专利名称：：用作激酶抑制剂的氨基嘧啶的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种用作极光(Aurora)蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了含有这类化合物的药物可4妄受性组合物，以及利用这类化合物和组合物治疗各种障碍的方法，以及制备所述化合物的方法。
背景技术：
：极光蛋白质是丝氨酸/苏氨酸激酶家族中的三个相关成员(被称为极光-A,极光-B,以及极光-C)，对于细胞周期的有丝分裂相的进行起到重要的作用。具体的说，极光-A在中心体的成熟和分裂、有丝分裂纺锤体的形成、以及染色体的忠实分裂过程中起到至关重要的作用。极光-B是一种染色体伴随蛋白，对于染色体在中期赤道板上的排列、纺锤体组装检查点以及胞质分裂的正确完成起到主要的调控作用。在4艮多人类肿瘤中观察到极光-A、极光-B或者极光-C的过表达，这些肿瘤包括直肠腺癌，卵巢腺癌，胃腺癌以及浸润性导管腺癌。许多研究已经证明，通过siRNA对人类肿瘤细胞系中的才及光-A或者极光-B进行删除或者抑制，使显性负性抗体或者中和抗体破坏了有丝分裂的进行，发生了4NDNA的聚集，在某些情况下,之后还4半随着核内复制以及细月包死亡。由于才及光激酶与4艮多人类肿瘤相关，以及它们在这类肿瘤细胞的增殖过程中起到的作用，因而^皮i人为是有吸引力的研究目标。需要提供一类极光激酶抑制剂，其具有良好的类似药物的性质，例如在人类肝脏孩t粒体中具有稳定性。因此，需要才是供一类能够承卩制才及光激酶的化合物，且该化合物表现出良好的类似药物的性质。
发明内容本发明提供了用作极光蛋白激酶抑制剂的化合物及其药物可接受性组合物。所述化合物用式I表示或者是该化合物的药物可接受性盐，其中R2，W和p如本发明所定义。上述化合物及其药物可接受性组合物能够有效的在体外、在活体内、以及在体内抑制激酶活性。其用途包括治疗或者预防骨髓及外骨髓增殖障碍，例如黑素瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、成神经细胞瘤的增殖性障碍，以及肿瘤。其他的用途包4舌用于对激酶进行生物学现象和病理学现象的研究；用于对由所述激酶介导的胞内信号转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评价。具体实施例方式本发明提供式I的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或者其药物可接受性盐，其中Fe是d-3烷基或者环丙基；R9是卤素，C"3烷基，画0國(d-3烷基)，画S國(C—3烷基)，-OCF3,或者CF"以及p是l-2。在某些实施方式中，R"是曱基。在其他的实施方式中，p是l。在某些实施方式中，119在邻4立发生取代。在本发明的某些方面，R9ACF3,卤素，d—3烷基，或者-S-(d—3烷基)。在某些实施方式中，119是氟，氯，或者CF3。一方面，提供了选自表1的化合物(或其药物可接受性盐)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>为了达到本发明的目的，依照元素周期表CAS版本，化学和物理手册75版来确定上述化学元素。此外，有才几化学的普遍原则在本领域普通技术人员已知的文章中有所描述，包括，例如，"有机化学，，，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks(大学科学手册)，Sausalito:1999,以及"March'sAdvancedOrganicChemistry"(March's高级有机化学)，第5版，由Smith,M.B.和March,J.,JohnWiley&Sons编著，纽约2001,上述文章的全部内容在此通过引i正并入本文。如本发明所述，具体的原子数量范围包括其中的任意整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1个、2个、3个或者4个原子。如本发明所述，本发明的化合物可以任选的#皮一个或一个以上取3<基所取代，例如前文大致描述的取^代基，或者本发明列举的特定的类、子类和种类的:f又代基。应该理解的是，术语"任选的被取代"可以与术语"取代或者未取代，，相互替换。一般来说，无^r在术语"取JV之前是否具有术语"任选的"，都是指4吏用特定的取代自由基来替代给定结构中的氢自由基。除非另有指明，4壬选被取代的基团可以在该基团的每个取代位置处具有取代基，而当任何给定结构中具有多个可以取代的位置、且被选自特定基团的多个取代基进行取代时，每个位置上的取代基可以是相同的或者是不同的。本发明预想的取代基的组合优选的是那些能形成稳定的或者化学可4于性化合物的取基。这里使用的术语"稳定的"指的是下述一类化合物当将该4t合物置于允许其发生生产反应、4企测反应、以及优选的还原反应、纯4匕反应的条件下时，以及将其应用于本发明7>开的一种或一种以上用途时，该化合物不会发生本质上的改变。在某些实施水分或者其他化学活性条件时，在40°C或者更低的温度下保存至少一周后不会发生本质上改变的化合物。这里使用的术语"烷基，，指的是未分支的或者分支的、直链烃，所述烃是完全饱和的，并且与所属分子的其他部分是单点连接的。烷基的具体例子包括，但不局限于，曱基，乙基，异丙基，正丙基，以及仲丁基。术语"环烷基"指的是完全饱和的、并且与所属分子的其他部分是单点连接的单环烃。适当的环烷基包括，但不局限于，环丙基，环丁基，以及环戊烷基。这里使用的术语"不饱和的"指的是具有一个或一个以上不饱和单元的半力矣。术语"卣化烷基，，指的是发生了一个或一个以上卣素原子取代的烷基。包括全氟化烷基，例如CF3。术语"卤素，，指的是氟，氯，溴，或者碘。这里使用的术语"保护基团"指的是用来临时封锁多官能团化合物上一个或一个以上需要封锁的活性位点的试剂。在某些实施方式中，保护基团具有下述性质中的一种或一种以上，优选具有下述性质中的全部a)高效率的发生选择性反应，使得当一个或一个以上其他活性位点发生反应的时候，#皮保护的物质是稳定的；以及b)能够高效率的纟皮试剂选择性的去除，而不会^皮坏再生的官能团。范例性的保护基团在下述文献中有详细描述Greene,T.W.,Wuts，P.G,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(有才几合成中的保护基团)，第3片反，JohnWiley&Sons,纽约1999,以及该手册的其他版本，上述文献的全部内容在此通过？U正并入本文。这里使用的术语"氮保护基团"指的是用来临时封锁多官能团化合物上一个或一个以上需要封锁的氮活性位点的试剂。优选的氮保护基团同样具有上述列举的性质，某些范例性的氮保护基团同样在下述文献中有详细描述Greene,台湾(T.W.),Wuts，P.G,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis"(有才几合成中的寸呆护基团)，第3版，第7章，JohnWiley&Sons,纽约1999,上述文献的全部内容在此通过引ii并入本文。除非另有指明，本发明描述的结构也意在包括该结构的所有同质异构体形式(例如，对映异构体，非对映异构体，以及几何异构体(或者构象))；例如，每个不对称中心的R构型和S构型，(Z)和(E)双键异构体，以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明所述化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体、和几何异构体(或者构象)混合物都在本发明的范围之内。除非另有指明，本发明所述化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。本4页i或的^支术从业者能够理解，一个吡唑基团可以有许多种表示方法。例如，,N的结构也可以表示其H他可能的互变异构体，例如^B。同样的，"^^的结构也可\以表示其他可能的互变异构体，例如V除非另有指明，取代基可以围绕任意可旋转的键进行自由旋H,N一N二，NH转。例如，《^N的取代基也可以表示父,一N、同样的，^HHN'、、的取代基也可以表示V此外，除非另有指明，本发明描述的结构同样意在包括那些区别《又在于具有一个或一个以上富含同位素原子的化合物。例如，具有本发明所描述的结构、区别仅在于由氘或者氣代替氢，或者由130或者"c-富集的碳代替碳得到的化合物包括在本发明的范围之内。这类化合物可以在例如生物;险测中用作分一斤工具或者探针。本发明所述的化合物可以依照本说明书的描述使用本领域普通技术人员已知的常用步骤进行制备。这类化合物可以通过已知的方法进行分析，包括但不局限于LCMS(液相色谱柱法)以及NMR(核磁共振)。可以理解，下文所示的具体条件仅仅是范例，并不是意在用来限制制备本发明所述化合物的反应条件的范围。相反，本发明也包括下述反应条件依照用于制备本发明所述化合物的具体i兌明，本领域才支术人员显而易见的反应条件。除非特别指明，下述图解中的所有变量都如下所定义。本发明4吏用了下述缩写DIPEA是二异丙基乙胺DMF是二甲基曱酰胺n-BuOH是正丁醇t-BuOH是^又丁醇MeOH是曱醇EtOAc是乙酸乙酉旨TFA是三氟乙酸18DMSO是二甲基亚砜Rt是停留时间DCM是二氯曱烷MeCN是乙腈THF是四氢呋喃TBTU是2-(1氢-苯并三唑-l-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸HPLC是高效液相色谱法LCMS是液相色i普柱法'HNMR是核》兹共振概括图解:etH一et氧化作用H^Het[j」NHHQR'碱性，溶剂上面所述的大致图解描述了制备本发明所述化合物的某些方法。图解I4方法AHISTHet0Jo-6氧化作用HN'Het方法BHQR'-■碱性，溶剂上述图解I描述了制备式4(图解I中)所示化合物的大致路线，其中所述的变量如本发明所定义。式1的二氯嘧啶与HQ-R1结合，生成式2所示的化合物。在某些实施方式中，在适当的溶剂的存在下(例如，，，又丁醇)，4夸上述两种4匕合物加热16小时。在其4也的实施方式中，在乙腈以及三乙胺的存在下，将上述两种4匕合物在0。C下混合1小时。然后，在适当的溶剂(例如，二曱基曱酰胺)和适当的碱(例如，二异丙基乙胺/碘化钠)的存在下，将式2所示的化合物与任选^皮取代的氨基吡唑进行加热，生成式3所示的化合物，在吖丁^定和适当的溶剂(例如，正丁醇)的存在下，力口热式3所示的化合物，生成式4所示的化合物。图解II1)嘧啶O<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>上述图解ii描述了制备式6(图解n中)所示化合物的大致路线，其中112和W如本发明所定义。在嘧啶的存在下，将式5所示的化合物与适当的酰基氯(其中X"是氯)混合，生成中间体化合物，将所述中间体化合物与曱醇钠以及甲醇进4亍混合，生成式6所示的化合物。在某些实施方式中，X"可以是氢氧才艮，在这种情况下，使用适当的酸耦耳关剂，将酸与胺进行耦联。适当的酸耦联剂的例子包括，^旦不局限于，EDC(l-(3-二甲氧基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸)，DCI(二异丙基碳二亚胺)，以及HOBT(l-鞋基苯并三唑)。用于这类耦联反应的适当的溶剂包括，但不局限于，THF(四氢呔喃)，CH2CL2(二氯曱烷)，以及二恶烷。因此，本发明涉及用来制备本发明所述化合物的方法。用于评价本发明所述的化合物活性的方法(例如，激酶检测)是本领i或已知的，也会在后面的实施例中有所描述。可以在体外、在活体内或者在细l包系内对本发明所述化合物的蛋白激酶抑制剂活性进行检测。活体外检测包括那些用来确定被活化的激酶的激酶活性或者ATP酶活性的抑制的检测。其他的活体外测定量分析抑制剂对于蛋白激酶的结合能力，这可以通过在二者结合之前对抑制剂进行放射性标记，之后分离抑制剂/激酶复合体，并且检测放射性标记结合的量来定量分析，或者通过进行竟争试验来定量分析，其中，使用结合了已知》文射性配体的激酶对新的抑制剂进4于培养。本发明的另外一个方面涉及在生物才羊本中抑制激酶活性的方法，该方法包4舌将所述的生物样本与式I所示化合物或者包含该化合物的组合物相接触的步骤。这里〗吏用的术语"生物样本"指的是体外样本或者活体外样本，包括，但不局限于，细胞培养物或其提耳又物；从哺乳动物中获得的活体组织或其提耳又物；以及血液、唾液、尿液、粪i^更、4青液、目艮泪或者其他体液或者它们的提取物。抑制生物样本中的激酶活性能够有效的达到很多目的，这些目的是本领域技术人员已知的。这类目的的范例包括，但不局限于，输血,器官移4直，生物样本的《呆存，以及生物;险测。抑制生物样本中的激酶活性同样能够有效的应用于对激酶进行生物学现象和病理学现象的研究；对由所述激酶介导的月包内信号转导途径的研究；以及对新的激酶抑制剂的比较评价。可以将极光蛋白激酶抑制剂或其药物可接受性盐制成药物组合物的形式，施用于动物或者人类。这类药物组合物属于本发明的另外一种实施方式，其包4舌能够有效治疗或者预防由极光介导的病症的剂量的极光蛋白抑制剂，以及药物可接受性载体。这里使用的术语"由极光介导的病症"或者"由极光介导的疾病"指的是已知的由才及光(极光A，极光B，以及极光C)起到主要作用的4壬<可疾病或者其他有害的病症。这类病症包括，但—不局限于，肿瘤，增殖障碍，以及骨髓及外骨髓增殖障碍。骨髓及外骨髓增殖障碍的范例包括，但不局限于，真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性骨髓单核球性白血病，高嗜酸粒细胞综合症，青少年骨髓单核球性白血病，以及系统性肥大细胞疾病。术语"肿瘤"也包括，但不局限于，下述肿瘤表皮样瘤；口内口腔，嘴唇，舌头，嘴巴，咽；心脏的:肉瘤(血管肉瘤，纤维肉瘤，才黄紋肌肉瘤，脂肪肉瘤)，粘液瘤，4黄紋月几瘤，纤维瘤，脂肪瘤以及畸胎瘤；肺部:支气管肺癌(扁平细力包或者表皮样瘤，未分化的小细胞，未分化的大细胞，腺癌)，齿槽(支气管)癌，支气管腺瘤，肉瘤，淋巴瘤，软骨型错构瘤，间皮瘤；胃肠内的:食道(扁平细胞癌，喉，腺癌，平滑肌肉瘤，淋巴瘤)，胃(癌，淋巴瘤，平滑肌肉瘤)，胰腺(胰腺导管腺癌，胰岛瘤，月夷高4唐素瘤，促胃液素瘤，良性肿瘤，血管活性肠肽癌)，小肠(腺癌，淋巴瘤，良性肺瘤，卡波西氏肉瘤，平滑肌瘤，血管瘤，脂肪瘤，纤维神经瘤，纤维瘤)，大肠(腺癌，管状腺瘤，绒毛状腺瘤，错构瘤，平滑肌瘤)，结肠，结直肠，结肠直肠，直肠，泌尿生殖道:肾(腺癌，威尔姆氏月—瘤肾母细胞瘤，淋巴瘤，白血病)，膀胱和尿道(扁平细月包癌，移-f亍细i包癌，腺癌)，前列腺(腺癌，肉瘤)，睾丸(4青原细l包瘤，畸胎瘤，胚胎性癌，畸胎癌，绒毛膜癌，，肉瘤，间质性细胞癌，纤维瘤，纤维腺瘤，腺癌样瘤，脂肪瘤)；肝部:肝细胞瘤(肝细胞癌)，胆管细胞癌，肝母细月包瘤，血管肉瘤，细胞腺瘤，血管瘤，胆道；骨头:骨源性肉瘤(骨肉瘤)，纤维肉瘤，恶性纤维性组织细月包瘤，软骨肉瘤，尤文氏肉瘤，恶性淋巴瘤(网状组织细月包肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)，良性软骨瘤，成软骨细胞瘤，软骨粘液样纤维瘤，骨样骨瘤以及巨细月包肿瘤；3申经系统:头骨(骨瘤，血管瘤，肉芽瘤，黄瘤，变形性骨炎)，脑膜(脑膜瘤，脑膜肉瘤，神经胶质瘤病)，脑(星形细胞瘤，成神经管细胞瘤，神经胶质瘤，室鼓膜瘤，胚组织瘤+>果体瘤，多形性脑月交质母细胞瘤，少突神经月交质瘤，神经鞘瘤，成视网膜细胞瘤，先天性肿瘤)，骨髓纤维神经瘤，脑膜瘤，神经胶质瘤，肉瘤)；妇产科的:子宫(子宫内膜癌)，子宫颈(子宫颈癌，肿瘤倾向性子宫颈发育异常)，卵巢(卵巢癌浆液性嚢^^癌，粘液性嚢腺癌，未分类癌，4立层细力包膜细"包瘤，支持-间质细月包瘤，无性细月包瘤，恶4生畸月台瘤)，外阴(扁平细月包癌，上皮内癌，腺癌，纤维肉瘤，黑素瘤)，阴道(透明细月包癌，扁平细胞癌，葡萄形肉瘤(胚胎性横紋肌肉瘤)，输卵管(癌)，乳房；血液类的:血液(骨髓性白血病急性和慢性，急性淋巴母细胞白血病，慢性淋巴细胞白血病，骨髓及外骨髓增殖疾病，多发性骨髓瘤，骨髓异常增殖综合症)，霍奇金氏疾病，非霍奇金氏淋巴瘤恶性淋巴瘤多毛细l包；、淋巴障碍；皮肤:恶性黑素瘤，基细月包癌，扁平细月包癌，卡》皮西氏肉瘤，角4匕棘皮瘤，结构不良痣，脂肪瘤，血管瘤，皮肤纤维瘤，瘢痕瘤，牛皮癣，里状腺:乳突状曱状腺癌，滤泡状甲状腺癌；骨髓样曱状腺癌，未分化的甲状腺癌；多发性2A型内分泌肿瘤，多发性2B型内分泌肿瘤，家力矣性骨髓样甲状&泉癌，嗜4各细l包瘤，副神经节瘤；以及肾上腺:成神经细胞瘤。因此，本发明使用的术语"肺瘤细胞"包括受上述列出的病症中的任意病症所侵害的细胞。在某些实施方式中，所述的肿瘤选自结肠直肠肿瘤、.甲状腺肿瘤、或者乳房肿瘤。在某些实施方式中，本发明所述的化合物能够有效的治疗肿瘤，例如结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、乳房肿瘤以及肺部肿瘤；该化合物也能够有效的治疗骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，十曼't"生骨髓性白血病，'隻性骨髓单核iE泉性白血病，高嗜酸并立细胞综合症，青少年骨髓单核玉求性白血病，以及系统性月巴大细月包疾病。在某些实施方式中，本发明所述的化合物可以有效的治疗造血功能障碍，尤其是，急性骨髓性白血病(AML),慢性骨髓性白血病(CML),急性早幼粒细月包白血病(APL)，以及急性淋巴细月包白血病(ALL)。除了本发明所述的组合物之外，该组合物的药物可接受性书亍生物或者药物前体也可以用来制备治疗或者预防上述列出的病症的组合物。"药物可接受性衍生物或者药物前体"是指本发明所述化合物的任^r药物可^妄受性酯、该酯的盐或者其他^f汙生物，在为4妄受者施用之后，上述衍生物或者前体能够直接的或者间接的为其提供本发明所述的化合物，或者提供本发明所述化合物的抑制性活性代i射物或残基。这类书f生物或者药物前体包4舌下述物质当为患者施用本发明所述的化合物时，那些能够增加所述化合物的生物可利用率的物质(例如，使口服给药的化合物更容易溶入血液当中)，或者是那些对母体化合物运送至与其相关的生物区室(例如，大脑或者淋巴系统)有促进、增强作用的物质。本发明所述化合物的药物可接受性药物前体的范例包括，但不局限于，酯，氨基酸酯，石岸酸酯，金属盐以及磺酸酯。本发明所述的4b合物可以以游离的形式用于治疗中，或者当需要时，可以以药物可接受性盐的形式施用。这里所使用的术语"药物可接受性盐"指的是化合物的盐，这类盐经过了充分的医学判定，适合用于接触人类和低等动物的组织，不存在不适当的毒性、刺激性、变态反应以及类似性质，具有相称的合理效益/风险比。本发明所述化合物的药物可接受性盐包括那些来自于适当的无才几酸碱和有才几酸碱的盐。可以在本发明所述化合物被最后分离和纯化的过程中就地(insitu)制备这样的盐。酸加成盐可以通过下述步骤来制备1)将纯化过的化合物以自由基的形式与适当的有机酸或者无机酸进行反应，以及2)分离因此而生成的盐。适当的酸式盐的范例包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，安息香酸盐，苯基磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊烷丙酸盐，葡萄糖酸盐，十二烷基石克酸盐，乙;t克磺酸盐，曱酸盐，延胡索酸盐，葡冲唐庚酸盐，甘油-粦酸盐，乙醇酸盐，半碌u酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸，氢溴酸，氢-典酸，2-羟基乙烷磺酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲烷磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，pectinate,过疏酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，苦味酸盐，三曱基乙酸盐，丙酸盐，水杨酸盐，琥珀酸盐，石危酸盐，酒石酸盐，石克氰酸盐，曱苯磺酸盐以及十一酸盐。其他的酸，例力o酢浆草酸，由于本身不是药物可接受性的，因而可以在制备盐的过程中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接受性酸力口成盐。碱加成盐可以通过下述步骤来制备1)将纯化过的化合物以酸的形式与合适的有机碱或者无机碱进行反应，以及2)分离因it匕而生成的盐。由适当的碱生成的盐包括石威金属(例如，钠和钟)盐，碱土金属(例如，镁)盐，胺盐以及N+(C!-4烷基)4盐。本发明也包括所述化合物的任何碱性含氮基团的季铵化作用得到的盐。通过这种季铵化作用可以得到水溶性的或者油溶性的或者分散性的产物。碱加成盐也包括碱金属盐和》咸土金属盐。代表性的碱金属盐或者石咸土金属盐包括钠，锂，钾，钓，镁，以及类似金属。如果需要，其他的药物可接受性盐包括无毒铵，季铵，以及由相反电荷的离子形成的阳离子铵，例如卣化物，氢氧化物，羧酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，低级烷基磺酸盐以及芳基磺酸盐。其他的酸和碱由于本身不是药物可4妾受性的，因而可以在制备盐的过程中作为中间体物质，来获得本发明所述化合物及其药物可接受性S吏加成可以用在本发明所述药物组合物中的药物可接受性载体包括，^旦不局限于，离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，例如人血清白蛋白，-爰沖物质例如磷酸盐，氨基乙酸，山梨酸，山梨酸《甲，々包和才直物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐类或者电解液，例如好u酸津fr蛋白，^畴酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，硅胶，三硅酸，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，聚乙二醇以及羊毛脂。本发明所述的组合物可以口月良纟合药，肠道外给药，吸入喷雾给药，局部给药，直肠给药，鼻内给药，口腔内给药，阴道内给药或者通过植入式灌输给药。这里使用的术语"肠道外"包括皮下，静月永内，月几肉内，关节内，滑JI荛内，胸骨内，鞘内，腹膜内，肝内，病灶内以及颅骨内注射或者丰lr液。本发明所述组合物的无菌注射剂形式可以是水相悬浮液或者油质悬浮液。可以依照本领域已知的技术，使用适当的分散剂或者润湿剂以及悬浮剂制备这类悬浮液。上述无菌注射剂形式也可以是存在于无毒的肠道外可4妄受性稀释剂或者溶剂中的无菌注射溶液或者悬浮液，例如存在于i，3-丁二醇中的溶液。在这些可接受性溶媒和溶剂当中，可以使用的是水，林格氏溶液以及等压氯化钠溶液。除此之外，无菌的不挥发性油是通常^f吏用的〉容剂或者悬浮介质。为了达到上述目的，可以使用温和的不挥发性油包4舌合成的单甘油酯或者甘油二酯。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯书f生物可以用来制备注射剂，作为天然的药物可4妄受性油，例如橄榄油或者蓖麻油，特别的使用其聚氧乙烯化形式。这些油溶液或者悬浮液还可以含有长链酒精稀释剂或者分散剂，例如羧甲基纤维素或者类似的分散剂，这些试剂普遍被用来制备包括乳化剂以及悬浮剂在内的药物可接受性剂型。其他的通常使用的表面活性剂，例如吐温、司盘，以及通常被用来制备药物可4妄受性固体、液体或者其他剂型的其他乳化剂或者生物可利用率增效剂也可以用来达到本发明的制备目的。本发明所述的药物组合物可以以任何的口服可接受性剂型形式进行口服给药，这些剂型包括，但不局限于，胶嚢，片剂，水相悬浮液或者溶液。对于口服使用的片剂来说，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂，例如硬脂酸镁，也可以纟皮加入。对于口服使用的胶嚢形式来说，有效;的稀释剂可以包括乳并唐和千玉米淀粉。当需要使用水相悬浮液进行口服时，可以将其中的活性成分与乳化剂以及悬浮剂进行混合。如果需要，也可以加入某些甜P未剂，风P木剂或者着色剂。或者，本发明所述的药物《且合物可以以#r剂的形式用于直肠给药。可以将试剂与适当的无刺激性赋形剂进行混合，来制备上述组合物，所述的赋形剂在室温下呈固态，但是在直肠温度下呈液态，因此能够在直肠中溶化以释放药物。这类材料可以包括可可油，*奪蜡，以及聚乙二醇。本发明所述的药物组合物也可以进行局部施用，特别是当治疗目标包括那些局部给药容易4妄触的区域或者器官，包4舌眼部疾病，皮月夫疾病，或者下肠道疾病。可以4十对这些区i或或者器官中的每一个来制备适当的局部给药组合物。可以使用直肠栓剂组合物(参见上文)或者4吏用适当的灌肠剂组合物来实现下肠道的局部给药。也可以使用局部透皮贴剂。对于局部给药而言，所4吏用的药物IE合物可以净皮制成适当的药膏，在所述药膏中，活性成分被悬浮于或者溶解于一种或一种以上载体中。用于进行局部给药的本发明所述化合物的载体可以包4舌，^旦不局限于，矿物油，液体石油冻，白石油冻，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡以及水。或者，所使用的药物组合物可以;故制成适当的洗液或者乳液，其中的活性成分净皮悬浮于或者溶解于一种或一种以上药物可接受性载体中。适当的载体可以包括，^旦不局限于，矿物油，单石更脂酸酸脱水山梨净唐酯，聚山梨醇酯60,十六醇酯蜡，鯨蜡硬脂醇，2-辛基十二醇，苯曱醇以及水。对于眼用给药形式而言，所使用的药物组合物可以净皮制成凝:粉化悬浮液的形式，悬浮于等压的、调节了PH的无菌生理盐水中，或者被制成溶液形式，溶解于等压的、调节了PH的无菌生理盐水中，添加或者不添加例如苯甲基alkonium氯化物的防腐剂。或者，对于眼药形式而言，所使用的药物组合物可以被制成以药膏存在的形式，例力0石油冻。本发明所述的药物组合物也可以以鼻内气雾剂或者吸入剂的形式施用。这类组合物可以被制成生理盐水溶液的形式，使用苯甲醇或者其他适当的防腐剂，能够提高组合物的生物可利用率的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其他传统的增溶剂或者分散剂。在制备单一剂型的组合物时，与载体材料进行混合的激酶抑制剂的量才艮据接受治疗的宿主、给药的特定形式、以及适应症的不同而改变。在一种实施方式中，将所述组合物配制成如下剂量使施用该组合物的患者接受到的抑制剂的量为0.01-100毫克/千克体重/天。在另外一种实施方式中，将所述组合物配制成如下剂量使施用该组合物的患者4妻受到的氺卩制剂的量为0.1-100毫克/千克体重/天。同样可以理解的是，对于任意一个特定的患者而言，具体的给药剂量以及治疗方案取决于4艮多因素，包括使用到的具体化合物的活性，患者的年龄，体重，常规健康，性别，饮食，给药时间，4非泄速率，药物组合，以及主治医师的i貪断和净皮治疗的特定疾病的严重程度。抑制剂的量也取决于存在于药物组合物中的特定化合物的种类。根据另外一种实施方式，本发明提供了治疗或者预防肿瘤、增殖障碍、或者骨髓及外骨髓增殖障碍的方法，包括向患者施用一种本发明所述的化合物或其药物组合物的步骤。这里使用的术语"患者"指的是动物，包括人类。在某些实施方式中，上述方法^皮用来治疗或者预防造血障碍，例如急性骨髓性白血病(AML),急性早幼粒细胞白血病(APL),慢性骨髓性白血病(CML),或者急性淋巴细胞白血病(ALL)。在另外一些实施方式中，上述方法#1用来治疗或者预防骨髓及外骨髓增殖障碍，例如真性红细胞增多症，血小板增多症，伴有骨髓纤维变性的骨髓化生，慢性骨髓性白血病(CML)，慢性骨髓单核J求性白血病，高嗜酸并立细J包综合症，青少年骨髓单4亥J求性白血病，以及系统性月巴大细月包疾病。在其他的实施方式中，上述方法^皮用来治疗或者预防肿瘤，例如乳腺癌，结肠癌，前列腺癌，皮肤癌，胰腺癌，脑癌，泌尿生殖道癌，、淋巴系统癌，胃癌，t侯癌以及月市癌，包4舌肺部腺癌，小细力包肺癌，以及非小细力包肺癌。另一种实施方式提供了治疗或者预防肿瘤的方法，包4舌向患者施用式i所示的化合物或者包含该^:合物的组合物的步4f。本发明的另外一个方面涉及抑制患者体内的激酶活性的方法，该方法包4舌向所述患者施用式I所示的化合物或者包含该化合物的组合物的步骤。在某些实施方式中，所述的激酶是才及光激酶(才及光A，极光B，极光C)，Abl,Arg,FGFR1,MELK，MLK1，MuSK,Ret,或者TrkA。根据治疗或者预防所针对的特定病症，可以使用其他的药物与本发明所述的化合物一同施用。在某些情况下，这些其^也的药物通常是^皮用来治疗或者预防同冲羊的病症的。例如，可以祸4匕疗剂或者其他抗增殖剂与本发明所述的化合物耳关合施用，用以治疗增殖性疾病。本发明的另外一个方面涉及为患者治疗肿瘤的方法，该方法包括按照次序施用或者一并施用本发明所述的化合物或其药物可接受性盐及其他的治疗剂。在某些实施方式中，所述的其他治疗剂选自纟元肿瘤剂，4元增殖剂，或者4b疗剂。在某些实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，MEK(曱基乙基酮)抑制剂U0126,KSP(动力蛋白纺织体蛋白)抑制剂，多柔比星，干扰素，以及铂衍生物，例如顺钿。在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自紫杉醇类；bcr-abl抑制剂(例如格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼)；EGFR(表皮生长因子受体)抑制剂(例如它塞瓦以及易瑞沙)；DNA损伤剂(例如顺铂，奥沙利铂，卡铂，拓朴异构酶抑制剂，以及蒽环类)；以及抗代i射物(例如AraC以及5-FU)。在另外的实施方式中，所述的其他治疗剂选自喜树碱，多柔比星，4尹达比星，顺铂，紫杉醇，泰索帝，长春新碱，它塞瓦，MEK(甲基乙基酮)抑制剂，U0126，KSP(动力蛋白纺织体蛋白)抑制剂，伏立i若他，格列卫，达沙替尼，以及尼洛替尼。在另外一种实施方式中，所述的其他治疗剂选自HER-2抑制剂(例如赫塞汀)；HDAC(组氨酸去乙酰化酶)抑制剂(例如伏立i若他)，VEGFR(血管内皮生长因子受体)抑制剂(例如阿瓦斯汀)，c-KIT以及FLT-3抑制剂(例如舒尼替尼)，BRAF抑制剂(例如Bayer'sBAY43-9006),MEK(甲基乙基酮)抑制剂(例^t口Pfizer，sPD0325901);以及纟方4垂体毒素(侈'J:i口i矣》皮西龙)禾口f"杉醇蛋白结合颗4立(侈'H口Abraxane⑧)。能够与本发明所述的抗肺瘤剂联合施用的其他治疗剂或者抗肿.瘤剂包括外科手术，放射性治疗(在几个实施例中介绍了几个，Y-射线，中子束放射性治疗，电子束放射性治疗，质子治疗，短3巨离》丈射性治疗，以及系统性i文射性同位素)，内分泌治疗，生物反应》务饰物(干4尤素，白细l包介素，以及肿瘤坏死因子(TNF)),超高温治疗和冷冻治疗，削弱^f壬何副作用的试剂(例如，止。土药)，以及其他^皮i人可的4匕疗药物，其包4#，4旦不局限于，烷基化药物(二氯曱基二乙胺，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，美法仑，异环磷酰胺)，抗代谢物(甲氨蝶呤)，嘌呤拮抗剂和嘧啶拮抗剂(6-巯基噤呤，5-氟尿嗜咬，Cytarabile,吉西他宾)，纺锤体病毒(长春碱，长春新碱，长春瑞宾，紫杉醇)，足叶草毒素(依托泊甙，依立替康，拓朴替康)，抗生素(多柔比星，博来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(卡氯芥，氮芥)，无机离子(顺铂，卡铂)，酶(天冬酰胺酶)，以及荷尔蒙(它莫西芬，亮丙瑞林，氟他胺，以及曱地孕酮)，格列卫TM,地塞米松，以及环磷酰胺。本发明所述的化合物也可以与下述治疗剂联合治疗肿瘤阿巴瑞克(普来纳西depot);阿地白介素(Prokine);阿地白介素(Proleukin);阿来组单抗(Campath);阿利维A酸(Panretin);另'J嘌呤醇(Zyloprim);六甲蜜胺(Hexalen);氨磷汀(Ethyol);阿那曲哇(Arimidex);三氧化二砷(Trisenox);天冬酰胺酶(Elspar);阿扎胞普(Vidaza);贝伐单抗(Avastin);^L黄醇月交嚢(Targretin);^L黄醇凝月交(Targretin);博来霉素(Blenoxane);硼替佐米(Velcade);静脉内白消安(Busulfex);口服白消安(Myleran);卡鲁睾酮(Methosarb);卡培他宾(Xeloda);卡铂(Paraplatin);卡氯芥(BCNU,BiCNU);卡氯芥(Gliadel);带有聚苯胂酸20植入剂的卡氯芥(GliadelWafer);塞来昔布(Celebrex);西妥昔单抗(Erbitux);苯丁酸氮芥(Leukeran);顺铂(Platinol);克拉曲滨(Leustatin,2-CdA);氯法拉滨(Clolar);环磷酰胺(Cytoxan,Neosar);环磷酰胺(CytoxanInjection);环磷酰胺(CytoxanTablet);阿糖胞苷(Cytosar-U);阿糖胞苷脂质体(DepoCyt);达卡巴"秦(DTIC-Dome);更生霉素，i文射霉素D(Cosmegen);达依泊汀a(Aranesp);道诺霉素脂质体(DanuoXome);道诺霉素(Daunorubicin);道i若霉素(Cerubidine);i也尼白介素(Ontak);佑雷佐生(Zinecard);泰索帝(Taxotere);多柔比星(AdriamycinPFS);多柔比星(Adriamycin,Rubex);多柔比星(AdriamycinPFSInjection);多柔比星脂质体(Doxil);屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone);屈他;维酮丙酸酉旨(masteroneinjection);Elliott'sB溶液(Elliott'sBSolution);表柔比星(Ellence);阿法依泊汀(epogen);埃罗替尼(Tarceva);雌莫司汀(Emcyt);石舜酸依托泊戒(Etopophos);依4乇泊武，VP-16(Vepesid);依西美坦(Aromasin);非格司亭(Neupogen);氟脲*(intraarterial)(FUDR);氟阿糖腺苷(Fludara);氟尿嘧，定，5-FU(Adrucil);氟维司群(Faslodex);吉非替尼(Iressa);吉西他宾(Gemzar);吉妥珠单抗奥唑米星(Mylotarg);醋酸戈舍瑞4木(ZoladexImplant);醋酸戈舍瑞林(Zoladex);醋酸纟且氨瑞4木(Histrelinimplant);羟基脲(Hydrea);替伊莫单抗(Zevalin);伊达比星(Idamycin);异环>畴酰胺(IFEX);曱磺酸伊马替尼(Gleevec);干扰素a2a(RoferonA);干扰素a2b(IntronA);依立替康(Camptosar);来那度胺(Revlimid);来曲唑(Femara);甲酰四氢叶酸(^Vellcovorin,Leucovorin);醋酸亮丙瑞林(Eligard);左咪唑(Ergamisol);洛莫司汀，CCNU(CeeBU);二氯曱基二乙胺氮齐(Mustargen);醋酸曱地孕酮34(Megace);美法仑，L-PAM(Alkeran);巯基噤呤，6-MP(Purinethol);统^乙磺酸钠(Mesnex);统b乙磺酸钠(Mesnextabs);曱氨蝶呤(Methotrexate);曱氧补骨脂素(Uvadex);丝裂霉素C(Mutamycin);米托坦(Lysodren);米托蒽醌(Novantrone);苯丙卧复i若龙(Durabolin-50);奈拉宾(Arranon);诺非单抗(Verluma);奥普瑞白介素(Neumega);奥克赛柏(Eloxatin);紫杉醇(Paxene);紫杉醇(Taxol);紫杉醇蛋白结合颗粒(Abraxane);帕利夫明(Kepivance);巾白米磷酸(Aredia);培拉唤(Adagen(PegademaseBovine));培门冬酶(Oncaspar);非格司亭(Neulasta);i咅美曲塞二钠(Alimta);喷司他丁(Nipent);哌泊溴烷(Vercyte);普卡霉素，光神霉素(Mithracin);叫、非尔钠(Photofrin);甲基节肼(Matulane);套钠克林(Atabrine);拉布立酶(Elitek);利妥昔单抗(Rituxan);沙格司亭(Leukine);沙格司亭(Prokine);索拉非尼(Nexavar);链佐星(Zanosar);马来酸舒尼替尼(Sutent);滑石(Sclerosol);它莫西芬(Nolvadex);替莫哇胺(Temodar);替尼泊戒，VM-26(Vumon);睾内酉旨酮(Teslac);辟u鸟嘌呤，6-TG(Thioguanine);p塞替派(Thioplex);拓朴替康(Hycamtin);4乇瑞米芬(Fareston);4乇西莫单4元(Bexxar);托西莫单抗/1-131托西莫单抗(Bexxar);群司珠单抗(Herceptin);维A酸，ATRA(Vesanoid);尿嘧咬氮芥(UracilMustardCapsules);戊柔比星(Valstar);长春碱(Velban);长春新碱(Oncovin);长春瑞宾(Navelbine);唑来磷酸(Zometa)以及伏立诺他(Zolinza)。为了全面的探讨当今的肿瘤治疗抹术，可以参见http:〃www.nci.nih.gov/,在http:■■〃www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm以及TheMerckManual,第十七片反，1999中列有经FDA(食品.药特管理局)i人可的月中瘤学药物，上述网頁及文献的全部内容在此通过引证全部并入本文。另外一种实施方式提供了组合物的同时使用、分别使用或者按次序使用的方法。上述其他的试剂可以与含有酶抑制剂的化合物或者组合物分开施用，作为多才羊化的给药方案中的一部分。或者，上述试剂可以作为单一剂型中的一部分，与激酶抑制剂进行混合，制成单一的组合物。为了使本发明更好的被理解，在此列出了下述制备实施例以及才佥—验实施例。这些实施例的目的^f又仅在于阐述发明，并不以任何形式被解释为限制本发明的范围。本发明引用的所有文件的内容在此通过引i正全部并入本文。实施例这里使用的术语"Rt(min)"指的是相关化合物的HPLC(高效液相色谱"险测)停留时间，以分钟为单位。除非特别指明，观'J定所述的停留时间所使用的HPLC(高效液相色谱检测)方法使用的参凄t如下色镨柱ACEC8柱，4.6xl50毫米梯度剂0-100%乙腈+曱醇60:40(20毫摩Tris石粦酸)流速1.5毫升/分钟检测波长225纳米。4吏用MicroMassQuattroMicro质i普4义对质i普才羊口^进4亍分牙斤，利用带有电喷射离子化的单一质谱。使用色谱柱将样品导入质谱仪中。所有的质谱分析所4吏用的流动相由10毫摩pH为7的醋酸铵和1:1的乙腈-曱烷混合液组成，柱洗脱的条件是使用5%-100%的乙腈-曱烷溶液梯度洗脱3.5分钟，在ACEC83.0x75毫米的柱中反应5分钟。流速为1.2毫升/分钟。利用BrukerDPX4004义器在400赫兹(MHz)处记录！H-NMR光"i普。下述式I所示的^f匕合物采用^下方法进4亍制备和;险测。实施例1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>2,6-二氟-N-[4-(4,6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯曱酰胺在氮气环境下，向装配有冷凝器的250毫升圆底烧瓶中装入4,6-二氯-2-甲基磺酰基嘧咬(4.2克，18.8毫摩)、2,6-二氟-N-(4-悉乾基苯基)-苯曱酰胺(4.98克，18.8毫摩)以及^又丁醇(75毫升)。对反应混合液进4于充分脱气，之后在90。C下加热2小时。将反应混合液冷却至室温，然后进4亍真空浓缩。4吏用乙酸乙酯(50毫升)吸收浓缩得到的固体残留物，并且使用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水进行清洗。使用硫酸镁对得到的有机物进行干燥，并且过滤和浓缩，直至产物开始沉淀。之后，使混合物冷却并老化12小时。过滤收集得到的产物，使用冷的乙酸乙酯对其进4亍洗涤，并且干燥。得到的前述标题所述的产物为白色固体(2.7克，35%)。'H-NMR(DMSO)7.32(2H，m)，7.61(3H，m),7.79(1H，s),7.82(2H,d)，10.9(1H，s)，MS(ES+):412.19实施例2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>2，6-二氟-N-{4-[4-氯-6-(5-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺在氮气环境下，向50毫升圆底烧弁瓦中装入2,6-二氟-N-[4-(4，6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯曱酰胺(l.O克，2.3毫摩)、5-曱基-2H-p比唑-3-基氨基(250毫克，2.58毫摩)、碘化钠(351毫克，2.34毫摩)、二异丙基乙胺(333毫克，2.58毫摩)以及二曱基曱酰胺(5毫升)。在90。C下对反应混合物搅拌18小时，之后将其冷却至室温。使用乙酸乙酯(25毫升)稀释反应混合液，使用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水对其进行清洗。使用石克酸镁对得到的有机物进行干燥，并且过滤和真空浓缩。使用快速分离色镨(75-80%的乙酸乙酯/石油溶液)对得到的化合物进行纯化，从而得到前述标题所述的目标4匕合物(1.08克，98%)。H國丽R(DMSO)2.00(3H,s)，5.25(1H,brs)，6.48(1H，brs)，7.30-7.97(7H,m),10.28(1H，s)，10.89(1H,s),11.90(1H,s);MS(ES+):473.4。实施例3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula>]^-{4-[4-吖丁啶-1-基-6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧咬-2-基磺酰基]-苯基}-2,6-二氟-苯甲酰胺(化合物1-2):向10毫升的圓底烧瓶中装入2，6-二氟-:^-{4-[4-氯-6-(5-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(150毫克，0.31亳摩)，吖丁啶(35毫克，0.62毫摩)，二异丙基乙胺(80毫克，0.62毫摩)以及正丁醇(1.5毫升)。在80。C下对反应混合物搅拌4小时，之后将其冷却和真空浓缩。通过制备型HPLC(乙腈/水+0.05%三氟乙酸10/90至100/0，IO分钟)对所述化合物进4亍纯化，从而得到以三氟乙酸盐形式存在的前述标题所述的4匕合净勿(54毫克，29%)。'H-NMR(DMSO)2.05(3H，s),2.25-2.36(2H,m),3.70-3.98(4H,m，掩蔽的)，5.31(1H,s),5.52(1H,brs),7.39(2H,m)，7.46-7.67(3H，m)，7.79(2H,d),9.35(1H，brs),11.04(1H，s),11.80(1H，brs);MS(ES+):494.5。表2列出了^f艮据图解I和实施例1-3描述的方法制备的化合物的各种数值。化合物的编号与表l中描述的化合物相对应。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>实施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>2-氯-;^-[4-(4,6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基]-苯曱酰胺在氮气环境下，在250毫升的圓底烧瓶中装入4，6-二氯-2-甲烷磺酰基嘧咬(7.00克，26.6毫摩)，2-氯-N-(4-巯基苯基)-苯曱酰胺(6.33克，27.9毫摩)以及乙腈(100毫升)。一旦固体物质溶解，将反应混合液冷却至0°C,并逐滴力口入三乙胺(3.7毫升，26.6毫摩)。在0。C下对得到的溶液搅拌10分钟，之后使其升温至室温，再搅拌1小时。在此之后，向其中加入水(50毫升)，形成一种白色固体沉淀，之后，再对反应混合液搅4半4小时。在此之后，过滤所述反应混合液，使用乙腈(2xl0毫升)清洗得到的固体，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(8.03克，74%)。iH-画R(DMSO)7.4-7.6(5H,m),7.7(1H,s)，7.80-7.85(2H,d),10.9(1H,s);MS(ES+):412。2-氯-1^-{4-[4-氯-6-(5-曱基-2H-p比唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯曱酰胺在氮气环境下，向250亳升的圓底烧瓶中装入2-氯-N-[4-(4,6-二氯-嘧啶-2-基磺酰基)-苯基;]-苯曱酰胺(12.5克，30.4毫摩)、5-甲基-2H-吡唑-3-基氨基(3.55克，36.5毫摩)、碘化钠实施例(4.56克，30.4毫摩)、N,N-二异丙基乙胺(6.9毫升，40.0毫摩)以及N，N-二甲基甲酰胺(125毫升)。在90"C下对反应混合物搅才半5小时，之后4夺其冷4P至室温。向其中加入7jc(600毫升)，在室温下对得到的悬浮液搅拌2小时，随后，过滤收集得到的固体，并且将其干燥。将得到的白色固体与热的乙酸乙酯(50毫升)一同粉碎，过滤并且使用乙酸乙酯(1x20毫升)清洗，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(11.76克，82%)。H-NMR(DMSO):2.16(3H,s),5.30(1H,s),6.48(1H，s),7.49-7.62(6H,m),7.89(2H,m),10.28(1H，s),10.84(1H,s),11.93(1H，s);MS(ES+):471。N-(4-[4画吖丁口定-l-基-6-(5-甲基-2H画吡唑-3-基氨基)-嗜啶-2-基磺酰基]-苯基}-2-氯-苯甲酰胺(化合物1-1):在500毫升的圆底烧弁瓦中装入2-氯-N-H-[4-氯-6-(5-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯甲酰胺(16.0克，34.0毫摩)，吖丁咬(3.87克，68.0毫摩)，N,N-二异丙基乙胺(13.0毫升，74.7毫摩)以及正丁醇(250毫升)。在90。C下对反应混合液搅拌5小时，之后将该混合液进行冷却以及真空浓缩。向其中加入二乙醚(200毫升)，得到淡褐色的固体沉淀。过滤:溶液，使固体从乙醇中再结晶，得到白色固体形式的纯的产物(9.42克，52%)。'H隱NMR(DMSO):2.04(3H,s),2.32(2H,m),3.87(4H，m),5.39(1H,s),5.66(1H,brs),7.48-7.59(6H，m),实施例67.82(2H,m),9.87(1H,s)，10.74(1H，s),11.68(1H,s);MS(ES+):492。下面描述了制备实施例6的化合物的另外一种方法向溶解于2-丙醇(1.3升)中的2-氯-N-(4-[4-氯-6-(5-曱基-2H-吡唑-3-基氨基)-嘧啶-2-基磺酰基]-苯基}-苯曱酰胺(169克，0.36摩)悬浮液中加入一部分吖丁啶(IOO克，1.76摩)。将得到的反应混合液力口热至80-82°C。24小时之后，加入二异丙基乙胺(73.4克，0.57摩)。反应过程由HPLC监控。在减压状态下将反应混合液浓缩至干燥，使其与曱烷(3x650毫升)共沸三次，在40。C下在曱烷(l升)中4觉拌2小时，之后冷却至10。C。过滤得到白色固体。将分离得到的物质在回流乙腈中匀浆3小时，然后冷却至20-25°C，过滤并且在真空炉中干燥过夜。之后，再次将得到的物质在回流乙腈中匀浆3小时，冷却至20-25°C，并且过滤。将得到的物质进行干燥，直至其变为恒重。分离希望得到的产物，该产物以白色固体形式存在(154克，86%)。表3列出了根据图解I和实施例4-6描述的方法制备的某些范例性化合物的各种凄t值。化合物的编号与表l中描述的化合净勿才目对应。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>实施例7<formula>formulaseeoriginaldocumentpage45</formula>2-(4-氨基苯基硫)-6-(吖丁啶-l-基)-N-(3-曱基-lH-吡唑-基)嘧咬-4-胺。将井又丁基4-(4-(5-曱基-lH-吡唑-3-基氨基)-6-(吖丁咬-l-基)嘧啶-2-基硫)苯氨基曱酸(使用与实施例6所述方法相似的方法来制备)(2.53克，5.6毫摩)溶解于1:l的三氟乙酸-二氯甲烷(20毫升)中，将得到的溶液在室温下放置过4文。之后，对〉容液进行真空浓缩。4吏用乙酸乙酯吸收浓缩后的残余物，并且4吏用饱和的碳酸氳钠溶液(x2)以及盐水对其进4亍清洗，并4吏用辟uJ吏钠进4亍干燥。反应得到的棕褐色固体(1.8克，91%)[MS(ES+)354]在〗吏用时可以不经过进一步的纯化或者后续步骤中的品质鉴定。N-(4-(4-(3-甲基-lH-吡唑-5-基氨基)-6-(吖丁啶-l-基)嘧啶-2-基硫)苯基)-3-曱基苯曱酰胺(1-4)在室温条件下，向被嘧啶(2毫升)吸收的2-(4-氨基苯基石危)_6-(吖丁啶-l-基)-N-(3-甲基-lH-吡唑-5-基)嘧咬-4-胺(200毫克，0.57毫摩)中逐滴加入间苯酰氯(0.187毫升，1.42毫摩)。15分钟后，将得到的反应混合液进4亍真空浓缩，并且4吏用甲烷(3毫升)吸收浓缩得到的残余物。向其中加入曱醇钠(25%w/w的曱醇钠/曱醇溶液，1毫升)，得到混浊的溶液，在室温下对该溶液搅拌15分钟。使用色语柱(硅，5-100%乙酸乙酯_石油梯度洗脱)直才妻对反应混合液进4亍纯化，从而得到白色固体形式的前述标题所述的化合物(89毫克，33%)。^-NMR(400MHz,DMSO):1.99(3H,brs),2.31(2H，qn)，2.42(3H，s)，3.88(4H,t),5.39(1H,brs)，5.67(1H,vbrs),7.43-7.46(2H,m)，7.54(2H,d),7.73-7.76(2H,m),7.91(2H,d)，9.23(1H，brs)，10.42(1H,s)，11.67(1H,brs)。ES+472。实施例846表4列出了根据图解II和实施例7-8描述的方法制备的某些范例性化合物的各种数值。化合物的编号与表l中描述的化合物相对应。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>在烧瓶中装入脱气的乙酸乙酯(3.2升)。在氮气环境下将该溶剂冷却至0。C。将4-氨基苯基石危(435克，3.48，摩)溶化，并直接加入烧瓶中。在30分钟之后向其中加入三乙胺(773克，7.65摩)，以形成沉淀。之后，力口入2-氯节氯(1340克，7.65摩)，在加入的过程中严格保持温度为5。C以下。加完之后，将得到的混合液加热至20。C并持续1小时。过滤得到的浆液，使用乙酸乙酯(780毫升)清洗得到的过滤块。在5(TC下对得到的物质进^f亍真空干燥并伴随氮气通入，直至该物质达到恒重状态。得到的化合物不需要经过进一步的纯化，即可应用于4妄下来的反应当中。2-氯-;^-(4-巯基苯基)苯曱酰胺向装配了回流冷凝器的烧瓶中装入S-4-(2-氯苯曱酰)苯基2-氯苯硫基盐(305克，0.76摩)、乙酸乙酯(325毫升)和水(65毫升)。向其中加入氢氧化钠溶液(3eq.，50%aq.)，之后将所述混合液力口热至7(rC并4呆持30-40分4中。在100毫米7泉才主条4牛下通过蒸馏除去乙酸乙酯，并JM夺混合液冷却至5°C。-使用6N的盐酸将混合液的pH调至2。之后，通过真空过滤收集得到的固体，并使用水(390亳升)对其进行清洗。使用二氯甲烷(520毫升)对得到的固体进4亍吸收，之后使用饱和的碳酸氢钠溶液进行清洗。使用石危酸钠对有机层进4于干燥，过滤，并且浓缩，从而得到目标产物(174克，87%)。实施例10:对才及光-2(AuroraA)的抑制性4全测利用标准的酶津禺联检测法(Fox等人于1998年在ProteinSci(蛋白质科学)7,2249中所著的文章)对化合物抑制极光-2的能力进行筛选。在100毫摩Hepes(羟乙基哌噢乙磺酸)(PH7.5)、IO毫摩氯化镁、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)、25毫摩氯化钠、2.5毫摩磷酸埽醇丙酮酸酯、300樣i摩NADH、30微克/毫升丙酮酸激酶以及10樣i克/毫升乳酸脱氢酶的混合液中进行上述检测。在该冲全测中，最终的底物浓度为400樣￡摩ATP(SigmaChemicals)和570樣i:摩肽(Kemptide(肯普肽)，AmericanPeptide(美国小肽)，Sunnyvale,CA)。4佥测反应是在30。C以及40纳摩极光-2的存在下进行的。制备4佥测储备緩冲溶液，该溶液中含有上述列出的除极光-2和被;险测化合物之外的所有试剂。在96孔培养板中加入55微升的上述储备溶液，之后向其中加入2微升的DMSO(二曱基亚砜)储备液，该储备液中含有被检测化合物的连续稀释液(典型的，从最终浓度为7.5微摩开始)。在3(TC下对培养板进行预培养10分钟，之后，通过加入10樣￡升的极光-2来激活反应。以10分钟为时间周期，利用MolecularDevicesSpectraMaxPlus培养才反阅读器(platereader)测定初始反应速率。利用Prism软件包(用于Macintosh的GraphPadPrism版本3.0cx，GraphPad專K牛，圣;也亚哥，加利福尼亚，美国)采用非线性回归分析，计算出IC50和Ki值。实施例11:对极光-1(AuroraB)的抑制性检测(放射性测量)制备检测緩冲溶液，该溶液由25毫摩HEPES(羟乙基哌漆乙磺酸)(PH7.5)、IO毫摩氯化镁、0.1%的BSA(牛血清白蛋白)以及10%的甘油组成。在4企测緩沖器(buffer)中制备22钠摩招_光-B溶液，该溶液中同样含有1.7亳摩DTT(二石克苏糖醇)和1.5毫摩Kemptide(肯普肽)(LRRASLG)。向装有22微升才及光-B〉容液的96孔培养板中加入2樣i升存在于DMSO(二曱基亚石风)中的化合物储备溶液，使得到的混合液在25。C下平衡IO分钟。加入在检测緩冲器中制备的16微升[Y-"P]-ATP储备溶液(大约20nCi/微升)来激发酶反应，达到800微摩的最终检测浓度。3小时之后，通过加入16孩i升500毫摩的磷酸来终止反应，并且-使用下述方法对导入到肽底物中的33P的水平进行测定。<吏用100孩吏升的100毫,摩歹粦鲮、对f痺酸、纤维素96孑U咅养4反(Millipore,Catno.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入酶反应混合液(40孩炎升)。停留30分钟，使所述溶液渗透到磷酸纤维素膜中，随后，使用200樣t升的IOO毫摩磷酸把培养板清洗四次。向干燥的培养^反的每个孔中加入30樣￡升的Optiphase"SuperMix"闪烁液(PerkinElmer)，之后进4亍闪烁计数(1450Microbeta闪烁计数器，Wallac)。向含有所有检测成分(这些成分能够^f吏酶发生改性)的对照孔中加入16樣t升的500毫摩石粦酸，用来测定非酶催化的背景辐射的水平，之后，向其中加入[y_33P]_ATP溶液。从在每个抑制剂浓度处测量得到的数值中减去平均背景计数，就计算出酶催化的"P导入水平。在每个Ki值的测定中，一式两份的获得8个数值点，典型的包括了浓度范围为0-10微摩的化合物(二曱基亚砜储备液是通过10毫摩的初始化合物储备液与随后的1:2.5连续稀释液来制备的)。使用Prism软件包(Prism3.0，Graphpad软件，圣地亚哥，力口利福尼亚)，对初始速率数据进行非线性回归分析，从而计算出Ki值。实施例12:对ltk的抑制性4企测基于放射性的检测<吏用基于放射性的冲企测方法，来评价本发明所述化合物作为人类Itk激酶抑制剂的活性。在20毫摩MOPS(3-吗啉丙石黄酸)(PH7.0)、10毫摩氯化钠、0.1%的BSA(牛血清白蛋白)以及1毫摩DTT(二石克苏糖醇)的混合液中进4亍上述才全测。在该;险测中，最终底物浓度为7.5凝:摩的[Y-33P]-ATP(400juCi33PATP/微摩ATP，AmershamPharmaciaBiotech/SigmaChemicals)和3微摩的肽(SAM68蛋白△332-443)。在25°C以及50钠摩Itk存在的条件下进行检测反应。制备4全测储备緩冲溶液，该溶液中含有上述列出的除ATP以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养板中装入50微升的储备溶液，随后，向其中加入2微升的DMSO(二曱基亚石风)储备液，该储备液含有一式两份的纟皮检测化合物的连续稀释液(典型的，以经过了两倍连续稀释的最终浓度为50微摩开始)(最终DMSO浓度为2%)。在25。C下对培养;^反进行预i备养10分钟，通过加入50微升的[Y-33P]-ATP(最终浓度为7.5微:摩)来激发反应。10分钟之后，通过加入100微升的0.2M的磷酸+0.01%的吐温20来终止反应。利用100樣炎升的0.2M的盐酸+0.01。/。的吐温20对樣￡孔石粦酸纤维素过滤器96孔培养^反(Millipore,Catno.MAPHNOB50)进行预处理，之后向其中加入170樣t升的终止检测混合液。使用4x200孩t升的0.2M的磷酸+0.01%的吐温20对培养板进行清洗。在干燥之后，向培养板的孔中加入30微升Optiphase"SuperMix"闪烁液(PerkinElmer),随后进4亍闪烁i十数(1450Microbeta闪烁"i十凄t器，Wallac)。<吏用Prism软<牛包(用于Macintosh的GraphPadPrism片反本3.0cx，GraphPad库欠件，圣地亚哥，力口利福尼亚，美国)只十初始速率数值进行非线性回归分析，从而计算出Ki(app)。实施例13:对JAK3的抑制性;险测4吏用下面表述的4全测方法对化合物抑制JAK的能力进4亍筛选。上述反应在激酶緩沖液中进行，所述的激酶缓沖液含有100毫摩HEPES(羟乙基哌。秦乙碌酸)(PH7.4)、1毫摩DTT(二石危苏并唐醇)、10毫摩氯化4美、25毫摩氯4匕钠、以及0.01%的BSA(牛血清白蛋白)。在该检测反应中，底物浓度为5微摩ATP(200uCi/微摩ATP)以及1微摩poly(Glu)4Tyr。反应是在25。C以及1钠摩JAK3的存在条件下进行的。向96孔培养板上的每个孔中加入1.5微升的待测JAK3抑制剂，以及504效升的激酶緩沖液，所述的激酶纟爰冲液中含有2孩吏摩的poly(Glu)4Tyr以及IO微摩的ATP。之后，将它们混合，然后加入含有2纳摩JAK3的50微升的激酶緩冲液，使反应开始进行。在室温环境下(25°C)反应20分钟之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20%的三氯乙酸(TCA)50微升，使反应停止。使用TomTek细胞收集器将每个孔内的全部反应物转移到96孔玻璃纤维过滤器培养板中。在进行清洗之后，加入60樣吏升的闪烁流体，并JU吏用PerkinElmerTopCount测定导入其中的33P。实施例14:对JAK2的抑制性检测这种检测方法与实施例13描述的相一致，不同之处^又在于使用JAK-2酶，最终poly(Glu)4Tyr浓度为15微摩，最终ATP浓度为12微摩。实施例15:对FLT-3的抑制性检测<吏用》文射性测量与过滤相结合的#r测方法对4匕合物抑制FLT-3活性的能力进行筛选。这种检测方法对导入底物poly(Glu,Tyr)4:1(pE4Y)中的33P进4亍了监控。在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌。秦乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化4美、25毫摩氯化钠、1毫摩DTT(二碌L苏并唐醇)、0.01%的BSA(牛血清白蛋白)以及2.5%的DMSO(二甲基亚石风)的溶液中进行反应。在该;险测方法中，最终的底物浓度为90微摩ATP以及0.5毫克/毫升pE4Y(两种试剂均来源于SigmaChemicals,圣劳伦斯，MO)。本发明所述化合物的最终浓度一般在0.01孩史摩至5孩i:摩的范围内。典型的，^f吏用12点滴定法制备起始浓度为IO毫摩的存在于DMSO(二甲基亚砜)储备液中的待测化合物的连续稀释液。反应在室温条件下进行。制备两种检测溶液。溶液1含有100毫摩HEPES(羟乙基哌。秦乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、1毫克/毫升pE4Y以及180毫摩ATP(在每个反应中含有0.3mCi的[Y-33P]ATP)。溶液2含有100毫摩HEPES(羟乙基哌。秦乙磺酸)(PH7.5)、IO毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、2毫摩DTT(二硫苏糖醇)、0.02%的BSA(牛血清白蛋白)以及3钠摩FLT-3。通过将50微升的溶液1与2.5毫升的本发明所述化合物进行混合，来开始4全测反应。加入溶液2〗吏反应开始。在室温条件下培养20分钟之后，向其中加入含有0.4毫摩的ATP的20%的三氯乙酸(TCA)50樣￡升，^f吏反应4f止。之后，使用TOMTEC(Hamden，CT)公司的Harvester(收集器)9600将全部的反应物转移到过滤器培养板中，并且使用5%的TCA(三氯乙酸)进行清洗。使用PackardTopCountMicroplateScintillationCounter(樣丈孑L4反闪烁计数器)(Meriden,CT)只十导入到pE4Y中的33P的量进4亍分析。使用Prism软件对得到的数据进行整理，得出IC50或者Ki值。实施例16:樣^^体稳-定性#:测通过各种不同物种(雄性CD-1小鼠，；维性斯普拉-道来(氏)大鼠，雄性比格猎犬，雄性食蟹猴以及性别混合的人类)的微粒体内产生的消耗时间曲线来监控微粒体的稳定性。通过对存在于DMSO(二曱基亚砜)中的化合物储备溶液(典型的10毫摩)进行稀释，从而得到存在于乙腈(0.5毫摩)中的溶液，来制备化合物示踪溶液。绥中最终的反应混合液(1000微升)对化合物(最终浓度为5樣￡摩)进行培养，所述的最终反应混合液由肝脏微粒体蛋白(1毫克/毫升)以及P-烟酰胺腺噤呤二核苷酸磷酸组成，在0.1MPB(磷酸緩冲液)(PH7.4)存在的条件下，使该化合物从(NADPH)-再生系统(RGS)中[由2毫摩的P-烟酰胺腺噤呤二核苦酸磷酸(NADP)、20.5毫摩的异柠檬酸、0.5U的异柠檬酸脱氢酶/毫升、30毫摩的氯化4美、以及0.1MPH7.4的磷酸緩冲液(PB)组成]被还原。通过向预培养过的微粒体/VRT/PB混合液中加入预培养过的RGS(250微升)来激发反应(两次预培养均是在37。C下培养10分钟)。将样品置于艾本德(Eppeiidorf)管(1.5毫升)中，放置在加热振荡器(DPCMicromix5(设置；form20，振幅4)，通过在其才喿作^反上固定两个^反式加热器并通过Packard手控加热器进行控制，将其加热至37。C)中进行培养，所述加热振荡器连接了MultiprobeIIHTEx自动液体处理器。对所述的液体处理器进行编程(WinPREP软件)，使其在培养开始的0分钟、2分钟、10分钟、30分钟以及60分钟后对樣i粒体培养混合液进行采样，并将其等份的(IO(M鼓升)转移至舍有100微升冷冻曱烷的终止管(stopblock)(96孑L管)中。通过加入适当体积的水相/有才几相(典型的，100樣i升的5(h50的曱烷水)，^f吏终止混合液中的有才几相百分凄t达到分析最优化的状态。在进行分析之前，将终止管置于振荡器(DPCMicromix5;IO分钟，form20，4展幅5)之上，用于将蛋白质沉淀出来。之后，对终止管进行离心(JouanGR412;2000rpm，15分钟，4°C)。将一份样品(200微升)转移到分析管中，在被送至分析之前，再一次对该管进行离心(JouanGR412;2000rpm，5分钟，4°C)。使用液相质谱-质语联用仪(LC-MS/MS)对VRT的消失进行监控，从而确定消库毛曲线。将才羊品(20樣t升；〗吏用装配有自动采才羊器的Agilent1100液相色:^普系统)注入到分^f柱中。流动相由水+0.05%(v/v)乙酸(A)以及曱烷+0.05%(v/v)乙酸(B)组成。针对被检测的化合物，使用优化了参数的梯度法将化合物从分析柱中洗脱出来。全部的反应时间为6分钟，流速为0.35毫升/分钟。3夸全部的4主洗脱流出物加入到MicromassQuattroLC串写关质谱的电喷射离子化源(阳性模式)中，运行0.5分钟至5.9分钟。针对^皮检测的化合物将质谱的参数调节到最优状态。重复进行所有的培养过程，将结果表示为相对于O分钟时的样品而言在30分钟或者60分钟时母体存在的百分凄t。实施例17:细l包增殖以及生存力的分4斤使用下面描述的方法、借助来自于ECACC的Colo205细胞对化合物抑制细胞增殖的能力及其对细胞生存力的影响能力进行筛选。将Colo205细胞接种于96孔培养板中，并且一式两^f分的向孔中加入连续稀释的化合物。对照组包括未经处理的细胞，化合57物稀释液(只使用0.1%的二曱基亚砜)以及不含细胞的培养基。之后，在37。C下，在5%的二氧化碳/湿度95%的大气环境下培养细力包72小时或者96小时。为了测定增殖情况，在试马t结束的3个小时之前，向每个孔中力口入0.5/aCi的3H胸腺嘧咬。之后，收集细胞，并且^f吏用Wallac微孔板闪烁计数器对导入其中的放射性进行计数。使用PromegaCellTiter96AQ进行非放射性细胞增殖检测，用以评^介细胞的生存力。可以使用Prism3.0库欠件(GraphPad)或者SoftMaxPro4.3.1LS(MolcularDevices)4欠件来计算剂量应答曲线。实施例18:对Abl激酶活性抑制性的检测以及抑制性常数Ki的测定^吏用标准的酶耦联4全测系统(Fox等人于1998年在ProteinSci.(蛋白质-牛学)7，pp.2249中发表的文章)对4匕合物4卬制N-末端截断(A27)的Abl激酶活性的能力进行筛选。反应是在含有100毫摩HEPES(羟乙基哌漆乙磺酸)(PH7.5)、10毫摩氯化镁、25毫摩氯化钠、300微摩NADH、1毫摩DTT(二硫苏糖醇)以及3%的DMSO(二甲基亚石风)的溶液中进行的。在该才企测反应中，最终的底物浓度为ll(H鼓摩ATP(SigmaChemicals,圣劳伦斯，MO)以及70孩i摩的肽(EAIYAAPFAKKK,美国小肽，Sunnyvale,CA)。反应是在30°C以及21钠摩Abl激酶的存在下进行的。酶耦联检测反应的各组分最终浓度为2.5毫摩的磷酸烯醇丙酮酸，200微摩的NADH,60微克/亳升的丙酮酸激酶以及20孩￡克/毫升的乳酸脱氢酶。制备检测储备緩冲溶液，所述溶液中含有上述列出的除ATP以及被检测化合物之外的其他所有试剂。在96孔培养4反中，使用最终浓度在0.002微摩至30微摩范围内的被检测化合物2微升对检测储备緩冲溶液(60微升)进行培养，培养条件为3(TC下培养IO分钟。典型的，在子培养4反中对4吏用DMSO(二曱基亚砜)的被检测化合物的连续稀释液(从1毫摩的化合物储备液开始)进行12点滴定。通过向其中加入5微升ATP(最终浓度为110孩t摩)以激发反应。<吏用MolecularDevicesSpectramax樣史孑L4反阅读器(Sunnyvale,CA)在30。C下IO分钟内测定反应速率。对残留速率的凄t值进行非线性回归分析(Prism3.0,Graphpad软件，圣地亚哥，加利福尼亚)，/人而以抑制剂浓度函凄t的形式测得Ki的凄史值。化合物14具有抑制Abl激酶的能力。实施例19:对变性Abl激酶(T315)活性抑制性的才佥测以及抑制性常数IC50的测定在Upstate细胞/f言号溶液(Dundee,英国)中，对化合物抑制人类Abl激酶的T315I变性形式的能力进行筛选。在最终的25微升反应容器中，使用8毫摩MOPS(3-吗啉丙磺酸)(PH7.0)、0.2毫摩EDTA(乙二胺四乙酸)、50孩￡摩EAIYAAPFAKKK、10毫摩醋酸镁、[Y-33P-ATP](具体活性大约为500cpm/pmol,最终检测浓度为IO毫摩)以及最终浓度在0-40iinM范围内的^b^r测化合物对人类Abl的T315I变性形式(5-10mU)进行培养。通过加入MgATP混合物来激发反应。在室温条件下培养40分钟之后，通过加入5微升3%的磷酸溶液来终止反应。之后，将10微升的反应液点至(spotonto)P30干燥设备上，并且使用75亳摩的磷酸进行3次5分钟的清洗，再使用曱烷清洗一次。之后，进行千燥和闪烁计数。对残留的酶活性进行非线性回归分析，从而得到以抑制剂浓度函数形式存在的IC50抑制性值(Prism3.0,Graphpad1欠<牛，圣地亚哥，加利福尼亚)。实施例20:对Arg(Abl画2),FGFR1，MELK，MLK1,MuSK，Ret,以及TrkA^卩制性的#r测^f吏用本领域普通技术人员已知的筛选方法，对化合物1-1抑制Arg(Abl-2)，FGFR1，MELK，MLK1，MuSK，Ret，以及TrkA的能力进行筛选。上述所有的酶都是在ATP浓度为或者接近于ATP的Km(米氏常数)常数的条件下进行筛选的。下述表5列出了从实施例20得到的Ki值。<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>下述表6列出了由实施例10-11及16所述的方法中得到的数值。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>尽管我们描述了本发明的许多种实施方式，但^艮明显的是，我们的基本实施例是可以改变得，从而提供能够利用或者包括本发明所述的化合物、方法、或者步骤的其他实施方式。因此，可以理解，本发明的范围是由后附的权利要求来定义的。权利要求1.式I所示的化合物，或者该化合物的药物可接受性盐，其中R2是C1-3烷基或者环丙基；R9是卤素，C1-3烷基，-O-(C1-3烷基)，-S-(C1-3烷基)，或者CF3；以及p是1-2。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R"是甲基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中p是l。4.根据权利要求2所述的化合物，其中W在邻位发生取代。5.根据权利要求3所述的化合物，其中W在邻位发生耳又代。6.根据权利要求5所述的化合物，其中W是氟、氯、或者CF3。7.才艮据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下述物质<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>8.—种组合物，其包括前述权利要求1-7中任意一项所述的化合物以及药物可接受性载体，佐剂或者溶々某。9.抑制生物样本中的才及光蛋白;敫酶活性的方法，包4舌将所述的生物才羊本与前述4又利要求1-7中任意一项所述的化合物进行接触。10.—种治疗患者的增殖障碍的方法，包括向所述患者施用前述4又利要求1-7中4壬意一项所述的化合物。11.才艮据4又利要求10所述的方法，其中所述的增殖障碍选自患者体内的黑素瘤，骨髓瘤，白血病，淋巴瘤，成神经细胞瘤，或者是肿瘤，所述肿瘤选自结肠，乳房，胃，卵巢，子宫颈，肺，中枢神经系统(CNS)，肾，前列腺，膀胱，胰腺，脑(神经胶质瘤)，头和颈，肾，肝，黑素瘤，肉瘤，或者甲状腺癌，其中所述的方法包括向所述患者施用前述权利要求1_7中4壬意一项所述的4匕合物。12.—种治疗需要治疗的宿主的肿瘤的方法，包括:換顺序施用或者同时施用前述权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其药物可接受性盐，以及其他的治疗剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的治疗剂选自紫杉醇类、bcr-abl抑制剂、EGFR抑制剂、DNA损伤剂、以及抗代谢物。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述的治疗剂选自紫杉醇，格列卫，达沙替尼，尼洛替尼，它塞瓦，易瑞沙，顺铂，奥沙利铂，卡铂，蒽环类，AraC以及5-FU。15.4艮据4又利要求12所述的方法，其中所述的治疗剂选自喜树碱，多柔比星，1尹达比星，顺铂，紫杉醇，泰索帝，长春新威，它塞瓦，MEK才中命J剂，U0126，KSP4卬韦寸剂，《犬立i若4也，格列卫，达沙替尼，以及尼洛^齐尼。全文摘要本发明涉及一种用作极光(Aurora)蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了含有这类化合物的药物可接受性组合物，以及利用这类化合物和组合物治疗各种疾病、症状和障碍的方法。本发明还提供了制备本发明所述化合物的方法。文档编号C07D403/14GK101316843SQ200680044414公开日2008年12月3日申请日期2006年11月3日优先权日2005年11月3日发明者A·鲁瑟福德,D·弗瑞斯,H·宾茨,M·莫蒂摩瑞申请人:顶点医药品公司