨基-4，5-二甲基辛酸，和其药学上可接受的盐。与本发明组合使用的特别优选的a-2-8配体选自加巴喷丁，普瑞巴林，(la，3a，5a)(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸，(2《45)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸和(2《45)-4-(3-氟千基)脯氨酸或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可与催产素受体拮抗剂组合施用。因此，在本发明的另一个方面，提供了一种药物产品，其含有孕酮受体拮抗剂和一种或多种催产素拮抗剂，作为同时、分开或先后用于治疗子宫内膜异位症的联合制剂。适用于本发明的催产素受体拮抗剂的实例是阿托西班(FerringAB)，barusiban(FerringAB)，TT-235(NorthwesternUniversity),和AS-602305(SeronoSA)。上述公开的专利申请的内容和特别是权利要求的治疗活性化合物的通式和其中举例的化合物全部以引用的方式合并在本文中.本发明的化合物也可与下述的任意一种或多种组合施用(i)芳香酶抑制剂；(ii)雌激素受体激动剂；(iii)血管发生抑制剂；(iv)VEGF抑制剂;(v)激酶抑制剂；(vi)蛋白法尼基转移酶抑制剂；(vii)雄激素受体调节剂；(viii)雄激素受体激动剂；(ix)雄激素受体拮抗剂；(x)类前列腺素受体激动剂；(xi)类前列腺素受体拮抗剂；(xi)前列腺素合成酶抑制剂；(xii)生物类黄酮；(xiii)烷化剂；(xiv)微管调节剂，例如微管稳定剂；(xv)拓朴异构酶I抑制剂；(xvi)金属蛋白酶抑制剂；或(xvii)孕酮调节剂。因此，在本发明的另一个方面，提供了一种药物产品，其含有孕酮受体拮抗剂和下述的任意一种或多种(i)芳香酶抑制剂；(ii)雌激素受体激动剂；(iii)血管发生抑制剂；(iv)VEGF抑制剂；(v)激酶抑制剂；(vi)蛋白法尼基转移酶抑制剂；(vii)雄激素受体调节剂；(viii)雄激素受体激动剂；(ix)雄激素受体拮抗剂；(x)类前列腺素受体激动剂；(xi)类前列腺素受体拮抗剂；(xi)前列腺素合成酶抑制剂；(xiO生物类黄酮；(xiii)烷化剂；(xiv)微管调节剂，例如微管稳定剂；(xv)拓朴异构酶I抑制剂；(xvi)金属蛋白酶抑制剂；或(xvii)孕酮调节剂，作为同时、分开或先后用于治疗子宫内膜异位症的联合制剂。通常，本发明的化合物作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相组合的制剂来施用。术语"赋形剂"在本文中用于描述本发明化合物以外的任何成分。赋形剂的选择很大程度上将取决于多种因素，例如具体给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质。适合于本发明化合物递送的药物组合物和它们的制备方法对本领域的技术人员是显而可知的。该组合物和它们的制备方法可发现于(例如)Remington'sPharmaceuticalSciences,第19版本(Mack出版公司，1995)。本发明的化合物可口服施用。口服施用可包括吞咽，使得化合物进入胃肠道，和/或颊的、舌的或舌下施用，通过该途径化合物可直接地从cr进入血流。适合于口服施用的制剂包括固体、半固体和液体系统例如片剂；包含多个颗粒或纳米颗粒、液体或粉末的软胶嚢或硬胶嚢；锭剂(包括液体-充填)；咀嚼锭；凝胶；快速分散的剂型；薄膜；卵；喷雾剂和颊的/粘膜粘着贴剂。液体制剂包括悬浮液、溶液、糖浆和酏剂。该制剂可以用作软或硬胶嚢(例如，从明胶或羟丙基甲基纤维素制备)中的填充剂，典型地包含载体，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油和一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过固体的重配(例如，从药嚢)制备。本发明的化合物也可以快速溶解、快速崩解剂型使用，例如由Liang和Chen描述于ExpertOpinioninTherapeuticPatents,21(6)，981-986(2001)中的剂型。对于片剂剂型，视剂量而定，药物可占剂型的从1重量°/。至80重量％，更典型地占剂型的从5重量％至60重量°乂。除药物以外，片剂通常包含崩解剂。崩解剂的例子包括羟乙酸淀粉钠、羧曱基纤维素钠、羧甲基纤维素钓、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶化淀粉和藻酸钠。通常，崩解剂将占剂型的从1重量％至25重量％，优选占从5重量％至20重量％。粘合剂通常用来赋予片剂制剂的粘着品质。适当粘合剂包括微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成胶、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。片剂也可包含稀释剂，例如乳糖(单水合物、喷雾千燥单水合物、无水等等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纤维素、淀粉和磷酸氢钙二水合物。片剂也可任选地包含表面活性剂，例如硫酸月桂基酯钠和聚山梨酯80，和助流剂例如二氧化硅和滑石。当存在时，表面活性剂可占片剂的从0.2重量％至5重量％，和助流剂可占片剂的从0.2重量％至1重量％。片剂通常也包含润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、反丁烯二酸硬脂酯钠，及硬脂酸镁与疏酸月桂基酯钠的混合物。润滑剂通常占片剂的从0.25重量％到10重量％，优选从0.5重量％到3重量％。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂、防腐剂和味道-掩蔽剂。典型片剂包含至多约80%药物，从约10重量％到约90重量％粘合剂，从约0重量°乂到约85重量％稀释剂，从约2重量％到约10重量％崩解剂，和从约0.25重量°/。到约10重量°/。润滑剂。片剂掺合物可直接地压缩或通过滚筒压缩形成片剂。片剂掺合物或掺合物的部分或者可在制片之前被湿式-、干式-、或熔化-制粒、熔化凝结、或挤出。最后制剂可包含一或多层，且可经包衣或未经包衣；其甚至可装入胶嚢。片剂的配制由H.Lieberman和L.Lachman讨论于PharmaceuticalDosageForms:Tablets.第l册(MarcelDekker，NewYork,1980)。可消耗口服薄膜典型地为柔韧水溶性或水膨胀薄膜剂型，其可快速地溶解或粘膜附着和典型地包含式(I)化合物、薄膜-形成聚合物、粘合剂、溶剂、保湿剂、塑化剂、稳定剂或乳化剂、粘度-修正剂和溶剂。制剂的一些成分可执行一个以上的功能。薄膜-形成聚合物可选自天然多糖、蛋白质或合成水胶体，且典型地在0.01至99重量％的范围，更典型地在30至80重量％的范围存在。其它可能的成分包括抗氧化剂、着色剂、调味剂和调味增强剂、防腐剂、唾液刺激剂、冷却剂、共溶剂(包括油类)、润滑剂、填充剂、抗泡剂、表面活性剂和味道-掩蔽剂。根据本发明的薄膜典型地可通过涂布在可剥离背衬支持物或纸上的薄水性膜的蒸发干燥制备。此可在烤箱或隧道中进行，典型地并用涂覆干燥机，或藉冷冻干燥或真空。口服施用的固体制剂可配制成立即和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉沖-、控制-、靶向和程序化释放。为了本发明目的的适当修正释放制剂描述在美国专利第6,106,864号中。其它适当的释放技术例如高能量分散体和渗透及涂布粒子的细节发现于Verma等人的PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2)，1-14(2001),使用口香糖以实现控制释放描述在WO00/35298中。本发明的化合物也可直接地施用至血流内、至肌肉内，或至内部器官中。用于胃肠外施用的适当方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。胃肠外施用的适当装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。胃肠外制剂典型地为水溶液，其可包含赋形剂例如盐，碳水化合物和緩沖剂(优选到3到9的pH)，但是，对于一些应用，它们可更合适地配制成灭菌非水溶液或与适当媒介物例如灭菌无热原水合并使用的千燥形式。胃肠外制剂在灭菌条件下的制备，例如，通过冷冻干燥，可使用本领域的技术人员已知的标准药物技术轻易地完成。使用于胃肠外溶液的制剂中的式(I)化合物的溶解度可通过使用适当配制技术，例如并入溶解度-提高剂来增加。用于胃肠外施用的制剂可配制成立即和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。因此本发明的化合物可配制成供以提供活性化合物的修正释放的植入储库给药的固体、半固体或触变液体。该制剂的例子包括药物涂布的斯腾特固定物和聚(dl-乳-共乙醇)酸(PGLA)-微球。本发明的化合物也可局部地施用到皮肤或粘膜，也就是，皮肤地或透皮地。用于此目的的典型制剂包括凝胶剂、水凝胶剂、乳液、溶液、霜剂、软骨、朴粉、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴片、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳液。也可使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体石蜡、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可合并渗透增强剂-参见，例如，Finnin和Morgan的JPharmSci，88(10)，955-958(1999年10月)。其它局部施用的装置包括通过电穿孔法、离子电渗疗法、超声导入法(phonophoresis)、超声导入(sonophoresis)和微针或无针(例如Powderject、Biojec1;TM等)注射递送。局部施用的制剂可配制成即时和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。本发明的化合物也可鼻内施用或通过吸入施用，典型地以干粉的形式(或单独，以混合物，例如，与乳糖干掺合物，或以混合的成分粒子，例如，与磷脂，例如磷脂酰胆碱混合)从干粉吸入器或以气溶胶喷雾从加压容器、泵、喷雾器、雾化器(优选使用电液气动式(electrohydrodynamics)产生细雾的雾化器)，或喷雾器，有或没有使用适当的推进剂，例如1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。为了鼻内使用，粉末可包含生物粘着剂，例如，去乙酰壳多醣或环糊精。加压容器、泵、喷雾器、雾化器、或喷雾器包含本发明化合物的溶液或悬浮液，其包含例如乙醇、乙醇水溶液、或适合于活性成分的分散、溶解化、或延长释放的适当替代剂，作为溶剂的推进剂和任选表面活性剂，例如山梨糖醇酐三油酸酯、油酸或寡聚乳酸。在使用于干粉或悬浮液制剂之前，将药物产物微粉化成适合于通过吸入递送的大小(典型地少于5微米)。这可通过任何适当粉碎方法，例如螺旋喷射碾磨、流化床喷射碾磨、形成纳粒子的超临界流体处理、高压均质化或喷雾干燥而实现。用于吸入器或吹入器中的胶嚢(利用(例如)明胶或羟丙基曱基纤维素做成)、泡罩和药筒可配制成包含本发明的化合物、适当粉基质例如乳糖或淀粉和效能修正剂例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁的粉末混合物。乳糖可为无水或单水合物的形式，优选为后者。其它适当的赋形剂包括葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。适合使用于使用电液气动式产生细雾的雾化器中的溶液制剂可包含每次驱动1微克到20毫克的本发明化合物且驱动体积可从1微升变化到100微升。典型的制剂可包含式(I)化合物、丙二醇、无菌水、乙醇和氯化钠。可用以代替丙二醇的替代溶剂包括甘油和聚乙二醇。适当的矫味剂，例如薄荷醇和左薄荷脑或甜味剂，例如糖精或糖精钠，可加至该打算用于吸入/鼻内施用的本发明的制剂中。用于吸入/鼻内给药的制剂可使用例如PGLA配制成立即和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。本发明的化合物可直肠地或阴道内地施用，例如，以栓剂、阴道栓、或灌肠的形式。可可脂为传统的栓剂基质，但是如适当可使用各种替代品。用于直肠/阴道给药的制剂可配制成立即和/或修正释放。修正释放制剂包括延迟-、持续-、脉冲-、控制-、靶向和程序化释放。本发明的化合物可与可溶性大分子实体，例如环糊精和其适当的衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合，以便在以任何上述给药模式中使用时改良它们的溶解度、溶解速率、蔽掩味道、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精#物，例如，被发现通常可使用于大部分的剂型和给药路径。包合络合物和非包合络合物两者都可使用。作为与药物的直接*的替代，可使用环糊精作为辅助添加剂，也就是作为载体、稀释剂、或增溶剂。最常使用于这些目的是a-，p-和Y-环糊精，其例子可发现于国际专利申请W091/11172、W094/02518和W098/55148中。只要可能想要施用活性化合物的組合，例如，为了治疗特定疾病或病况的目的，在本发明的范围内的是，二种或更多种药物组合物(至少其之一包含根据本发明的化合物)可方便地組合成适合于组合物共施用的药盒的形式。因此本发明的药盒包含二种或更多种分开的药物组合物，至少其之一包含根据本发明的式(I)化合物，以及用于分开地保留该组合物的装置，例如容器、分开的瓶或分开箔袋。该类药盒的例子为用于包装片剂、胶嚢等等的熟悉的泡罩包装。本发明的药盒特别地适合于施用不同剂型，例如口服和胃肠外，用于在不同的剂量间隔施用该分开的组合物，或用于逐步增加(titrating)彼此分开的组合物。为了有助于依从性，药盒典型地包含给药的指示和可提供所谓的记忆辅助装置。对于施用到人类病人，本发明化合物的日总剂量典型地在〈lmg至1000mg的范围，当然，视给药模式而定。例如，口服施用可能需要〈lmg至IOOOmg的日总剂量，而静脉内剂量可能仅仅需要〈1mg至500mg。曰总剂量可以单一或分开剂量施用，且在医师的慎重考虑下可落在本文所施用的典型范围外。这些剂量以重量为约60kg至70kg的平均人受试者为基准。医师将能够容易地决定重量落在此范围外的受试者(例如婴儿和老年人)的剂本文使用的术语"治疗"是指减轻症状，暂时或永久地消除病因，或预防或延緩症状的出现。术语"治疗"包括减轻、消除子宫内膜异位症和/或子宫平滑肌瘤的病因(暂时或永久地)，或预防与子宫内膜异位症和/或子宫平滑肌瘤有关的症状和病症。治疗可以是预治疗以及在症状发生时的治疗。在下述篩选中，可以测试本发明的化合物1.0孕酮受体(PR)拮抗作用的体外功能测定PR拮抗作用的试验利用广泛报道的人乳腺T47D乳腺癌细胞中碱性磷酸酶(AP)表达的调节{Beck等人，D.P.(1993)TheprogesteroneantagonistRU486acquiresagonistactivityuponstimulationofc層signallingpathways.ProcNatlAcadSciUSA卯，4441-4445;Fensome等人(2002).Newprogesteronereceptorantagonists:3，3-disubstituted-5-aryloxindoles.BioorgMedChemLett"，3487-3490;Zhang等人，(2002a).6-Aryl-l，4-dihydro-benzod1，3oxazin-2-ones:anovelclassofpotent,selective,andorallyactivenonsteroidalprogesteronereceptorantagonists.JournalofMedicinalChemistryW，4379-4382;Zhang等人，(2003).Novel6-aryl-l，4一dihydrobenzodoxazine-2-thionesaspotent,selective,andorallyactivenonsteroidalprogesteronereceptoragonists.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters"，1313-1316jZhang等人，(2002b).Potentnonsteroidalprogesteronereceptoragonists:synthesisandSARstudyof6-arylbenzoxazines.Bioorganic&MedicinalChemistryLetters",787-790;Zhang,Z.等人，(2000).Invitrocharacterizationoftrimegestone:anewpotentandselectiveprogestin.SteroidsW，637-643.}。在有孕酮存在下，在T47D细胞中诱导内源AP表达，并被具有PR拮抗活性的化合物所抑制。在没有孕酮存在下，也将任意激动剂活性视作AP活性的诱导。通过以两种形式(+/-孕酮(P4))运行该测定，可以鉴别出起PR拮抗剂、激动剂或部分的化合物。在表1中列出了培养T47D细胞和进行孕酮-诱导的AP测定所需的材料。表1.试剂供应商目录号T47D人乳腺癌细胞美国组织培养物收藏中心；http://www.atcc.org/HTB-133二曱基亚砜(DMS0)SignmD2650Dulbecco氏改良的Eagle,s培养基(DMEM)Gibco21969-035不含酚磺酞的DMEMGibco31053-028L-Glutamax，200mMGibco35050-038活性炭剥离的胎牛血清(CS-FCS)Globepharm磷酸盐緩冲盐水(PBS)Gibco14190-094胎牛血清(FBS)SigmaF-7524BDGreatEscAPeSEAP化学发光检测试剂盒FisherK2041-1孕酮(P4)SigmaP-6149Pluronic-F127MolecularProbesP6867RU486(米非司酮)SigmaM-画测定培养基(激动剂形式)不含酚磺酞的DMEM+5%CS-FCS+2mMGlutamax。测定培养基(拮抗剂形式)不含酚磺酞的DMEM+5%CS-FCS+2mMGlutamax+10nMP4。简而言之，通过在37。C/5°/。C02，在DMEM+10%FBS+2mMGlutamax中繁殖，培养T47D细胞。在80-90%汇合时，将培养基换成无酚磺酞的DMEM+5%CS-FCS(测定培养基),并在37。C/5%0)2培养另外24小时。然后以2.5x104细胞/孔，将T47D细胞铺板于充足的96孔用于测定的平板内的100pL测定培养基中，每种条件一式三份。例如，对于一种化合物的5点IC5。曲线，这相当于36个孔(2x18个孔，±P4)。然后在37°C/5%C02培养这些平板24小时，通过加入200PBS，将外侧孔保持空白。在DMSO(保藏在-20。C，在10pL等分试样中)中制备化合物的10mM储备溶液。RU486的10mMDMSO储备溶液用作标准纯的PR拮抗剂。将待研究的化合物加入测定培养基，或0.05%pluronicacid于PBS中的混合物，±10nMP4,得到终浓度20^M(即将10pL10mM储备溶液加入5nL测定培养基±10nMP4)。彻底混合样品，如下制备在96孔平板中的10|uM-0.1nM的化合物系列稀释液保持外侧孔空白。将测定培养基(225nL)加入一半平板(-P4)，第3-8行，并向另一半平板加入测定培养基+10nMP4。向第2行，加入250^L最高浓度的化合物(20±10nMP4)。从第2行取出25pL20mM储备溶液，加入在第3行中的225pL测定培养基土10nMP4,并彻底混合。向下重复该过程至平板的第7行以实现系列稀释。调节载体对照至含有0.1%DMSO(伊将20nL加入10mL测定培养基±10nMP4，以产生0.2%DMSO的浓度，将250pL加入第8行)。<table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>将IOOjiL来自稀释平板的试剂转入含有在100^L测定培养基中的T47D细胞的相应孔中，以产生10)uM-O.1nM化合物(5nMP4拮抗剂形式)的终浓度。在37。C/5。/。co2温育细胞20小时，然后去除培养基，用PBS(200nL)洗涤细胞，通过将细胞置于-80°C15min并在室温融化进行溶解。重复冻融溶胞，然后将PBS(50pL)加入每个孔。5min后，向每个孔中加入30nLCSPD化学发光底物溶液(最终0.06125mM，1.25mM底物溶液x20化学发光增强剂稀释，GreatEscAPeSEAP化学发光检测试剂盒)，并混合。将平板在室温温育30min，并在光度计(VICTOR,Wallac)上测量发光。一式三份地进行试验，以激动剂形式(没有外源性P4)，将结果的S形拟合表达为测试化合物的碱性磷酸酶诱导(发光，任意单位或％,最大孕酮响应为100%)。以该形式，将ECs。值定义为与单独的5nM相比，产生AP活性的50%诱导所需的药物浓度。以此方式抛弃具有激动或部分激动的化合物，所述部分激动是次于P4诱导的最大值的AP活性诱导。在拮抗剂形式(5nMP4)中，将拟合结果的曲线表达为测试化合物的碱性磷酸酶抑制。以该形式，将ICs。值定义为与单独的5nM相比，产生AP活性的50%抑制所需的药物浓度。为了这里例举的化合物的目的，ICs。值小于5jjM。在一个优选的实施方案中，IC5。值小于500nM。在一个更优选的实施方案中，IC5。值小于50nM。2.0糖皮质激素活性(GR)的体外功能测定将用全长GR构建体和小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)-萤光素酶(Luc)报道基因稳定转染的SW1353细胞系用于进行该测定中的糖皮质激素活性的体外功能测定。在下面或在表l中，指出了培养SW1353-醒TV-GR-Luc细胞和进行测定所需的材料。使用Multidropmicro,将在含有10%FBS、2mMglutamax和G418(0.5mg/mL，Gibco目录号10131-027)的DMEM中生长的SW1353-匪TV-GR-Luc细胞以0.5xl04细胞/孔(384孔黑色组织培养清底平板(Greiner目录号781091))铺板于30中，并在37°C、5%C02培养过夜。将培养基替换为测定培养基(30nL;含有1mg/L胰岛素、2g/L乳清蛋白水解物和维生素C(O.5mg/L)的DMEM-酚磺酞，在即将4吏用前加入)至少4小时，然后给药。以两种形式进行试验，一种是拮抗剂形式，其中评估测试化合物阻断20nM地塞米;^对萤光素酶活性的作用的能力，另一种是激动剂形式。将分开的384平板用于评估两种形式的化合物。将Genesis机器人用于稀释，从含有4mM储备溶液浓度的待测化合物的96孔平板，影印(stampout)1/2log单位(11点)剂量响应(从1终浓度开始；16种化合物/384孔平板)。将待测化合物稀释在测定培养基+3.75%DMS0中，或0.05%pluronicacid于PBS中的混合物中。从浓缩的储备溶液制备地塞米松和RU-486(1pM终浓度)阳性对照。使用MATRIXplatemate将10|tiL稀释的化合物转入平板和10^L培养基或标准物，使得测定的终体积是50inL。在37。C、5%0)2温育细胞和化合物过夜。然后重配Steady-GloLuciLite试剂(Promega目录号E2520),每个孔加入30jnL,在黑暗中放置5min，然后在Wallac发光计数器上对平板读数。一式两份测定所有数据点。在激动剂形式中，实现结果的S形拟合，表达为测试化合物的萤光素酶诱导(最大地塞米松响应的％),并确定EC5。值。在拮抗剂形式中，将结果表达为测试化合物的萤光素酶抑制，并确定ICs。值。3.0使用McPhail试验体内评估孕酮受体拮抗作用孕激素活性的经典定量评估是在未成熟的兔子中进行的McPhail试验(McPhail，1934)。通过常规途径例如在下述的一般方法中所述的操作，或通过在实施例部分所述的具体方法，或通过与它们类似的方法，可以制备所有根据式(I)的化合物。本发明也包括用于制备式(I)化合物的任意一种或多种这样的方法，以及其中使用的任意新的中间体。在下面的一般方法中，R1-R8，X，Y和a与前面关于式(I)化合物的定义相同，除非另有说明。在下面的方案1中，通过氧化式(II)化合物，可以制备式(I)化合物。将亚砜(Ia)(a=l)氧化成砜(Ib)(a=2):许多合适的氧化剂和氧化条件可以在科学文献中得到，用于将碗/(匕物转化成亚砜和砜。更具体地，一种优选的方法是，在环境至回流的温度，在溶剂混合物例如甲醇和水中，与0乂0116@反应。在下面的方案2中，通过在环境至回流的温度，用式(IV)化合物(其<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>方案l中L1是离去基团，例如氯)和合适的碱(例如叔丁醇钾)在合适溶剂(例如二甲氧基乙烷)中烷基化式(III)吡唑，可以制备式(II)硫化物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>方案2或者，通过在合适溶剂(例如l，4-二噁烷，二甲基甲酰胺或四氢呋喃)中与式I^SM+的硫醇盐反应，可以从式(VI)化合物，其中L卩是离去基团例如氯，制备式(II)硫化物，其中M+是阳离子例如Na+，K+或Cu+。通过激活式(V)化合物的羟基，形成离去基团L2，可以制备式(IV)化合物。优选地，当L2是氯时，这可以用在二氯甲烷中的亚硫酰氟来实现。通过式(III)化合物与甲醛来源例如含水甲醛的反应，可以制备式(V)化合物。当式(III)化合物中的R1#W时，产生的式(II)、(V)和(VI)化合物可以作为任选地可分离的区域异构体存在，其中Ri和W换位。在下面的方案3中，通过任选地在有酸或碱存在下，用肼或其盐或水合物缩合式(VII)化合物可以制备式(III)化合物，其中Y是0。所述碱优选地是叔胺碱，例如三乙胺。所述酸优选地是乙酸。在一个典型的方法中，在室温至溶剂的回流温度，用肼或其盐或7jC合物(如果使用，则使用适当酸或碱)处理式(VII)化合物在合适溶剂(例如乙醇)中的溶液。在一个优选方法中，在回流下加热在乙醇和乙酸中的反应混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>(IX)(VIII)(VII)(III)方案3通过使式(VIII)化合物与式(X)化合物和合适的碱(例如碳酸铯)在溶剂(例如丙酮)中反应可以制备式(vn)化合物。式(vin)化合物可以商业获得，或可以通过使式(ix)化合物与氯化剂反应来制备。在一个典型的方法中，首先用溴化四丁基铵和氯三甲基曱硅烷、然后用干燥的二甲基亚砜处理式(IV)化合物在合适溶剂(例如乙腈)中的冷却溶液。式(VII)化合物的功能等价物也可以用于该反应中。它们包括下面的式(XI)或(XII)化合物，其中L3是合适的离去基团；优选-N(d-C6烷基)2、更优选-N(CH3)2。(XI)(XII)因而，通过任选地在有酸或碱(所M优选是叔胺碱，例如三乙胺，所述酸优选是乙酸)存在下，用肼或其盐或水合物缩合式(XI)或(XII)化合物可以制备式(ni)化合物，在一个典型的方法中，在室温至溶剂的回流温度，用肼或其盐或7jC合物(如果使用，则使用适当酸或碱)处理式(xi)或(xn)化合物在合适溶剂(例如乙醇)中的溶液。在一个优选方法中，在回流下加热反应混合物。式(XI)或(XII)化合物特别适用于式(I)化合物的合成，其中Ri或W分别代表H。通过使下面的式(xin)化合物与二甲基曱酰胺二甲基缩醛在高温(优选在约100。C)反应，可以制备式(XI)化合物(其中R1是H)和式(XII)化合物(其中R3是H，L3是二甲^JO。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>式(XIII)化合物可以商业获得，或可以通过使式(XIV)化合物与式(X)苯酚反应来制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在一个典型的方法中，用合适碱(例如碳酸铯)和式(x)化合物处理式(XIV)化合物在合适溶剂(例如丙酮)中的溶液。在一个优选方法中，加热反应混合物，例如在回流下。任选地，可以加入亲核催化剂，例如碘化钠或碘化四丁基铵。下面的方案4中，通过式(XV)化合物与肼的缩合，可以以与方案3所述类似的方法制备式(III)化合物，其中Y代表C仏。通过在环境至回流的温度，用在合适溶剂(例如四氢呋喃或2-丁酮)中的合适碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)，用式(xvi)化合物(其中i;是离去基团，例如氯、溴或碘)烷基化式(IX)化合物可以制备式(XV)化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>本领域技术人员会明白，在许多情况下，通过官能团转化，可以将式(I)化合物转化成其它式(I)化合物。因而，根据本发明的另一个方面，提供了制备式(I)化合物(其中a-l)的方法，该方法包含，氧化式(II)化合物方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage48</formula>其中R匕R8，X和Y如上所定义。此外，提供了制备式(I)化合物(其中a-2)的方法，该方法包含，氧化式(II)化合物其中W-R8，X和Y如上所定义。此外，提供了制备式(I)化合物(其中a-2)的方法，，该方法包含，氧化式(Ia)化合物其中R^R8，X和Y如上所定义。还在本发明范围内的是，前文定义的式(II)中间体化合物，其所有的盐、溶剂化物和*物，和前文为式(I)化合物定义的其盐的所有溶剂化物和^物。本发明包括前述物质的所有多晶型物和其结晶惯态。当制备根据本发明的式(I)化合物时，本领域技术人员知道如何常规选择式(II)化合物的形式，这提供了用于该目的的特征的最佳组合。这些特征包括中间体形式的熔点、溶解度、加工性和产率以及产物通过分离纯化的难易性。本发明的化合物可以具有下述优点与现有技术的化合物相比，它们更有效，具有更长的作用时间，具有更宽范围的活性，更稳定，具有更少的副作用，或更有选择性，或具有其它更有用的性质。因而，本发明提供了(i)式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物；(ii)制备式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物的方法；(iii)药物制剂，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体；(iv)用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物；(v)式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物在生产药物中的应用，所述药物用于治疗子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤(leiomyomata)、月经过多、子宫内膜异位、原发和继发痛经(包括性交困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)、慢性骨盆痛综合征；(vi)如(v)所述的应用，其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和/或子宫平滑肌瘤(leiomyomata);(vii)治疗哺乳动物的子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤(leiomyomata)、月经过多、子宫内膜异位、原发和继发痛经(包括性交困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)、慢性骨盆痛综合征的方法，包括用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物治疗所述哺乳动物；(viii)如(vii)所述的方法，其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和/或子宫平滑肌瘤(leiomyomata);(ix)式(II)的中间体；下列制备和实施例解释了式(I)化合物的制备。^核磁共振(醒R)光谱在所有情况下与所建议的结构一致。特性化学位移(8)以从四曱基硅烷低磁场每百万之份数给出，使用主要峰名称的常规缩写例如s,单重峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，宽峰。在全文中使用下列缩写HRMS高分辨率质镨法；LRMS低分辨率质镨法；hplc高效液相色i瞽法；n0e核欧沃豪斯效应；m.p炫点；CDCh氘代氯仿；D6-DMS0氖代二甲基亚砜；CD30D氖代甲醇下面的制备和实施例解释了本发明，但是不以任何方式限制本发明。所有原料都可以商业获得，或描述在文献中。所有温度单位都是匸。使用Merck珪胶60(9385)进行快速柱色镨。在Merck珪胶60平板(5729)上进行薄层色谱(TLC)。"Rf"代表TLC平板上化合物向前移行的距离除以溶剂向前移行的距离。使用GallenkampMPD350装置测定熔点，且未校正。使用Varian-UnityInova400MHz画R光谦仪或VarianMercury400MHzNMR光谱仪进行NMR。使用FinniganNavigator单个四极电喷雾质谙仪或FinniganaQaAPCI质i普仪进行质i普分析。当描述以先前的制备或实施例所述的方式制备化合物时，技术人员会明白，可以修改每个具体反应的反应时间、试剂等价物的数量和反应温度，尽管如此可能必须或希望采用不同的后处理或纯化条件。制备l:1，3-二环丙基-丙烷-1，3-二酮将甲基环丙烷甲酸酯(20.2ml，286.3mmol)加入搅拌的1-环丙基乙酮(9ml，152.4mmol)于二甲基亚砜(25ml)中的溶液中。加入甲醇钠粉末(10.8g，200mmo1)，在55。C搅拌反应物8小时。冷却反应混合物，用甲苯稀释，用6M盐酸中和，然后用甲苯萃取。用碳酸钠洗涤合并的萃取物，经硫酸镁干燥，真空蒸发，以提供标题化合物(14.9g，78%)，为2:1烯醇酮形式混合物。!HNMR(CDCl3，400MHz):5=0.79-0.87(m，4H)，0.98-1.01(m，4H),1.46-1.51(m，2H-烯醇)，1.93-1.97(m，2H-酮)，3.70(s，2H-酮)，5.65(s，1H-烯醇);LRMS:APCI+:m/z153[MH+];APCI—m/z151[M-H厂制备2:3-氧代丁酸将氢氧化钠(37.9g，947mraol)溶于水(770ml)，在室温经20分钟加入3-氧代-丁酸甲基酯(100g，861mmol)。将反应混合物搅拌18小时，然后用硫酸铵(700g)淬灭，并用浓盐酸(21.5ml)在水(250ml)中的溶液緩慢酸化。然后用二乙基醚(6x200ml)萃取反应混合物，经硫酸镁干燥合并的有机提取物，在减压下浓缩，以提供标题化合物(58.2g，60%)，为灰黄色油，它是酮烯醇互变异构体的混合物。^NMR(400MHz，CDCU:5=2.00(s，3H-烯醇)，2.30(s，3H-酮)，3.51(s，2H-酮)，5.02(s，1H-烯醇)。制备3:l-环丙基-1，3-丁二酮在氮气下加热悬浮于甲醇(145ml)中的镁屑(3.04g，125mmol)至回流1小时，然后冷却至室温，在水冷却下，逐滴加入溶于曱醇(25ml)中的来自制备2的卩-酮酸(25.5g，250mmo1)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在减压下去除溶剂，产生该酸的镁盐。同时，将环丙烷-甲酸(9.91ml，125咖ol)溶于二甲基甲酰胺(200ml)。然后在0'C、在氮气下，分批加入羰基二咪唑(22.4g，138mmol)。将该反应混合物搅拌1.5小时，然后(TC加入来自上面的镁盐，作为在A^萨二曱基甲酰胺(100ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌92小时，然后将它倾入2M盐酸水溶液(85ml)中，随后用水(170ml)稀释。用二乙基醚(6x200ml)萃取混合物，然后用盐水(3x200ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。通过硅胶上的快速色谱，纯化残余的橙色油，用戊烷二乙基醚(100:0然后90:10然后80:20，按体积计)洗脱，以提供标题化合物(7.39g，24%)，为黄色油。'H腿(400MHz，CDCh):5=0.83-0.95(m，2H)，1.06-1.10(m，2H)，1.54-1.63(m，1H)，2.OO(s，3H);LRMS(电喷雾):m/z149[MNa+]。制备4:2-氯-1,3-二环丙基-l，3-丙烷二酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>在氮气下，在室温将氯三甲基曱硅烷(36ml，296mmol)逐滴加入搅拌的溴化四丁基铵(1.54g，5mmol)于干燥的乙腈(100ml)中的溶液。在冰中冷却得到的溶液，逐滴加入制备l的二酮(15g，98.7mmo1)，作为在乙腈(30ml)中的溶液，随后加入干燥的二甲基亚砜(20ml，296mmol)。使反应物緩慢温热至室温，搅拌18小时。用水稀释混合物，搅拌10分钟，然后用二乙基醚(50ml)萃取。分离层，再次用二乙基醚萃取含水层。合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶上的柱色语，纯化粗产物，用戊烷:二乙基醚(20:1，按体积计)洗脱，以提供标题化合物，为酮烯醇互变异构体的2:7混合物(12.1g，66%)。力NMR(400MHz，CDC1》8=1.01-1.07(m，4H)，1.16-1.21(m，4H)，2.23-2.28(m，2H-酮)，2.39-2.44(m，2H-烯醇)，5.07(s，1H-酮)；LRMS:APCI+:m/z187[MH+];APCrm/z185[M-H]-使用适当的二酮作为原料，通过与制备4类似的方法，制备具有下式的下述制备的化合物制备5-8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>制备号R3,R4分析数据5Me,cPr)HNMR(400MHz,CDC13):S=1.01-1.04(m,2H),1.14-1.20(m，2H)，2.27(s，3H),2.43(m,1H);LRMS:APCI+:m/z161[MH+];APC匸m/z159[M-H]-;(62°/产率).6Et,Et'H-NMR(400MHz,CDC13):S=1.12(t,6H)，2.59(q,4H),4.77(s,0.2H，二酮)，15.50(s，0.8H，烯醇);LRMS(热喷雾):m/z180,/];(15%产率).7tBu,tPu'H-NMR(400MHz,CDC13):S=1.25(brs，18H)，5.65(s,1H);LRMSAPCrm/z217[M-H厂；(95%产率).8Me,tBu'HNMR(400MHz,CDC13):S=1.25(brs，9H),2.25(s，3H),5.65(s，1H);LRMS:APCI+:m/z177[MH+];APCI—m/z159[M-H]—;(70%产率).制备9:4-(3，5-二环丙基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈步骤l:在回流下，加热来自制备4的氯二酮(48.2g，258mmol)、4-氰基苯酚(37g，310mmol)、碳酸铯(101g，310腿ol)和丙酮(1200ml)的混合物4小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物在二乙基醚(1000ml)和水(300ml)之间分配。分离层，用水(2x500ml)洗涤有机层。有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。通过珪胶上的柱色镨纯化粗产物，用1:1比例的戊烷:二氯甲烷洗脱，直到产物开始洗脱，然后以1:2的比例完成洗脱。蒸发溶剂，以提供中间体4-(l-环丙烷羰基-2-环丙基-2-氧代-乙氧基)-节腈，为固体(44.1g)。[NB-该中间体可以任选地通过珪胶色傳进行纯化，用乙酸乙酯戊烷混合物洗脱，或作为粗二酮进行步骤2]步骤2:将4-(1-环丙烷羰基-2-环丙基-2-氧代-乙HJO-节腈(44g:162mmol)溶于乙酸(500ml)。然后在室温加入肼水合物(8.7ml，179mmol)于乙醇(50ml)中的溶液，将反应混合物加热至90。C约3小时。然后在减压下蒸发溶剂，将残余物在二乙基醚(600ml)和稀释的氩氧化铵水溶液(25ml浓氢氧化铵于500ml水中)之间分配，分离层。用二乙基醚(3x200ml)进一步萃取含水层，用7K(2x50ml)洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。在二异丙基乙醚(50ml)中搅拌固体，过滤，用二异丙基乙醚(2x30ml)和戊垸(2x100ml)淋洗，以提供标题化合物(39.5g，58%),作为无色固体。力-醒R(400MHz，CDC13):5=0.76-0.81(m，8H),1.59-1.65(m，2H),7.Ol(d，2H)，7.60(d，2H);LRMS:APCI+:m/z266[MH+];APCI—:m/z264[M-H]-。制备10—24N—N使用来自制备4的氯二酮和适当的苯酚(Ar力H可商业获得，或来自制备42或45)作为原料，使用与制备9类似的方法，制备上面给出的通式的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>制备25-26使用来自制备5的氯二酮和适当的苯酚(Ar,OH可商业获得，或来自制备42)作为原料，使用与制备9类似的方法，制备上面给出的通式的化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>制备28-29<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>使用来自制备6的氯二酮和适当的苯酚(Ar刀H)作为原料，使用与制备9类似的方法，制备上面给出的通式的化合物，制备号Ar「分析数据<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>制备30-31R4使用4-氰基苯酚和制备7&8所述的适当氯二酮作为原料，使用与制备9类似的方法，制备上面给出的通式的化合物。制备号R3,R4分析数据30tBu,tBu'H-NMR(400MHz,CDC1,):S=1.2(s，18H),6.95(d，2H)，7.58(d，2H),10.0(brs,1H);LRMS:APCI+:迈/z298[MH+];APCr:m/z296[M-H]-;(37%产率)31Me,tBu'H-NMR(400MHz，CDC13):S=1.25(s，9H)，2.O(s,3H)，6.95(d，2H),7.58(d，2H)，8.0(brs，1H);LRMS:APCI+:m/z256[MH+];APCI—:m/z254[M-H]—;(44%产率)制备32:4-(3-氧代-2-丙酰基戊基)苄腈sCH30在氮气下，将氢化钠(在油中的60%分散系，3.43g，86咖ol)加入3，5-庚烷二酮(10g，78mmol)于2-丁酮(200ml)中的溶液。在气体蒸发过程中，观察到轻微的放热。然后加入碘化钠(11.7g，78mrno1),随后加入于2-丁酮(20ml)中的4-氰基节基溴化物(15.29g，78mmol)，形成沉淀。将反应混合物在回流下加热16小时。然后过滤，去除沉淀，在减压下浓缩。在二氯甲烷(IOOml)中搅拌残余物，通过过滤去除固体溴化钠。然后用水(IOOml)和盐水(100ml)洗涤二氯甲烷滤液。收集有机层，经疏酸镁干燥，在减压下浓缩，产生橙色固体。在二乙基醚中制浆，过滤，以提供标题化合物(ll.01g，58%),为灰黄色固体。力-NMR(400MHz，CDCh):8-0.98(t,6H)，2.29-2.35(m，2H)，2.42-2.52(m，2H)，3.19(d，2H)，3.97(t，1H),7.25(d，2H)，7.56(d，2H);LRMS:APCr:m/z242[M-H]。制备33:4-[(3，5-二乙基-If吡唑-4-基)曱基]苄腈使用来自制备32的二酮和肼作为原料，使用与制备9的步骤2类似的方法，制备标题化合物(4.9G，45%)。^-NMR(400MHz,CDC13):S=1.16(t，6H)，2.51(q，4H)，3.82(s，2H)，7.20(d，2H)，7.55(d，2H);LRMS:APCI+:m/z240[MH+]。制备34:4-(2-环丙基-2-氧代乙氧基)-2，6-二甲基爷腈在氮气下，经10分钟将溴(12.84ml，250腿ol)逐滴加入冰冷却的环丙基曱基酮(21g，250mmol于甲醇(150ml)中的溶液中。将内部温度保持在10。C以下进行反应，直到观察到脱色。然后在室温搅拌反应混合物另外30分钟。加入水(75ml),将反应混合物搅拌另外15分钟。用水(225ml)稀释混合物，用二乙基醚(4x250ml)萃取4次。合并有机层，用10%碳酸氢钠水溶液(250ml)洗涤，随后用水(250ml)洗涤，再用盐水(250ml)洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，得到2-溴-l-环丙基乙酮。将碳酸铯(30.7g，111.16咖ol)加入4-羟基-2，6-二甲基千腈(15.27g，101.89mmol)于丙酮(377ml)中的溶液中。然后经5分钟向悬浮液中逐滴加入在丙酮(IOOml)中的2-溴-l-环丙基乙酮(15.1g，62.6mmol)，回流加热反应混合物1.5小时。然后在减压下浓缩反应混合物，将残余物在饱和碳酸钾水溶液(300ml)和二氯甲烷(300ml)之间分配。分离有机层，用盐水(250ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，然后在减压下浓缩。通过硅胶上的快速色镨，纯化粗产物，用二氯曱烷戊烷(50:50至80:20，按体积计)洗脱，以提供标题化合物(13.5g，64%)，为固体。'H-NMR(400MHz，CDCU:5=0.97-1.01(m，2H)，1.12—1.15(m，2H)，2.19(m，1H)，2.47(s，6H)，4.71(s，2H)，6.61(s,2H);LRMS:APCI+:230[MH+]制备35:4-U(f/2)-l-(环丙基羰基)-2-(二甲氨基)乙烯基]氧基}-2，6-二曱基千腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在105。C加热制备34的节腈(11.8g，51.46mmol)和^舲二甲基甲酰胺二甲基缩醛(13.7ml，102.93mmol)12小时。然后在减压下浓缩反应混合物。通过硅胶上的快速色镨，纯化粗产物，用二氯曱烷戊烷(50:50然后80:20然后100:0，按体积计)洗脱，以提供标题化合物(11.19g，76%)白色固体。力一NMR(400MHz，CDCh):5=0.63(brs，2H),0.91(brs，2H)，1.93(ni1H)，2.44(s，6H)，2.96(s，6H)，6.69(s，2H);LRMS:APCI+:285[MH+]。制备36:4-[(3-环丙基-l^吡唑-4-基)氧基]-2，6-二甲基节腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>将制备35的节腈(11.19g，39.3mmol)溶于乙酸(62ml)。在氮气下加入肼7jc合物(2.11ml，43.6咖o1),在室温搅拌混合物12小时.在减压下浓缩反应混合物，将残余物在水(150ml)和二乙基醚(200ml)之间分配。有机层经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，以提供标题化合物(9.71g，98%),为固体。力-NMR(400MHz，CDCh):S=0.82-0.88(m，4H)，1.73(m，1H)，2.47(s,6H),6.70(s，2H),7.41(s,1H)，10.5(brs，1H);LRMS:APCI+:m/z254[MH+];APCI—:m/z252[M-H]—。制备37:4-[(3-环丙基-l-四氢-2i^吡喃-2-基-1^吡唑-4-基)氧基]-2，6-二甲基爷腈将对曱苯磺酸(20mg，0.12mmol)加入制备36的节腈(lg，3.94mmol)于四氢呋喃(30ml)中的溶液中。然后在室温逐滴加入3，4-二氢-2f吡喃(664mg，7.9腿ol)。在室温，在氮气下搅拌反应混合物15小时。然后在减压下蒸发，将残余物在乙酸乙酯(IOOml)和碳酸氢钠水溶液(100ml)之间分配。用盐水(50ml)洗涤有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以提供标题化合物(l.33g，100°/。)。力-NMR(400MHz,CDC13):5=0.74-0.79(m，2H)，0.83-0.87(m，2H)，1.54-1.76(m,5H)，1.85(m，1H)，2.47(s,6H)，3.51(m,1H)，3.68(m，1H)，3.88(m，1H)，4.09(m，1H)，6.70(s,2H)，7.40(s，1H)，污染了一些3，4-二氩-2^吡喃；LRMS:APCI+:m/z338[MH+]和m/z254[M-THP]。制备38&39:4-[(5-氯-3-环丙基-l-四氢-2^吡喃-2-基-1^吡唑-4-基)氧基]-2，6-二甲基节腈&4-[(5-氯-3-环丙基-l^吡唑-4-基)氧基]-2，6-二甲基节腈将N-氯琥珀酰亚胺(764mg，5.71画l)加入制备37的吡唑(1.33g，3.9mmol)于A^二甲基曱酰胺(30ml)中的溶液中。然后在50。C加热反应混合物15小时。然后在减压下蒸发，将残余物在二氯甲烷(50ml)和水(50ml)之间分配。有机层经硫酸钠干燥，过滤，然后在减压下浓缩。通过硅胶上的快速色镨，纯化粗产物，用乙酸乙酯戊烷(从2:98至30:70的梯度，按体积计)洗脱，以提供首先洗脱的制备38的化合物(388mg，18%)。力-NMR(400MHz,CDCU:S=0.65(m，1H)，0.84-0.92(m,3H)，1.60-1.63(m，2H)，1.68-1.73(m，3H)，1.94(m，1H)，2.14(m，1H)，2.48(s，7H)，3.67(t，1H)，5.50(d，1H)，6.62(s，2H);LRMS:APCI+:m/z288[(M-THP)H+].进一步洗脱，提供制备39的化合物(325mg，20%)。力-NMR(400MHz，CDC13):5=0.80-0.82(m，2H)，0.86-0.94(m,2H)，1.74(m，1H)，2.49(s，6H)，6.65(s，2H);LRMS:APCI+:m/z288[MH+];APCr:m/z286[M-H]。制备40:4-(3，5-二环丙基-l-羟甲基-lH-吡唑-4-基氧基)-千腈将制备9的吡唑(2.9g，10.9mmol)和含水曱醛(37重量％的水溶液，40ml)的混合物加热至60。C4小时。冷却混合物，在乙酸乙酯(IOOml)和饱和氯化铵水溶液(50ml)之间分配，分离层。用饱和氯化铵水溶液(3x30ml)、然后用盐水(30ml)洗涤有机层，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，产生粗的标题化合物，为半固体(4.6g，由于杂质而>100%)。'H-NMR(400MHz，CDC1》5=0.78-0.82(m，8H)，1.6(m，2H)，5.55(s2H)，7.O(d，2H)，7.6(d，2H);LRMS:APCI+:m/z296[MH+]。制备41:4-(l-氯曱基-3，5-二环丙基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈将亚硫酰氯(l.14ml，15.2mmol)加入来自制备40的粗的羟甲基吡唑(约10.9mmol粗品)于二氯甲烷(50ml)中的溶液中。在室温搅拌混合物24小时，然后加入另一份亚硫酰氯(l.14ml，15.2mmo1)，继续搅拌另外90分钟。在减压下蒸发混合物，与甲苯(5x30ml)共沸，产生粗标题化合物固体(3.8g)。力-腿(權MHz，CDC13):S=0.78-0.82(m，8H)，1.55(m，1H)，1.60(m，1H)，5.9(s，2H)，7.O(d，2H),7.6(d,2H)。制备42:4-羟基-2-甲基节腈在氮气下，-78X:下，经40分钟，将三氯化硼(1M，在二氯甲烷中，747ml，747mmo1)逐滴加入可商业获得的4-甲氧基-2-曱基-节腈(44g，298mmol)和四丁基铵碘化物(121g，327mmol)于二氯曱烷(750ml)中的悬浮液中。加入结束后，将黄色溶液温热至室温，在室温搅拌16小时。然后通过逐滴加入水，将内部温度维持在IO'C以下，淬灭反应混合物。通过ArbocerM过滤混合物，分离层。用二氯甲烷(250ml)再次萃取含水层。合并有机层，用硫代硫酸钠溶液(150ml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，产生粘稠的黄色油。在二氯甲烷中研磨该油，随后过滤，提供第一批标题化合物(IO.8g,27%),为白色固体。蒸发滤液，通过硅胶上的快速色语进行纯化，用戊烷乙酸乙酯(70:30，按体积计)洗脱，提供更多的标题化合物白色固体(14.4g，36%)。力一NMR(400MHZ，CDC13):(=2.46(s,3H),6.68(d,1H),6.72(s，1H)，7.45(d,1H);LRMS:APCI-:m/z132[M-H]-。制备43:三氟甲烷磺酸5-甲氧基-会啉-8-基酯在氮气下，在0°C，经约5分钟，将三氟甲烷磺酸酐(12ml,77.0mmol)緩慢加入搅拌的5-曱氧基-喹啉-8-醇(Synth.Co咖un.1997，27(20)，3573-3579)(1.5g，8.6腿ol)和嘧、^(5.5ml,68.5mmol)于二氯甲烷(34ml)中的溶液中。将得到的混合物温热至室温，搅拌另外16小时。然后将混合物在二氯曱烷(IOOml)和饱和氯化铵水溶液溶液(100ml)之间分配。进一步用水(IOOml)洗涤有机萃取物，经硫酸镁千燥，过滤，在减压下浓缩，提供黄色粗固体。通过硅胶上的快速色镨进行纯化，用5%乙酸乙酯、95%戊烷洗脱，提供标题化合物，为灰黄色固体(2.62g，99%)。'H-NMR(400MHz，CDC13):5=4.02(s，3H)6.79(d，1H)7.50(m，2H)8.58(dd，1H)9.03(dd，1H);LRMS:APCI+:m/z308[MH+]。制备44:5-曱氧基-会啉-8-腈在250ml圆底烧瓶中，混合氰化钠(835mg，17.O咖ol)、四(三苯基膦)钯(492mg，0.42腿ol)、碘化铜(1)(162mg,0,85,ol)和来自制备43的产物(2.62g，8.52mmol)，用氮气沖洗。加入乙腈(43ml),在氮气下加热得到的混合物至回流2小时。然后用乙酸乙酯(200ml)稀释混合物，经ArboceTM过滤。用水(IOOml)洗涤滤液，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶上的快速色镨，纯化粗产物，用乙酸乙酯戊烷(从10:90至30:70的梯度，按体积计)洗脱，以提供标题化合物，为灰黄色固体(1290mg，82%)。^-NMR(400MHz，CDC13):S=4.08(d，3H)6.90(d，1H)7.51(dd，1H)8.06(d，1H)8.62(dd，1H)9.09(dd，1H);LRMS:APCI+:m/z185[MH+]。制备45:5-羟基-全啉-8-腈在室温，在氮气下，向搅拌的制备44的腈(750mg,4.l咖ol)于l-甲基吡咯烷酮(20ml)中的溶液中，一次性加入石克代酚钠(673mg，6.1mmol)。将得到的混合物加热至200。C14小时。然后将混合物在二乙基醚(IOOml)和1NNaOH水溶液(50ml)之间分配。用INHC1(约50ml)酸化水相，用二乙基醚(2x50ml)萃取，有机萃取物经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩，以提供标题化合物，为黄色固体(210mg，30%)。力-NMR(400MHz，d-6丙酮)5=7.15(d，1H)，7.63(m，1H)8.ll(dd,1H)8.70(d，1H)9.07(m，1H)9.09(dd，1H);LRMS:APCI+:m/z171[MH+]。实施例1:4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧基)-苄腈步骤l:将来自制备9的吡唑(IOg，37.7mmol)溶于二曱氧基乙烷(200ml)。向该溶液中加入叔丁醇钾(4.65g，42mmol)，然后将混合物温热至60。C30分钟。加入氯甲基-甲基硫化物(4g，42mmol)，将反应温度维持在60。C2小时。TLC分析指示不完全反应，所以加入其它份的叔丁醇钾(2g，18ramol)和氯曱基-甲基硫化物(2g，21mmol)。再经90分钟后，冷却反应物，在二乙基醚(500ml)和2N氢氧化钠水溶液(200ml)之间分配。分离层，用二乙基醚(100ml)萃取含水层。合并有机萃取物，用盐水(IOOml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，产生粗中间体(4-(3，5-二环丙基-l-曱基磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧基)-苄腈)的黄色油。[NB-该中间体可以任选地通过硅胶色语进行纯化，用乙酸乙酯戊烷混合物洗脱，或作为粗硫化物进行步骤2]步骤2:将0xone⑧(30g，49腿ol)加入来自步骤1的中间体于甲醇(500ml)和水(40ml)中的溶液中。在60。C搅拌反应混合物18小时，加入另一份Oxone(10g，16mmol)。在60。C再经2小时后，将混合物在二乙基醚(800ml)和lN氢氧化钠水溶液(300ml)之间分配。分离层，用二乙基醚(2xl00ml)萃取含水层2次。合并有机萃取物，用盐水(10Qml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，产生黄色固体。通过硅胶上的色镨纯化固体，用乙酸乙酯戊烷(1:1)洗脱，产生标题化合物(7.4g)。该固体从乙醇结晶，产生纯的标题化合物(5.4g，40%)。力-NMR(400MHz，CDCU:5=0.71(m，2H)，0.78-0.85(m，6H)，1.58(m，1H),1.72(m，1H)，3.03(s,3H)，5.26(s，2H)，6.99(d,2H)，7.61(d，2H);LRMS:APCI+:m/z358[MH+];mpt.141.5-142.5。C。实施例2—16<formula>formulaseeoriginaldocumentpage66</formula>使用与实施例1类似的方法，使用来自制备10-24的吡唑，制备上面给出的通式化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>实施例17-20<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>区咸异构体.区域异构体通过与实施例1类似的方法，使用来自制备25一26的吡唑，制备上面给出的通式化合物。使用在硅胶上的色语分离区域异构体，区域异构体1在区域异构体2之前洗脱。实施例号Ar「分析数据17,18区域异构体1:'H-NMR(400MHz,CDC13):S=0.78-0.82(ra，4H),L60(m，1H)，2.18(s，3H)，2.51(s,3H),2.97(s,3H)，5.ll(s,2H)，6.76(d,1H),6.84(s,1H),7.53(d，1H);LRMS:APCI+:m/z346[MH+];(35°/。产率)区域异构体2:'H-NMR(4OOMHz，CDC13):(=0.70-0.73(m，2H),0.85-0.89(m，2H)，1.73(m,IH)，2.03(s,3H),2.51(s,3H),3.06(s，3H)，5.30(s，2H),6,72(d,1H)，6.81(s，IH)，7.53(d，1H);LRMS:APCI+:m/z346[MH+];(25。/。产率)19，20!！EMBEDISISServer1—区域异构体1:'H-NMR(400MHz,CDC13):S=0.80-0.83(m，4H),1.63(m,1H),2.17(s,3H),2.48(s,6H),2.97(s,3H),5.12(s，2H),6.63(s，2H);LRMS:APCI+:m/z360[MH1.(30%产率)区域异构体2:'H-NMR(400MHz,CDC13):S=0.71-0.73(m，2H),0.85-0.88(m，2H),1.75(m，IH)，2.01(s,3H)，2.47(s,6H)，3.05(s，3H)，5.29(s,2H)，6.59(s，2H);LRMS:APCI+:m/z360[MH+〗.(22%产率)实施例21H3CCH3通过与实施例1类似的方法，使用来自制备27的吡唑，制备上面给出的通式化合物。实施例号分析数据21NCH3'H-NMR(400MHz,CDC13):8=2.06(s，3H),2.20(s，3H),2.48(s，6H)，3.00(s，3H)，5.15(s，2H)，6.60(s，2H);LRMS:APCI+:m/z334[MH+〗.(86%产率)实施例22一23通过与实施例1类似的方法，使用来自制备28-29的吡唑，制备上面给出的通式化合物。实施例号Ar广分析数据22'H-NMR(400MHz,CDC13):S=1.12(t，6H),2.40(q，2H),2.64(q,2H)，3.02(s，3H),5.17(s,2H)，6.96(d,2H),7.60(d，2H);LRMS:APCI+:m/z334[MH+].(88%产率)23CH3'H-NMR(400MHz，CDC13):S=1.13(t，6H)，2.41(q,2H)，2.47(s,6H),2.64(q,2H)，3.Ol(s,3H)，5.17(s,2H)，6.61(s，2H);L画APCI+:m/z362[MH1;(90%产率)实施例24-26R4通过与实施例1类似的方法，使用来自制备30-31的吡唑，制备上面给出的通式化合物。通过色i普分离区域异构体25&26，25在26之前洗脱o实施例号R3,R4分析数据24tBu,tBu'H-NMR(400MHz，CDC1》8=1.15(s，9H)，1.3(s，9H),3.2(s，3H)，5.4(s，2H),6.96(d，2H)，7.60(d，2H);LRMS:APCI+:m/z390[MH+].(50%产率)。25Me,tBu'H-NMR(400MHz，CDC13):S=1.2(s,9H),2.1(s，3H),3.O(s，3H)，5.15(s,2H)，6.96(d，2H)，7.60(d,2H);L聽APCI+:m/z348[MH+].(10%产率).26tBu，Me^-丽R(400MHz，CDCU:8=1.4(s，9H)，1.95(s,3H),3.15(s，3H)，5.4(s,2H),6.96(d，2H)，7.60(d，2H);LRMS:APCI+:jn/z348[MH+].(5'/i产率)实施例27&28:4-(3-氯-5-环丙基-1-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧基)-2，6-二甲基-苄腈&4-(5-氯-3-环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧基)-2，6-二甲基-节腈通过与实施例1类似的方法，使用来自制备39的吡唑，制备实施例27&28，但是以40:60混合物形式分离区域异构体。力-NMR(400MHz，CDC1》:5=0.78-0.80(m，2H，主要区域异构体A)，0.84-0.88(m，4H，次要区域异构体B)，0.93-0.96(m，2H，A)，1.69(m，1H，A)，1.79(m，1H，B),2.50(s，6H，A+B)，3.04(s，3H，B)，3.10(s，3H,A)，5.19(s，2H，B)，5.31(s，2H，A)，6.62(s，2H，A)，6.67(s，2H，B);LRMS:APCI+:m/z380[MH+]。实施例29&30区承异构体1区蜂异构体2通过与实施例1类似的方法，使用来自制备36的吡唑，制备上面给出的通式化合物。使用在硅胶上的色谦分离区域异构体，区域异构体1在区域异构体2之前洗脱。实施例号分析数据29区域异构体1:'H-NMR(400MHz,CDC13):8=0.85(迈，4H)1.66(m,1H)2.48(s,6H)2.90(s,3H)5.13(s,2H)6.70(s，2H)7,48(s，1H);LRMS:APCI+:m/z346[MH+];(32%产率)30区域异构体2:lH-NMR(400MHz,CDC13):S=0.75(m，2H)0.91(m，2H)1.77(m,1H)2.48(m，6H)3.05(s，3H)5.36(s，2H)6.65(s，2H)7.39(s，1H);函APCI+:m/z346[MH+];(4%产率)实施例31:4-({3，5-二乙基-1-[(曱基磺酰基)曱基]-1^吡唑-4-基)曱基)千腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>通过与实施例1类似的方法，使用来自制备33的吡唑，制备标题化合物(123mg，87%)。力-NMR(400MHz，CDC13):S=1.04-1.12(m，6H)，2.40(q，2H)，2.67(q，2H)，3.OO(s，3H)，3.82(s，2H)，5.20(s，2H)，7.19(d，2H)，7.56(d，2H);LRMS:APCI+:m/z332[MH+〗。实施例32:4-(3，5-二环丙基-l-三氟曱烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧基)-卡腈将CuSCF3(0.21g，1.28咖ol)加入制备41的氯甲基他唑(0.2g，0.64咖ol)于二甲基甲SU換(10ml)中的溶液中，在室温搅拌3天。用水(30ml)稀释混合物，用乙酸乙酯(2x20ml)萃取，用水(3x30ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。通it^上的色傳纯化残余物，用乙酸乙酯戊烷(10:90)洗脱，产生硫化物中间体(75mg，31%)。力-雌(400MHz，CDC13):(=0.78-0.82(m，8H),1.25(m，2H)，5.55(s，2H)，7.O(d，2H)，7.6(d，2H)。LRMS:APCI+:m/z380[则，将0xone⑧(610mg，1mmol)加入来自步骤1的中间体硫化物(75mg)于甲醇(IOml)和水(2ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物18小时，步骤步骤2:加入另一份0xone(244mg，0.2腿ol)。再经24小时后，将混合物在二乙基醚(30ml)和水(30ml)之间分配。分离层，用二乙基醚(2x100ml)萃取含水层2次。合并有机萃取物，用盐水(IOml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，产生褐色残余物。通过硅胶上的色谱纯化残余物，用5-10%二氯曱烷于戊烷中的梯度进行洗脱，产生标题化合物(16mg，20%)。^-NMR(400MHz，CDC1》5=0.65-0.90(m，8H)，1.55(m，1H)，1.65(m，1H)，5.4(s，2H)，6.99(d，2H)，7.6(d，2H);LRMS:APCI+:m/z412[MH+]。实施例33:4-(3，5-二环丙基-1-乙烷磺酰基甲基-1H-吡唑-4-基氧基)-千腈将乙絲醇钠(54mg，0.64mmol)加入制备41的氯甲基吡唑(O.2g，0.64咖ol)于1，4-二喁烷(5ml)中的溶液中，在室温搅拌18小时。用水(30ml)稀释混合物，用二乙基醚(2x20ml)萃取。用水(3x30ml)洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩。通过硅胶上的色谱纯化残余物，用乙酸乙酯戊烷(10:90)洗脱，产生硫化物中间体，为固体(135mg，70%)。力-NMR(400MHz，CDCU:8=0.65-0.82(m，8H)，1.2(t，3H)，1.5(m，1H)，1.6(m，1H)，2.65(q，2H)，5.15(s,2H)，7.0(d，2H)，7.6(d，2H)。LRMS:APCI+:m/z340[MH+]。将Oxone(732mg，12鹏ol)加入来自上面步骤1的中间体硫化物步骤l:步骤2:(135mg)于甲醇(10ml)和水(2ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物18小时，在二乙基醚(30ml)和水(30ml)之间分配。分离层，用二乙基醚(2x100ml)萃取含水层2次。合并有机萃取物，用盐水(IOml)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，蒸发，产生固体残余物。通过硅胶上的色镨纯化残余物，用5-10%二氯甲烷于戊烷中的梯度进行洗脱，产生标题化合物的无色固体(59mg，40%)。力-NMR(400MHz，CDCU:5-0.7-0.9(m，8H)，1.4(t，3H)，1.55(m，1H)，1.7(m,1H),3.l(q，2H)，5.20(s，2H)，7.0(d，2H)，7，6(d，2H)。LRMS:APCI+:m/z372[MH+]。实施例34&35<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>通过与实施例33类似的方法，使用适当的烷基硫醇钠，制备上面给出的通式化合物，随后用Oxone⑧氧化。<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>实施例36:4-(l-苯磺酰基甲基-3，5-二环丙基-lH-吡唑-4-基氧基)-节腈通过与实施例1类似的方法，使用来自制备9的吡唑(265mg，1mmol)和替代步骤l中的氯甲基甲基硫化物的氯曱基苯基硫化物，制备标题化合物(275mg，66%产率)，随后通过与步骤2类似的方法，使用oxone氧化。力一NMR(400MHz，CDCU:S=0.45(m，2H)，0.60—0.70(m，4H)，0.88(m,2H)，1.40(m，1H)，1.77(m，1H)，5.40(s，2H)，6.98(d，2H)，7.55(m，2H)，7.6(d，2H)，7.72(m，1H)，7.78(m，2H);RMS(电喷雾):m/z420[MH+].(66%总产率)通过控制在硫化物向砜的氧化中Oxone⑧的当量，可以分离亚砜中间体。下面的实施例37&38予以解释。实施例37:4-({3，5-二乙基-l-[(甲基亚磺酰基)甲基]-l^吡唑-4-基}氧基)-2，6-二甲基千腈将Oxone砂(0.5当量；120mg.0.2,ol))加入在实施例23的步骤l后形成的一部分硫化物(130mg，0.39腿ol)于曱醇(10ml)和水(2ml)中的溶液中。在室温搅拌反应混合物3小时，然后真空蒸发，将残余物在水(10ml)和二氯甲烷(15ml)之间分配。有机层经硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发。通过硅胶上的快速色镨纯化得到的粗产物，用乙酸乙酯戊烷(1:1，按体积计)洗脱，以提供标题化合物(IOOmg，73%)。力-醒靡0匪z，CDC13):S-1.09-1.14(m，6H),2.40(q，2H)，2.46(s，6H)，2.62-2.66(m，5H)，5.02(d，1H)，5.16(d，1H)，6.61(s,2H);LRMS:APCI+:m/z346[MH+〗实施例38:4-({3，5-二曱基-1-[(曱基亚磺酰基)曱基]-l^吡唑-4-基}氧基)-2，6-二曱基苄腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>通过与实施例37类似的方法，使用在实施例21的步骤1后形成的一部分硫化物和oxone(O.5当量)作为原料，制备标题化合物(145mg，63%)。力-NMR(400MHz，CDC1》5=2.06(s，3H)，2.21(s，3H)，2.47(s，6H):2.64(s，3H)，4.98(d，1H)，5.16(d，1H)，6.60(s，2H);LRMS:APCI+:m/z318[MH+]实施例39:在下表中解释了具体化合物的实例，它们在上述筛选1.0中测试了功能性孕酮拮抗作用。<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>权利要求1.式(I)化合物id="icf0001"file="S2006800416684C00011.gif"wi="69"he="29"top="51"left="37"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>或其药学上可接受的衍生物，其中R1和R3独立地代表H，C1-6烷基，C3-8环烷基或卤素；R2代表C1-6烷基，CF3或芳基；a代表1或2；R4，R5，R7和R8独立地代表H，C1-6烷基，C1-6烷氧基，CN或卤素，或R4和R5，或R7和R8，与它们连接的环一起形成芳基或杂环稠合环系统；X代表C或N；Y代表CH2或O；和R6代表H，CN或卤素，但是当X代表N时，R6代表H。2.根据权利要求1的化合物，其中R1代表Ch坑基或C^环烷基。3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R2代表Cw烷基。4.根据权利要求1-3中的任一项的化合物，其中R3代表Cw烷基或Cw环烷基。5.根据权利要求1一4中的任一项的化合物，其中R4代表H。6.根据权利要求1—5中的任一项的化合物，其中R5代表H,Cw烷基或卤素。7.根据权利要求1-4中的任一项的化合物，其中114和R5—起代表与它们连接的环稠合的苯基或吡梵基环。8.才艮据权利要求1一7中的任一项的化合物，其中R6代表CN。9.根据权利要求1一8中的任一项的化合物，其中R7代表H，C烷基或卤素。10.根据权利要求l一9中的任一项的化合物，其中R8代表H<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>11.根据权利要求1-10中的任一项的化合物，其中Y代表0。12.根据权利要求1的化合物，其选自.4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2-甲基-节腈；.4-(3，5-二环丙基-l-曱烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-节腈；.2-氯-4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-爷腈；.4-(3，5-二环丙基-l-曱烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2-氟-节腈；.3-氯-4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-苄腈；.4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-3-氟-节腈；.4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-3-甲氧基-苄腈；.4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-萘-l-腈；.5-(3，5-二环丙基-l-曱烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-喹啉-8-腈；.4-(3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡哇-4-基氧)-会啉；.4-(4-氯-3-氟-苯氧基)-3，5-二环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-1H-吡峻..3，5-二环丙基-4-(3,4-二氟-苯HJ0-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑；3，5-二环丙基-1-甲烷磺酰基曱基-4-(3，4，5-三氟-苯氧基)-lH-吡峻..3,5-二环丙基-4-(3，5-二氟-苯氧基)-l-甲烷磺酰基曱基-1H-吡唑；3，5-二环丙基-1-曱烷磺酰基甲基-4-(2，4，5-三氟-苯氧基)-lH-吡峻；4-(3-环丙基-l-甲烷磺酰基曱基-5-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2-曱基-爷腈；4-(5-环丙基-l-曱烷磺酰基曱基-3-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2-甲基-苄腈；4-(3-环丙基-1-甲烷磺酰基曱基-5-曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二曱基-苄腈；4-(5-环丙基-l-甲烷磺酰基曱基-3-曱基-1H-吡唑-4-基氧)-2，6-二曱基-苄腈；4-(l-曱烷磺酰基曱基-3，5-二甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；4-(3，5-二乙基-l-甲烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-千腈；4-(3，5-二乙基-l-甲烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；4-(3，5-二"^丁基-l-曱烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-苄腈；4-(3-叔丁基-l-甲烷磺酰基甲基-5-曱基-lH-吡唑-4-基氧)-千腈；4-(5-叔丁基-l-甲烷磺酰基甲基-3-甲基-lH-吡唑-4-基氧)-千腈；4-(3-氯-5-环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；4-(5-氯-3-环丙基-1-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；4-(3-环丙基-1-甲烷磺酰基甲基-1H-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-千腈；4-(5-环丙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-2,6-二甲基-千腈；4-(3，5-二乙基-l-甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基甲基)-千腈；4-(3，5-二环丙基-l-三氟甲烷磺酰基甲基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(3，5-二环丙基-l-乙烷磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-千腈；4-[3，5-二环丙基-l-(丙烷-2-磺酰基甲基)-1H-吡唑-4-基氧]-千腈；4-[3,5-二环丙基-1-(2-甲基-丙垸-2-磺酰基甲基)-lH-吡唑-4-基氧]-节腈；4-(1-苯磺酰基甲基-3，5-二环丙基-lH-吡唑-4-基氧)-节腈；4-(3，5-二乙基-1-甲烷亚磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-节腈；4-(3，5-二乙基-1-曱烷亚磺酰基曱基-lH-吡唑-4-基氧)-2，6-二甲基-苄腈；和其药学上可接受的衍生物。13.制备根据权利要求1的化合物的方法，其中a代表1，其包含，氧化式(II)化合物其中W-R8，X和Y如权利要求1所定义。14.制备根据权利要求1的化合物的方法，其中a代表2，其包含，氧化式(II)化合物其中W-R8，X和Y如权利要求1所定义。15.制备根据权利要求1的化合物的方法，其中a代表2，其包含,氧化式(Ia)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中RMl8，X和Y如上所定义。16.式(II)化合物:其中f-R8，X和Y如权利要求1所定义。17.药物制剂，其包含根据权利要求1-12中的任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物，以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。18.根据权利要求1-12中的任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物，用作药物。19.根据权利要求1-12中的任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物在生产药物中的应用，所述药物用于治疗子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤(leiomyomata)、月经过多、子宫内膜异位、原发和继发痛经(包括性交困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)或慢性骨盆痛综合征。20.根据权利要求18的应用，其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和/或子宫平滑肌瘤(leiomyomata)。21.治疗哺乳动物的子宫内膜异位症、子宫平滑肌瘤(leiomyomata)、月经过多、子宫内膜异位、原发和继发痛经(包括性交困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)或慢性骨盆痛综合征的方法，包括用有效量的根据权利要求1-12中的任一项的化合物或其药学上可接受的衍生物或组合物治疗所述哺乳动物。22.根据权利要求20的方法，其中所述疾病或障碍是子宫内膜异位症和/或子宫平滑肌瘤(leiomyomata)。全文摘要式(I)化合物，或其药学上可接受的衍生物，其中R¹和R³独立地代表H，C_1-6烷基，C_3-8环烷基，或卤素；R²代表C_1-6烷基，CF₃或芳基；a代表1或2；R⁴，R⁵，R⁷和R⁸独立地代表H，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，CN或卤素，或R⁴和R⁵、或R⁷和R⁸与它们连接的环一起形成芳基或杂环稠合环系统；X代表C或N；Y代表CH₂或O；R⁶代表H，CN或卤素，但是当X代表N时，R⁶代表H；可以用于治疗子宫内膜异位症，子宫平滑肌瘤(leiomyomata)，月经过多，子宫内膜异位，原发和继发痛经(包括性交困难、大便困难和慢性骨盆痛的症状)，或慢性骨盆痛综合征。文档编号C07D231/18GK101304974SQ200680041668公开日2008年11月12日申请日期2006年10月26日优先权日2005年11月8日发明者K·N·达克,P·A·布拉德利,P·S·约翰森,S·E·斯卡拉特申请人:辉瑞有限公司