用于受控碳水化合物消化的联合疗法的制作方法

专利名称：：用于受控碳水化合物消化的联合疗法的制作方法用于受控碳水化合物消化的联合疗法a葡糖苷酶抑制剂是抑制消化酶如淀粉酶、蔗糖酶、麦芽糖酶和a-糊精酶，以减少淀粉和糖消化的化合物。这些酶催化肠内的二糖分解成单糖。通过减緩此过程，a葡糖苷酶抑制剂降低急性饭后高血糖。a葡糖普酶抑制剂的实例包括阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖(N-l(l，3-二羟基-2-丙基)维列胺(valiolamine)及其N-取代的衍生物(参见，例如U.S.5，004，838)，N-取代的假氨基糖(参见，例如US4,595,678))。阿卡波糖是一种小肠内葡糖苷酶类酶的抑制剂，也是胰脏a淀粉酶的抑制剂。阿卡波糖是0-4，6-二脱氧-4-[(lS,4R，5S，6S)-4，5，6-三羟基-3-(羟甲基)-2-环己烯-l-基氨基誦a-D-吡喃葡萄糖基-(l"^4)-0誦a-D誦吡喃葡萄糖基(l+4)-D-吡喃葡萄糖。该抑制剂可以通过发酵游动放线菌属(Actin叩lanes)物种而得到(参见德国专利说明书2，209，832，德国专利说明书2,209,834、德国专利说明书2，064，092)，并且可以从发酵肉汤中分离。已经描述了为此目的的纯化方法(参见德国专利说明书2,347,782和德国专利说明书2,719,912)。U.S.4，904，769描述了制备阿卡波糖的高度纯化制剂的方法。还参见，例如U.S.6，150，568。作为a葡糖苷酶的抑制剂，阿卡波糖是碳水化合物消化，举例来说，糖酶活性的抑制剂的例子。碳水化合物消化的其它典型抑制剂包括伏格列波糖(维列胺)、米格列醇和它的N-取代衍生物(见，例如，美国5，004，838)和N-取代假-氨基糖(见，例如，美国4，595，678)。通过抑制葡糖苷酶，阿卡波糖延緩复合碳水化合物的消化和随后葡萄糖的吸收，导致餐后的血糖浓度较小的升高。阿卡波糖可以降低餐后葡萄糖(PPG)高峰。一方面，本公开的特征在于调节胰岛素信号传导或血糖水平，例如，饭后葡萄糖和/或空腹葡萄糖水平的方法。该方法包括给予受试者如下物质中的两种或更多种(i)抑制碳水化合物降解的第一药剂、(ii)降低肠气的形成或严重性的第二药剂和(Hi)调节胰岛素信号传导或血糖水平的第三药剂，优选给予所有上述三种药剂，例如，上述三种药剂的组合。可以定制这些药剂的给药以减少或防止饭后葡萄糖波峰。如本文所用的"联合给予"意指将两种或更多种药剂在相同时间或在一定间隔内给予受试者，这样存在每种药剂对患者作用的重叠。优选地，所述药剂的给药被间隔充分靠近在一起，以便取得组合效应。该间隔可以是几分钟、几小时、几天或几周的间隔。通常，所述药剂在受试者中是同时可生物利用的，例如，可检测的。第一药剂、第二药剂和第三药剂可以以任意顺序给予，或者以包含所述药剂中的两种或更多种的一种或多种制剂形式给药。在优选的实施方案中，至少所述药剂之一，例如第一药剂的给药是在另一种药剂例如第二药剂或第三药剂给药的几分钟、1、2、3或4小时内，或者甚至是1天或2天内进行的。在一些情况下，组合可以取得协同的结果，即，大于加和的结果，例如比加和结果大至少20、50、70或100%。对于某些实施方案而言，把两种药剂配制在一起是特别有利的，例如，在单个药丸(例如，片剂或凝胶剂)中。提供适度剂量(例如，用于成人或儿童)的单个药丸的使用可以提高顺应性和易于给药。在优选的实施方案中，将第一药剂、第二药剂和第三药剂共同配制为单一丸剂(例如，片剂、凝胶剂或其它剂量单元)，用于一起给药。在另一种实施方案中，在饭前给予a葡糖苷酶抑制剂和第三药剂(例如氯回苯酸类药物)，并且在餐后给予第二药剂(例如BEANO⑧或二甲硅油)。例如，可以一天两次或三次给药，例如，根据进餐的数量和容量所需。所述方法可以调节受试者胃肠道中的碳水化合物利用。典型地，受试者是人类受试者。受试者可以是具有正常或异常特征，例如，关于代谢特征，例如，正常或异常的葡萄糖耐量的受试者。例如，受试者可以具有正常的血糖反应。在另一个实例中，受试者相对于标准而言是葡萄糖不耐受的或具有葡萄糖耐量降低(IGT)。在另一个实例中，受试者患有糖尿病，例如，II型糖尿病或有患糖尿病，例如，II型糖尿病的风险。在还另一个实例中，受试者患有大脉管障碍或代谢障碍，例如，X综合征或者有患大脉管障碍或代谢障碍，例如，x综合征的风险。受试者通常是人类，例如，成人或儿童。典型地，以使第二药剂优先在肠的特定部分，例如回肠中起作用的方式给予该第二药剂。在一种实施方案中，同时给予第一药剂和第二药剂。例如，将第一药剂和第二药剂配制在一起。在另一种实施方案中，在不同的时间给予第一药剂和第二药剂。例如，可以在餐前或期间，例如与最初一口一起给予第一药剂，并且可以在餐后给予第二药剂。可以与每餐结合一起给予第一药剂和第二药剂，例如在每餐之前，例如，一天大约二、三或四次。在一种实施方案中，同时给予第一药剂和第三药剂。例如，将第一药剂和第三药剂配制在一起。在另一种实施方案中，在不同的时间给予第一药剂和第三药剂。在一种实施方案中，第一药剂是葡糖苷酶，例如，a-葡糖苷酶的抑制剂。例如，第一药剂包括每个R'独立地为H、C广C6烷基、C(0)R3或芳基烷基；R2为d-C6烷基；每个w独立地为d-C6烷基或芳基，X、Y和Z各自独立地为NR4或0;以及每个R"独立地为H、烷基或芳基烷基。在一些优选的实施方案中，X是NR4,例如NH。在一些优选的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(I)实施方案中，Y和Z是O。在一些优选的实施方案中，至少3个R1部分是H，例如，每个W是H。在一些优选的实施方案中，W是甲基。优选的烷基部分的例子包括甲基、乙基和丙基。优选的芳基烷基部分的例子包括苯曱基和苯乙基。优选的C(O)R3部分的例子包括乙酰基。术语"烷基"指的是烃链，其可以是直链或支链，包含标明的碳原子数。例如，C广do表明基团在其中可以具有1-10个(包含端值在内)碳原子。术语"芳基烷基"指的是用芳基取代的烷基。术语"芳基"指的是6-碳的单环、10-碳的二环或14-碳的三环的芳香环系，其中各个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。芳基基团的实例包括苯基、萘基等等。伏格列波糖(一种二糖)是一种肠a-葡糖苷酶抑制剂。伏格列波糖抑制a-葡糖苷酶。这些酶在肠内催化二糖分解为单糖。通过减緩该过程，伏格列波糖减少急性饭后高血糖症。在优选的实施方案中，第一药剂是阿卡波糖。在另一个实施方案中，第一药剂是伏格列波糖、米格列醇等等。米格列醇是脱氧野尻霉素衍生物，并且在化学上称为3，4，5-哌啶三醇，1-(2-羟乙基)-2-(羟甲基)-，[2R-(2a，3(3，4a，5p)。它可以从白色到淡黄色粉末制备。它具有207.2的分子量。米格列醇可溶于水，并且pKa值为5.9。它的经验式是C8H17NOs。在另一个实施方案中，第一药剂是从天然存在来源如五层龙属植物(伊J:ft口，五层龙、网状五层龙(Sfl/a"'"re"c"/",")或iS"/"c/aoft/ortg")中提取的化合物。例如，第一药剂是H0\^\HHjyS+~CH2—C—C—0S03-HO^""YOHCH2OHCH2OH(salacinol)，或(kotalanol)。这些化合物是代表性的天然存在的a葡糖苷酶抑制剂。在其他的实例中，所述化合物可以是从锡兰肉桂(C7wwa附o附"附ze^/"w/cw附)、木波罗(^4Wocfl/77wsA"co/;^y〃ws)、心叶青牛胆(T7wos/7oracor^i/i//")或花榈木CP"roctt/7;M5附ars"/7/"附)中提取的化合物。在一个实施方案中，第二药剂包括消化碳水化合物的酶。可以给予众多不同的第二药剂，例如，消化碳水化合物的酶的混合物。示例性的酶包括a半乳糖苷酶、ot葡糖苷酶和P葡糖苷酶。典型的实例是BEANO。在另一个实施方案中，第二药剂包括或可以是消泡剂，例如二甲硅油。示例性的消泡剂是不被肠吸收的消泡剂。可以配制第二药剂以优先递送第二药剂至结肠的远侧部位。例如，第二药剂可以配制为延时释放的组合物或部位依赖性释放的组合物。部位依赖性释放组合物的实例包括pH敏感性制剂和酶触发的制剂。在一个实施方式中，第二药剂通过肠溶性胶囊化进行配制。在一个实施方案中，第三药剂是促进从胰腺P细胞分泌胰岛素的胰岛素分泌增强剂。胰岛素分泌增强剂的例子是磺酰脲类药物，例如，曱苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、4-氯-N[(l-吡咯烷基氨基(pyrolidinylamino))羰基-苯磺酰胺(通用名称glycopyramide)或其铵盐、格列本脲、格列齐特、l-丁基-3-间胺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、曱磺环己脲等等，或其盐类。胰岛素分泌增强剂也包括N-[4-(l-甲基乙基)环己基I羰基卜D-苯基丙氨酸(AY"4166)、(28)-2-苯曱基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸钙二水合物(KAD-1229)和格列美脲(Hoe490)。在一个实施方案中，第三药剂是双胍类药物例如二曱双胍(GLUCOPHAGE)、盐酸二曱双胍或长效QD二曱双胍(GLUCOPHAGE-XL)。在一个实施方案中，第三药剂是胰岛素增敏剂，例如罗格列酮或吡格列酮。另外的典型胰岛素增敏剂包括4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噍唑-4-基)乙氧基苯甲基异喁唑烷-3，5-二酮(<11"1-501)或它的盐、5-[[3，4-二氢-2-(苯基甲基)-2H-l-苯并吡喃-6-基l甲基卜2，4-噻唑烷二酮(通用名称恩格列酮)或它的盐(优选钠盐)、5-[[4-[3-(5-甲基-2-苯基-4-喁唑基)-l-氧代丙基I苯基甲基卜2，4-噻唑烷二酮(通用名称达格列酮/CP-86325)或它的盐(优选钠盐)、5-[2-(5-曱基-2-苯基-4-喁唑基甲基)苯并呋喃-5-基甲基-2,4-嚙唑烷二酮(CP-92768)或它的盐、5-(2-萘基磺酰基)-2，4-瘗唑烷二酮(AY-31637)或它的盐、4-[(2-萘基)曱基-3H-l,2，3，5-喁噻二唑-2-氧化物(AY-30711)或它的盐、5-[[6-(2-氟代苯曱基氧基)-2-萘基]甲基-2，4-噻唑烷二酮(MCC-5SS)或它的盐、[5-[(2，4-二氧代噻唑烷-5-基)甲基卜2-曱氧基-N-[[4-(三氟代甲基)苯基]甲基l苯甲酰氨基(AHG-255)或它的盐、4-[l-(3，5，5，8，8-五曱基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烯基l苯甲酸(LGD106"或它的盐、6-[1-(3，5，5，8，8-五曱基-5，6，7,8-四氢萘-:2-基)环丙基〗烟酸(LGD100268)或它的盐、1，4-双[4-[(3，5-二氧代-l，2，4-喁二唑烷-2-基)曱基l苯氧基-2-丁烯(YM-440)或它的盐，等等。在一个实施方案中，第三药剂是增加胰岛素产生的药剂，例如，氯茴苯酸类药物，例如，那格列奈、瑞格列奈或米格列奈。例如，笫三药剂是下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中A表示杂环基团、3到8-元环烷基基团或苯基基团，其可以具有一个或多个取代基，该取代基选自卣素原子、具有1至6个碳原子的低级烷基和具有1至6个碳原子的低级烷氧基基团；B表示双环的氨基基团，其可以具有1或2个不饱和键，条件是B在氮原子上与羰基的碳原子结合；R表示氢原子或相互结合形成化学键；Ri表示氢原子、具有1至6个碳原子的低级烷基或具有7至10个碳原子的芳烷基；当存在不对称碳原子时，为它的对映体和其外消旋混合物。当存在几何异构体时，该化合物可以具有每种几何异构体、它的E-异构体、它的Z-异构体、它的顺式-异构体和它的反式-异构体和它的药学上可接受的盐类。式(I)化合物的例子包括由下式表示的那些其中Y表示卣素原子、具有1至6个碳原子的低级烷基基团或具有1至6个碳原子的低级烷氧基基团，n表示0、l或2，并且其它基团如式(I)所定义；其中Y和n如上所定义并且Z表示亚乙基团或次亚乙烯基基团;其中Y和n如上所定义并且Z表示亚乙基团或亚乙烯基基团并且其它基团如式(I)所定义；以及它的对映体和它的外消旋混合物和它的药学上可接受的盐类；其中用(s)标记的c表示s-构型的碳原子，以及它的药学上可接受的盐类。在一个实施方案中，增加胰岛素产生的药剂是(E)-2-亚苄基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、(E)-2-亚苄基-3-(顺式-3a，4，7，7a-四氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸、(E)-2-亚苄基-3-(反式-十氢-2-异喹啉基羰基)丙酸、(E)-2-亚苄基-3-(反式-六氢异二氢吲哚基羰基)丙酸、(E)-2-(參甲基亚苄基)-3-(顺式Ja一/7,a-四氢-:2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、(E)-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-2-(2-甲基亚苄基)丙酸、(E)-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-2-(2-异丙基亚苄基)-丙酸、(E)-2-(參氯亚苄基)-3-(顺式-六氢-2_异二氢吲哚基羰基)丙酸、(E)-2-(2-氟代亚苄基)-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、(E)-2-(2-乙氧基亚苄基)-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、(E)-2-(2，6-二氯亚苄基)-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基)丙酸、(E)-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-2-(2-噻吩亚甲基)丙酸、(E)-2-环己基亚曱基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、2-苯曱基-3-(反式六氩-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、2-苯曱基-3-(反式-六氢-l-二氢吲哚基羰基)丙酸、2-苯甲基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-丙酸、(S)-2-苯甲基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、(R)-2-苯甲基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、2-苯曱基-3-(顺式-3a，4，7，7a-四氩-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-2-(4-曱基苯甲基)丙酸、3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-2-(2-甲基-苯曱基)丙酸、3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-2-(2-曱氧基苯曱基)丙酸、3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)-2-(2-丙氧基苯甲基)-丙酸、2-(2，6-二曱基苯曱基)-3-(顺式-六-氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸、3-(顺式-六氢画2画异二氢吲哚基羰基)-2-(2-噻吩甲基)丙酸和2-环己基甲基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸，并且最优选的化合物是(S)-2-苯曱基-3-(顺式-六氢-2-异二氢吲哚基羰基)丙酸。第三药剂通常是通过抑制碳水化合物降解以外的机制发挥作用的药剂。所述方法可以包括施用阿卡波糖或另外的第一药剂，例如，有效量的阿卡波糖或第一药剂，例如，与第二药剂组合，与第三药剂组合，或与第二和第三药剂二者组合。可以使用这些方法，例如，来治疗或预防代谢紊乱，例如，代谢综合征(例如，X综合征)、肥胖、糖尿病等等。"代谢紊乱，，指的是其中本领域技术人员将检测受试者中生理学变化的一种障碍，该变化改变至少一种物质，举例来说，碳水化合物或脂肪的代谢作用。代谢综合征(例如，X综合征和综合征有关的胰岛素抗性)表现在存在一组代谢危险因素的患者中。这些因素包括中心性肥胖(过量的脂肪组织处于腹部及其周围)、致动脉粥样化的血脂异常(dyslipidemia)(血脂肪失调一主要是高甘油三酸酯和低HDL胆固醇—其促进动脉壁上斑块的集结)；胰島素抗性或葡萄糖不耐症(例如，身体不能适当地使用胰岛素或血糖)；促血松形成(prothrombotic)状态(例如，血液中的高血纤蛋白原或纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂[-11);升高的血压(130/85mmHg或更高)；以及促炎症状态(例如，血液中升高的高灵敏度C反应蛋白)。超重/肥胖症、身体不活动和遗传因素可以促进该综合征。患有代谢综合征的人有增加的患冠心病、与动脉壁上斑块集结有关的其他疾病(例如，中风和外周血管疾病)和2型糖尿病的风险。代谢综合征可以是紧密相关的胰岛素抗性。在一个实施方案中，代谢紊乱是糖尿病，例如2型糖尿病。例如，患者可以是正常的(例如，相对于血糖水平)，其葡萄糖耐量降低(IGT)，所谓的前驱糖尿病受试者或糖尿病受试者。患者可能具有空腹高血糖症，例如，在其它方面不具有糖尿病特征并具有100-125毫克/dL的空腹葡萄糖水平的患者。糖尿病的例子包括胰岛素依赖性糖尿病和非胰岛素依赖性糖尿病。例如该方法包括给患有糖尿病或有患糖尿病危险的患者施用在此描述的化合物的组合。在一些例子中，可以通过有葡萄糖耐量降低(IGT)或空腹高血糖症来鉴定患者有发展糖尿病的危险。例如，本文所述的化合物可以用治疗有效量给予受试者来降低糖异生，改善糖血(glycemic)控制(例如，降低空腹血糖)或使胰岛素敏感性正常化。该化合物可以给予患有糖尿病或肥胖症的受试者。胰岛素依赖型糖尿病(l型糖尿病)是一种自身免疫性疾病，其中胰岛炎导致胰脏的J-细胞的破坏。在l型糖尿病临床发作时，相当数量的产生胰岛素的P细胞被破坏，仅有15%-40%仍能够产生胰岛素(McCulloch等人，1991年，Diabetes40:673-679)。p细胞衰竭导致对每日胰岛素注射的终身依赖以及暴露于该疾病的急性和晚期并发症。2型糖尿病是一种葡萄糖体内平衡受损的代谢疾病，特征在于血糖过高或高血糖，作为表现为胰岛素抗性的缺损性胰岛素作用、缺损性胰岛素分泌或两者的结果。患有2型糖尿病的患者具有与胰岛素抗性和/或受损的胰岛素分泌有关的异常碳水化合物、脂质和蛋白质代谢。该疾病导致胰脏的P细胞破坏和最后绝对的胰岛素缺乏。无胰岛素时，血液中存在高葡萄糖水平。高血液葡萄糖的长期效应包括失明、肾衰竭和至这些部位的不良血液循环，其可以导致脚和踝切除。在防止患者达到这种严重性中，早期检测是关键。大多数患有糖尿病的患者患有非胰岛素依赖型糖尿病，目前将其称为2型糖尿病。阿卡波糖或其他的a-葡糖苷酶活性的抑制剂可以与第二药剂或第三药剂或二者联合使用，来治疗或预防大脉管障碍，例如动脉粥样硬化、中风、外周血管疾病、心肌梗塞和肾血管疾病。例如，该方法可以用于多种受试者，例如用于正常受试者，用于具有该障碍的遗传诱因的受试者或用于具有显示该障碍的症状或医疗史的受试者，例如，患过心脏病发作的受试者或被诊断为具有该障碍的受试者。阿卡波糖可能有副作用，包括肠胃气胀和腹痛。阿卡波糖治疗具有胃肠(GI)副作用，包括胃肠气、腹部疼痛和腹泻。该副作用被很多患者经历过，特别是在治疗开始和较高剂量时。当过量的未消化的碳水化合物进入小肠的下部，不被下肠中的酶完全分解，因而被细菌代谢，产生二氧化碳时，很可能引起该副作用。通过以低剂量开始并緩慢逐步增高剂量，可以调节副作用至某种程度，例如在数月的过程中。此外，至少某些副作用可以随时间减退，因为患者的肠下部的内源性酶水平被上调，导致较少的碳水化合物可被肠菌群利用。该副作用的严重性减轻，不影响阿卡波糖的功效，因为摄入的碳水化合物仍然被延緩进入血流。进一步减轻副作用将緩解社交和身体的不适，例如在阿卡波糖剂量正逐步增高的间隔(在患者处于期望的剂量前，可以跨数周至数月的间隔)的期间内。通过提高顺应性，在"打算治疗"的基础上，减轻副作用也可以改善阿卡波糖的功效。在此公开的是用来减轻阿卡波糖或抑制碳水化合物降解，例如，a-葡糖苷酶活性的另外药剂副作用的各种方法。在另一方面，本公开的特征在于给受试者施用阿卡波糖的方法。该方法包括与减少肠气形成或其严重性的药剂联合给受试者施用阿卡波糖，该药剂以使得药剂优先在肠或结肠中发挥作用的方式给药。该方法也可以包括施用第三药剂，例如，调节胰岛素信号传导或血糖水平的药剂，例如，通过改变胰岛素分泌或胰减少肠气形成的药剂的例子包括消化碳水化合物的酶。可以施用多种不同的第二药剂，例如，消化碳水化合物酶的混合物。典型的酶包括a半乳糖苷酶、a-葡糖苷酶和p-葡糖苷酶。减少肠气严重性的药剂的例子包括消泡剂，例如，二甲硅油。可以配制所述药剂以优先地传递药剂到结肠远侧部位。例如，将药剂配制为延时释放组合物或位置依赖性释放组合物进行配制的。位置依赖性释放组合物的例子包括pH敏感性制剂和酶触发性制剂。在一种实施方式中，第二药剂通过肠溶性胶囊化进行配制。在一个实施方案中，减少肠气形成的药剂是饭后施用的，而阿卡波糖是餐前进行给药的。另一方面，本公开的特征在于给受试者施用阿卡波糖的方法。该方法包括与消泡剂联合给受试者施用阿卡波糖。可以在每一正餐前给受试者施用阿卡波糖和消泡剂，间隔例如，至少10、20、30或50天。在一个实施方案中，在间隔，举例来说在开始的30天期间，阿卡波糖的剂量是以一个或多个增量增加的。在一个实施方案中，在间隔，举例来说在开始的30天期间，消泡剂的剂量是以一个或多个减量减少的。在间隔，举例来说施用阿卡波糖和消泡剂的开始30天之后，施用阿卡波糖，不用消泡剂。另一方面，本^^开的特征在于调节血糖水平的方法。该方法包括与减少肠气形成或严重性的药剂联合给受试者施用阿卡波糖，该药剂以使得药剂优先在肠或结肠中发挥作用的方式给药。另一方面，本/>开的特征在于治疗或预防糖尿病或糖尿病相关障碍的方法。该方法包括与减少肠气形成或严重性的药剂联合给患有糖尿病、IGT或空腹高血糖症的受试者施用阿卡波糖，该药剂以使得药剂优先在肠或结肠中发挥作用的方式给药。另一方面，本公开的特征在于治疗或预防大脉管障碍，举例来说中风、心肌梗塞或外周血管病的方法。该方法包括与减少肠气形成或严重性的药剂联合给受试者施用a葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)，该药剂以使得药剂优先在肠或结肠中发挥作用的方式给药，借此大脉管障碍的至少一种症状或素因得以改善。典型的药剂包括糖裂解酶(例如，a-半乳糖苷酶或p-葡糖苷酶)和消泡剂，例如，二曱珪油。另一方面，本公开的特征在于包含如下药剂中的两种或更多种(例如，全部三种)的药物制剂抑制糖酶活性的第一药剂、减少肠气形成或严重性的第二药剂和调节胰岛素信号传导或血糖水平的第三药剂。该制剂可以为液体、半固体或固体。例子包括片剂或凝胶剂。例如，第一药剂是阿卡波糖。第二药剂的例子包括糖裂解酶(例如，a-半乳糖苷酶或p-葡糖苷酶)、帮助从胃肠道排出气体的药剂或消泡剂。制剂可以包含第一药剂和第二药剂，第一药剂和第三药剂，第二和第三药剂或第一药剂、第二药剂和第三药剂的所有三个。制剂的例子列于下表:<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>17阿卡波糖二曱硅油罗格列酮18阿卡波糖二曱硅油吡格列酮19伏格列波糖BEANO二曱双胍20伏格列波糖BEANO罗格列酮21伏格列波糖BEANO吡格列酮22伏格列波糖二甲硅油二甲双胍23伏格列波糖二甲硅油罗格列酮24伏格列波糖二甲硅油吡格列酮a-半乳糖苷酶可以来自非人类生物，例如非哺乳动物的生物，例如，来自黑曲霉(Js/7e/^/〃"srt/gW)。哺乳动物(例如人)，酶也可以使用。示例性的组合物是BEANO,是大约四种酶的混合物。示例性的组分可以包括木糖醇、转化酶、柠檬酸二钠、明胶和山梨酸钾中的一种或多种。消泡剂可以是基于硅酮的消泡剂。示例性的消泡剂包括DowCorning生产的ANTIFOAMFG-10TM,包含烃-硅共聚物、疏水的填充剂、有机硅酮表面活性剂、烃栽体油和任选包含硅油的组合物(参见，例如US4，514，319)，包含含有分散的疏水固体粒子的矿物油、含疏水性二氧化硅的流体烃油的组合物(参见，例如US3，7M，068);包含含有分散的疏水性二氧化硅的聚氧乙烯-聚丙烯共聚物的组合物(参见，例如US3，959，176);包含含有作为疏水剂的烷氧基硅氟化物的非硅酮水不溶性的聚亚烷基的组合物(参见，例如英国专利号1，166，8T7);包含分散在有机液体中细粉碎的聚烯烃聚合物或聚酯的组合物(参见，例如U.S.3,705,859);包含硅油-二氧化硅复合物和有机硅酮化合物的组合物(参见，例如US3,691,091);以及包含与硅油和二氧化硅结合的硅酮画二醇共聚物的组合物(参见，例如US3,865,544)。US5,458,886描述了一些有用的消泡剂，包括含二氧化钛的消泡剂。该制剂还可以包含硅酸钓和水溶性聚附麦芽糖糊精中的一种或多种。参见，例如US5,073,384。消泡剂可以包括，例如92-98重量百分比的一种或多种聚二曱基硅氧烷和2-8重量百分比的高表面积二氧化硅(至少50mVg)的混合物。示例性的消泡剂是二曱硅油。二甲硅油被描述在NATIONALFORMULARY,第14版，AmericanPharmaceuticalAssociation,Washington,D.C.，1975，第648页中，为不少于93%和不多于99%的二甲基聚硅氧烷和不少于4%和不多于4.5%的二氧化硅的混合物。二甲硅油的其他特征描述在上述提及的出版物的所示页上，所述内容在此并入作为参考。二甲基聚硅氧烷有时被称为聚硅氧烷或有机聚硅氧烷。还可以使用相关的混合物，例如聚二甲基硅氧烷和高表面积二氧化硅的另一种混合物。二甲硅油可以相对于第一药剂(例如，阿卡波糖)的不同比例存在，例如基于重量比重量为约10:1至2:1或1:1或约1:2至1:7。在一个实施方案中，制剂配制为片剂、凝胶剂或适于摄取的其他形式。例如，第一药剂和第二药剂在片剂里面是相互分开的。第二药剂可以包含于内层，第一药剂可以包含于外层。该制剂可以包含10-20毫克(例如，约12.5毫克)、20-40毫克(例如，约25毫克)、40-65毫克(例如，约50毫克)或者80-120毫克(例如，100毫克)的第一药剂。US5,456,920描述一种生产片剂的示例性方法。另一个方面，该公开的特征在于一种药剂盒，它包含包含抑制碳水化合物消化活性的第一药剂，例如阿卡波糖的药物组合物；包含减少肠气的形成或严重性的第二药剂(例如，a-葡糖苷酶或二甲硅油)的药物组合物和调节胰岛素信号传导或血糖水平的第三药剂。另一个方面，该公开的特征在于一种药剂盒，其包含多个隔室，各个隔室包含一个或多个单位的药物组合物。该多个隔室的第一子集包含多个单位的第一剂量的组合物，并且该多个隔室的第二子集包含多个单位的第二剂量的组合物。药物组合物包含抑制碳水化合物消化活性的第一药剂和减少肠气的形成或严重性的第二药剂。优选给予阿卡波糖或其它葡糖苷酶抑制剂，以便其减少结肠近侧部分的碳水化合物降解，例如葡糖苷酶活性。然而，保持消化结肠远侧部分的碳水化合物(例如，使用葡糖苷酶活性)的能力是有用的。因此，在结肠远端部分中的碳水化合物将较少被细菌菌群利用。第一药剂(例如，减少碳水化合物降解的药剂，例如阿卡波糖)和/或第二药剂可以配制成多种形式来分别或联合地控制该药剂的一种或两种的释放。第二药剂可以是减少肠气的化合物(例如，商业上可购得的化合物)。特别的实例包括BEANO⑧和二甲珪油。可以使任何制剂适合于配制第一药剂和第二药剂之一或两者。例如，可以4吏以下专利文献中描述的制剂之一如此适合US4,863,744描述了传送药物至pH大于3.5的所选使用环境的传递系统，例如，胃之后的胃肠区域。US2004-0062804描述了调释剂型，包括用于二甲硅油的緩'漫释放形式。US2003-0108743描述了药物肠释放的方法。US5，637，319描述了用于药物传递至胃肠道的不同部位，包括肠或结肠的下部的口服控释制剂。在一个实施方案中，制剂包括肠溶包衣。US5,840,332描述了传送药剂至消化道远侧部分的示例性的制剂。传送系统允许传送至十二指肠、空肠、回肠、升结肠、横结肠和降结肠作为药物传送的部位。低的胃pH和胃酶的存在导致开发了肠溶性包衣。这样的包衣保护胃粘膜不受药物刺激，并且保护药物免于因胃酶和/或低pH而失活。包衣可以采用选择性的不溶性物质制得。示例性的肠溶衣包括甲基丙烯酸共聚物(EUDRAGITSTM)、邻苯二甲酸醋酸纤维素、琥珀酸醋酸纤维素和苯乙烯马来酸共聚物(Ritschel，W.A"AngewanteBiopharmazie,Stuttgart(1973),第396-402页；Agyilirah,G.A.等人"PolymersforEntericCoatingApplications"inPolymersforControlledDrugDelivery,Tarcha，P.J.ed"CRCPress,(1991)BocaRaton，第39-66页)。在一个实施方案中，第二药剂是蛋白质，例如葡糖苷酶或半乳糖苷酶。该蛋白质可以晶体的形式、交联的形式或其组合提供。例如，US6,541,606描述了一种示例性的稳定的蛋白质晶体制剂。另一个示体技术。参见，例如，N.L.St.Clair等人，J.Am.Chem.Soc"114，第4314-4316页(1992)和PCT/US91/05415。交联的酶晶体在通常与酶功能不兼容的环境中可以保持其活性。这样的环境包括延长的对蛋白酶、有机溶剂、高温或极端的pH的暴露。在这样的环境中，交联的酶晶体仍然是不溶的、稳定的和有活性的。一般地，通过用适当的水性溶剂或含合适的结晶剂如盐或有机溶剂的水性溶剂混合得结晶的蛋白质，得到晶体。溶剂与蛋白质混合，并且可以在试验确定的温度下经受搅拌，所述温度适于引起结晶并且是维持蛋白质的活性和稳定性所可接受的。溶剂可以任选地包含共溶质如二价阳离子、辅因子或离液剂以及緩冲剂物质来控制pH。试验确定共溶质及其浓度的需要，以促进结晶。可以平行或依次使用可逆的交联剂进行交联。所得的交联蛋白质晶体的特征在于反应性的多功能连接体，将触发剂作为分开的基团并入其中。反应性官能度参与使蛋白质中的反应性氨基酸侧链连在一起并且触发剂由键构成，所述鍵可以通过改变周围环境中的一种或多种条件(例如，pH、温度或热力学的水活性)而断裂。交联剂和蛋白质之间的键可以是共价键或离子鍵或氢键。周围环境的变化致使触发剂键断裂和蛋白质的溶解。因此，当以这样可逆的交联剂交联的蛋白质晶体内的交联断裂时，蛋白质晶体的溶解开始并因此活性释放。晶体中的交联蛋白质的示例性的交联剂被描述于US6，541，606中。蛋白质晶体或制剂本身可以被包封，例如，在聚合物包衣中形成微球。将晶体悬浮于聚合物载体中，所述载体溶于有机溶剂中。聚合物溶液可以是以这样的量存在，所述量提供约0.02-约20，优选约0.1-约2的蛋白质晶体和聚合物的重量比。蛋白质晶体可以与溶液中的聚合物接触约0.5分钟至约30分钟的一段时间，优选是约1分钟至约3分钟。那样接触之后，晶体成为包衣的，并被称为新生的微球。当包衣存在时，新生的微球大小增加。在一个优选的实施方案中，悬浮的包衣的晶体或新生的微球与聚合物载体和有机溶剂一起转移至较大体积的含有表面活性剂(称为乳化剂)的水溶液中。在该水溶液中，悬浮的新生微球浸入水相，而有机溶剂从聚合物中蒸发或扩散。最后，达到一点，其中聚合物不再溶解，并形成沉淀相，其包封蛋白质晶体或制剂形成组合物。在该过程硬化阶段中，乳化剂可以减少体系中物质的不同相之间的界面表面张力。选择性地，如果包衣聚合物具有一些内在的表面活性，则可以不需要加入单独的表面活性剂。示例性的乳化剂包括聚(乙烯醇)、表面活性剂和可减少聚合物包衣的蛋白质晶体或聚合物包衣的晶体制剂和溶液之间的表面张力的其他表面活性剂。在一个实施方案中，晶体是包含至少一种或多种在BEANO⑧中存在的酶的晶体。实施例给予a-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)和碳水化合物裂解酶(CCE)a-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)可以与CCE联合给予，例如在开始进餐时。可以给予该两种药剂来使补偿效应的可能性最小化，例如，防止抑制剂灭活酶。可以使用延时释放制剂配制任一或两种药剂。例如，该药剂可以配制成具有不同的释放特性，例如，以便该特性有利于抑制剂在肠的上部或近侧结肠中释放，并且CCE在更下面的胃肠道，例如在远侧结肠中释放。这种设计将促进阿卡波糖在肠的上部起作用来延緩葡萄糖的吸收，以及CCE在肠的下部起作用来防止过量的碳水化合物被肠细菌消化。在一个实施方案中，抑制剂被配制用于典型释放而CCE被配制用于延时释放。在另一个实施方案中，CCE被配制用于pH敏感性释放，例如，这样直到CCE达到肠的下部特征性的特定pH水平，其才被释放或活化。释放可以由时间、pH、其他酶激活(即，CCE-型药剂将被限制，直到下肠的酶或条件释放或激活它)、分子或丸剂上某些包衣的溶解等触发。还可能的是使CCE突变以便酶活性更加pH敏感，例如，在减少酸性pH下的活性，但是在远侧结肠较小酸性的pH下具有更大的相对活性。在一个实施方案中，CCE是可从BEANO⑧得到的酶。实施例给予01-葡糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)+二甲硅油二甲硅油或另一种消泡剂可以用于改善肠道内过量气体的影响。消泡剂可以减轻胃或下肠的泡沫，例如，通过咬气或排出胃肠气促进气体的排出。二甲硅油和其他的消泡剂减少表面张力，因此破裂或破坏气泡。例如，二曱硅油不被肠吸收，也未知具有不利的副作用，例如，用条件或药疗法。二甲硅油可以在有规律或受控释放制剂，例如，延时释放或pH依赖性释放制剂中。实施例一个实施方式的特征在于一种包括多个隔室的包装(例如，泡眼包装)。每个隔室可以包括至少一个单位剂量的葡糖苷酶抑制剂(例如，阿卡波糖)。隔室可以是有序的，例如，低剂量在包装中的一个区域中，介质在另一个区域中，高剂量在第三个区域中。例如，隔室可以是依次呈现，例如，从左到右，再向下，或环状呈现，例如，顺时针方向。隔室可以是这样组织的，以便顺序中较早的隔室具有低剂量(例如，25毫克)，整个顺序中间位置的隔室具有第二剂量(例如，50毫克)，在顺序后部的隔室具有第三剂量(例如，100毫克)。包装可以用于提供逐渐增加的剂量的葡糖苷酶抑制剂。可以制备单位剂量，用于昼夜循环期间预期的两餐或三餐的各餐。实施例制得一种含有25毫克阿卡波糖、20毫克米格列奈和300GaIUBEANO⑧的片剂。其可以每日三次进餐时给予。例如，其可以在餐前服用。实施例制得一种含有0.2毫克伏格列波糖、20毫克米格列奈和300GaIUBEANO⑧的片剂。其可以每日三次进餐时给予。例如，其可以在餐前服用其他实施方案在以下的权利要求之内。所有专利、申请和参考文献在本文中是以全文并入作为参考。权利要求1.一种方法，它包括给受试者施用(i)抑制碳水化合物降解的第一药剂、(ii)减少肠气形成或严重性的第二药剂和(iii)调节胰岛素信号传导或血糖水平的第三药剂。2.权利要求l的方法，其中第三药剂是磺酰脲类药物。3.权利要求2的方法，其中第三药剂是甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、glycopyramide、格列本脲、格列齐特、1-丁基-3-间胺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡溱、格列喹酮、格列派特、格列瘗唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧啶、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲，或它们的盐。4.权利要求l的方法，其中第三药剂是双胍类药物。5.权利要求4的方法，其中第三药剂是二曱双胍(GLUCOPHAGE)、盐酸二甲双胍或长效QD二曱双胍(GLUCOPHAGE-XL⑧)。6.权利要求l的方法，其中第三药剂是胰岛素增敏剂。7.权利要求6的方法，其中第三药剂是罗格列酮或吡格列酮。8.权利要求8的方法，其中第三药剂增加胰岛素产生。9.权利要求8的方法，其中第三药剂是氯茴苯酸类。10.权利要求8的方法，其中第三药剂是那格列奈。11.权利要求8的方法，其中第三药剂是瑞格列奈。12.权利要求8的方法，其中第三药剂是米格列奈。13.权利要求8的方法，其中第三药剂是下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中A表示杂环基团、3至8-元环烷基或苯基，其可以具有一个或多个取代基，该取代基选自卣素原子、具有1至6个碳原子的低级烷基和具有1至6个碳原子的低级烷氧基；B表示双环的氨基基团，它可以具有1或2个不饱和键，条件是B在氮原子上与羰基的碳原子结合；R表示氢原子或相互结合形成化学键；W表示氢原子、具有1至6个碳原子的低级烷基或具有7至10个碳原子的芳烷基；当存在不对称碳原子时，为其对映体和外消旋混合物。14.权利要求1的方法，其中第一药剂包括a-葡糖苷酶的抑制剂。15.权利要求l的方法，其中第一药剂包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式(I)其中，每个W独立地为H、C广C6烷基、C(0)W或芳基烷基;R2是d-C6烷基；每个R"独立地为CVC6烷基或芳基，X、Y和Z各自独立地为NR4或O;以及每个R"虫立地为H、烷基或芳基烷基。16.权利要求l的方法，其中第一药剂包括阿卡波糖。17.权利要求l的方法，其中第一药剂包括伏格列波糖。18.权利要求l的方法，其中第一药剂包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或(kotalanol)或从五层龙属植物(例如，五层龙或长果五层龙)中提取的其它化合物。19.任一前述权利要求的方法，其中第二药剂包括消化碳水化合物的酶或消化碳水化合物的酶的混合物。20.权利要求19的方法，其中第二药剂包括a半乳糖苷酶或p葡糖苷酶。21.权利要求19的方法，其中第二药剂为BEANO。22.权利要求19的方法，其中第二药剂配制为延迟释放组合物或位置依赖性释放组合物。23.权利要求19的方法，其中第二药剂配制为肠溶性胶囊，或酶触发释放组合物。24.权利要求l至5任一项的方法，其中第二药剂包括消泡剂。25.权利要求24的方法，其中第二药剂包括二甲硅油。26.任一前述权利要求的方法，其中受试者有正常的血糖反应。27.任一前述权利要求的方法，其中受试者相对于标准为葡萄糖不耐受或葡萄糖耐量降低(IGT)。28.任一前述权利要求的方法，其中受试者患有糖尿病、大脉管障碍或代谢综合征，或者有糖尿病、大脉管障碍或代谢综合征的危险。29.任一前述权利要求的方法，其中第二药剂以使其优先在回肠中起作用的方式进行给药。30.任一前述权利要求的方法，其中第一药剂和第二药剂一起配制。31.任一前述权利要求的方法，其中第一药剂、第二药剂和第三药剂一起配制。32.权利要求l-"任一项的方法，其中第一药剂和第三药剂一起配制。33.权利要求l-"任一项的方法，其中第一药剂和第二药剂与每餐结合一起施用。34.权利要求l-"任一项的方法，其中第一药剂和第二药剂同时给药。35.权利要求1_29任一项的方法，其中第一药剂和第二药剂在不同的时间给药。36.权利要求l-29任一项的方法，其中第一药剂和第三药剂同时给药。37.权利要求l-29任一项的方法，其中第一药剂和第三药剂在不同的时间给药。38.权利要求l-29任一项的方法，其中第二药剂以使其优先在肠或结肠中起作用的方式给药。39.—种药物制剂，它包含抑制a葡糖苷酶活性的第一药剂；减少肠气形成或严重性的第二药剂；以及刺激胰岛素产生的第三药剂。40.权利要求39的药物制剂，其中第一药剂是阿卡波糖。41.权利要求39或40的药物制剂，其中第二药剂包括糖裂解酶。42.权利要求41的药物制剂，其中糖裂解酶是a-半乳糖苷酶。43.权利要求39或40的药物制剂，其中第二药剂是帮助从胃肠道排出气体的药剂。44.权利要求39或40的药物制剂，其中第二药剂是二甲硅油。45.权利要求39至44任一项的药物制剂，其被配制成片剂或凝胶剂。46.权利要求39至44任一项的药物制剂，其中第一药剂和第二药剂在片剂中彼此分隔。47.权利要求46的药物制剂，其中第二药剂包含于内层而第一药剂包含于外层。48.权利要求45的药物制剂，包其含20-40毫克、40-65亳克或80-120毫克的第一药剂。49.权利要求39至48任一项的药物制剂，其中第三药剂是磺酰脲类药物。50.权利要求39至48任一项的药物制剂，其中第三药剂是曱苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、glycopyramide、格列本脲、格列齐特、l-丁基-3-间胺酰脲、氨磺丁脲、格列波脲、格列吡溱、格列喹酮、格列派特、格列噻唑、glibuzole、格列己脲、格列嘧咬、格列平脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲或它们的盐。51.权利要求39至48任一项的药物制剂，其中第三药剂是双胍类药物。52.权利要求39至48任一项的药物制剂，其中第三药剂是二甲双胍(GLUCOPHAGE)、盐酸二甲双胍或长效QD二甲双胍(GLUCOPHAGE誦XL⑧)。53.权利要求39至48任一项的药物制剂，其中第三药剂是胰島素增敏剂。54.权利要求53的药物制剂，其中第三药剂是罗格列酮或吡格列酮。55.权利要求39至48任一项的药物制剂，其中第三药剂增加胰岛素产生。56.权利要求55的药物制剂，其中第三药剂是氯茴苯酸类药物。57.权利要求55的药物制剂，其中第三药剂是那格列奈、瑞格列奈或米格列奈。58.权利要求55的药物制剂，其中第三药剂是下式的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中A表示杂环基团、3至8-元环烷基或苯基，其可以具有一个或多个取代基，该取代基选自卣素原子、具有1至6个碳原子的低级烷基和具有1至6个碳原子的低级烷氧基；B表示双环的氨基基团，其可以具有1或2个不饱和键，条件是B在氮原子上与羰基的碳原子结合；R表示氢原子或相互结合形成化学鍵；W表示氢原子、具有1至6个碳原子的低级烷基或具有7至10个碳原子的芳烷基；当存在不对称碳原子时，为其对映体和外消旋混合物。59.—种药物制剂，它包含(i)阿卡波糖；(ii)二甲硅油；以及(iii)氯茴苯酸类药物。60.权利要求59的药物制剂，其中所述氯茴苯酸类药物是那格列奈、瑞格列奈或米格列奈。全文摘要描述了包含药剂组合的组合物，该药剂抑制碳水化合物降解、减少肠气的形成或严重性、和/或调节胰岛素信号传导或血糖水平。还描述了施用这些组合物的方法，例如，用来降低或预防饭后葡萄糖波峰。文档编号C07H15/12GK101325959SQ200680042515公开日2008年12月17日申请日期2006年9月13日优先权日2005年9月14日发明者A·沃森,B·J·吉萨曼,L·布拉斯,V·凯利安申请人:伊利舍医药品公司