用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物的制作方法

专利名称：用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物的制作方法
专利说明用作细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的新的吡唑并嘧啶化合物 发明领域 本发明涉及吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，其可用作蛋白激酶抑制剂例如细胞周期蛋白依赖性激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3β)等激酶的抑制剂；含有所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物和组合物来治疗疾病的方法，所述疾病例如癌症、炎症、关节炎、病毒性疾病、神经变性性疾病(例如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease))、心血管疾病和真菌性疾病。本申请要求美国临时专利申请顺序号60/408,027(2002年9月4日申请)和顺序号60/421,959(2002年10月29日申请)的优先权利益。

背景技术：
蛋白激酶抑制剂包括细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)抑制剂、糖原合酶激酶3(GSK3β)激酶抑制剂等等。蛋白激酶抑制剂可参见例如M.Hale等，WO02/22610A1和Y.Mettey等，J.Med.Chem.，(2003)46 222-236。细胞周期蛋白依赖性激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它是细胞周期和细胞增殖的驱动力。各个CDK，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6和CDK7、CDK8、CDK9等，在细胞周期进程中发挥截然不同的作用，可将它们分为G1期酶、S期酶或G2M期酶。不受控制的增殖是癌细胞的特点，而对CDK功能的错误调节在许多重要实体瘤中高频率发生。CDK2和CDK4特别引人关注，因为其活性在多种人类癌症中频繁地受到错误调节。CDK2活性是细胞周期的G1期至S期进程所必需的，而且CDK2是G1检查点的关键成份之一。检查点用于保证细胞周期事件的正确顺序，并使得细胞可以对侵入或对增殖信号做出应答，而癌细胞中正确检查点监控的丧失则促进肿瘤发生。CDK2途径在肿瘤抑制物功能(例如p52、RB和p27)和致癌基因活化(细胞周期蛋白E)水平上影响肿瘤发生。许多报道已证实，CDK2的辅活化蛋白(细胞周期蛋白E)和抑制蛋白(p27)分别在乳腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、卵巢癌和其它癌症中过度表达或表达不足。有报道显示其表达的改变与CDK2活性水平增加和总体存活率下降相关。这一观察结果使CDK2及其调节途径成为引人注目的目标，经过多年发展，文献中已报道许多腺苷5′-三磷酸(ATP)竞争性有机小分子以及肽作为CDK抑制剂，可用于癌症治疗。U.S.6,413,974第1栏第23行至第15栏第10行，对各种CDK及其与各类癌症的关系作了充分的描述。
CDK抑制剂是已知的。例如黄酮吡多(Flavopiridol，式I)是一种非选择性CDK抑制剂，目前正在进行人体临床试验，A.M.Sanderowicz等，J.Clin.Oncol.(1998)16，2986-2999。

式I 其它已知的CDK抑制剂，包括例如奥罗莫星(olomoucine)(J.Vesely等，Eur.J.Biochem.，(1994)224，771-786)与洛斯可维汀(roscovitine)(I.Meijer等，Eur.J.Biochem.，(1997)243，527-536)。U.S.6,107,305描述了某些作为CDK抑制剂的吡唑并[3，4-b]吡啶化合物。′305专利中的一个示例性化合物具有下列结构式II
式II K.S.Kim等，J.Med.Chem.45(2002)3905-3927和WO 02/10162公开了某些作为CDK抑制剂的氨基噻唑化合物。
吡唑并嘧啶化合物是已知的。例如WO92/18504、WO02/50079、WO95/35298、WO02/40485、EP94304104.6、EP0628559(等同于美国专利5,602,136、5,602,137和5,571,813)、U.S.6,383,790、Chem.Pharm.Bull.，(1999)47 928、J.Med.Chem.，(1977)20，296、J.Med.Chem.，(1976)19 517和Chem.Pharm.Bull.，(1962)10 620，公开了各种吡唑并嘧啶化合物。有价值的其它公布是WO 03/101993(2003年12月11日公布)、WO 03/091256(2003年11月6日公布)和DE 10223917(2003年12月11日公布)。
仍需要治疗CDK相关疾病的新的化合物、制剂、治疗和疗法。因此，本发明的目的之一就是提供可用于治疗或预防或改善所述疾病的化合物。
发明概述 在本发明的许多实施方案中，提供作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的一类新的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，制备所述化合物的方法，包含一种或多种所述化合物的药物组合物，制备包含一种或多种所述化合物的药物制剂的方法，以及使用所述化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK相关的疾病的方法。
一方面，本申请公开了一种化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，所述化合物具有下式III中所示的通式结构
式III 其中 R为H、烷基、烯基、炔基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、烯基烷基、炔基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基烷基(包括该杂芳基的N-氧化物)、-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、
其中所述烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、杂环基和杂芳基各自可以是未取代的，或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10； R2选自H、R9、烷基、烯基、炔基、CF3、杂环基、杂环基烷基、卤素、卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、炔基烷基、环烷基、杂芳基、被1-6个R9基团取代的烷基(该取代基可以相同或不同，并且独立选自下文所列举的R9)、被1-3个芳基或杂芳基取代的芳基(该取代基可以相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑-3-基(thiazolo group))、与芳基或杂芳基稠合的芳基、被1-3个芳基或杂芳基取代的杂芳基(该取代基可以相同或不同，并且独立选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基和噻唑-3-基)、与芳基或杂芳基稠合的杂芳基、

其中就在上文关于R2所给出的定义中，一个或多个芳基和/或一个或多个杂芳基可以是未取代的，或任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、-CN、-OR5、-SR5、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-NR5R6、-C(O)NR5R6、CF3、烷基、芳基和OCF3； R3选自H、卤素、-NR5R6、-OR6、-SR6、-C(O)N(R5R6)、烷基、炔基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，
其中R3的所述烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，及其结构是上文关于R3所示的杂环基部分，各自可以是未取代的，或者任选独立地被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、CN、-OCF3、-(CR4R5)pOR5、-OR5、-NR5R6、-(CR4R5)pNR5R6、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R6、-SR6、-S(O2)R6、-S(O2)NR5R6、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7、-N(R5)C(R4R5)nN(R5R6)和-N(R5)C(O)NR5R6，前提条件是，杂环基环上与氮原子相邻的碳原子不带有-OR5部分； R4为H、卤素或烷基； R5为H、烷基、芳基、杂芳基或环烷基； R6选自H、Boc、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，各自可以是未取代的，或者任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)R5、-C(O)NR5R10、-SO3H、-SR10、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10； R10选自H、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，其中所述烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基，各自可以是未取代的，或者任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、杂环基烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR4R5、-C(R4R5)p-R9、-N(R5)Boc、-(CR4R5)pOR5、-C(O2)R5、-C(O)NR4R5、-C(O)R5、-SO3H、-SR5、-S(O2)R7、-S(O2)NR4R5、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR4R5； 或者任选(i)-NR5R10部分中的R5和R10，或(ii)-NR5R6部分中的R5和R6，可结合在一起形成环烷基或杂环基部分，其中所述环烷基或杂环基部分，各自可以是未取代的，或者任选独立地被一个或多个R9基团取代； R7选自烷基、环烷基、芳基、芳基烯基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂芳基烯基和杂环基，其中所述烷基、环烷基、杂芳基烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基，各自可以是未取代的，或者任选独立地被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、CF3、OCF3、CN、-OR5、-NR5R10、-CH2OR5、-C(O2)R5、-C(O)NR5R10、-C(O)R5、-SR10、-S(O2)R10、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R10、-N(R5)C(O)R10和-N(R5)C(O)NR5R10； R8选自R6、-OR6、-C(O)NR5R10、-S(O2)NR5R10、-C(O)R7、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NHR5、杂环基和-S(O2)R7； R9选自卤素、-CN、-NR5R10、-SCN、-NO2、-C(O)R5、-C(O2)R6、-C(O)NR5R10、-OR6、-SR6、-S(O2)R7、-S(O2)NR5R10、-N(R5)S(O2)R7、-N(R5)C(O)R7和-N(R5)C(O)NR5R10； m为0-4； n为1-4；且 p为1-4， 前提条件是，当R2为苯基时，R3不为烷基、炔基或卤素，而当R2为芳基时，R不为

另一前提条件是，当R为芳基烷基时，则该芳基烷基的芳基上的任何杂芳基取代基都含有至少三个杂原子。
式III化合物可作为蛋白激酶抑制剂使用，并可用于治疗和预防增殖性疾病，例如癌症、炎症和关节炎，也可用于治疗神经变性性疾病(例如阿尔茨海默病)、心血管疾病、病毒性疾病和真菌性疾病。
发明详述 在一个实施方案中，本发明公开了由结构式III表示的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中各部分如上定义。
在另一个实施方案中，R为-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基、-(CHR5)n-杂芳基(其中所述杂芳基可被另一个相同或不同的杂芳基取代)、-(CHR5)n-杂环基(其中所述杂环基可被另一个相同或不同的杂环基取代)或
在另一个实施方案中，R2为卤素、CF3、CN、低级烷基、被-OR6取代的烷基、炔基、芳基、杂芳基或杂环基。
在另一个实施方案中，R3为H、低级烷基、芳基、杂芳基、环烷基、-NR5R6、
其中所述烷基、芳基、杂芳基、环烷基以及就在上文关于R3所示的杂环基结构，任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、CF3、OCF3、低级烷基、CN、-C(O)R5、-S(O2)R5、-C(＝NH)-NH2、-C(＝CN)-NH2、羟烷基、烷氧羰基、-SR5和OR5，前提条件是，杂环基环上与氮原子相邻的碳原子不带有-OR5部分。
在另一个实施方案中，R4为H或低级烷基。
在另一个实施方案中，R5为H、低级烷基或环烷基。
在另一个实施方案中，n为1-2。
在另一个实施方案中，R为-(CHR5)n-芳基、-(CHR5)n-杂芳基。
在另一个实施方案中，R2为卤素、CF3、CN、低级烷基、炔基或被-OR6取代的烷基。
在另一个实施方案中，R2为低级烷基、炔基或Br。
在另一个实施方案中，R3为H、低级烷基、芳基、
其中所述烷基、芳基以及就在上文关于R3所示的杂环基部分，任选被一个或多个相同或不同部分取代，各部分独立选自卤素、CF3、低级烷基、羟烷基、烷氧基、-S(O2)R5和CN。
在另一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，R5为H、乙基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在另一个实施方案中，R8为烷基或羟烷基。
在另一个实施方案中，n为1。
在另一个实施方案中，p为1或2。
在另一个实施方案中，R为H。
在另一个实施方案中，R2为卤素。
在另一个实施方案中，R2为噻吩、呋喃、吡啶、吡唑、烷硫基或芳硫基，其中R2的所述烷基和芳基各自独立地为未取代的或者被上文定义的取代基取代。
在另一个实施方案中，R2为噻吩、呋喃、吡啶或吡唑。
在另一个实施方案中，R2为酰胺，其可为未经取代或经取代，如上文定义。
在另一个实施方案中，R2为尿素，其可为未经取代或经取代，如上文定义。
在另一个实施方案中，R2为烯基。
在另一个实施方案中，R2为炔基。
在另一个实施方案中，R3为-NR5R6。
在另一个实施方案中，R4为H。
在另一个实施方案中，R4为未取代的低级烷基。
在另一个实施方案中，R4为被-OR6取代的烷基。
在另一个实施方案中，R4为卤素。
在另一个实施方案中，R4为-F、-Cl或-Br。
在另一个实施方案中，R2和R4均为卤素。
在另一个实施方案中，R2和R4均为卤素，R为H。
在另一个实施方案中，R为H，R2为卤素，R3为杂芳基。
在另一个实施方案中，R为H，R2为卤素，R3为芳基。
在另一个实施方案中，R为H，R2为卤素，R3为杂环基。
另一个实施方案公开了表1所示的本发明化合物，其CDK2抑制活性为约0.0001μM至＞约5μM。试验方法在下文有描述(第323页之后)。
表1














本发明的另一个实施方案公开了下列化合物，其CDK2抑制活性为约0.0001μM至约0.5μM



本发明的另一个实施方案公开了下列化合物，其CDK2抑制活性为约0.0001μM至约0.1μM



还公开了下列化合物




或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
当用于上文和整个公开内容时，除非另有说明，否则下列术语应理解为具有下述含义 “患者”包括人和动物。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“烷基”是指链内含有约1个至约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选烷基在链内含有约1个至约12个碳原子。更优选烷基在链内含有约1个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接至直链烷基链上。“低级烷基”是指链内含有约1个至约6个碳原子的直链或支链基团。“烷基”可以是未取代的，或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、羟基、烷氧基、烷硫基、氨基、-NH(烷基)、-NH(环烷基)、-N(烷基)2、羧基和-C(O)O-烷基。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。
“烯基”是指链内含有至少一个碳-碳双键并且含有约2个至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选烯基在链内具有约2个至约12个碳原子；更优选链内为约2个至约6个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接至直链烯基链上。“低级烯基”是指链内约2个至约6个碳原子的直链或支链。“烯基”可以是未取代的，或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自卤素、烷基、芳基、环烷基、氰基、烷氧基和-S(烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“亚烷基”是指由上文所定义的烷基移除一个氢原子所获得的双官能团。亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基和亚丙基。
“炔基”是指链内含有至少一个碳-碳三键并且含有约2个至约15个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选炔基在链内具有约2个至约12个碳原子；更优选在链内具有约2个至约4个碳原子。支链是指一个或多个低级烷基(例如甲基、乙基或丙基)连接至直链炔基链上。“低级炔基”是指链内具有约2个至约6个碳原子，可为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基和3-甲基丁炔基。“炔基”可以是未取代的，或任选被一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、芳基和环烷基。
“芳基”是指芳族单环或多环环系，含有约6个至约14个碳原子，优选约6个至约10个碳原子。芳基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系取代基”取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“杂芳基”是指芳族单环或多环环系，含有约5个至约14个环原子，优选约5个至约10个环原子，其中一个或多个环原子为除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。优选杂芳基含有约5个至约6个环原子。“杂芳基”可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系取代基”取代。杂芳基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，分别是指至少存在一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂芳基的氮原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N-取代的吡啶酮)、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡嗪基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、羟吲哚基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。术语“杂芳基”也指部分饱和杂芳基部分，例如四氢异喹啉基、四氢喹啉等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指芳基-烷基-，其中芳基和烷基如上定义。优选芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括苯甲基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基连接至母体部分。
“烷基芳基”是指烷基-芳基-，其中烷基和芳基如上定义。优选烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例为甲苯基。通过芳基连接至母体部分。
“环烷基”是指非芳族单环环系或非芳族多环环系，含有约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子。优选环烷基环含有约5个至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个相同或不同的如上文定义的“环系取代基”取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢化萘基、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烷基烷基”是指如上文定义的环烷基部分通过烷基部分(如上文定义)连接至母核。合适环烷基烷基的非限制性实例包括环己基甲基、金刚烷基甲基等。
“环烯基”是指非芳族单环环系或非芳族多环环系，含有约3个至约10个碳原子，优选约5个至约10个碳原子，还含有至少一个碳-碳双键。优选环烯基环含有约5个至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个相同或不同的如上文定义的“环系取代基”取代。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚-1，3-二烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。
“环烯基烷基”是指上文定义的环烯基部分通过烷基部分(如上文定义)连接至母核。合适环烯基烷基的非限制性实例包括环戊烯基甲基、环己烯基甲基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯和溴。
“环系取代基”是指连接至芳族或非芳族环系的取代基，其例如置换环系上可用的氢。环系取代基可以相同或不同，各自独立选自烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、芳烷基、烷基芳基、杂芳烷基、杂芳基烯基、杂芳基炔基、烷基杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、酰基、芳酰基、卤素、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷硫基、芳硫基、杂芳基硫基、芳烷硫基、杂芳烷基硫基、环烷基、杂环基、-C(＝N-CN)-NH2、-C(＝NH)-NH2、-C(＝NH)-NH(烷基)、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-、Y1Y2NSO2-和-SO2NY1Y2，其中Y1和Y2可以相同或不同，并且独立选自氢、烷基、芳基、环烷基和芳烷基。“环系取代基”也可指单一部分，其同时在环系的两个相邻碳原子上置换两个可用的氢(在每个碳上的一个H)。这些部分的实例为亚甲二氧基、亚乙二氧基、-C(CH3)2-等，其形成例如以下部分
“杂芳基烷基”是指上文定义的杂芳基部分通过烷基部分(如上文定义)连接至母核。合适杂芳基的非限制性实例包括2-吡啶基甲基、喹啉基甲基等。
“杂环基”是指非芳族饱和单环或多环环系，含有约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子，其中在此环系中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如氮、氧或硫，单独或组合。此环系中不存在相邻的氧原子和/或硫原子。优选杂环基含有约5个至约6个环原子。在杂环基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，分别是指至少存在一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂环基环中的任何-NH可以被保护成例如-N(Boc)、-N(CBz)、-N(Tos)等而存在；这样的保护也视为本发明的组成部分。杂环基可任选被一个或多个相同或不同的如本文定义的“环系取代基”取代。杂环基的氮原子或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，4-噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、内酰胺、内酯等。“杂环基”也可指单一部分(例如羰基)，其同时置换环系的同一碳原子上的两个可用的氢。这些部分的实例为吡咯烷酮
“杂环基烷基”是指上文定义的杂环基部分通过烷基部分(如上文定义)连接至母核。合适杂环基烷基的非限制性实例包括哌啶基甲基、哌嗪基甲基等。
“杂环烯基”是指非芳族单环或多环环系，含有约3个至约10个环原子，优选约5个至约10个环原子，其中在此环系中的一个或多个原子为除碳以外的元素，例如氮原子、氧原子或硫原子，单独或组合，并且此环系中还含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。此环系中不存在相邻的氧原子和/或硫原子。优选杂环烯基环含有约5个至约6个环原子。在杂环烯基词根名称前的前缀氮杂、氧杂或硫杂，分别是指至少存在一个氮原子、氧原子或硫原子作为环原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中“环系取代基”如上文定义。杂环烯基的氮原子或硫原子可任选被氧化成其相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶基、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶基、1，4，5，6-四氢嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氢咪唑基、二氢噁唑基、二氢噁二唑基、二氢噻唑基、3，4-二氢-2H-吡喃基、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基、7-氧杂双环并[2.2.1]庚烯基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。“杂环烯基”也可指单一部分(例如羰基)，其同时置换环系的同一碳原子上的两个可用氢。这些部分的实例为吡咯啉酮(pyrrolidinone)
“杂环烯基烷基”是指上文定义的杂环烯基部分通过烷基部分(如上文定义)连接至母核。
应当注意，在本发明含杂原子的环系中，在与N、O或S相邻的碳原子上没有羟基，以及也没有N或S基团处于与另外的杂原子相邻的碳上。因此，例如在以下环中
没有-OH直接连接至编号为2与5的碳上。
还应当注意，在本发明的某些实施方案中，互变异构形式，例如以下部分被认为是相等的
“炔基烷基”是指炔基-烷基-，其中炔基和烷基均如上定义。优选炔基烷基含有低级炔基和低级烷基。通过烷基连接至母体部分。合适炔基烷基的非限制性实例包括炔丙基甲基。
“杂芳基烷基”是指杂芳基-烷基-，其中杂芳基和烷基均如上定义。优选杂芳基烷基含有低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例，包括吡啶基甲基和喹啉-3-基甲基。通过烷基连接至母体部分。
“羟烷基”是指HO-烷基-，其中烷基如上定义。优选羟烷基含有低级烷基。合适羟烷基的非限制性实例包括羟甲基和2-羟乙基。
“酰基”是指H-C(O)-、烷基-C(O)-或环烷基-C(O)-，其中各基团均如上定义。通过羰基连接至母体部分。优选酰基含有低级烷基。合适酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基和丙酰基。
“芳酰基”是指芳基-C(O)-，其中芳基如上定义。通过羰基连接至母体部分。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基和1-萘甲酰基。
“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上定义。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基和正丁氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳氧基”是指芳基-O-，其中芳基如上定义。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“芳烷氧基”是指芳烷基-O-，其中芳烷基如上定义。合适芳烷氧基的非限制性实例包括苄氧基和1-萘甲氧基或2-萘甲氧基。通过醚氧连接至母体部分。
“烷硫基”是指烷基-S-，其中烷基如上定义。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基和乙硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳硫基”是指芳基-S-，其中芳基如上定义。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫连接至母体部分。
“芳烷硫基”是指芳烷基-S-，其中芳烷基如上定义。合适芳烷硫基的非限制性实例为苯甲基硫基。通过硫连接至母体部分。
“烷氧羰基”是指烷基-O-CO-。合适烷氧羰基的非限制性实例包括甲氧羰基和乙氧羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-C(O)-。合适芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“芳烷氧基羰基”是指芳烷基-O-C(O)-。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例为苯甲氧基羰基。通过羰基连接至母体部分。
“烷基磺酰基”是指烷基-S(O2)-。优选基团是其中烷基为低级烷基者。通过磺酰基连接母体部分。
“芳基磺酰基”是指芳基-S(O2)-。通过磺酰基连接母体部分。
术语“取代(的)”是指在所指定原子上的一个或多个氢被选自所指示的基团所置换，前提条件是，不会超过所指定原子于存在情况下的正常化合价，且该取代会产生稳定化合物。取代基和/或变量的组合，只有在这样的组合产生稳定化合物时才可行。“稳定化合物”或“稳定结构”是指化合物在自反应混合物中分离至有用纯度并调配成有效治疗剂的过程中足够稳定而可存留。
术语“任选取代”是指用特定基团、原子团或部分的任选取代。
关于化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离和纯化形式(的)”，是指该化合物在自合成方法或天然来源或其组合中分离后的物理状态。因此，关于化合物的术语“纯化(的)”、“纯化形式(的)”或“分离纯化形式(的)”是指本发明化合物在经本文所述的纯化方法或熟练技术人员熟知的方法而获取后的物理状态，具有足够纯度，可通过本文所述或熟练技术人员所熟知的标准分析技术来表征。
还应当注意，在本说明书的正文、流程、实施例及表格中出现任何未满足化合价的碳原子和杂原子，都假定具有足够数目的氢原子来满足化合价。
当化合物中的官能团称为“被保护”时，这是指该基团为修饰形式，以便在化合物进行反应时，避免在该经保护位置处不想要的副反应。合适的保护基是本领域普通技术人员公知的，可参见标准教科书，例如T.W.Greene等，Protective Groups in organic Synthesis(1991)，Wiley，New York。
当任何变量(例如芳基、杂环、R2等)在任何组成或式III中出现不止一次时，其在每次出现时的定义都独立于在其它情况下的定义。
本文所用的术语“组合物”包括含规定剂量的规定成分的产品以及由规定剂量的规定成分直接或间接地组合而获得的任何产品。
本发明化合物的前药与溶剂合物也涵盖在本文中。有关前药的论述可参见T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14 A.C.S.论文集系列，和载于Bioreversible Carriers in DrugDesign，(1987)Edward B.Roche编著，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press。术语“前药”是指在体内转化而得到式(III)化合物或所述化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物(例如药物前体)。此转化可通过各种机制(例如通过代谢或化学过程)而发生，例如在血液中经过水解作用。有关前药应用的讨论可参见T.Higuchi和W.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″，A.C.S.论文集系列第14卷，和载于Bioreversible Carriers in DrugDesign，Edward B.Roche编著，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987。
例如，如果式(III)化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物含有羧酸官能团，则前药可包括通过用以下基团置换该酸基的氢原子所形成的酯，所述基团例如(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧羰基氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧羰基氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(例如β-二甲氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基，以及哌啶-1-基、吡咯烷-1-基或吗啉代(C2-C3)烷基等。
同样，如果式(III)化合物含有醇官能团，则前药可通过该醇基团的氢原子被例如以下基团置换而形成(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧羰基氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷基、芳基酰基和α-氨酰基或α-氨酰基-α-氨酰基，其中各α-氨酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由半缩醛形式的糖去掉一个羟基而形成的基团)等。
如果式(III)化合物掺入胺官能团，则前药可通过该胺基团中的氢原子被例如以下基团置换而形成R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基(其中R和R′各自独立地为(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、苄基，或R-羰基为天然α-氨酰基或天然α-氨酰基)、-C(OH)C(O)OY1(其中Y1为H、(C1-C6)烷基或苄基)、-C(OY2)Y3(其中Y2为(C1-C4)烷基，Y3为(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C4)烷基或N-一(C1-C6)烷基氨基烷基或N，N-二(C1-C6)烷基氨基烷基)、-C(Y4)Y5(其中Y4为H或甲基，Y5为N-一(C1-C6)烷基氨基吗啉代、N，N-二(C1-C6)烷基氨基吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基)等。
本发明的一种或多种化合物可以非溶剂化形式存在，也可与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)一起以溶剂化形式存在，本发明涵盖溶剂化形式和非溶剂化形式这两者。“溶剂合物”是指本发明化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合作用。此物理缔合作用包括不同程度的离子键和共价键，包括氢键。在某些情况下，溶剂合物可以分离，例如，当一个或多个溶剂分子掺入到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是溶剂分子为H2O的溶剂合物。
可任选将一种或多种本发明化合物转化成溶剂合物。溶剂合物的制备是公知的。因此，例如M.Caira等，J.Pharmaceutical Sci.，93(3)，601-611(2004)描述了在乙酸乙酯以及水中制备抗真菌药氟康唑的溶剂合物。溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的类似制备，可参见E.C.van Tonder等，AAPS PharmSciTech.，5(1)，论文12(2004)；和A.L.Bingham等，Chem.Commun.，603-604(2001)。一种典型的非限制性方法涉及在高于环境温度下使所需量的本发明化合物溶于所需要的溶剂(有机溶剂或水或其混合物)中，并使溶液在足以形成晶体的速率下冷却，然后通过标准方法进行分离。I.R.光谱等分析技术表明溶剂(或水)以溶剂合物(或水合物)形式存在于晶体中。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物或组合物有效抑制上述疾病并因此产生所需要的治疗、改善、抑制或预防效果的用量。
式III化合物可形成盐，这也在本发明的范围之内。除非另有说明，否则应当知道，本文提及式III化合物时应包括其盐。本文所用的术语“盐”表示与无机酸和/或有机酸形成的酸式盐，以及与无机碱和/或有机碱形成的碱式盐。此外，当式III化合物同时含有碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，则可形成两性离子(“内盐”)，且都包含在本文所用的术语“盐”内。药学上可接受(即无毒、生理上可接受)的盐为优选的，而其它盐也可使用。式III化合物的盐可以如下形成通过使式III化合物与一定量(例如1当量)的酸或碱在介质(例如盐在其中析出的介质)中反应，或者在水性介质中反应，再进行冷冻干燥。
示例性酸加成盐，包括乙酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、磷酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐等。此外，一般认为适用于自碱性药物化合物形成药用盐的酸可参见例如P.Stahl等，Camille G.(编著)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties，Selection and Use.(2002)ZurichWiley-VCH；S.Berge等，Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.ofPharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等，The Practice ofMedicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；和载于TheOrange Book(Food & Drug Administration，Washington，D.C.在其网站上)。这些公开内容通过引用结合到本文中。
示例性碱式盐，包括铵盐，碱金属盐(例如钠盐、锂盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐与镁盐)，与有机碱(例如有机胺，例如二环己胺、叔丁胺)生成的盐以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)生成的盐。碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化，例如低级烷基卤化物(例如甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯和硫酸二丁酯)、长链卤化物(例如癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如苄基和苯乙基的溴化物)等。
所有这些酸式盐及碱式盐都是本发明范围内的药学上可接受的盐，对于本发明而言，所有的酸式盐及碱式盐均被视为等同于相应化合物的游离形式。
本发明化合物的药学上可接受的酯包括以下组(1)通过羟基的酯化而获得的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分的非羰基部分选自直链或支链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯，例如烷基磺酰基或芳烷基磺酰基(例如甲烷磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯，和(5)单磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可进一步被例如C1-20醇或其反应性衍生物，或被2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式III化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式存在(例如作为酰胺或亚氨基醚)。所有这些互变异构形式都涵盖在本文中，作为本发明的组成部分。
式(III)化合物可含有不对称即手性中心，因此以不同立体异构形式存在。式(III)化合物的所有立体异构形式及其混合物，包括外消旋混合物，都构成本发明的组成部分。此外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果式(III)化合物掺入双键或稠环，则顺式形式和反式形式两者及其混合物都包含在本发明的范围之内。
可根据非对映异构体的理化差异，通过色谱和/或分级结晶等本领域技术人员熟知的方法，将非对映异构体混合物分离成其各个非对映异构体。可通过使对映体混合物转化成非对映体混合物而分离对映体，其方式是与合适光学活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher氏酰氯)反应，分离非对映异构体，并使各非对映异构体转化(例如水解)成其相应的纯对映体。另外，一些式(III)化合物可为阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)，且被认为是本发明的组成部分。对映体也可利用手性HPLC柱进行分离。
式(III)化合物也可以不同互变异构形式存在，所有所述形式都包含在本发明的范围内。例如，化合物的所有酮-烯醇式和亚胺-烯胺式也包含在本发明中。
本发明化合物(包括本发明化合物的盐、溶剂合物、酯和前药，以及所述前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)，例如可因不同取代基上的不对称碳而存在的异构体，包括对映体形式(其甚至可在没有不对称碳的情况下存在)、旋转异构体形式、阻转异构体和非对映异构体形式，都涵盖在本发明的范围内，例如位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)。(例如，如果式(III)化合物掺入双键或稠环，则顺式形式和反式形式两者及其混合物，都包含在本发明的范围内。例如化合物的所有酮-烯醇式和亚胺-烯胺形式，也包含在本发明中)。本发明化合物的各立体异构体可例如基本上不含其它异构体，或可例如经混合成为外消旋物，或与所有其它或其它经选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有IUPAC 1974Recommendations所定义的S构型或R构型。所用的术语“盐”、“溶剂合物”、“酯”、“前药”等同样也适用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋物或前药的盐、溶剂合物、酯和前药。
本发明也包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所述者等同，除了以下事实之外一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界所发现的原子质量或质量数的原子所置换。可掺入本发明化合物中的同位素实例，包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。
某些同位素标记的式(III)化合物(例如带有3H与14C标记的化合物)可用于化合物和/或底物的组织分布检测中。特别优选氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素，因其易于制备和检测。另外，用较重的同位素例如氘(即2H)进行取代，可因较高代谢稳定性而提供某些治疗优势(例如体内半衰期延长或剂量需要量减少)，因此在一些情况中可能优选。同位素标记的式(III)化合物一般可按照类似下文流程和/或实施例中公开的程序制成，其方式是用合适同位素标记的试剂来替换未用同位素标记的试剂。
式III化合物的多晶型物，以及式III化合物的盐、溶剂合物、酯和前药的多晶型物，都包含在本发明中。
术语“药物组合物”也涵盖含一种以上(例如两种)的药用活性剂(例如本发明化合物和选自本文所述其它药物的其它药物)以及任何药学上无活性的赋形剂的散装组合物和单独剂量单位。散装组合物和各单独剂量单位可含有固定量的上述“一种以上的药用活性剂”。散装组合物是还没有制成单独剂量单位的物料。示例性的剂量单位是口服剂量单位(例如片剂、丸剂等)。同样地，本文所述通过给予本发明药物组合物治疗患者的方法也包括给予上述散装组合物和单独剂量单位。
本发明化合物具有药理学性质；尤其是式III化合物可以是蛋白激酶的抑制剂，例如细胞周期蛋白依赖性激酶、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)、糖原合酶激酶3(GSK3β)等激酶的抑制剂。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)包括例如CDC2(CDK1)、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8和CDK9。预期新的式III化合物可用于治疗增殖性疾病，例如癌症、自身免疫疾病、病毒性疾病、真菌性疾病、神经科疾病/神经变性性疾病、关节炎、炎症、抗增殖性疾病(例如眼部视网膜病)、神经元疾病、脱发和心血管疾病。这些疾病中有许多已在前文引用的U.S.6,413,974中列举了，该专利所公开的内容通过引用结合到本文中。
更准确地讲，式III化合物可用于治疗多种癌症，包括(但不限于)下列癌症癌，包括膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)； 淋巴谱系造血系统肿瘤，包括白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkinslymphoma)、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤(Burkett′s lymphoma)； 髓系造血系统肿瘤，包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病； 间充质来源的肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤； 中枢及外周神经系统的肿瘤，包括星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；和 其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤胞癌和卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)。
由于CDK通常在调节细胞增殖上起到重要作用，所以抑制剂可作为可逆的细胞生长抑制剂，用于治疗特征为异常细胞增殖的任何疾病过程，例如良性前列腺增生、家族性腺瘤病息肉病、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维变性、关节炎、银屑病、肾小球性肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎性肠病、移植排斥、内毒素休克和真菌性感染。
根据CDK5参与τ蛋白磷酸化作用的最新发现(J.Biochem，(1995)117，741-749)的启示，式III化合物还可用于治疗阿尔茨海默病。
式III化合物可诱导或抑制细胞凋亡。细胞凋亡反应在多种人类疾病中是异常的。式III化合物，作为细胞凋亡的调节剂，将可用于治疗癌症(包括但不限于上文所提及的癌症类型)、病毒性感染(包括但不限于疱疹病毒、痘病毒、EB病毒(Epstein-Barr virus)、辛德比斯病毒(Sindbis virus)和腺病毒)，预防HIV感染者的AIDS发生、自身免疫性疾病(包括但不限于系统性狼疮、红斑、自身免疫介导的肾小球性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病、炎性肠疾病和自身免疫性糖尿病)、神经变性性疾病(包括但不限于阿尔茨海默病、AIDS相关的痴呆症、帕金森病(Parkinson’s disease)、肌萎缩性侧索硬化、色素性视网膜炎、脊柱肌肉萎缩和小脑变性)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、心肌梗塞、中风和再灌注损伤相关的缺血性损伤、心律不齐、动脉粥样硬化、毒素所致或酒精相关的肝病、血液病(包括但不限于慢性贫血和再生障碍性贫血)、肌肉骨骼系统的变性性疾病(包括但不限于骨质疏松和关节炎)、阿司匹林敏感性鼻窦炎、囊性纤维化、多发性硬化、肾病和癌症疼痛。
式III化合物，作为CDK的抑制剂，可调节细胞RNA和DNA合成水平。因此，这样的药物可用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、人乳头瘤病毒、疱疹病毒、痘病毒、EB病毒、辛德比斯病毒和腺病毒)。
式III化合物也可用于癌症的化学预防。化学预防定义为通过阻断起始致突变事件或者通过阻断已遭受侵入的前恶性细胞的进程，而抑制侵入性癌症的发展或抑制肿瘤复发。
式III化合物也可用于抑制肿瘤血管生成和转移。
式III化合物也可用作例如蛋白激酶C、her2、raf1、MEK1、MAP激酶、EGF受体、PDGF受体、IGF受体、PI3激酶、wee1激酶、Src、Abl等其它蛋白激酶的抑制剂，因此可有效治疗与其它蛋白激酶相关的疾病。
本发明的另一方面是治疗患有CDK相关疾病的哺乳动物(例如人)的方法，包括给予哺乳动物治疗有效量的至少一种式III化合物，或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
优选剂量为约0.001-500毫克/千克体重/天的式III化合物。特别优选的剂量为约0.01-25毫克/千克体重/天的式III化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明化合物也可与一种或多种抗癌治疗法(例如放疗)和/或一种或多种以下抗癌药联用(一起或序贯给药)，所述抗癌药选自包括细胞生长抑制剂、细胞毒药物(例如但不限于DNA干扰剂(例如顺铂或多柔比星))；紫杉烷类药(例如泰索帝、泰素)；拓扑异构酶II抑制剂(例如依托泊苷)；拓扑异构酶I抑制剂(例如伊立替康(或CPT-11)、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂(camptostar)或托泊替康)；微管蛋白干扰剂(例如紫杉醇、多西他赛或埃坡霉素(epothilone))；激素类药(例如他莫昔芬)；胸苷酸合酶抑制剂(例如5-氟尿嘧啶)；抗代谢药(例如甲氨蝶呤)；烷化剂(例如替莫唑胺(TEMODARTM，得自Schering-PloughCorporation，Kenilworth，New Jersey)、环磷酰胺)；法呢基蛋白转移酶抑制剂(例如SARASARTM(4-[2-[4-[(11R)-3，10-二溴-8-氯-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-11-基-]-1-哌啶基]-2-氧乙基]-1-哌啶甲酰胺，或SCH 66336，得自Schering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)、替匹法尼(tipifarnib)(Zarnestra

或R115777，得自Janssen Pharmaceuticals)、L778，123(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Merck&Company，Whitehouse Station，New Jersey)、BMS214662(法呢基蛋白转移酶抑制剂，得自Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals，Princeton，New Jersey)；信号转导抑制剂(例如易瑞沙(Iressa)(得自Astra Zeneca Pharmaceuticals，England)、它赛瓦(Tarceva)(EGFR激酶抑制剂)、抗EGFR的抗体(例如C225)、GLEEVECTM(C-abl激酶抑制剂，得自Novartis Pharmaceuticals，East Hanover，New Jersey)；干扰素，例如甘乐能(Intron)(得自Schering-Plough Corporation)、PEG-Intron(得自Schering-Plough Corporation)；激素疗法组合；芳香酶组合；ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂和吉西他滨。
其它抗癌药(也称为抗肿瘤药)包括但不限于乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramine)、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷(Floxuridine)、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、奥沙利铂(ELOXATINTM，得自Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals，France)、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑(Anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨、瑞罗沙吩(Reloxafine)、屈洛昔芬(Droloxafine)、六亚甲基蜜胺(Hexamethylmelamine)、阿瓦斯丁(Avastin)、赫赛汀(Herceptin)、贝克萨(Bexxar)、万珂(velcade)、吉维林(Zevalin)、三仙诺(Trisenox)、希罗达(Xeloda)、长春瑞滨、卟吩姆(Porfimer)、爱必妥(Erbitux)、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、列若唑(Lerozole)、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225(或西妥昔单抗，得自Merck KGaA，Darmstadt，Germany)和肯巴斯(Campath)。
本发明化合物尤其可与替莫唑胺和/或放疗联用(一起、同时或序贯给予)。
如果将这样的组合产品配制成固定剂量，则采用本文所述的剂量范围内的本发明化合物，以及在其剂量范围内的另一种药物活性剂或治疗药。例如，已发现CDC2抑制剂奥罗莫星(olomucine)会与已知细胞毒类药物协同作用导致细胞凋亡(J.Cell Sci.，(1995)108，2897)。当组合制剂不适当时，式III化合物也可与已知抗癌药或细胞毒类药物序贯给予。本发明并不限制给药顺序；式III化合物可在已知抗癌药或细胞毒类药物给予前后给予。例如，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂黄酮吡多，其细胞毒活性受到与抗癌药一起给予的顺序的影响。CancerResearch(1997)57，3375。这些技术在本领域技术人员和主治医师的技术范围内。
因此，一方面，本发明包括这样的组合其包含一定量的至少一种式III化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及一定量的上文列示的一种或多种抗癌治疗和抗癌药，其中一定量的化合物/治疗会产生所需的疗效。
本发明化合物的药理学性质可通过多种药理学检测来证实。已用本发明化合物及其盐进行了下文描述的示例性药理学检测。
本发明也涉及药物组合物，所述组合物包含至少一种式III化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及至少一种药学上可接受的载体。
对于用本发明所述化合物制备药物组合物而言，惰性药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制剂包括粉剂、片剂、可分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可包含约5％至约95％的活性成份。合适固体载体是本领域已知的，例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖或乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂可作为供口服给药用的固体剂型。药学上可接受的载体的实例和各种组合物的制备方法可参见A.Gennaro(编著)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990)，Mack Publishing Co，Easton，Pennsylvania。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂，其实例可包括水或水-丙二醇溶液，供胃肠外注射用，或添加甜味剂和遮光剂，用作口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可包括供鼻内给药的溶液剂。
适于吸入的气溶胶制剂可包括溶液剂和粉末形式的固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体，例如氮气)联用。
也包括这样的固体形式制剂其在临用前转化成液体形式制剂，供口服或胃肠外给药用。这些液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可以经皮递送。经皮组合物可采取乳膏剂、洗剂、气溶胶和/或乳剂的形式，并可包含在骨架型或贮库型经皮贴剂中，正如本领域常规用于此目的一样。
本发明化合物也可以经皮下递送。
优选化合物经口服或静脉内给药。
优选药物制剂呈单位剂型。在这样的形式中，将制剂再分为含有适当量活性成份的适当大小的单位剂量，例如达到所要目的的有效量。
根据具体用途，可以改变或调整活性化合物在制剂的单位剂量中的用量，从约1毫克至约100毫克，优选从约1毫克至约50毫克，更优选从约1毫克至约25毫克。
所用的实际剂量可因患者的需要量和所治疗症状的严重程度而改变。在具体情况下确定适当剂量方案，是在本领域的技术范围内。为方便起见，可视需要将总日用量分开并在一天内分次给药。
本发明化合物和/或其药学上可接受的盐的给药量和给药频率将根据主治临床医师的判断来调整，并考虑以下因素例如患者年龄、一般健康状况和体重以及所治疗症状的严重程度。通常推荐的口服给药的日剂量方案的范围可涵盖约1毫克/天至约500毫克/天，优选为1毫克/天至200毫克/天，在2-4份分次剂量中。
本发明的另一方面是药盒，所述药盒包含治疗有效量的至少一种式III化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及药学上可接受的载体、溶媒或稀释剂。
本发明的又一方面是药盒，所述药盒包含一定量的至少一种式III化合物或所述化合物的药学上可接受的盐或溶剂合物，以及一定量的上述的至少一种抗癌疗法和/或抗癌药，其中一定量的这两种或多种成份会产生所需的疗效。
以下制备和实施例说明了本文所公开的本发明，这些制备和实施例不应视为对所公开内容范围的限制。对于本领域技术人员而言，替代的机制途径和类似结构都是显而易见的。
在给出NMR数据时，1H谱是在Varian VXR-200(200MHz，1H)、Varian Gemini-300(300MHz)或XL-400(400MHz)上获得，报告为距Me4Si低磁场的ppm，其中质子数、多重性和偶合常数(以赫兹表示)在括号中标明。在给出LC/MS数据时，分析采用Applied BiosystemsAPI-100质谱仪和Shimadzu SCL-10A LC柱进行Altech铂C18，3微米，33mmx7mm ID；梯度流速0分钟-10％CH3CN，5分钟-95％CH3CN，7分钟-95％CH3CN，7.5分钟-10％CH3CN，9分钟-终止。给出保留时间和所观测到的母离子。
下列溶剂和试剂可用下面的缩略语来表示 薄层色谱TLC 二氯甲烷CH2Cl2 乙酸乙酯AcOEt或EtOAc 甲醇MeOH 三氟乙酸酯TFA 三乙胺Et3N或TEA 丁氧基羰基n-Boc或Boc 核磁共振光谱NMR 液相色谱和质谱LCMS 高分辨率质谱HRMS 毫升ml 毫摩尔mmol 微升μl 克g 毫克mg 室温或rt(环境)约25℃ 二甲氧基乙烷DME 实施例 一般而言，本发明所述的化合物可经过下文流程1所述的通用路线来制备。
流程1
用叔丁醇钾和甲酸乙酯处理原料腈，得到中间体烯醇2，再用肼处理，得到所需要的取代3-氨基吡唑。类型3化合物与类型5的合适官能化酮酯缩合，得到流程3所示的吡啶酮6。用于该通用路线的酮酯是市售的，或可按流程2所示而制备。
流程2
可通过用POCl3处理吡啶酮8制备类型9氯化物。当R2为H时，在类型9化合物上，在此位置上的取代可通过亲电卤化、酰化和各种其它亲电芳族取代而进行。
可通过置换类型9化合物的氯，完成N7-氨基官能团的引入，其方式是按照流程3所示与合适胺反应。
流程3
按照流程4所示，类型7化合物与类型11合适官能团化丙二酸酯缩合，得到吡啶酮13。
类型14氯化物可通过用POCl3处理吡啶酮13而制备。当R2为H时，在类型9化合物上，在此位置上的取代可通过亲电卤化、酰化及各种其它亲电芳族取代而进行。
N7-氨基官能团的掺入可经过区域选择性置换类型14化合物的氯而完成。N5-氨基官能团的掺入是在较高温度下通过加入合适胺而完成。
流程4
或者，按照流程4所示，类型7氨基吡唑与流程5中制备的合适官能化酮酯缩合，得到类型13化合物。
流程5
类型14氯化物可通过用POCl3处理吡啶酮13而制备。当R2为H时，在类型14化合物上，在此位置上的取代可通过亲电卤化、酰化及各种其它亲电芳族取代而进行。
N7-氨基官能团的掺入可经过置换类型15化合物的氯而完成。
制备实施例 制备实施例1
步骤A
按照德国专利DE 19834047 A1第19页的程序。向KOtBu(6.17g，0.055mol)的无水THF(40ml)溶液中，滴加环丙基乙腈(2.0g，0.025mol)和甲酸乙酯(4.07g，0.055mol)的无水THF(4ml)溶液。立即形成沉淀物。将此混合物搅拌12小时。使其在真空下浓缩，残余物与Et2O(50ml)一起搅拌。倾析所得残余物，用Et2O(2x50ml)洗涤，自残余物中真空除去Et2O。将残余物溶于冷H2O(20ml)中，用12N HCl将pH调至4-5。用CH2Cl2(2x50ml)萃取混合物。合并有机层，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到醛，为黄褐色液体。
步骤B
将得自制备实施例1步骤A的产物(2.12g，0.0195mol)、NH2NH2·H2O(1.95g，0.039mol)和1.8g(0.029mol)冰CH3CO2H(1.8g，0.029mol)溶于EtOH(10ml)。回流6小时，真空浓缩。残余物在CH2Cl2(150ml)中形成浆液，用1N NaOH将pH调至9。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并真空浓缩，得到产物，为蜡状橘色固体。
制备实施例2-4 基本上按照制备实施例1所提出的相同程序，仅替换表2第2栏所示的腈，制备表2第3栏的化合物 表2
制备实施例4
在0-10℃，将2-甲氧羰基环戊酮(6.6ml，0.05mol)的THF(15ml)溶液滴加到NaH(60％的矿物油，4g，0.1mol)与THF(100ml)的剧烈搅拌悬浮液中。当停止起泡时，在相同温度下，反应混合物用ClCOOMe(7.8ml，0.1mol)的THF(15ml)溶液处理。在室温下将所得灰白色悬浮液搅拌30分钟，再回流30分钟。通过TLC监测反应原料的消失。用水小心猝灭反应混合物，并在漏斗中在乙酸乙酯和饱和氯化铵溶液之间分配。振荡并分离，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥。除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用5％乙酸乙酯/己烷、再用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到9.4g无色油状物，收率94％。1HNMR(CDCl3)δ3.90(s，3H)，3.73(s，3H)，2.65(m，4H)，1.98(m，2H)。
制备实施例5
在-65℃，向二异丙基氨基锂的THF溶液(2.0N，0.04mol)中，滴加2，2-二甲氧羰基环戊酮(4g，0.02mol)的THF(60ml)溶液。所得反应混合物在相同温度下搅拌，然后加入氯甲酸甲酯(1.54ml，0.02mol)。将反应混合物搅拌一小时，倒入有冰的饱和氯化铵溶液中。此溶液用乙醚萃取3次，合并醚层，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用30％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.3g浅黄色油状物，收率58％。1H NMR(CDCl3)δ3.77(s，6H)，3.32(t，1H)，3.60-3.10(m，4H)。
制备实施例6
按照(K.O.Olsen，J.Org.Chem.，(1987)52，4531-4536)所述进行反应。因此，在-65℃至-70℃，向二异丙基氨基锂的THF搅拌溶液中，滴加新蒸乙酸乙酯。所得溶液搅拌30分钟，加入酰氯的THF溶液。反应混合物在-65℃至-70℃搅拌30分钟，然后加入1N HCl溶液使反应停止。让所得两相混合物升至环境温度。所得混合物用EtOAc(100ml)稀释，收集有机层。用EtOAc(100ml)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到粗制β-酮酯，其可用于后续缩合。
制备实施例7-19 基本上按照制备实施例6所提出的相同程序，仅替换表3第2栏所示的酰氯，制备表3第3栏的β-酮酯 表3


制备实施例20
在-20℃至-30℃，向酸的THF溶液中加入Et3N，再加入氯甲酸异丁酯。混合物在-20℃至-30℃搅拌30分钟后，在氩气下滤出三乙胺盐酸盐，滤液在-65℃至-70℃加入到LDA-EtOAc反应混合物(按照方法A所述而制备)中。加入1N HCl后，再按照反应混合物的常规后处理并蒸发溶剂，分离粗制β-酮酯。粗产物用于后续缩合。
制备实施例21-28 基本上按照制备实施例20所述的相同条件，仅替换表4第2栏所示的羧酸，制备表4第3栏的化合物 表4

制备实施例29
将3-氨基吡唑(2.0g，24.07mmol)与苯甲酰乙酸乙酯(4.58ml，1.1当量)的AcOH(15ml)溶液，于回流下加热3小时。使反应混合物冷却至室温，并真空浓缩。将所得固体用EtOAc稀释，并过滤，得到白色固体(2.04g，收率40％)。
制备实施例30-73 基本上按照制备实施例29所提出的相同程序，仅替换表5第2栏所示的氨基吡唑和表5第3栏所示的酯，制备表5第4栏所示的化合物 表5






制备实施例74
将苯甲酰乙酸乙酯(1.76ml，1.1当量)与3-氨基-4-氰基吡唑(1.0g，9.25mmol)的AcOH(5.0ml)和H2O(10ml)回流加热72小时。让所得溶液冷却至室温，真空浓缩，用EtOAc稀释。过滤所得沉淀物，用EtOAc洗涤，真空干燥(0.47g，收率21％)。
制备实施例75
按照美国专利3,907,799的程序进行。将钠(2.3g，2当量)分次加到EtOH(150ml)中。当钠完全溶解时，加入3-氨基吡唑(4.2g，0.05mol)和丙二酸二乙酯(8.7g，1.1当量)，将所得溶液加热至回流，历经3小时。让所得悬浮液冷却至室温，并过滤。用EtOH(100ml)洗涤滤饼，再溶于水(250ml)中。使所得溶液在冰浴中冷却，用浓HCl将pH调至1-2。过滤所得悬浮液，用水洗涤(100ml)，真空干燥，得到白色固体(4.75g，收率63％)。
制备实施例76-78 基本上按照制备实施例75所提出的相同程序，仅替换表6第2栏所示的化合物，制备表6第3栏所示的化合物 表6
制备实施例79
将制备实施例29制备的化合物(1.0g，4.73mmol)的POCl3(5ml)和吡啶(0.25ml)溶液，在室温下搅拌3天。将所得浆液用Et2O稀释，过滤，再用Et2O洗涤固体残余物。使合并Et2O洗液冷却至0℃，用冰处理。当剧烈反应停止时，所得混合物用H2O稀释，分离，再用Et2O萃取水层。将合并的有机物用H2O和饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体(0.86g，收率79％)。LCMSMH+＝230。
制备实施例80-122 基本上按照制备实施例79所提出的相同程序，仅替换表7第2栏所示的化合物，制备表7第3栏所示的化合物 表7





制备实施例123
在氮气下将POCl3(62ml)冷却至5℃，加入二甲基苯胺(11.4g，2.8当量)和制备实施例75制备的化合物(4.75g，0.032mol)。让反应混合物升温至60℃，搅拌过夜。使反应混合物冷却至30℃，减压蒸馏出POCl3。使残余物溶于CH2Cl2(300ml)，并倒在冰上。搅拌15分钟后，用固体NaHCO3将混合物的pH值调至7-8。分离各层，用H2O(3x200ml)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用50∶50 CH2Cl2∶己烷溶液作为洗脱剂，洗脱二甲基苯胺。然后，将洗脱剂更换成75∶25 CH2Cl2∶己烷，洗脱所需要的产物(4.58g，收率77％)。MSMH+＝188。
制备实施例124-126 基本上按照制备实施例123所提出的相同程序，仅替换表8第2栏的化合物，制备表8第3栏所示的化合物 表8

制备实施例127
制备实施例79制备的化合物(0.10g，0.435mmol)的CH3CN(3ml)溶液，用NBS(0.085g，1.1当量)处理。反应混合物在室温下搅拌1小时，减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用20％EtOAc/己烷溶液作为洗脱剂(0.13g，收率100％)。LCMSMH+＝308。
制备实施例128-164 基本上按照制备实施例127所提出的相同程序，仅替换表9第2栏所示的化合物，制备表9第3栏所示的化合物 表9





制备实施例165
制备实施例80制备的化合物(0.3g，1.2mmol)的CH3CN(15ml)溶液，用NCS(0.18g，1.1当量)处理，所得溶液加热至回流，历经4小时。再加入NCS(0.032g，0.2当量)，将所得溶液回流搅拌过夜。让反应混合物冷却至室温，真空浓缩，残余物通过快速色谱纯化，用20％ EtOAc/己烷溶液作为洗脱剂(0.28g，收率83％)。LCMSMH+＝282。
制备实施例166-167 基本上按照制备实施例165所提出的相同程序，仅替换表10第2栏所示的化合物，制备表10第3栏所示的化合物 表10
制备实施例167.10
基本上按照制备实施例165所提出的相同程序，仅替换N-碘代琥珀酰亚胺，制备上述化合物。
制备实施例168
向得自制备实施例79的化合物(1.0g，4.35mmol)的DMF(6ml)溶液中，加入POCl3(1.24ml，3.05当量)，所得混合物在室温下搅拌过夜。让反应混合物冷却至0℃，加入冰猝灭过量POCl3。用1N NaOH中和所得溶液，用H2O稀释，再用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.95g，收率85％)。LCMSMH+＝258。
制备实施例169
基本上按照制备实施例168所提出的相同程序，仅替换制备实施例80制备的化合物，制备上述化合物(0.45g，收率40％)。
制备实施例170
向制备实施例169的产物(0.25g，0.97mmol)的THF溶液中，加入NaBH4(0.041g，1.1当量)，所得溶液在室温下搅拌过夜。加入H2O猝灭反应混合物，用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用60∶40己烷∶EtOAc混合物作为洗脱剂(0.17g，收率69％)。MSMH+＝260。
制备实施例171
制备实施例170制备的化合物(0.12g，0.462mmol)、硫酸二甲酯(0.088ml，2.0当量)、50％NaOH(0.26ml)和催化量Bu4NBr的CH2Cl2(4ml)溶液，在室温下搅拌过夜。用H2O稀释反应混合物，用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用30％ EtOAc/己烷溶液作为洗脱剂(0.062g，收率48％)。
制备实施例172
在0℃，向PPh3(4.07g，4.0当量)和CBr4(2.57g，2.0当量)的CH2Cl2(75ml)溶液中，加入制备实施例168制备的化合物(1.0g，3.88mmol)。所得溶液在0℃搅拌1小时，减压浓缩。残余物通过快速色谱纯化，用20％EtOAc/己烷溶液作为洗脱剂(1.07g，收率67％)。
制备实施例173
基本上按照制备实施例172所提出的相同程序，仅替换制备实施例169制备的化合物，制备上述化合物(0.5g，收率70％)。
制备实施例174
在50℃，在密闭压力容器中，将制备实施例127制备的化合物(3.08g，10.0mmol)、2.0M NH3的2-丙醇溶液(50ml，100.0mmol)和37％NH3水溶液(10.0ml)搅拌1天。蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱纯化，用3∶1 CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂，得到淡黄色固体(2.30g，80％)。LCMSM+＝289。
制备实施例175-180 基本上按照制备实施例174所提出的相同程序，仅替换表11第2栏所示的化合物，制备表11第3栏所示的化合物。
表11

制备实施例181
将制备实施例80制备的化合物(0.3g，1.2mmol)、K2CO3(0.33g，2当量)和4-氨甲基吡啶(0.13ml，1.1当量)加热至回流过夜。让反应混合物冷却至室温，减压浓缩。残余物用H2O稀释，用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用5％(10％ NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.051g，收率40％)。LCMSMH+＝320。
制备实施例182
基本上按照制备实施例181所提出的相同程序，仅替换制备实施例92所述的化合物，制备上述化合物。LCMSMH+＝370。
制备实施例183
向制备实施例123制备的化合物(0.25g，1.3mmol)的二噁烷(5ml)溶液中，加入iPr2NEt(0.47ml，2.0当量)和3-氨甲基吡啶(0.15ml，1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌72小时。用H2O稀释反应混合物，用EtOAc萃取。合并的有机物用H2O和饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用5％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.29g，收率83％)。MSMH+＝260。
制备实施例184-187 基本上按照制备实施例183所提出的相同程序，仅替换表12第2栏所示的化合物，制备表12第3栏所示的化合物。
表12

制备实施例188和制备实施例189
在-78℃，向制备实施例185制备的化合物(1.18g，3.98mmol)的THF(35ml)溶液中，滴加LAH(4.78ml，1M的Et2O溶液，1.0当量)。将反应混合物在-78℃搅拌3小时，此时再滴加LAH(2.0ml，1M的Et2O溶液，0.42当量)。反应混合物再搅拌1.25小时，加入饱和Na2SO4(8.5ml)猝灭反应物。用EtOAc(23ml)、H2O(2ml)和CH3OH(50ml)稀释反应混合物。将所得浆液经过硅藻土垫过滤。用CH3OH洗涤硅藻土，滤液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。产物通过快速色谱纯化，用CH2Cl2∶CH3OH(93∶7)溶液作为洗脱剂，得到第一种洗脱产物为醛，第二种洗脱产物为醇。
制备实施例188(醛)0.4g，收率39％。MSMH+＝254。
制备实施例189(醇)0.25g，收率24％。MSMH+＝256。
制备实施例190
在0℃，向制备实施例188制备的化合物(0.075g，0.30mmol)的THF(2.0ml)溶液中，滴加CH3MgBr(0.3ml，3.0M的Et2O溶液，3.0当量)。再将所得溶液在0℃搅拌1.5小时，然后升至室温并搅拌过夜。再加入CH3MgBr(0.15ml，3.0M的Et2O溶液，1当量)，所得溶液再搅拌1.5小时。让反应混合物冷却至0℃，加入饱和NH4Cl猝灭反应物。所得溶液用CH2Cl2与H2O稀释，再用CH2Cl2萃取。将合并的有机物用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用CH2Cl2∶CH3OH(90∶10)溶液作为洗脱剂(0.048g，收率60％)。MSMH+＝270。
制备实施例191
基本上按照制备实施例190所提出的相同程序，仅替换制备实施例185制备的化合物，并使用过量MeMgBr(5当量)，制备上述化合物。
制备实施例192
在室温下，将制备实施例181制备的化合物(0.29g，0.91mmol)、BOC2O(0.22g，1.1当量)和DMAP(0.13g，1.1当量)的二噁烷(10ml)搅拌3天。再加入BOC2O(0.10g，0.5当量)，反应混合物搅拌4小时。反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3(15ml)稀释，用CH2Cl2(2x100ml)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用5％(10％NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.35g，收率91％)。LCMSMH+＝420。
制备实施例193
基本上按照制备实施例192所提出的相同程序，仅替换制备实施例183制备的化合物，制备上述化合物。MSMH+＝360。
制备实施例193.10
基本上按照制备实施例192所提出的相同程序，仅替换制备实施例184.1制备的化合物，制备上述化合物。MSMH+＝454。
制备实施例194
基本上按照制备实施例192所提出的相同程序，仅替换制备实施例187.11制备的上述化合物，制备上述化合物(0.223g，收率88％)。MSMH+＝528。
制备实施例195
基本上按照制备实施例127所提出的相同程序，仅替换制备实施例192制备的化合物，制备上述化合物(0.38g，收率95％)。LCMSMH+＝498。
制备实施例196
基本上按照制备实施例195所提出的相同程序，仅替换制备实施例193制备的化合物，制备上述化合物(0.3g，收率83％)。MSMH+＝438。
制备实施例197
将制备实施例195制备的化合物(0.15g，0.3mmol)、苯基硼酸(0.073g，2.0当量)、K3PO4(0.19g，3.0当量)和Pd(PPh3)4(0.017g，5mol％)的DME(16ml)和H2O(4ml)溶液，在回流下加热7小时。让所得溶液冷却至室温，用H2O(10ml)稀释，用CH2Cl2(3x50ml)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用2.5％(10％NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.16g，收率100％)。
制备实施例198
向4-氨甲基吡啶(1.41ml，13.87mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，加入BOC2O(3.3g，1.1当量)和TEA，所得溶液在室温下搅拌2小时。反应混合物用H2O(50ml)稀释，用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用5％(10％NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂，得到黄色固体(2.62g，收率91％)。LCMSMH+＝209。
制备实施例199
基本上按照制备实施例198所提出的相同程序，仅替换3-氨甲基吡啶，制备上述化合物，为黄色油状物(2.66g，收率92％)。LCMSMH+＝209。
制备实施例200
在0℃，向制备实施例198制备的化合物(0.20g，0.96mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，加入m-CPBA(0.17g，1.0当量)，所得溶液在0℃搅拌2小时，放在4℃储存过夜，此时让反应混合物升至室温，搅拌3小时。反应混合物用H2O稀释，用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用10％(10％NH4OH/MeOH)溶液作为洗脱剂LCMSMH+＝255。
制备实施例201
将过硫酸氢钾制剂(58.6g)的H2O(250ml)溶液滴加到制备实施例199制备的化合物(27g，0.13mol)和NaHCO3(21.8g，2.0当量)的MeOH(200ml)和H2O(250ml)中。所得溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物用CH2Cl2(500ml)稀释并过滤。分离各层，用CH2Cl2萃取水层。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到白色固体(21.0g，收率72％)。MSMH+＝255。
制备实施例202
在室温下，将制备实施例200制备的化合物(0.29g，1.29mmol)在4M HCl的二噁烷溶液(0.97ml)中搅拌2小时。反应混合物经真空浓缩，无需进一步纯化就可使用。LCMSMH+＝125。
制备实施例203
基本上按照制备实施例202所提出的相同程序，仅替换制备实施例201制备的化合物，制备上面所示的化合物。LCMSMH+＝125。
制备实施例204
在0℃，向4-N-叔丁氧基羰基氨基哌啶(0.8g，4.0mmol)的CH2Cl2(10ml)中，加入TEA(1.40ml，2.5当量)和3-三氟甲基苯甲酰氯(1.05g，1.25当量)。将所得溶液搅拌15分钟，并升至室温，再搅拌3小时。反应混合物用CH2Cl2稀释，用5％Na2CO3(2x100ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到淡黄色固体(定量粗收率)。
制备实施例205
在0℃，向制备实施例204制备的化合物(1.0g，2.76mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中，加入TFA(8ml)，所得溶液在0℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入Na2CO3(40g)中，加入H2O(400ml)，再用CH2Cl2萃取所得混合物。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用20％(7NNH3/MeOH)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.6g，收率82％)。
制备实施例206
步骤A步骤 在室温下，向6-氯烟酰胺(1g，6.39mmol)的异戊醇(15ml)溶液中，加入Na2CO3(0.81g，7.67mmol)，再加入甲氧基乙胺(0.67ml，7.67mmol)。混合物在130℃加热16小时，然后冷却至室温，通过中号玻璃烧结滤器过滤。减压浓缩所得滤液，所得固体用Et2O(2x10ml)研磨。将粗制固体放置在高真空下，得到1.2g(96％)淡黄色固体。M+H＝196。
步骤B 在0℃，向得自制备实施例206步骤A的酰胺(1.2g，6.12mmol)的THF(5ml)溶液中，滴加BH3-THF溶液(43ml；43mmol)，历经10分钟。使所得溶液升至室温并搅拌14小时。让混合物冷却至0℃，依次用6M HCl(35ml)、水(30ml)和MeOH(150ml)处理。将混合物搅拌8小时，减压浓缩。粗制残余物用MeOH研磨，减压浓缩，并放置在高真空下，得到1.6g(82％)白色固体，为二盐酸盐。M+H(游离碱)＝182.0。此物质以粗产物用于与7-Cl加成物的偶合中。
制备实施例207-211 基本上按照制备实施例206所述的相同已知程序，仅利用表13第2栏所示的胺，并制备表13第3栏所示的胺 表13
制备实施例212
上述化合物是按照WO 91/18904所述方法而制备。
制备实施例213
上述化合物是按照US 6,180,627 B1所述方法而制备。
制备实施例214
此已知胺是按照J.Med.Chem.(2001)，44，4505-4508所述而制备。
制备实施例215
此已知胺是按照J.Med.Chem.(1997)，40，3726-3733所述而制备。
制备实施例216
步骤A 使醛(50g，0.41mol)[WO 0232893]的MeOH(300ml)溶液冷却至0℃，并小心地用NaBH4(20g，0.53mol，分6批)处理20分钟。然后，让反应物升至20℃并搅拌4小时。让混合物再一次冷却至0℃，反应物用饱和NH4Cl水溶液小心猝灭并浓缩。快速色谱(5-10％7NNH3-MeOH/CH2Cl2)，得到伯醇(31g，62％)，为淡黄色固体。
步骤B 使得自制备实施例216步骤A的醇(31g，0.25mol)的CH2Cl2(500ml)浆液冷却至0℃，用SOCl2(55ml，0.74mol，历经30分钟)缓慢处理。然后，在20℃将反应物搅拌过夜。浓缩所得反应物，在丙酮中形成浆液，接着过滤。所得米黄色固体在真空下干燥过夜(38.4g，52％，HCl盐)。
步骤C 向装有搅拌棒的15ml耐压管中，加入得自制备实施例216步骤B的氯化物(150mg，0.83mmol)，再加入7M NH3/MeOH(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌48小时，再将混合物减压浓缩，得到淡黄色固体(0.146g，83％)。M+H(游离碱)＝140。
制备实施例217
上述化合物是按照WO 00/26210所述方法而制备。
制备实施例218
上述化合物是按照WO 99/10325所述方法而制备。
制备实施例219
此已知胺二盐酸盐是根据WO 02/64211所述方法而制备。
制备实施例220
上述化合物是按照WO 02/64211所述方法而制备。
制备实施例221
此已知伯醇是根据WO 00/37473而制备，并根据WO 02/064211，用类似于制备实施例220的方式转化成所需要的胺二盐酸盐。
制备实施例222
步骤A 在0℃，向醛(WO 02/32893)(0.46g，2.07mmol)的MeOH/THF(2ml/2ml)溶液中，一次性加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，用饱和NH4Cl水溶液(3ml)稀释。混合物在减压下浓缩，用CH2Cl2(3x5ml)萃取所得水层。合并有机层，用盐水洗涤(1x5ml)，干燥(Na2SO4)并过滤。减压浓缩有机层，得到417mg(收率90％)白色固体。M+H＝225。
步骤B 向得自制备实施例222步骤A的粗制醇(0.4g，1.78mmol)的CH2Cl2(4ml)中，加入SOCl2(0.65ml，8.91mmol)，将混合物在室温下搅拌2小时。混合物减压浓缩，得到407mg(94％)淡黄色固体。M+H＝243。采用此粗产物，无需进一步纯化。
步骤C 向耐压管中的得自制备实施例222步骤B的粗制氯化物(0.33g，1.36mmol)溶液中，加入7M NH3/MeOH(35ml)，将混合物搅拌72小时。减压浓缩混合物，得到257mg(85％)黄色半固体。M+H(游离碱)＝224。
制备实施例223
向装有得自制备实施例222的胺盐酸盐(0.24g，1.1mmol)和搅拌棒的圆底烧瓶中，加入4N HCl/二噁烷溶液(10ml)。将所得溶液在室温下搅拌12小时，减压浓缩，用CH2Cl2(3x5ml)研磨。粗产物过滤，用Et2O(2x5ml)洗涤，高真空下干燥，得到0.19g(91％)，为二盐酸盐。M+H(游离碱)＝124。
制备实施例224
将Pd(PPh3)4(0.404g，0.35mmol)加到4-氰基苯基硼酸(1.029g，7mmol)和2-溴吡啶(1.11g，7mmol)的75ml乙腈的脱气溶液中。将0.4M碳酸钠溶液(35ml)加到反应混合物中，在90℃，在Ar下将所得溶液回流24小时(通过TLC监测反应进展情况)。冷却反应混合物，分离水层。将含有产物和用过的催化剂的有机层与硅胶(15g)混合，浓缩至干。通过柱色谱分离出4-(2-吡啶基)-苯甲腈(0.850g，68％)。LCMSMH+＝181；1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H)。
制备实施例225-228 基本上按照制备实施例224所述的相同程序，仅替换表14第2栏的溴化物，制备表14第3栏的化合物。
表14

制备实施例229
在Ar中，将BH3-THF溶液(1M，24ml，5当量)缓慢加到4-(2-吡啶基)-苯甲腈(0.85g，4.72mmol)的无水THF(25ml)搅拌溶液中，所得溶液回流约12小时。用冰水使溶液冷却至0℃。将甲醇(15ml)滴加到冷反应混合物中，并搅拌1小时，以破坏过量BH3。将HCl-甲醇(1M，10ml)缓慢加到反应混合物中，并回流5小时。溶液浓缩至干，残余物溶于25ml水中，用乙醚萃取，以除去任何未反应的物质。用固体碳酸钾将水溶液中和至pH 10-11。将所得游离胺用乙醚萃取，经碳酸钾干燥(0.45g，50％)。LCMSMH+＝185；1H NMR(CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.7(dd，1H)，7.9(dd，1H)，7.75(d，2H)，7.7(d，2H)，7.4(dd，1H)，3.7(t，2H)，1.7(t，2H)。
制备实施例230-233 基本上按照制备实施例229所提出的相同程序，制备表15第3栏的化合物。
表15
制备实施例234
步骤A 在80℃，在Ar下，将4-氟苯甲腈(3g，25mmol)和咪唑基钠(2.48g，27.5mmol)的DMF(50ml)混合物搅拌12小时。通过TLC监测反应进展情况。反应混合物经真空浓缩，残余物用50ml水稀释并搅拌。用EtOAc(2x50ml)萃取含水混合物。合并的EtOAc萃取液经无水MgSO4干燥并浓缩，通过柱色谱分离出4-(1-咪唑基)-苯甲腈(3.6g，78％)。LCMSMH+＝170；1H NMR(CDCl3)δ8.0(s，1H)，7.5(d，2H)，7.4(m，3H)，7.3(d，1H)。
步骤B 将4-(1-咪唑基)-苯甲腈(1g，5.92mmol)溶于无水THF(10ml)中，在室温下，滴加到LAH-THF的搅拌溶液(1M的THF溶液，18ml)中。反应混合物在Ar下回流2小时，通过TLC监测反应进展情况。让混合物冷却至0℃，滴加饱和Na2SO4-H2O溶液使反应物猝灭。将混合物搅拌1小时，并过滤以除去锂盐。滤液经无水MgSO4干燥并浓缩，得到4-(1-咪唑基)-苄胺(0.8g，80％)。LCMSMH+＝174。
制备实施例235
将4-(5-噁唑基)苯甲酸(1.0g，5.46mmol)和Et3N(552mg，5.46mmol)在25ml THF中的混合物冷却至0℃，滴加ClCOOi-Bu(745mg，5.46mmol)。加入结束后，将反应混合物再搅拌5分钟，然后加入NH4OH水溶液(0.63ml，28％溶液，10.46mmol)。搅拌过夜后蒸发溶剂，残余物溶于水中，碱化至pH9。过滤沉淀固体，用水洗涤，在真空干燥器中用P2O5干燥，得到500mg(48％)4-(5-噁唑基)-苯甲酰胺1H NMR(DMSO-d6)δ8.50(s，1H)，8.20-7.80(m，5H)。
制备实施例236
将4-(5-噁唑基)苯甲酰胺(500mg，2.657mmol)的10ml无水THF悬浮液冷却至0℃，加入10ml 1M BH3.THF(10.00mmol)。使内容物回流过夜，通过滴加甲醇破坏过量硼烷。蒸发溶剂，残余物用甲醇HCl处理，以分解胺-硼烷络合物。蒸发甲醇后，残余物溶于水中，碱化至pH 10，将产物萃取到DCM中。DCM层经干燥(K2CO3)，并除去溶剂，得到150mg(32％)4-(5-噁唑基)苄胺1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.60(d，2H)，7.40(d，2H)，7.30(s，1H)，3.90(s，2H)。
制备实施例237-239 基本上按照上文所提出的相同程序，使用表16第3栏所示方法，使表16第2栏的化合物还原，得到表16第4栏所示的胺。
表16

制备实施例240
按照文献方法(PCT国际申请WO 0105783)进行制备1H NMR(CDCl3)δ7.35(d，1H)，7.24-7.10(m，2H)，7.02(d，1H)，3.95(t，1H)，3.70(d，1H)，3.37(d，1H)，2.65(m，2H)，2.45(s，3H)，1.90(bs，2H)。
制备实施例241 3-(氨甲基)哌啶-1-甲酰胺
A.3-(叔丁氧基羰基氨甲基)哌啶-1-甲酰胺
将3-(R/S)-(叔丁氧基羰基氨甲基)哌啶(3g，14.0mmol)溶于无水二氯甲烷(50ml)中，加入异氰酸三甲基硅烷酯(9.68g，11.4ml，84.0mmol)。在氩气下，在25℃，将混合物搅拌68小时。再加入异氰酸三甲基硅烷酯(4.84g，5.7ml，42.0mmol)，混合物在25℃下共搅拌90小时。将混合物蒸发至干，在硅胶柱上进行色谱(30x5cm)，用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(叔丁氧基羰基氨甲基)哌啶-1-甲酰胺(3.05g，85％)FABMSm/z 258.1(MH+)；HRFABMSm/z 258.1816(MH+)。C12H24O3N3的计算值m/z 258.1818；δH(CDCl3)1.22(1H，m，CH2)，1.42(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.48(1H，m，CH2)，1.67(2H，m，CH2)，1.78(1H，m，CH)，2.80(1H，m，CH2)，2.99，3H，m，CH2)，3.59(1H，m，CH2)，3.69(1H，m，CH2)，4.76(2H，bm，CONH2)和4.98ppm(1H，bm，NH)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH224.0，28.3，43.2，45.1，47.8；CH36.5；C79.4，156.3，158.5。
B.3-(氨甲基)哌啶-1-甲酰胺
将3-(叔丁氧基羰基氨甲基)哌啶-1-甲酰胺(150mg，0.583mmol)(按照以上制备实施例241步骤A所述而制备)溶于甲醇(3ml)中。加入10％浓硫酸的1，4-二噁烷溶液(7.9ml)，在25℃将混合物搅拌1小时。混合物用甲醇稀释，加入BioRad AG1-X8树脂(OH-形式)，直到pH值呈碱性。滤出树脂，用甲醇洗涤，蒸发至干，在硅胶柱上进行色谱(15x2cm)，使用二氯甲烷，再用15％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(氨甲基)哌啶-1-甲酰胺(80mg，87％)FABMSm/z 158.1(MH+)；HRFABMSm/z 158.1294(MH+)。C7H16N3O的计算值m/z 158.1293；δH(CDCl3+一滴CD3OD)1.20(1H，m，CH2)，1.48(1H，m，CH2)，1.60(1H，m，CH)，1.68(1H，m，CH2)，1.83(1H，m，CH2)，2.64(bm，2H，-CH2NH2)，2.82(1H，m，CH2)，3.02(1H，m，CH2)，2.98(2H，m，CH2)，3.70(1H，m，-CH2NH2)，3.78(1H，m，-CH2NH2)和5.24ppm(1H，bs，NH)；δC(CDCl3+一滴CD3OD)CH224.1，28.6，44.0，44.8，47.9；CH38.3；C159.0。
制备实施例242 3-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酰胺
A.3-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)哌啶-1-甲酰胺
将3-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)哌啶(500mg，2.19mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，加入异氰酸三甲基硅烷酯(2.96ml，21.9mmol)。在氩气中，在25℃，将混合物搅拌3.35小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干，在硅胶柱上进行色谱(15x5cm)，使用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)哌啶-1-甲酰胺(417.7mg，70％)FABMSm/z 272.0(MH+)；HRFABMSm/z 272.1979(MH+)。C13H26O3的计算值m/z 272.1974；δH(CDCl3)1.16(1H，m，CH2)，1.30-1.60(5H，m，CH/CH2)，1.46(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.68(1H，m，CH2)，1.84(1H，m，CH2)，2.54(1H，dd，CH2)，2.73(1H，m，CH2)，3.08(1H，m，CH2)，3.42(1H，m，CH2)，4.02(1H，m，CH2)，4.10(1H，m，CH2)，4.84(1H，m，NH)和4.96ppm(2H，bm，CONH2)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH225.2，31.7，34.9，37.3，44.6，50.3；CH32.9；C79.5，156.4，158.2。
B.3-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酰胺
将3-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)哌啶-1-甲酰胺(392.7mg，1.45mmol)(按上文制备实施例242步骤A所述而制备)溶于甲醇(7.5ml)中，加入10％浓硫酸的1，4-二噁烷溶液(19.5ml)。在25℃，将混合物搅拌1.25小时。用甲醇稀释混合物，并加入BioRad AG1-X8树脂(OH-形式)，直到pH值呈碱性。滤出树脂，用甲醇洗涤，蒸发至干，在硅胶柱上进行色谱(30x2.5cm)，使用15％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酰胺(233mg，94％)FABMSm/z 172.1(MH+)；HRFABMSm/z 172.1444(MH+)。C8H18N3O的计算值需要m/z 172.1450；δH(CDCl3+3％CD3OD)1.14(1H，m，CH2)，1.40(2H，m，CH2)，1.49(1H，m，CH)，1.58(1H，m，CH2)，1.69(1H，m，CH2)，1.85(1H，m，CH2)，2.55(1H，m，CH2)，2.67(5H，m，CH2/NH2)，2.76(1H，bm，CH2)，2.84(1H，m，CH2)和3.82ppm(2H，m，CONH2)；δC(CDCl3+3％CD3OD)CH224.8，30.9，36.6，38.9，44.9，50.0；CH33.4。
制备实施例243 4-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酰胺
A.4-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)哌啶-1-甲酰胺
将4-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)哌啶(500mg，2.19mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)中，加入异氰酸三甲基硅烷酯(2.96ml，21.9mmol)。在氩气中，在25℃，将混合物搅拌3.25小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干，在硅胶柱上进行色谱(15x5cm)，用5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)哌啶-1-甲酰胺(308.2mg，52％)FABMSm/z 272.0(MH+)；HRFABMSm/z 272.1965(MH+)。C13H26O3N3的计算值m/z 272.1974；δH(CDCl3)1.20(2H，m，CH2)，1.47(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.45-1.55(3H，m，CH/CH2)，1.75(2H，m，CH2)，2.82(2H，m，CH2)，3.19(2H，m，CH2)，3.96(2H，m，CH2)，4.64(2H，m，CH2)和4.70ppm(1H，bm，NH)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH231.8，31.8，36.7，38.0，44.5，44.5；CH33.4；C79.2，156.7，158.1。
B.3-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酰胺
将4-(2-叔丁氧基羰基氨乙基)哌啶-1-甲酰胺(283.3mg，1.04mmol)(按照以上制备实施例243步骤A所述而制备)溶于甲醇(5.4ml)中，加入10％浓硫酸的1，4-二噁烷溶液(14.2ml)，在25℃将混合物搅拌1.25小时。混合物用甲醇稀释，并加入BioRad AG1-X8树脂(OH-形式)，直到pH值呈碱性。滤出树脂，用甲醇洗涤，蒸发至干，在硅胶柱上进行色谱(30x2.5cm)，用15％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(2-氨乙基)哌啶-1-甲酰胺(170mg，95％)FABMSm/z172.1(MH+)；HRFABMSm/z 172.1442.C8H18N3O的计算值需要m/z 172.1450；δH(CDCl3+3％CD3OD)1.16(2H，m，CH2)，1.43(2H，m，CH2)，1.52(1H，m，CH)，1.70(2H，m，CH2)，2.70-2.85(8H，m，CH2)和3.92ppm(2H，m，CONH2)；δC(CDCl3+3％CD3OD)CH231.9，31.9，39.0，39.7，44.4，44.4；CH33.5；C158.7。
制备实施例244 3-(氨甲基)-1-甲基哌啶
A.3-(溴甲基)-1-甲基哌啶
将3-(羟甲基)-1-甲基哌啶(2g，15.5mmol)溶于无水乙腈(32ml)中，加入无水吡啶(2.02ml，24.8mmol)，将溶液冷却至0℃。在0℃加入二溴三苯基磷烷(8.49g，20.2mmol)，让混合物升温至25℃并搅拌94小时。混合物蒸发至干，残余物在硅胶柱上进行色谱(30x5cm)，用二氯甲烷、35％乙醚/二氯甲烷、5-10％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂进行梯度洗脱，得到3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(3.13g，100％)FABMSm/z 192.1(MH+)；δH(CDCl3)1.52(1H，m，CH2)，1.99(2H，m，CH2)，2.43(1H，m，CH2)，2.75(2H，m，CH2)，2.82(1H，m，CH)，2.86/2.88(3H，s，NCH3)，3.42/3.49(2H，dd，-CH2Br)和3.56ppm(2H，m，CH2)；δC(CDCl3)CH344.3；CH222.1，26.6，35.4，54.8，58.2；CH34.6。
B.3-(二叔丁氧基羰基氨甲基)-1-甲基哌啶
将3-(溴甲基)-1-甲基哌啶(1.5g，7.81mmol)(得自以上制备实施例244步骤A)和亚氨基二甲酸二叔丁酯(1.697g，7.81mmol)溶于无水乙腈(25ml)中。加入碳酸铯(5.1g，15.6mmol)和碘化锂(52mg，0.391mmol)，在70℃将混合物搅拌20小时。混合物经蒸发至干，残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。残余物在硅胶柱上进行色谱(30x5cm)，用3％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(二叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基哌啶(1.331g，52％)FABMSm/z 329.2(MH+)；HRFABMSm/z 329.2438(MH+)。C17H33N2O4的计算值m/z 329.2440；δH(CDCl3)1.10(1H，m，CH2)，1.54(18H，s，-COOC(CH3)3)，1.86(2H，m，CH2)，2.01(1H，m，CH2)，2.19(1H，m，CH)，2.34(2H，bm，CH2)，2.59(3H，-NCH3)，3.19(2H，m，CH2)和3.52/3.52ppm(2H，-CH2N-)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5，28.5，28.5，28.5，47.2；CH225.4，28.3，50.4，56.8，60.8；CH37.2；C83.0，83.0，153.5，153.5。
C.3-(氨甲基)-1-甲基哌啶
将3-(二叔丁氧基羰基氨基)-1-甲基哌啶(500mg，1.52mmol)(得自上文制备实施例244步骤B)溶于甲醇(7.5ml)中，加入10％(v/v)浓硫酸的1，4-二噁烷溶液(19.75ml)。溶液在25℃搅拌0.5小时。加入甲醇(300ml)，再加入BioRad AG1-X8树脂(OH-形式)，直到pH值呈～10。滤出树脂，用甲醇(2x200ml)洗涤。将合并的洗脱液蒸发至干，残余物在硅胶柱上进行色谱(30x2.5cm)，用10％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到3-(氨甲基)-1-甲基哌啶(69.2mg，35％)FABMSm/z 129.1(MH+)；HRFABMSm/z 129.1392(MH+)。C7H17N2的计算值m/z 129.1392；δH(CDCl3)0.90(2H，m，CH2)，1.65(2H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH)，1.79(1H，m，CH2)，1.91(1H，m，CH2)，2.30(3H，s，-NCH3)，2.64(2H，m，CH2)，2.82(1H，m，-CH2NH2)和2.92ppm(1H，m，-CH2NH2)；δC(CDCl3)CH346.7；CH225.2，28.0，46.3，56.4，60.3；CH39.9。
制备实施例245 4-(氨甲基)-1-甲基哌啶
A.1-甲基异哌啶甲酰胺
将异哌啶甲酰胺(10g，78.0mmol)溶于蒸馏水(100ml)中，加入37％甲醛水溶液(7.6ml，相当于2.81g HCHO，93.6mmol)。在氩气中加入湿10％Pd-C(8刮勺)，并使混合物在25℃、50psi下氢化43小时。经硅藻土滤出催化剂，后者用水和甲醇洗涤。合并的滤液蒸发至干，残余物在硅胶柱上进行色谱(60x5cm)，使用8％-10％-20％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到1-甲基异哌啶甲酰胺(7.15g，64％)FABMSm/z 143.1(MH+)；HRFABMSm/z 143.1184(MH+)。C7H15N2O的计算值m/z 143.1184；δH(d6-DMSO)1.50/1.57(4H，m，CH2)，1.76/1.94(4H，m，CH2)，2.10(3H，s，-NCH3)，2.72(1H，m，CH)和6.68/7.18ppm(2H，m，CONH2)；δC(d6-DMSO)CH341.2；CH228.5，28.5，54.9，54.9；CH46.2；C176.7。
B.4-(氨甲基)-1-甲基哌啶
将1-甲基异哌啶甲酰胺(6.75g，47.5mmol)(按照上文制备实施例245步骤A所述而制备)溶于无水THF(350ml)中，在0℃，在氮气下，将所得混合物分次加到氢化锂铝(1.8g，47.5mmol)的无水THF(100ml)的搅拌浆液中。混合物在0℃搅拌30分钟，再在氮气中，在66℃加热25小时。在0℃，将蒸馏水(1.88ml)滴加到此搅拌混合物中，再加入20％氢氧化钠水溶液(1.42ml)，再加入蒸馏水(6.75ml)，将混合物搅拌15分钟。过滤混合物，将固体用THF和二氯甲烷洗涤。合并的滤液蒸发至干，在硅胶柱上进行色谱(30x5cm)，用15％-20％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-(氨甲基)-1-甲基哌啶(0.678g，11％)FABMSm/z 129.1(MH+)；HRFABMSm/z 129.1389(MH+)。C7H17N2的计算值m/z 129.1392；δH(d6-DMSO)2.08ppm(3H，s，-NCH3)；δC(d6-DMSO)CH3在DMSO峰下；CH229.6，29.6，46.7，55.2，55.2；CH46.2。
制备实施例246 3-(氨甲基)苯甲腈
A.3-(二叔丁氧基羰基氨基)苯甲腈
将3-(溴基甲基)苯甲腈(5g，25.5mmol)的亚氨基二甲酸二叔丁酯(5.54g，25.5mmol)溶于无水THF(50ml)中，加入碳酸铯(16.62g，25.5mmol)和碘化锂(170.5mg，1.275mmol)。将混合物在70℃搅拌22小时，并按上文制备实施例89步骤B所述对该反应物进行后处理。残余物在硅胶柱上进行色谱(60x5cm)，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到3-(二叔丁氧基羰基氨基)苯甲腈(7.39g，87％)FABMSm/z 333.2(MH+)；HRFABMSm/z 333.1815(MH+)；C18H25N2O4的计算值m/z333.1814；δH(CDCl3)1.52(18H，s，-COOC(CH3)3)，4.84(2H，s，CH2)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.60(2H，m，Ar-H)和7.65ppm(1H，m，Ar-H)；δC(CDCl3)CH328.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH248.4；CH129.2，131.0，131.0，131.9；C83.2，83.2，112.5，118.8，140.1，152.5，152.5。
B.3-(氨甲基)苯甲腈
将3-(二叔丁氧基羰基氨基)苯甲腈(2g，6.0mmol)(按上文制备实施例246步骤A中所述而制备)溶于甲醇(30ml)中，加入10％(v/v)(10％浓硫酸的1，4-二噁烷溶液)(79ml)。溶液在25℃搅拌0.25小时，并按上文制备实施例89步骤C所述进行后处理。残余物在硅胶柱上进行色谱(15x5cm)，用3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题化合物(651.4mg，82％)FABMSm/z 133.1(MH+)；HRFABMSm/z 133.0762(MH+)。C8H9N2的计算值m/z 133.0766；δH(CDCl3)2.57(2H，s，-CH2NH2)，3.92(2H，s，-CH2NH2)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.57(2H，m，Ar-H)和7.64ppm(1H，m，Ar-H)；δC(CDCl3)CH245.2；CH129.4，130.7，130.7，131.8；C112.4，118.8，143.8。
制备实施例247 4-(氨甲基)苯甲腈
A.3-(二叔丁氧基羰基氨甲基)苯甲腈
将4-(溴甲基)苯甲腈(5g，25.5mmol)和亚氨基二甲酸二叔丁酯(5.54g，25.5mmol)溶于无水THF(50ml)中，并加入碳酸铯(16.62g，25.5mmol)和碘化锂(170.5mg，1.275mmol)。将混合物在70℃搅拌23小时，并按以上制备实施例244步骤B所述对该反应物进行后处理。残余物在硅胶柱上进行色谱(50x5cm)，用5％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到4-(二叔丁氧基羰基氨甲基)苯甲腈(7.07g，83％)FABMSm/z 333.2(MH+)；HRFABMSm/z 333.1816(MH+)。C18H25N2O4的计算值m/z 333.1814；δH(CDCl3)1.45(18H，s，-COOC(CH3)3)，4.81(2H，s，CH2)，7.37(2H，d，Ar-H)和7.62ppm(2H，d，Ar-H)；δC(CDCl3)CH328.1，28.1，28.1，28.1，28.1，28.1；CH249.2；CH127.8，127.8，132.3，132.3；C83.2，83.2，111.1，118.9，144.1，152.4，152.4。
B.4-(氨甲基)苯甲腈
将4-(二叔丁氧基羰基氨甲基)苯甲腈(2g，6.0mmol)(按以上制备实施例247步骤A所述而制备)溶于TFA(4ml)中，将溶液在25℃搅拌0.25小时。反应混合物用二氯甲烷稀释，再用1N氢氧化钠萃取。有机层经干燥(MgSO4)，过滤，蒸发至干。残余物在硅胶柱上进行色谱(15x5cm)，用3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-(氨甲基)苯甲腈(108mg，68％)FABMSm/z 133.1(MH+)；HRFABMSm/z 133.0764(MH+)。C8H9N2的计算值m/z 133.0766；δH(CDCl3)2.04(2H，s，-CH2NH2)，3.89(2H，s，-CH2NH2)，7.40(2H，d，Ar-H)和7.59ppm(2H，d，Ar-H)；δC(CDCl3)CH245.7；CH127.8，127.8，132.4，132.4；C110.6，118.9，148.0。
制备实施例248
在室温下，向(1S，2S)-2-苄氧基环戊胺(1.5g，7.84mmol)的MeOH(50ml)溶液中，加入10％Pd/C(50％(湿)，1.0g)，再滴加浓HCl(0.7ml)。混合物在H2气瓶中搅拌14小时，经过硅藻土垫滤出催化剂。用MeOH(2x10ml)洗涤硅藻土垫，所得滤液经减压浓缩，得到0.97g(90％)黄色半固体；M+H(游离碱)＝102。
制备实施例249-251 按照类似于制备实施例248的方式，将苄基保护的环烷基胺(第2栏)转化成所需要的氨基环烷醇盐酸盐衍生物(第3栏)，见表17。
表17
制备实施例252
在0℃，向酯(按照J.Org.Chem.(1999)，64，330而制备)(0.5g，2.43mmol)的THF(8ml)溶液中，一次性加入LiAlH4(0.37g，9.74mmol)。将所得混合物回流加热12小时，再冷却至0℃。混合物依次用H2O(1ml)、1M NaOH(1ml)和H2O(3ml)处理。将CH2Cl2(10ml)加到混合物中，再剧烈搅拌30分钟。经过硅藻土垫过滤混合物，用CH2Cl2(3x5ml)充分洗涤。所得滤液经减压浓缩，得到0.41g(85％)黄色/橘色固体。M+H＝142。
制备实施例253
步骤A 在0℃，向L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.50g，3.0mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液中，加入Et3N(1.1ml，7.55mmol)，再加入TFAA(0.56ml，3.92mmol)。混合物在室温下搅拌12小时，加入1N HCl(25ml)。分离各层，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(1x25ml)和盐水(1x25ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到0.72g(100％)黄色油状物。M+H＝226。粗产物无需进一步纯化就可用于步骤B。
步骤B 在0℃，向制备实施例253步骤A制备的化合物(0.68g，3.0mmol)的THF(20ml)溶液中，滴加MeMgI(5.1ml，3.0M的Et2O溶液)，历经10分钟。所得溶液在室温下搅拌16小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液猝灭混合物。将混合物浓缩至干，所得残余物与EtOAc(100ml)一起搅拌45分钟，并过滤。滤液经减压浓缩，得到0.68g(100％)黄色/橘色油状物。M+H＝226。粗产物无需进一步纯化就可用于步骤C。
步骤C 向制备实施例253步骤B制备的化合物(0.68g，3.0mmol)的MeOH(5ml)溶液中，加入KOH(0.68g，12.1mmol)的MeOH(5ml)溶液。混合物在回流下搅拌12小时，在室温下再搅拌72小时，将混合物浓缩至干。将粗制残余物悬浮于EtOAc(50ml)中，剧烈搅拌30分钟并过滤。将此过程再重复2次，所得滤液经减压浓缩，得到128mg(33％)褐红色/橘色油状物。M+H＝130。此物质无需纯化就可用于后续偶合步骤。
制备实施例254
此醛是按照Gupton(J.Heterocyclic Chem.(1991)，28，1281)的方法来制备。
制备实施例255
使用得自制备实施例254的醛，采用Gupton(J.Heterocyclic Chem.(1991)，28，1281)的方法来制备标题醛。
制备实施例256
标题醛是按照Ragan等，Synlett(2000)，8，1172-1174的方法来制备。
制备实施例257
已知的环戊基胍盐酸盐(Org.Lett.(2003)，5，1369-1372)在Ragan条件(Synlett(2000)，8，1172-1174)下的反应得到标题醛。
制备实施例258
标题化合物是按照已知文献Monatshefte fur Chemie(1973)，104，1372-1382而制备。
实施例 实施例1
在室温下，将得自制备实施例127的产物(0.27g，0.875mmol)、4-氨甲基吡啶(0.12g，1.3当量)和K2CO3(0.24g，2当量)的CH3CN(5ml)溶液，搅拌48小时。反应混合物用H2O稀释，用CH2Cl2萃取。合并有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱纯化，用4％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.28g，收率93％)。LCMSMH+＝380；熔点(mp)＝＞205℃(分解)。
实施例2-210 基本上按照实施例1所提出的相同程序，仅替换表18第2栏所示的氯化物，和表18第3栏所示的胺，制备表18第4栏的化合物 表18














































其它所选择化合物的数据见下文。
实施例231H NMR(CD3OD)δ8.63(d，J＝5.7Hz，2H)，8.18(s，1H)，7.81(dd，J＝8.1Hz，2.1Hz，1H)，7.58(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(m，1H)，7.15-7.10(m，2H)，6.50(s，1H)，4.86(s，2H)，3.70(s，3H)。
实施例241H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.73(d，J＝4.2Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.06(dd，J＝7.8Hz，1.8Hz，1H)，7.91(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53-7.47(m，2H)，7.20(m，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.81(d，J＝4.5Hz，2H)，3.86(s，3H)。
实施例251H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝5.7Hz，2H)，8.12(s，1H)，7.81(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，2H)，6.96(t，J＝6.0Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.85(d，J＝6.0Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.03(s，3H)。
实施例261H NMR(CDCl3)δ8.82(s，1H)，8.72(s，1H)，8.09(m，1H)，7.87-7.83(m，2H)，7.60(m，1H)，7.45(m，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(s，1H)，6.43(s，1H)，4.83(d，J＝4.5Hz，2H)，4.11(s，3H)，4.04(s，3H)。
实施例271H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.5Hz，2H)，8.19(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44-7.40(m，3H)，7.07(m，1H)，6.26(s，1H)，4.83(d，J＝5.1Hz，2H)。
实施例281H NMR(CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.74(m，1H)，8.17(s，1H)，7.97(m，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.62(m，1H)，7.41(m，1H)，7.07(m，1H)，6.35(s，1H)，4.87(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例301H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.41(m，1H)，7.33-7.22(m，3H)，6.96(t，J＝6.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例311H NMR(CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.10-7.04(m，2H)，6.93(t，J＝6.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，4.84(d，J＝6.6Hz，2H)。
实施例321H NMR(CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.66-7.62(m，2H)，7.57-7.55(m，2H)，7.41(t，J＝7.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.99(t，J＝6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例401H NMR(CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.31-7.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.72-6.64(br t，J＝5.4Hz，1H)，6.62-6.52(m，2H)，6.05-6.01(s，1H)，5.56-4.64(d，J＝6.0Hz，2H)，4.03-3.93(s，3H)，3.94-3.86(s，3H)，2.79-2.70(d，J＝8.1Hz，2H)，2.02-1.66(m，6H)，1.43-1.22(m，3H)，1.20-1.02(m，2H)。
实施例451H NMR(CDCl3)δ8.73(d，2H)，8.54(s，1H)，7.41(d，2H)，7.02(br，1H)，5.90(s，1H)，4.80(s，2H)，4.48(q，2H)，2.75(s，2H)，1.50(t，2H)，1.06(s，9H)。
实施例461H NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.84(d，1H)，7.54-7.33(m，4H)，6.97(t，1H)，6.18(s，1H)，4.79(d，2H)，2.47(s，3H)。
实施例1081H NMR(CDCl3)δ8.79(s，1H)，8.72(d，J＝3.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.55-7.35(m，3H)，6.92(t，J＝6.3Hz，1H)，6.42(s，1H)，4.81(d，J＝6.3Hz，2H)。
实施例1101H NMR(CDCl3)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(s，1H)，6.56(br，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)。
实施例1111H NMR(CDCl3)δ8.72(br，1H)，8.59(d，1H)，8.11(t，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，1H)，7.44(d，1H)，7.42-7.21(m，3H)，7.07(q，1H)，6.39(d，1H)，5.21(q，1H)，4.16(q，2H)，3.08(d，2H)，1.22(t，3H)。
实施例1121H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.15(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例1131H NMR(CDCl3)δ8.22(t，1H)，8.14(s，1H)，7.51-7.33(m，7H)，7.21(q，1H)，6.82(d，1H)，6.51(s，1H)，4.68(q，1H)，2.18(m，2H)，1.17(t，3H)。
实施例1141H NMR(CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.75(d，1H)，8.21(s，1H)，7.84(d，1H)，7.47(q，1H)，6.96(s，1H)，6.94(t，1H)，4.85(d，2H)，4.60(q，2H)，1.58(t，3H)。
实施例1151H NMR(CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.72(d，1H)，8.14(s，1H)，7.83(d，1H)，7.65(d，1H)，7.44(q，1H)，7.80(t，1H)，7.6(d，1H)，6.18(s，1H)，4.75(d，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s，3H)。
实施例1161H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.55(d，1H)，8.50(s，1H)，7.92(d，1H)，7.90(d，1H)，7.78(t，1H)，7.10(d，1H)，6.97(s，1H)，5.11(s，2H)，3.77(s，6H)。
实施例1171H NMR(CDCl3)δ8.38(s，1H)，8.30(d，1H)，8.17(s，1H)，7.52-7.37(m，6H)，6.97(t，1H)，6.13(s，1H)，4.77(d，2H)，2.50(s，3H)。
实施例1181H NMR(CDCl3)δ8.18(t，1H)，8.03(s，1H)，7.44(m，1H)，7.30(t，1H)，7.17(q，1H)，6.66(s，1H)，6.56(br，1H)，4.28(d，2H)，2.38(s，1H)。
实施例1211H NMR(CDCl3)δ8.6(s，1H)，8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(dd，1H)，7.2(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H)。
实施例1261H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.5(d，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.3-7.2(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.1(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H)。
实施例1271H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3-7.25(m，3H)，7.1(dd，1H)，6.9-6.85(m，2H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(d，2H)，3.2(m，4H)，2.6(m，4H)，2.3(s，3H)。
实施例1281H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.1(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，2H)，7.25(d，1H)，7.2(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(s，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.75(d，2H)。
实施例1291H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.05(s，1H)，8.0(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.75(d，2H)，3.85(s，3H)。
实施例1301H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(dd，1H)，7.3(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.4(s，1H)，4.2(d，2H)，3.8(s，3H)。
实施例1311H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，1.2(t，3H)。
实施例1321H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4-7.15(m，3H)，6.7(t，1H)，4.2(q，2H)，3.8(dt，2H)，2.8(t，2H)，2.05(m，2H)，1.2(t，3H)。
实施例1331H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，3.7(s，3H)，3.5(dd，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H)。
实施例1341H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.95(d，2H)，7.6(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，4.8(d，2H)，3.0(s，3H)。
实施例1351H NMR(DMSO d6)δ9.1(bs，2H)，8.4(s，1H)，8.0(t，1H)，7.85(d，2H)，7.7(d，2H)，7.6(m，1H)，7.4(m，2H)，6.6(s，1H)，4.8(bs，2H)。
实施例1361H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(m，3H)，6.7(t，1H)，6.5(s，1H)，4.5(d，2H)，4.2(s，4H)。
实施例1371H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.7(m，1H)，6.6(s，1H)，5.3(s，2H)，4.85(s，2H)，4.6(d，2H)。
实施例1381H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.9(d，1H)，7.8(d，1H)，7.4(m，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.6(s，1H)，4.8(d，2H)。
实施例1391H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，2H)，7.2(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(d，1H)，6.7(t，1H)，6.6(s，1H)，4.6(m，4H)，3.2(t，2H)。
实施例1401H NMR(CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(dd，1H)，7.4-7.3(m，3H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(s，1H)，4.7(d，2H)。
实施例1411H NMR(CDCl3)δ8.2(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.1(m，7H)，6.6(s，1H)，4.4(dt，2H)，2.6(t，2H)，1.8(m，2H)，1.4(m，2H)。
实施例1711H NMR(CD3OD)δ8.41(s，1H)，8.25(d，J＝6.3Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.45(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.34(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，6.28(s，1H)，4.79(s，2H)。
实施例1721H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.52(m，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，6.89(t，J＝6.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，6.48(m，2H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例1731H NMR(DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.46(s，1H)，8.32-8.28(m，2H)，7.97(m，1H)，7.87(m，1H)，7.52(m，1H)，7.35-7.24(m，2H)，6.57(s，1H)，6.46(m，1H)，3.65(m，4H)。
实施例1741H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，3H)，7.17-7.07(m，1H)，6.92(t，J＝6Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.65(d，2H)，2.50(s，3H)。
实施例1751H NMR(CDCl3)δ8.16(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.49(d，J＝9Hz，1H)，7.46-7.36(m，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.00(d，J＝9Hz，1H)，6.62-6.50(m，2H)，2.60(s，3H)，2.55(s，3H)。
实施例1761H NMR(CDCl3)δ8.15(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.32-7.20(m，1H)，7.20-7.05(m，3H)，6.80(t，1H)，6.50(s，1H)，4.65(d，2H)，2.65(s，3H)，2.50(s，3H)。
实施例1771H NMR(CDCl3)δ8.20(t，1H)，7.90(s，1H)，7.50-7.05(m，8H)，6.80(s，1H)，5.05-4.90(m，2H)，3.80(d，1H)，3.45(d，1H)，3.00(dd，1H)，2.90(dd，1H)，2.50(s，3H)。
实施例1811H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.28-8.23(d，1H)，8.15(s，1H)，7.69-7.60(d，1H)，7.62-7.50(m，3H)，7.50-7.47(dd，1H)，6.35(s，1H)，5.36(s，1H)，4.80(s，2H)。
实施例1841H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96-8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.04(d，1H)，7.72(d，1H)，7.70-7.61(dd，1H)，7.24-7.20(dd，1H)，6.92-6.84(t，1H)，6.36(s，1H)，4.96-4.89(d，2H)。
实施例1861H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.96-8.90(s，1H)，8.08(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27-8.24(d，1H)，8.02(s，1H)，7.78-7.76(d，1H)，7.73-7.70(d，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.13-7.08(dd，1H)，5.51(s，2H)。
实施例1951H NMR(CD3OD)δ8.40(s，1H)，8.27(d，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.50(m，2H)，6.10(s，1H)，4.76(s，2H)，4.05(m，2H)，3.88(m，2H)，3.52(m，1H)，2.33(m，1H)，2.20(m，1H)。
实施例1961H NMR(CD3OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.22-4.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)。
实施例1971H NMR(CD3OD)δ8.73(d，1H)，8.58(q，1H)，8.12(s，1H)，8.00(d，1H)，7.54(q，1H)，6.19(s，1H)，4.86(s，2H)，4.22-4.08(m，2H)，4.03-3.93(m，2H)，3.63(m，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.32-2.21(m，1H)。
实施例1991H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.15(br s，1H)，7.95(s，1H)，7.28(d，1H)，7.05-6.95(表观t，1H)，5.70(s，1H)，4.62(d，2H)，2.90(m，1H)，2.30(m，1H)，1.9-1.2(m，8H)，0.65(d，3H)。
实施例2001H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(s，2H)，8.00(s，1H)，6.13(s，1H)，3.59(s，2H)，3.01-2.58(m，1H)，2.51-2.45(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.20(s，3H)，2.09-1.95(m，2H)，1.85-1.70(m，2H)，0.80-0.76(d，3H)。
实施例2031H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，8.08(s，1H)，6.27(s，2H)，4.95(s，2H)，3.00-2.90(dd，2H)，2.60(m，2H)，2.48(br s，1H)，2.39(s，3H)，2.25(m，1H)，1.95-1.70(m，3H)。
实施例211
在0℃，在N2中，向实施例156制备的化合物(100mg，0.23mmol)的无水THF(4ml)溶液中，加入LiAlH4(1.0M的THF溶液，0.110ml，0.110mmol)。在0℃，将混合物搅拌1小时，升温至25℃，再加入额外的LiAlH4(1.0M的THF溶液，0.400ml)，将混合物搅拌20分钟，然后用MeOH(2.0ml)猝灭反应物。蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱纯化，用10∶1 CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到白色固体(46mg，49％)。LCMSM+＝416。mp＝71-72℃。
实施例212
在N2下，向实施例156制备的化合物(70mg，0.16mmol)的无水THF(3ml)溶液中，加入MeMgBr(3.0M的Et2O溶液，1.10ml，3.20mmol)。在25℃将混合物搅拌45分钟，然后，用饱和NH4Cl水溶液(5.0ml)猝灭反应物。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(30ml)中，用CH2Cl2(3x20ml)萃取。萃取液经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱纯化，用20∶1 CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到白色固体(25mg，36％)。LCMSM+＝444。Mp＝76-80℃。
实施例213
在N2下，将无水DMF(40ml)加到制备实施例174制备的化合物(2.50g，8.65mmol)和60％NaH的矿物油(346mg，8.65mmol)中。在25℃将混合物搅拌1小时，然后缓慢加入2-氯-5-氯甲基吡啶N-氧化物(1.54g，8.65mmol)的无水DMF(20ml)。在25℃将混合物搅拌18小时，蒸发溶剂，粗产物通过快速色谱纯化，用30∶1 CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂。这样得到的固体用50ml 1∶1 EtOAc∶己烷研磨，得到淡黄色固体(1.25g，34％)。LCMSMH+＝432。Mp＝224-226℃。
实施例214-217 基本上按照实施例213所提出的相同程序，使表19第2栏所示的化合物与表19第3栏的化合物结合，制备表19第3栏所示的化合物。
表19

实施例218
在N2中，将CF3CH2OH(3.0ml)加到60％NaH的矿物油(40mg，1.0mmol)中，将混合物搅拌20分钟，然后加入实施例213制备的产物(50mg，0.12mmol)。将混合物回流20小时，蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用20∶1 CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到淡黄色固体(35mg，61％)。LCMSM2H+＝496。mp＝208-210℃。
实施例219-225 基本上按照实施例218所提出的相同程序，使表20第1栏所示的化合物与合适醇结合，制备表20第2栏所示的化合物。
表20

实施例226
在N2下，将实施例213制备的产物(100mg，0.23mmol)和KOH(95mg，1.70mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)和H2O(1.5ml)混合物回流20小时，用乙酸(0.30ml)猝灭反应物，蒸发溶剂。使残余物悬浮于H2O(15ml)中，过滤，用H2O(15ml)和Et2O(10ml)洗涤固体。然后，将其与CH2Cl2(2ml)和Et2O(2ml)混合并过滤。将Et2O(5ml)加到滤液中，让混合物静置过夜。过滤除去固体，用Et2O洗涤，再溶于MeOH(5ml)中。将溶液过滤，从滤液中蒸发溶剂，得到灰白色固体(5mg，5％)。LCMSM+＝412。mp＝206-208℃。
实施例227
在100℃，将实施例213制备的产物(129mg，0.30mmol)、N，N-二甲基乙二胺(0.165ml，1.50mmol)和二异丙基乙胺(0.10ml)的无水N-甲基吡咯烷酮(1.0ml)混合物搅拌24小时。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用20∶1 CH2Cl2∶7N(NH3/MeOH)作为洗脱剂，得到淡黄色固体(110mg，76％)。LCMSM+＝482。mp＝76-78℃。
实施例228-233 基本上按照实施例227所提出的相同程序，使表21第1栏所示的化合物与合适胺结合，制备表21第2栏所示的化合物。
表21

实施例234
在50℃，在密闭压力容器中，将实施例213制备的产物(80mg，0.19mmol)和2.0M甲胺的THF溶液的混合物搅拌72小时。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱纯化，用10∶1 CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到淡黄色固体(40mg，51％)。LCMSM2H+＝427。mp＝217-219℃。
实施例235
基本上按照实施例234所提出的相同程序，制备上面所示的化合物。LCMSM2H+＝441.mp＝98-101℃。
实施例236
在50℃，在N2下，将制备实施例174制备的化合物(140mg，0.48mmol)和醛(71mg，0.58mmol)在无水THF(4ml)中搅拌。加入Ti(OiPr)4(0.574ml，1.92mmol)，混合物在50℃下搅拌3小时，然后冷却至25℃。加入NaBH3CN(181mg，2.88mmol)，将混合物再搅拌2小时，然后倒入10％Na2CO3水溶液(100ml)中，再用CH2Cl2(3x50ml)萃取。合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物通过快速色谱纯化，用15∶1 CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到淡黄色固体(40mg，21％)。LCMSMH+＝398。mp＞230℃。
实施例237-256 基本上按照实施例236所提出的相同程序，使表22第2栏与第3栏所示的化合物结合，制备表22第4栏所示的化合物。
表22




实施例257
在100℃，在N2下，将实施例242制备的化合物(100mg，0.24mmol)、浓HCl水溶液(1.0ml)和乙酸(2.0ml)混合物搅拌2小时，然后倒入Na2CO3(15g)中，用1∶1 丙酮∶CH2Cl2(3x30ml)萃取。将合并的萃取液过滤，蒸发溶剂。残余物通过快速色谱法纯化，用10∶1CH2Cl2∶MeOH作为洗脱剂，得到淡黄色固体(36mg，37％)。LCMSM2H+＝398。
实施例258-260 基本上按照实施例257所提出的相同程序，自表23第1栏所示的化合物开始，制备表23第2栏所示的化合物。
表23
实施例261
在-78℃，向实施例239制备的化合物(41mg，0.10mmol)的CH2Cl2的搅拌溶液中，加入1.0M BBr3(0.30ml，0.30mmol)的CH2Cl2。将混合物在-78℃搅拌5分钟，然后在24℃搅拌3小时，再加入MeOH(2.0ml)，将混合物搅拌10分钟。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用5∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶浓 NH4OH作为洗脱剂，得到白色固体(39mg，99％)。LCMSM+＝397。Mp＞230℃。
实施例262
在N2下，将实施例217制备的产物(40mg，0.077mmol)和5.0M NaOH水溶液(0.8ml)在MeOH(3.0ml)中的混合物回流1小时。加入NaHCO3(700mg)，蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用10∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂，得到白色固体(10mg，35％)。LCMSM2H+＝371。mp＝237-239℃。
实施例263-264 基本上按照实施例262所提出的相同程序，自表24第1栏所示的化合物开始，制备表24第2栏所示的化合物。
表24
实施例265
在0℃，将TFA(0.5ml)加到制备实施例197制备的化合物(0.08g，0.16mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中，将所得溶液搅拌2.5小时，然后在4℃下储存过夜，此时加入额外TFA(0.5ml)。将所得溶液搅拌4小时，真空浓缩。用1N NaOH中和残余物，再用CH2Cl2萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，用2.5％(10％ NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.009g，收率15％)。LCMSMH+＝396；mp＝53-54℃。
实施例266
将制备实施例182制备的化合物(26mg，0.070mmol)和硫氰酸钾(13mg，0.14mmol)的MeOH(1ml)溶液在冷水浴中冷却。向其中滴加溴(22mg，0.14mmol)的MeOH(0.7ml)溶液。在室温下将所得反应混合物搅拌4小时，减压除去挥发物。将所得残余物悬浮于少量CH2Cl2中。滤出溴化钾，通过加入氨水，将滤液pH值调至约7。将其减压浓缩，残余油状物通过制备型薄层色谱法纯化，用15％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂(26mg，收率87％)。1H NMR(CDCl3)δ8.75(d，J＝4.2Hz，2H)，8.38(s，1H)，7.68-7.64(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，7.22(t，J＝6.3Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.84(d，J＝6.3Hz，2H)；LCMSMH+＝427。
实施例267
在氩气氛中，将三溴化硼(1M的CH2Cl2溶液，0.60ml，0.60mmol)滴加到实施例24制备的化合物(50mg，0.12mmol)的CH2Cl2(1.5ml)的冰冷搅拌溶液中。所得反应混合物在0℃搅拌30分钟，使其升至室温并搅拌过夜。加入少量水猝灭混合物，再用CH2Cl2萃取。有机层经硫酸镁干燥，真空浓缩(45mg，收率94％)。1H NMR(CD3OD)δ9.16(s，1H)，8.95(s，1H)，8.88(d，J＝8.1Hz，1H)，8.24(t，J＝6.9Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.95(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.96(m，2H)，6.86(s，1H)，5.28(s，2H)；LCMSMH+＝396。
实施例268
将得自制备实施例184的化合物(0.05g，0.15mmol)、N-甲基哌嗪(20μl，1.2当量)和iPr2Et(52μl，2.0当量)的二噁烷(1ml)溶液加热至70℃过夜。让反应混合物冷却至室温，用H2O和饱和NaHCO3稀释。所得混合物用CH2Cl2萃取，合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化，用5％(10％NH4OH/MeOH)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.028g，收率47％)。MSMH+＝402。mp＝210℃(分解)。
实施例269-275 基本上按照实施例268所提出的相同程序，仅替换表25第2栏的胺和表25第3栏的氯化物，制备表25第4栏所示的化合物 表25

实施例276 步骤A
将4-氟苯基溴化镁(0.68ml，1.2当量)加到制备实施例193制备的化合物(0.20g，0.55mmol)和PdCl2(dppf)2(0.037g，10mol％)的THF中，所得溶液在室温下搅拌72小时。反应混合物用饱和NH4Cl稀释，用EtOAc萃取。合并的有机物用饱和NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，用纯净EtOAc作为洗脱剂(0.15g，收率65％)。MSMH+＝420。
步骤B
基本上按照制备实施例127所提出的相同程序，仅替换实施例276步骤A制备的化合物，制备上述化合物(0.17g，收率94％)。
步骤C
基本上按照制备实施例200所提出的相同程序，仅替换实施例276步骤B制备的化合物，制备上述化合物(0.1g，收率100％)。
步骤D
基本上按照实施例265所提出的相同程序，仅替换实施例276步骤C制备的化合物，制备上述化合物(0.049g，收率62％)。MSMH+＝414；mp＝110-115℃。
实施例277 步骤A
将Pd(PPh3)4(0.065g，10mol％)加到3-氰基苯基碘化锌(2.2ml，0.5M的THF溶液，2当量)和制备实施例193制备的化合物(0.2g，0.56mmol)的DMF(2.0ml)溶液中，将所得溶液加热至80℃，历经144小时。反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl稀释，用EtOAc萃取。合并的有机物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，用纯净EtOAc溶液作为洗脱剂(0.07g，收率29％)。MSMH+＝427。
步骤B至步骤D
基本上按照实施例276步骤B至步骤D所提出的相同程序，制备上述化合物(0.023g，收率53％)。MSMH+＝421；mp＝230℃(分解)。
实施例278
基本上按照实施例276所提出的相同程序，仅在步骤A替换适当环丙基溴化镁，制备化合物。MSMH+＝372；mp＝96-98℃。
实施例279
按照类似于J.Org.Chem.(1999)，453所述程序，进行钯催化的锌交叉偶合反应。在100℃(油浴温度)下，将氯吡唑并嘧啶(200mg，0.458mmol)、Pd(PPh3)4(53mg，0.046mmol)和外-2-降冰片基溴化锌(0.5M的THF溶液，0.95ml，0.47mmol)的DMF(2ml)溶液回流过夜。用半饱和NH4Cl猝灭反应混合物，用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化，用50％EtOAc/己烷溶液作为洗脱剂。在室温下，将所得N-Boc-保护的产物(121mg，收率53％，LCMSMH+＝498)和TFA(1ml)的CH2Cl2(2ml)溶液搅拌2小时。减压除去挥发物。将残余物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥并真空浓缩(96mg，收率99％)。LCMSMH+＝398；1H NMR(CDCl3)δ8.78(s，1H)，8.71(d，J＝4.2Hz，1H)，8.04(d，J＝3.9Hz，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.44(m，1H)，6.73(m，1H)，5.98(d，J＝7.5Hz，1H)，4.74(d，J＝5.4Hz，2H)，3.40-1.00(m，11H)。
实施例280-294 基本上按照实施例279所提出的相同程序，仅替换表26第2栏所示的氯化物和表26第3栏所示的有机锌试剂，制备表26第4栏的化合物 表26



其它所选择化合物的数据见下文。
实施例2801H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.57(d，J＝4.2Hz，1H)，8.50(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.69(d，J＝7.5Hz，1H)，7.61(d，J＝7.8Hz，1H)，7.31-7.22(m，2H)，6.77(m，2H)，4.71(d，J＝5.4Hz，2H)，2.68(s，3H)。
实施例2811H NMR(CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.72(d，J＝4.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.85-7.40(m，3H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)，6.90(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，2H)，2.61(s，3H)。
实施例2821H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.72-7.31(m，3H)，7.22-7.00(m，2H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.03(s，1H)，4.68(d，J＝6.0Hz，2H)，2.28(s，3H)。
实施例2831H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.63(d，J＝4.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80-7.72(m，2H)，7.54-7.47(m，3H)，7.35(m，1H)，6.74(t，J＝6.0Hz，1H)，6.19(s，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，4.21(q，J＝7.2Hz，2H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例2841H NMR(CDCl3)δ7.97(s，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.15(m，5H)，6.73(t，J＝5.4Hz，1H)，5.99(s，1H)，4.61(d，J＝5.4Hz，2H)，3.09(七重峰，J＝6.9Hz，1H)，1.11(d，J＝6.9Hz，6H)。
实施例2851H NMR(CDCl3)δ8.56-8.55(m，2H)，7.94(s，1H)，7.54(m，1H)，7.30-7.22(m，6H)，6.59(t，J＝5.7Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，4.26(q，J＝7.2 Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例2861H NMR(CDCl3)δ8.67(m，2H)，7.94(s，1H)，7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.63(t，J＝5.7Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.82(m，1H)，1.22(m，3H)。
实施例2871H NMR(CDCl3)δ8.66(m，2H)，7.94(s，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(m，1H)，6.62(t，J＝6.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.0Hz，2H)，3.64(s，3H)，3.13(m，2H)，2.81(m，1H)，1.22(m，3H)。
实施例2881H NMR(CDCl3)δ8.64(s，1H)，8.60(d，J＝3.6Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.68(m，1H)，7.31(m，1H)，7.16(m，1H)，7.07-7.05(m，2H)，6.80(t，J＝6.3Hz，1H)，5.93(s，1H)，4.64(d，J＝6.3Hz，2H)，2.08(s，6H)。
实施例2891H NMR(CDCl3)δ8.72(s，1H)，8.62(d，J＝4.8Hz，1H)，7.99-7.97(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.40-7.33(m，2H)，6.67(t，J＝6.0Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.71(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例2901H NMR(CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.62(d，J＝4.5Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(m，1H)，7.41(d，J＝5.1Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，7.05(d，J＝5.1Hz，1H)，7.01(s，1H)，6.79(t，J＝6.0Hz，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)。
实施例2911H NMR(DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.40(s，1H)，8.33(s，1H)，8.13(m，1H)，7.82(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.39(m，2H)，7.22(d，J＝5.1Hz，1H)，6.86(s，1H)，4.86(s，2H)。
实施例2921H NMR(CDCl3)δ8.23(s，1H)，8.16(d，J＝6.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.31-7.05(m，5H)，6.86(m，1H)，5.87(s，1H)，4.62(d，J＝6.3Hz，2H)，2.09(s，6H)。
实施例2931H NMR(CDCl3)δ8.14(s，1H)，8.12(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.29-7.16(m，6H)，7.07(m，1H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，5.54(s，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.24(t，J＝7.2Hz，1H)，1.68(d，J＝7.2Hz，3H)。
实施例2941H NMR(CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.71(m，1H)，7.52(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.40-7.19(m，4H)，6.78(t，J＝6.0Hz，1H)，6.32(s，1H)，4.67(d，J＝6.0Hz，2H)，2.38(s，3H)。
实施例295
在0℃，向氢化锂铝(10mg，0.26mmol)的无水THF(2ml)悬浮液中，滴加实施例283制备的化合物(20mg，0.044mmol)的无水THF(2ml)溶液。所得混合物回流1小时，并在室温下搅拌过夜，用稀硫酸中和，用EtOAc萃取。有机相经MgSO4干燥并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化，用5％MeOH的EtOAc溶液作为洗脱剂(15mg，收率83％)。LCMSMH+＝410；1H NMR(CDCl3)δ8.69(s，1H)，8.61(d，J＝3.9Hz，1H)，8.05(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.31(m，5H)，6.97(t，J＝6.3Hz，1H)，6.55(d，J＝2.7Hz，1H)，6.20(s，1H)，4.71(d，J＝6.3Hz，2H)，4.52(s，2H)。
实施例296
在-50℃，向实施例294制备的N-Boc-保护的化合物(45mg，0.085mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中，加入m-CPBA(18mg，0.10mmol)。在-50℃搅拌1小时后，加入更多m-CPBA(4mg，0.02mmol)。将混合物再搅拌2小时，用CH2Cl2(20ml)稀释，用饱和NaHCO3(20ml)洗涤。有机相经MgSO4干燥，并减压浓缩。残余物通过制备型薄层色谱法纯化，用2.5％MeOH/CH2Cl2溶液作为洗脱剂。将所得N-Boc-保护的产物(37mg，收率80％，LCMSMH+＝542)和TFA(1ml)的CH2Cl2(2ml)溶液在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物。残余物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥，并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化，用5％MeOH/EtOAc溶液作为洗脱剂(26mg，收率89％)。LCMSMH+＝442；1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.64(d，J＝3.9Hz，1H)，8.41(m，1H)，8.03(s，1H)，7.75-7.54(m，4H)，7.36(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.81(t，J＝6.0Hz，1H)，6.34(s，1H)，4.74(d，J＝6.0Hz，2H)，3.25(s，3H)。
实施例297
在0℃，向实施例294制备的N-Boc-保护的化合物(56mg，0.11mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中，加入m-CPBA(42mg，0.24mmol)。在室温下搅拌2小时后，加入更多m-CPBA(13mg，0.075mmol)。混合物在室温下搅拌过夜，用CH2Cl2(20ml)稀释，用饱和NaHCO3(20ml)洗涤。有机相经MgSO4干燥并减压浓缩。残余物通过制备型薄层色谱法纯化，用2.5％MeOH/EtOAc溶液作为洗脱剂。将所得N-Boc-保护的产物(29mg，收率49％，LCMSMH+＝558)和TFA(1ml)的CH2Cl2(2ml)溶液在室温下搅拌2小时。减压除去挥发物。将残余物溶于CH2Cl2中，用饱和NaHCO3中和并用CH2Cl2萃取。有机相经MgSO4干燥并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化，用2.5％MeOH/EtOAc溶液作为洗脱剂(21mg，收率90％)。LCMSMH+＝458；1H NMR(CDCl3)δ8.64(s，2H)，8.20(m，1H)，8.01(s，1H)，7.73-7.60(m，3H)，7.46(m，1H)，7.35(s，1H)，6.82(t，J＝5.9Hz，1H)，6.17(s，1H)，4.65(d，J＝5.7Hz，2H)，3.60(s，3H)。
实施例298
基本上按照制备实施例127所提出的相同程序，仅替换制备实施例189制备的化合物，制备上述化合物。MSMH+＝334；mp＝170-173℃。
实施例299-300 基本上按照实施例298所提出的相同程序，仅替换表27第2栏所示的化合物，制备表27第3栏所示的化合物 表27

实施例301
在-78℃，向制备实施例186制备的化合物(0.1g，0.21mmol)的THF(4.0ml)溶液中，加入nBuLi(0.57ml，2.16M的己烷溶液，5.0当量)。反应混合物在-78℃搅拌2小时，用H2O猝灭反应物，升至室温，用EtOAc萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化，用2.5％(10％NH4OH/CH3OH)的CH2Cl2溶液作为洗脱剂(0.013g，收率20％)。MSMH+＝326；mp＝71-72℃。
实施例302
基本上按照实施例301所提出的相同程序，仅替换得自制备实施例187的化合物，制备上述化合物(0.049g，收率68％)。MSMH+＝344；mp＝69-71℃。
实施例303
在0℃，向得自制备实施例187.1的3-H加合物(0.70g，2.32mmol)的DMF(4.2ml)溶液中，滴加POCl3(0.67ml，7.2mmol)。混合物在室温下搅拌14小时，冷却至0℃，加入冰猝灭反应物。小心加入1N NaOH，调整pH至8，混合物用CH2Cl2(3x25ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物自EtOAc重结晶，得到0.43g(56％)黄色固体。mp 181-183℃；M+H＝330。
实施例304
步骤A 在0℃，向得自实施例303的醛(100mg，0.30mmol)的THF(1ml)溶液中，滴加环己基溴化镁(0.46ml，2.0M的Et2O溶液)，历经5分钟。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌12小时。将混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液(3ml)和CH2Cl2(5ml)处理。分离各层，水层用CH2Cl2(2x5ml)萃取。合并有机层，用盐水(1 x 5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到110mg(89％)淡黄色半固体。M+H＝414。该产物的粗品无需进一步纯化就可用于步骤B。
步骤B 在0℃，向醇(53mg，0.13mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液中，加入Et3SiH(24μl，0.15mmol)，再加入TFA(24μl，0.30mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时，然后加入另一份Et3SiH(24μl，0.15mmol)和TFA(24μl，0.30mmol)，混合物在室温下搅拌3小时(直到通过TLC证实完成)。将混合物减压浓缩，粗制残余物在CH2Cl2(5ml)和饱和NaHCO3水溶液(2.5ml)之间分配。分离各层，用CH2Cl2(2 x 5ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(1 x 5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(8 x 1000mM)，用CH2Cl2/MeOH(22∶1)洗脱，得到29mg(56％)黄色半固体。M+H＝398。
实施例305-312 基本上按照实施例304所提出的相同程序，利用得自实施例303的醛，并替换表28第2栏所示的格氏试剂或有机锂试剂，制备表28第3栏的化合物 表28

实施例313
向得自实施例303的醛(81mg，0.25mmol)的苯(2.5ml)溶液中，一次性加入乙氧基羰基亚甲基三苯基磷烷(0.12g，0.33mmol)。将混合物回流加热24小时，冷却至室温并减压浓缩。混合物用CH2Cl2(5ml)稀释，加入盐水(2ml)，并分离各层。用CH2Cl2(2 x 4ml)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(8 x 1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到98mg(100％)白色固体。mp 151-153℃；M+H＝400。
实施例314
向溴化苄基三苯基鏻(0.59g，1.37mmol)的THF(3ml)混合物中，加入NaH(55mg，1.37mmol)，将混合物搅拌30分钟。一次性加入得自实施例303的醛(0.15g，0.46mmol)，将混合物回流加热36小时。让混合物冷却至室温，并减压浓缩。混合物用CH2Cl2(5ml)稀释，加入盐水(2ml)，并分离各层。用CH2Cl2(2 x 4ml)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(8 x 1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到58mg(32％)黄色固体。mp 138-141℃；M+H＝404。
实施例315
向得自实施例303的醛(0.20g，0.60mmol)的THF(3ml)溶液中，滴加Ti(i-OPr)4(0.36ml，1.21mmol)，再加入(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(74mg，0.61mmol)。将所得混合物回流搅拌18小时，冷却至室温，用盐水(2ml)猝灭反应物。通过硅藻土垫过滤混合物，用EtOAc(2 x 2ml)洗涤。分离各层，水层用EtOAc(2 x 4ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(8 x 1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到0.21g(80％)黄色固体。mp 108-110℃；M+H＝433。
实施例316
按照实施例315所述的相同方式制备，只替换(R)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，得到0.25g(94％)，为黄色固体。mp 107-109℃；M+H＝433。
实施例317
步骤A 在-40℃，向得自实施例316的亚磺酰亚胺(50mg，0.12mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中，滴加MeMgBr(96ml，0.29mmol)。混合物在-40℃搅拌5小时，然后在室温下搅拌12小时。加入另一份MeMgBr(96ml，0.29mmol)，将混合物搅拌12小时。加入饱和NH4Cl水溶液(2ml)，混合物用EtOAc(3 x 4ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到30mg(58％)粗制残余物。该产物无需纯化就可用于下一步骤。
步骤B 向得自步骤A的粗产物(30mg，0.067mmol)的MeOH(2ml)溶液中，加入浓HCl(2ml)。混合物在室温下搅拌12小时，将混合物浓缩至干。使粗产物在CH2Cl2(3ml)和饱和NaHCO3水溶液(2ml)之间分配，分离各层。用CH2Cl2(2 x 3ml)萃取水层，合并有机层。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到6mg(24％)标题化合物，为淡黄色固体。mp 100-102℃；M+H＝345。
实施例318
在室温下，向得自实施例300的醛(75mg，0.23mmol)的THF/CH2Cl2(5ml/1ml)溶液中，加入MeONH2·HCl(38mg，0.46mmol)，接着滴加吡啶(46μl，0.57mmol)。混合物在室温下搅拌72小时，然后将混合物浓缩至干。粗产物在CH2Cl2(3ml)和饱和NaHCO3水溶液(2ml)之间分配，分离各层。用CH2Cl2(2 x 3ml)萃取水层，合并有机层。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(3 x 1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(22∶1)洗脱，得到90mg(100％)淡黄色固体。mp 173-175℃；M+H＝359。
实施例319
向得自实施例303的醛(60mg，0.18mmol)的EtOH(2.5ml)溶液中，加入羟吲哚(48mg，0.37mmol)，再加入哌啶(3滴)。将混合物回流加热14小时，再将混合物冷却至室温。过滤所得沉淀物，用冷EtOH(2 x 2ml)洗涤。使产物在高真空度下干燥，得到81mg(100％)标题化合物，为橘色/褐色固体。mp 182-185℃；M+H＝445。
实施例320
向得自制备实施例187.10的3-H类似物(106mg，0.35mmol)的AcOH(2ml)溶液中，加入37％甲醛水溶液(1.5ml；1.40mmol)，再加入哌啶(100μl；0.37mmol)。所得混合物在室温下搅拌24小时，减压除去AcOH。混合物用水(2ml)稀释，用2M NaOH中和，直到pH＝8。用CH2Cl2(3 x 7ml)萃取水层，合并有机层。有机层用盐水(1 x4ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到96mg(69％)灰白色固体。mp 88-90℃；M+H 399。
实施例321-322 基本上按照实施例320所提出的相同程序，仅替换表29第2栏的胺，并采用得自制备实施例187.10的3-H加合物，制备表29第3栏的化合物 表29

实施例323
在室温下，向得自制备实施例187.10的3-H类似物(113mg，0.38mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，加入AlCl3(215mg，1.61mmol)，再加入AcCl(100ml，1.40mmol)。将混合物回流加热12小时，再冷却至室温。混合物依次用3M HCl(3ml)、饱和NaHCO3水溶液处理(直到pH＝8)。分离各层，用CH2Cl2(2 x 5ml)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(8 x 1000mM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到68mg(52％)白色固体。mp 220-221℃；M+H＝344。
实施例324
按照实施例323所述的方法，只是使用苯甲酰氯，制备标题化合物(收率61％，白色固体)。mp 172-175℃；M+H＝406。
实施例325
在0℃，向得自实施例323的酮(100mg，0.29mmol)的CH2Cl2(2.5ml)溶液中，滴加MeMgBr(0.35ml，3.0M的Et2O溶液)。将所得混合物在室温下搅拌18小时，加入饱和NH4Cl水溶液(2ml)小心猝灭反应物，再加入CH2Cl2(2ml)。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 4ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(8 x 1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱，得到68mg(52％)黄色固体。mp 160-162℃；M+H＝360。
实施例326
在0℃，向得自实施例323的酮(84mg，0.24mmol)的MeOH/THF(1∶1；总计2ml)溶液中，一次性加入NaBH4(12mg，0.30mmol)。所得混合物在室温下搅拌18小时，然后加入另一份NaBH4(12mg，0.30mmol)。将混合物搅拌12小时，接着用冰猝灭混合物，然后加入1M NaOH，调整pH＝9。混合物用CH2Cl2(5ml)稀释。分离各层，用CH2Cl2(2 x 4ml)萃取水层。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(8 x1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(10∶1)洗脱，得到25mg(30％)黄色固体。mp 148-150℃；M+H＝346。
实施例327
使用实施例326所述的相同程序，将酮(84mg，0.21mmol)转化成53mg(62％)淡黄色固体。mp 78-80℃；M+H＝408。
实施例328
向得自制备实施例187.10的3-H加合物(1.3g，4.31mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，加入Eschenmoser氏盐(0.79g，4.31mmol)，再滴加TFA(0.56ml，7.33mmol)。混合物在室温下搅拌48小时，用CH2Cl2(250ml)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(2 x 125ml)洗涤有机层，得到1.41mg(92％)黄色固体。mp 231-233℃；M+H＝359。
实施例329
在耐压管中，向得自实施例328的叔胺加合物(100mg，0.28mmol)的50％DMF水溶液(5ml)中，加入KCN(0.15g，2.32mmol)。将管子盖好，在100℃加热96小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(25ml)稀释。有机层用盐水(1 x 5ml)和水(1 x 5ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(4 x 1000μM)，用EtOAc洗脱，得到21mg(30％)褐色固体。mp152-155℃；M+H＝341。
实施例330
在0℃，向得自实施例17.10的醇(45mg，0.14mmol)的CH2Cl2(0.7ml)溶液中，加入Et3SiH(26μl，0.16mmol)，再加入TFA(25μl，0.33mmol)。混合物在0℃搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时，然后加入另一份Et3SiH(26μl，0.16mmol)和TFA(25μl，0.33mmol)，混合物在室温下搅拌4小时(直到通过TLC证实完成)。减压浓缩混合物，粗制残余物在CH2Cl2(3ml)和饱和NaHCO3水溶液(1.5ml)之间分配。分离各层，用CH2Cl2(2 x 4ml)萃取水层。合并有机层，用盐水(1 x 5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(4 x 1000mM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到21mg(48％)黄色固体。mp 146-148℃；M+H＝316。
实施例331
在0℃，向得自制备实施例187.10的3-H加合物(90mg，0.30mmol)的浓H2SO4(2ml)溶液中，滴加发烟HNO3(30μl，0.72mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时，然后将冰(～1g)加到混合物中。收集所得沉淀物，用水(2 x 2ml)和CH2Cl2(2 x 2ml)洗涤。粗产物在高真空下干燥，得到67mg(60％)单硫酸盐，为黄色/橘色固体。mp 250℃；M+H(游离碱)＝392。
实施例332 步骤A
在0℃，向得自制备实施例168的醛(0.10g，0.39mmol)的THF(2.5ml)溶液中，加入CF3TMS(64ml，0.43mmol)，再加入CsF(10mg)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，在室温下再搅拌2小时。加入1M HCl(5ml)，用CH2Cl2(10ml)稀释混合物。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 10ml)萃取，合并有机层。有机层用盐水(1 x 10ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到127mg(99％)黄色半固体。M+H＝328。粗产物无需进一步纯化就可直接使用。
步骤B
利用实施例1所提出的通用程序，使得自实施例332步骤A的7-Cl加合物(127mg，0.39mmol)与3-(氨甲基)吡啶(73μl，0.43mmol)反应，得到80mg(51％)标题化合物，为淡黄色固体。mp 68-72℃；M+H＝400。
实施例333
在室温下，向得自制备实施例174的苯胺(200mg，0.69mmol)的THF(6ml)溶液中，加入得自制备实施例256的醛(114mg，0.83mmol)，再滴加Ti(i-OPr)4(0.82ml，2.77mmol)。将混合物回流搅拌4小时，并冷却至室温。加入NaCNBH3(347mg，5.53mmol)，混合物在室温下搅拌2小时。让混合物冷却至0℃，用1M NaOH(4ml)和盐水(1ml)处理，并搅拌30分钟。用CH2Cl2(3 x 10ml)萃取混合物，合并有机层。有机层用盐水(1 x 7ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化(8 x 1000μM板)，用CH2Cl2/MeOH(25∶1)洗脱，得到89mg(31％)标题化合物，为黄色固体。mp 210-213℃；M+H＝411。
实施例334-337 基本上按照实施例333所提出的相同程序，仅利用表30第2栏所示的苯胺和表30第3栏所示的醛，制备表30第4栏的化合物 表30

实施例338
步骤A 在实施例333所述的反应条件下，将苯胺(0.20g，0.69mmol)与醛(0.13g，0.83mmol)反应，得到70mg(23％)甲硫基衍生物，为黄色固体。M+H＝428。
步骤B 向得自实施例338步骤A的甲硫基衍生物(60mg，0.14mmol)的二噁烷(2ml)溶液中，加入Boc2O(61mg，0.28mmol)，再加入DMAP(21mg，0.17mmol)。混合物在室温下搅拌14小时，并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化(6 x 1000μM板)，用己烷/EtOAc(4∶1)洗脱，得到61mg(83％)标题化合物，为黄色固体。M+H＝528。
步骤C 向得自实施例338步骤B的甲硫基衍生物(41mg，0.078mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中，一次性加入MCPBA(33mg，0.19mmol)。所得混合物在室温下搅拌3小时，混合物用CH2Cl2(5ml)和饱和NaHCO3水溶液(2.5ml)稀释。分离各层，用CH2Cl2(2 x 5ml)萃取水层，合并有机层。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到40mg(92％)砜加合物，为淡黄色固体。M+H＝560。
步骤D 向装有得自实施例338步骤C的砜(75mg，0.13mmol)和搅拌棒的烧瓶中，加入吗啉(2ml；22mmol)。将混合物回流加热12小时，冷却至室温，在高真空下浓缩至干。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化(6 x 1000μM板)，用CH2Cl2/MeOH(40∶1)洗脱，得到41mg(68％)标题化合物，为黄色固体。mp 209-210℃；M+H＝466。
实施例339
标题化合物是按照实施例338所述的程序来制备，除了使用苄胺之外，得到12mg(70％)白色固体。mp 194-196；M+H＝487。
实施例340
步骤A 在室温下，向5-氯加合物(0.15g，0.34mmol)的二噁烷/DIPEA(2.5ml/1.0ml)溶液中，滴加环戊胺(0.041μl，0.41mmol)。所得溶液回流搅拌16小时，冷却至室温并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化(8 x 1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(25∶1)洗脱，得到148mg(89％)黄色油状物。M+H＝489。
步骤B用TFA脱去叔丁氧基羰基保护基 在室温下，向实施例340步骤A制备的化合物(135mg，0.28mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中，滴加TFA(0.54ml，7.0mmol)。所得溶液在室温下搅拌18小时，减压浓缩。粗产物再溶于CH2Cl2(5ml)中，有机层依次用饱和NaHCO3水溶液(2 x 2ml)和盐水(1 x 2ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化(8 x 1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到105mg(97％)白色固体。mp 120-122℃；M+H＝389。
实施例341
步骤A 基本上按照实施例340所提出的相同程序，仅替换适当胺，制备上述化合物。MSMH+＝431。
步骤B用KOH脱去叔丁氧基羰基保护基
向实施例341步骤A制备的化合物(0.14g，0.26mmol)的EtOH∶H2O(3ml，2∶1)的混合物中，一次性加入KOH(0.29g，20当量)。所得溶液回流搅拌14小时，冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于CH2Cl2(5ml)中，用饱和NaHCO3(2ml)稀释。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 4ml)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化(8 x 1000μM)，用5％MeOH/CH2Cl2溶液洗脱(0.066g，收率59％)。MSMH+＝432；mp＝219-221℃。
实施例342-397 基本上按照实施例340所提出的相同程序，仅替换表31第2栏的氯化物，并通过表31第3栏所示的方法脱去叔丁氧基羰基保护基，制备表31第4栏所示的化合物。
表31











所选择实施例的其它数据见下文 实施例3921H NMR(DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.46(d，J＝3.3Hz，1H)，8.21(t，J＝6.6Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.61(d，J＝6.9Hz，2H)，3.01(s，6H)。
实施例3931H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.70(m，1H)，7.32(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.80(m，1H)，4.56(d，J＝6.0Hz，2H)，2.96(d，J＝5.1Hz，3H)。
实施例3941H NMR(CDCl3)δ8.68(s，1H)，8.60(d，J＝4.8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.72(m，1H)，7.32(dd，J＝7.8，5.4Hz，1H)，6.55(t，J＝5.7Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.35(s，1H)，4.62(d，J＝5.7Hz，2H)，2.49(m，1H)，0.75(m，2H)，0.51(m，2H)。
实施例3951H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.60(d，J＝4.0Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.33(dd，J＝8.1，5.1Hz，1H)，6.45(t，J＝6.0Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.69(m，1H)，4.54(d，J＝6.0Hz，2H)，3.98(m，1H)，3.79(dd，J＝10.8，2.4Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.59-1.36(m，4H)，0.94(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例3961H NMR(CDCl3)δ8.60(s，1H)，8.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.66(m，1H)，7.31(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，6.51(t，J＝6.0Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.86(d，J＝6.6Hz，1H)，4.50(d，J＝6.0Hz，2H)，3.94(m，1H)，3.78(dd，J＝11.1，2.4Hz，1H)，3.57(dd，J＝11.1，7.2Hz，1H)，1.57-1.34(m，4H)，0.91(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例3971H NMR(CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.59(d，J＝4.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(m，1H)，7.31(m，1H)，6.43(t，J＝6.0Hz，1H)，5.06(s，1H)，4.88(m，1H)，4.55(d，J＝6.0Hz，2H)，3.70(m，2H)，3.38(m，2H)，1.79-1.61(m，4H)。
实施例398-416 基本上按照实施例341步骤A和B所提出的相同条件，仅替换制备实施例193.10制备的化合物，制备表32第4栏的化合物。
表32



所选择实施例的其它数据见下文 实施例4141H NMR(DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，8.23(m，1H)，8.13(m，1H)，7.90(s，1H)，7.40-7.27(m，3H)，5.34(s，1H)，4.49(d，J＝6.3Hz，2H)，2.56(m，1H)，0.67(m，2H)，0.35(m，2H)。
实施例4031H NMR(DMSO-d6+CDCl3)δ8.08(s，1H)，7.90(d，J＝6.3Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.34(t，J＝6.3Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，5.65(d，J＝6.6Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.90(s，1H)，4.29(d，J＝6.3Hz，2H)，3.70(m，1H)，3.46(m，1H)，3.34(m，1H)，1.35-1.17(m，4H)，0.71(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例4041H NMR(DMSO-d6)δ8.21(s，1H)，8.12(d，J＝6.6Hz，1H)，8.06(m，1H)，7.86(s，1H)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H)，7.30(d，J＝7.5Hz，1H)，6.73(d，J＝8.7Hz，1H)，5.28(s，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，4.41(d，J＝6.6Hz，2H)，4.00(s，1H)，3.39(m，1H)，1.53(m，1H)，1.36-1.25(m，3H)，0.86(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例417-421 按照Chem.Pharm.Bull.1999，47，928-938所提出的程序，利用表33第2栏所示的氧或硫亲核试剂，并通过采用表33第3栏所示的裂解方法，制备表33第4栏的化合物 表33

实施例422
在室温下，向得自实施例373的氨基化合物(18mg，0.043mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中，加入DIPEA(10μl，0.056mmol)，再加入MeSO2Cl(4ml，0.052mmol)。混合物在室温下搅拌12小时，用CH2Cl2(2ml)和饱和NaHCO3水溶液(2ml)稀释。分离各层，用盐水(1x 2ml)萃取有机层。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法纯化(4 x 1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到16mg(75％)白色固体。mp 152-154℃；M+H＝495。
实施例423-424 利用实施例422所述的程序，使表34的氨基化合物(第2栏)转化成其相应的甲基磺酰胺(第3栏)。
表34
实施例425 步骤A
在N2下，将制备实施例194制备的化合物(132mg，0.25mmol)、三丁基乙烯基锡(95mg，0.30mmol)和四(三苯基膦)合钯(29mg，0.025mmol)的无水二噁烷(5ml)混合物回流24小时。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用2∶1 CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂，得到黄色蜡状固体(53mg，50％)。LCMSMH+＝428。
步骤B
在70℃，在N2下，将实施例425步骤A制备的化合物(50mg，0.12mmol)和KOH(100mg，1.80mmol)的乙醇(3ml)和H2O(0.6ml)混合物，搅拌24小时。加入NaHCO3(1.0g)、Na2SO4(2.0g)和CH2Cl2(20ml)，振荡混合物，然后过滤。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用20∶1∶0.1 CH2Cl2∶MeOH∶浓NH4OH作为洗脱剂，得到黄色蜡状固体(17mg，45％)。LCMSMH+＝328。mp＝48-51℃。
实施例426 步骤A
基本上按照实施例425步骤A所提出的相同程序，仅使用三丁基甲基乙炔基锡，制备上文所示的化合物。
步骤B
在1个大气压的H2下，将实施例426步骤A制备的化合物(150mg，0.34mmol)和PtO2(30mg，0.13mmol)的冰醋酸(5ml)混合物搅拌20小时。过滤混合物，加入新鲜PtO2(30mg，0.13mmol)，混合物在1个大气压的H2下搅拌2.5小时。将混合物倒入Na2CO3(20g)和H2O(200ml)上，用CH2Cl2(4x20ml)萃取。合并的萃取液经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用1∶1CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂，得到黄色蜡状固体(68mg，45％)。
步骤C
基本上按照实施例425步骤B所提出的相同程序，仅替换实施例426步骤B制备的化合物，制备上文所示的化合物，MSMH+＝344。mp＝110-112℃。
实施例427 步骤A
在80℃，在密闭压力容器中，将制备实施例194制备的化合物(527mg，1.00mmol)、三乙基(三氟甲基)硅烷(666mg，3.60mmol)、氟化钾(210mg，3.60mmol)和CuI(850mg，4.46mmol)的无水DMF(4ml)混合物搅拌72小时。加入CH2Cl2(80ml)，经过硅藻土过滤混合物。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用2∶1 CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂，得到淡橘色蜡状固体(70mg，15％)。LCMSM+＝470。
步骤B
在0℃，在N2下，将TFA(0.70ml)加到实施例427步骤A制备的化合物(70mg，0.15mmol)的无水CH2Cl2(3ml)的搅拌溶液中。混合物在0℃搅拌10分钟，然后在25℃搅拌2小时。将其倒入10％Na2CO3水溶液(50ml)中，用CH2Cl2(3x15ml)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc作为洗脱剂，得到灰白色固体(40mg，73％)。LCMSM+＝370。mp＝156-158℃。
实施例428 步骤A
在N2下，将制备实施例193制备的化合物(100mg，0.28mmol)、四环丙基锡(91mg，0.32mmol)、Pd2dba3(8.0mg，0.009mmol)和Pd(Pt-Bu3)2(9.0mg，0.017mmol)的无水二噁烷(3ml)混合物回流27小时。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用1∶1CH2Cl2∶EtOAc作为洗脱剂，得到无色蜡状固体(38mg，38％)。LCMSMH+＝366。
步骤B
在N2下，将实施例428步骤A制备的化合物(36mg，0.10mmol)和KOH(300mg，5.40mmol)的乙醇(3ml)、1，2-二甲氧基乙烷(3.0ml)和H2O(0.8ml)混合物回流4小时。将其倒入饱和NaHCO3水溶液(100ml)中，用CH2Cl2(5x10ml)萃取，经Na2SO4干燥并过滤。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用30∶1 EtOAc∶MeOH作为洗脱剂，得到无色蜡状物(18mg，69％)。LCMSMH+＝266。
步骤C
在N2下，将N-溴琥珀酰亚胺(12mg，0.068mmol)的无水CH3CN(2ml)，加到实施例428步骤B制备的化合物(18mg，0.068mmol)的无水CH3CN(2ml)的搅拌溶液中。混合物在25℃搅拌2小时。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc作为洗脱剂，得到5mg(17％)二溴化合物(白色固体，LCMSMH+＝370，mp＝150-152℃)和8mg(34％)一溴化合物(无色固体，LCMSM+＝344，mp＝196-198℃)。
实施例429 步骤A
在N2下，将1，3-丙烷磺内酰胺(1，3-propanesultam)(72mg，0.60mmol)的无水DMF(3ml)加到60％NaH矿物油(36mg，0.90mmol)中。将混合物搅拌20分钟，然后加入制备实施例196制备的化合物(200mg，0.46mmol)。混合物在100℃搅拌30分钟，蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用EtOAc作为洗脱剂，得到无色固体(150mg，63％)。LCMSM+＝523。
步骤B
在0℃，在N2下，将TFA(1.5ml)加到制备实施例196制备的化合物(140mg，0.27mmol)的无水CH2Cl2(5ml)的搅拌溶液中。将混合物在0℃搅拌10分钟，然后在25℃搅拌2小时。将其倒在Na2CO3(10g)上，用CH2Cl2(3x50ml)萃取并过滤。蒸发溶剂，残余物通过快速色谱法纯化，用40∶1 EtOAc∶MeOH作为洗脱剂，得到白色固体(32mg，28％)。LCMSM+＝423。mp＝218-220℃。
实施例430
其中R2＝H或Cl 使3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(1当量)(按照制备实施例129所述而制备)或3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(1当量)(按照制备实施例127所述而制备)、R1NH2(1.2当量)和二异丙基乙胺(2当量)溶于无水1，4-二噁烷中，将混合物在75℃加热，历经表97所给出的时间。按照表97所述，将溶液蒸发至干，残余物在硅胶柱上进行色谱，得到标题化合物。
使用适当反应物与基本上按照上文所述的相同程序，制备实施例431至438的产物。反应条件的变动见下表35。
表35

化合物的其它物理数据见下文 实施例431反应物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(110mg，0.318mmol)(按照制备实施例129所述而制备)；3-(氨甲基)哌啶-1-甲酰胺(60mg，0.382mmol)(按照上文制备实施例241所述而制备)；二异丙基乙胺(0.111ml，0.636mmol)；无水1，4-二噁烷(2.5ml)。物理性质HRFABMSm/z 463.0628(MH+)。C19H21N6OBrCl的计算值m/z 463.0649δH(CDCl3)1.38(1H，m，CH2)，1.52(1H，m，CH2)，1.73(1H，m，CH)，1.93(1H，m，CH2)，2.02(1H，m，CH2)，2.98(1H，m，CH2)，3.06(1H，m，CH2)，3.37(2H，m，CH2)，3.58(1H，m，CH2)，3.82(1H，m，CH2)，4.87(2H，bm，CONH2)，6.28(1H，s，H6)，7.02(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.45(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)和8.00ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH223.7，28.1，44.6，45.5，47.2；CH35.2，87.4，127.2，130.1，130.3，131.6，143.9；C83.1，132.1，138.6，145.5，146.5，158.0，158.4。
实施例432反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(500mg，1.62mmol)(按照制备实施例127所述而制备)；3-(氨甲基)哌啶-1-甲酰胺(306mg，1.944mmol)(按照上文制备实施例241所述而制备)；二异丙基乙胺(0.566ml，3.24mmol)；无水1，4-二噁烷(13ml)。物理性质HRFABMSm/z 429.1031(MH+)。C19H22N6OBr的计算值m/z 429.1038；δH(CDCl3)1.44(1H，m，CH2)，1.59(1H，m，CH2)，1.79(1H，m，CH)，2.01(1H，m，CH2)，2.08(1H，m，CH2)，3.03(1H，m，CH2)，3.13(1H，m，CH2)，3.39(1H，m，CH2)，3.47(1H，m，CH2)，3.63(1H，m，CH2)，3.90(1H，m，CH2)，4.88(2H，bm，CONH2)，6.40(1H，s，H6)，6.90(1H，m，NH)，7.53(2H，m，Ar-H)，8.02(1H，s，H2)和8.12(1H，m，Ar-H)；δC(CDCl3)CH223.7，28.2，44.7，45.5，47.3；CH35.2，82.9，127.5，127.5，128.7，128.7，130.0，143.9；C83.0，138.5，145.8，147.1，158.3，158.5。
实施例433反应物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(347mg，1.01mmol)(按照制备实施例129所述而制备)；3-(氨乙基)哌啶-1-甲酰胺(208mg，1.21mmol)(按照上文制备实施例242所述而制备)；二异丙基乙胺(0.393ml，2.02mmol)；无水1，4-二噁烷(9ml)。物理性质δH(CDCl3)1.24(1H，m，CH2)，1.55(1H，m，CH)，1.72(4H，m，CH2)，1.93(1H，m，CH2)，2.69(1H，m，CH2)，2.94(1H，m，CH2)，3.55(2H，m，CH2)，3.73(1H，m，CH2)，3.98(1H，m，CH2)，4.83(2H，bm，CONH2)，6.55(1H，s，H6)，6.78(1H，m，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH224.6，30.7，32.6，39.9，45.3，49.3；CH33.3，87.5，127.4，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.8，145.7，146.2，158.1，158.1。
实施例434反应物3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(275mg，0.803mmol)(按照制备实施例129所述而制备)；4-(氨乙基)哌啶-1-甲酰胺(165mg，0.963mmol)(按照上文制备实施例243所述而制备)；二异丙基乙胺(0.311ml，0.963mmol)；无水1，4-二噁烷(7.2ml)。物理性质δH(d6-DMSO)1.00(2H，m，CH2)，1.50(1H，m，CH)，1.59(2H，m，CH2)，1.67(2H，m，CH2)，2.60(2H，m，CH2)，3.48(2H，m，CH2)，3.70(2H，m，CH2)，5.84(2H，bs，CONH2)，6.43(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.30(1H，s，H2)和8.36ppm(1H，m，NH)；δC(d6-DMSO)CH231.5，31.5，34.8，43.5，43.5，43.5；CH32.8，86.8，127.1，129.7，130.3，131.0，143.3；CH81.3，131.0，138.7，145.1，146.4，157.3，157.8。
实施例435反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(174mg，0.507mmol)(按照制备实施例129所述而制备)和3-(氨甲基)-1-甲基哌啶(65mg，0.507mmol)(按照上文制备实施例244所述而制备)；二异丙基乙胺(0.178ml，1.014mmol)；无水1，4-二噁烷(2.5ml)。物理性质HRFABMSm/z 434.0742(MH+)。C19H22N5BrCl的计算值m/z 434.0747；δH(CDCl3)1.18(1H，m，CH2)，1.68(1H，m，CH2)，1.80(1H，m，CH2)，1.87(1H，m，CH2)，1.96(1H，m，CH)，2.14(2H，m，CH2)，2.32(3H，s，NCH3)，2.75(1H，m，CH2)，2.29(1H，m，CH2)，3.42(2H，m，-NHCH2CH)，6.36(1H，s，H6)，6.64(1H，bm，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)和8.06ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH346.6；CH224.4，27.9，46.1，56.1，59.6；CH36.0，87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.2。
实施例436反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(111.4mg，0.325mmol)(按照制备实施例129所述而制备)；4-(氨甲基)-1-甲基哌啶(50mg，0.39mmol)(按照上文制备实施例245所述而制备)；二异丙基乙胺(0.1135ml，0.65mmol)；无水1，4-二噁烷(1.5ml)。物理数据HRFABMSm/z 434.0735(MH+)。C19H22N5BrCl的计算值m/z 434.0747；δH(CDCl3)1.42(2H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH)，1.82(2H，m，CH2)，1.93(2H，m，CH2)，2.20(3H，s，NCH3)，2.89(2H，m，CH2)，3.34(2H，m，-NHCH2CH)，6.31(1H，s，H6)，6.46(1H，m，NH)，7.36(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)和8.00ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH346.4；CH230.2，30.2，48.0，55.3，55.3；CH35.4，87.5，127.2，130.2，130.2，131.6，143.8；C83.3，132.2，138.9，145.7，146.4，158.1。
实施例437反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(191mg，0.557mmol)(按照制备实施例129所述而制备)；3-(氨甲基)苯甲腈(88.3mg，0.668mmol)(按照上文制备实施例246所述而制备)；二异丙基乙胺(0.192ml，1.114mmol)；无水1，4-二噁烷(4.5ml)。物理数据HRFABMSm/z 438.0125(MH+)。C19H12N5BrCl的计算值m/z 438.0121；δH(CDCl3)4.76(2H，d，-CH2NH-)，6.32(1H，s，H6)，7.00(1H，m，-CH2NH-)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.55(1H，m，Ar-H)，7.67(2H，m，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.10ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH245.5；CH88.2，127.2，130.0，130.2，130.4，130.6，131.4，131.6，131.9，144.1；C83.8，113.4，118.3，132.0，137.8，138.3，145.6，145.9，158.0。
实施例438反应物3-溴-7-氯-5-苯基吡唑并[1，5-a]嘧啶(233.5mg，0.681mmol)(按照制备实施例129所述而制备)；4-(氨甲基)苯甲腈(108mg，0.817mmol)(按照上文制备实施例247所述而制备)；二异丙基乙胺(0.235ml，1.362mmol)；无水1，4-二噁烷(5.3ml)。物理数据HRFABMSm/z 438.0117(MH+)。C20H14N5BrCl的计算值m/z 438.0121；δH(CDCl3)4.80(2H，d，CH2)，6.30(1H，s，H6)，7.01(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.47(1H，m，Ar-H)，7.70(2H，m，Ar-H)，7.72(2H，m，Ar-H)，7.80(1H，m，Ar-H)和8.10ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH245.8；CH88.2，127.2，127.7，127.7，130.2，130.4，131.6，132.9，132.9，144.1；C83.8，112.2，118.4，132.0，138.2，141.5，145.5，146.0，158.0。
实施例439
在GeneVac Technologies的旋转木马式反应管(carousel reactiontube)中，将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146mmol)(按照制备实施例129所述而制备)溶于无水1，4-二噁烷(5ml)中。将PS-二异丙基乙胺树脂(161mg，0.5828mmol)加到各管中。将适当胺R1NH2的无水1，4-二噁烷的新制1M溶液(0.2185ml，0.2185mmol)加到各管中，将管子密封，在70℃加热78小时，同时在反应套件(reaction block)中进行磁力搅拌。过滤各管，树脂用无水1，4-二噁烷洗涤，再用二氯甲烷洗涤。将来自各管的合并滤液蒸发至干，残余物各自重溶于无水1，4-二噁烷(5ml)中，放入GeneVac反应管中。在各管加入PS-异氰酸酯树脂(594mg，0.8742mmol)和PS-缓血酸胺(trisamine，又称三(羟甲基)氨基甲烷)树脂(129mg，0.4371mmol)，将管子在反应套件中在25℃搅拌20小时。滤出树脂，用无水1，4-二噁烷和二氯甲烷洗涤。使得自各管的滤液蒸发至干，残余物各自在硅胶柱上进行色谱，使用表36所示的柱大小和洗脱剂，得到标题化合物。
表36

化合物的其它物理数据见下文 实施例440物理性质HRFABMSm/z 428.0272(MH+)。C19H16N5BrCl的计算值m/z 428.0278；δH(CDCl3)3.28(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.94(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.40(1H，s，H6)，7.22-7.29(3H，m，Ar-H)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，ddd，Ar-H)，7.73(1H，Ar-H)，8.18(1H，s，H2)和8.68ppm(1H，NH)；δC(CDCl3)CH236.4，41.5；CH87.3，122.1，123.6，127.1，130.1，130.1，131.6，137.0，143.8，149.5；C83.1，132.1，138.9，145.7，146.3，158.0，158.1。
实施例441物理性质HRFABMSm/z 428.0272(MH+)。C19H16N5BrCl的计算值m/z 428.0278；δH(CDCl3)3.12(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.77(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.40(1H，s，H6)，6.59(1H，m，Ar-H)，7.34(1H，bm，Ar-H)，7.39-7.45(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，8.05(1H，s，H2)和8.63ppm(1H，m，NH)；δC(CDCl3)CH232.7，43.1；CH87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，136.4，142.9，148.3，149.8；C83.5，132.0，138.6，145.6，145.9，158.1。
实施例442物理性质HRFABMSm/z 428.0275(MH+)。C19H16N5BrCl的计算值m/z 428.0278；δH(CDCl3)3.13(2H，dd，C5H4NCH2CH2NH-)，3.80(2H，ddd，C5H4NCH2CH2NH-)，6.42(1H，s，H6)，6.53(1H，m，Ar-H)，7.23(2H，m，Ar-H)，7.40-7.46(2H，m，Ar-H)，7.62(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)，8.07(1H，s，H2)和8.63ppm(1H，m，NH)；δC(CDCl3)CH234.7，42.5；CH87.4，124.5，124.5，127.2，130.2，130.3，131.6，144.0，150.2，150.2；C83.5，132.0，138.6，145.6，145.9，146.6，158.1。
实施例443物理性质HRFABMSm/z 463.1003(MH+)。C20H25N6BrCl的计算值m/z 463.1013；δH(CDCl3)1.98(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.43(3H，s，NCH3)，2.67(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.70(8H，哌嗪CH2)，3.58(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，6.32(1H，s，H6)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)，8.06(1H，s，H2)和8.60ppm(1H，m，NH)；δC(CDCl3)CH346.1；CH224.1，42.8，53.3，54.6，54.6，57.5，57.5；CH87.1，127.0，130.0，130.1，131.5，143.4；C82.7，132.1，139.2，145.7，146.7，158.0。
实施例444物理性质HRFABMSm/z 434.0742(MH+)。C19H22N5BrCl的计算值m/z 434.0747；δH(CDCl3)1.72(1H，m，CH/CH2)，1.78-1.90(2H，m，CH/CH2)，2.02(3H，m，CH/CH2)，2.50(1H，m，CH/CH2)，2.45(3H，s，NCH3)，2.51(1H，m，CH/CH2)，3.23(1H，m，CH/CH2)，3.54(1H，m，CH/CH2)，3.60(1H，m，CH/CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.38-7.44(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)，7.96(1H，bm，NH)和8.05ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH340.7；CH222.7，29.3，30.1，39.4，57.0；CH64.2，87.1，127.1，130.0，130.1，131.6，143.8；C82.8，132.1，139.1，145.7，146.4，158.0。
实施例445物理性质HRFABMSm/z 448.0910(MH+)。C20H24N5BrCl的计算值m/z 448.0904；δH(CDCl3)1.90(4H，m，CH2)，2.00(4H，m，CH2)，2.84(2H，m，CH2)，2.95(4H，m，CH2)，3.51(2H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.05(1H，bm，NH)，7.37-7.43(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.73(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH223.4，23.4，24.8，26.4，41.8，53.9，53.9，55.2；CH87.3，127.1，130.1，130.2，131.6，143.7；C83.0，132.0，138.9，145.7，146.3，158.1。
实施例446物理性质HRFABMSm/z 448.0548(MH+)。C19H20N5OBrCl的计算值m/z 448.0540；δH(CDCl3)1.94(2H，m，CH2)，2.09(2H，m，CH2)，2.49(2H，m，CH2)，3.45(2H，m，CH2)，3.51(4H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.37-7.44(3H，m，Ar-H/NH)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.10ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH218.0，26.3，30.8，39.2，39.9，47.5；CH87.0，127.1，130.1，130.1，131.6，144.1；C82.9，132.1，138.9，145.6，146.2，157.9，176.2。
实施例447物理性质HRFABMSm/z 436.0532(MH+)。C18H20N5OBrCl的计算值m/z 436.0540；δH(CDCl3)2.60(4H，bm，-N(CH2CH2)2O)，2.83(2H，m，＝NCH2CH2NH-)，3.57(2H，m，＝NCH2CH2NH-)，3.83(4H，m，-N(CH2CH2)2O)，6.37(1H，s，H6)，6.99(1H，bm，NH)，7.38-7.45(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.09ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH238.2，53.3，53.3，56.2，66.9，66.9；CH87.6，127.1，130.1，130.2，131.6，143.9；C；83.1，132.1，138.9，145.7，146.2，158.1。
实施例448物理性质HRFABMSm/z 450.0688(MH+)。C19H22N5OBrCl的计算值m/z 450.0696；δH(CDCl3)1.98(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，2.58(4H，m，-N(CH2CH2)2O)，2.67(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，3.59(2H，m，＝NCH2CH2CH2NH-)，3.94(4H，m，-N(CH2CH2)2O)，6.31(1H，s，H6)，7.37-7.44(2H，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，Ar-H)，8.08(1H，s，H2)和8.60ppm(1H，bm，NH)；δC(CDCl3)CH223.7，42.7，52.9，52.9，58.0，66.6，66.6；CH87.0，127.1，130.0，130.1，131.5，143.6；C82.8，132.1，139.1，145.7，146.7，158.0。
实施例449物理性质HRFABMSm/z 381.0114(MH+)。C15H15N4OBrCl的计算值m/z 381.0118；δH(CDCl3)1.39(3H，d，CHCH3)，2.76(1H，bm，-OH)，3.71(1H，m，＝CHCH2OH)，3.81(1H，m，＝CHCH2OH)，3.88(1H，m，＝CHCH2OH)，6.38(1H，s，H6)，7.38(2H，m，Ar-H)，7.48(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)和8.02ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH316.9；CH265.0；CH50.0，88.0，127.1，130.1，130.3，131.4，143.8；C83.0，132.0，138.5，145.6，146.0，158.2。
实施例450
在GeneVac Technologies旋转木马式反应管中，将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(50mg，0.146mmol)(按照制备实施例129所述而制备)溶于无水1，4-二噁烷(5ml)中。将PS-二异丙基乙胺树脂(161mg，0.5828mmol)加到各管中。将适当胺R1NH2(0.219mmol)的无水1，4-二噁烷(0.3ml)的新制溶液加到各管中，除了实施例99-5之外，其中将胺溶于10％MeOH的1，4-二噁烷溶液(0.3ml)中，然后将管子密封，在70℃加热74小时，同时在反应套件中进行磁力搅拌。将各管过滤，树脂用无水1，4-二噁烷洗涤，再用二氯甲烷洗涤。使得自各管的合并滤液蒸发至干，残余物各自重溶于无水1，4-二噁烷(5ml)中，并放在GeneVac反应管中。在各管中加入PS-异氰酸酯树脂(594mg，0.8742mmol)和PS-缓血酸胺树脂(129mg，0.4371mmol)，管子在反应套件中在25℃搅拌20小时。滤出树脂，用无水1，4-二噁烷和二氯甲烷洗涤。使得自各管的滤液蒸发至干，残余物各自在硅胶柱上进行色谱，使用表37所示的柱大小和洗脱剂，得到标题化合物。
表37

化合物的其它物理数据见下文 实施例451物理性质HRFABMSm/z 381.0115(MH+)。C15H15N4OBrCl的计算值m/z 381.0118；[α]D25℃+1.4°(c＝0.25，MeOH)；δH(CDCl3)1.44(3H，d，-CHCH3)，3.77-3.89(1H，dd，CHCH2OH)，(1H，dd，CHCH2OH)，3.94(1H，m，CHCH2OH)，6.41(1H，s，H6)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH317.1；CH265.5；CH49.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.7，145.6，145.8，158.1。
实施例452物理性质HRFABMSm/z 381.0115(MH+)。C15H15N4OBrCl的计算值m/z 381.0118；[α]D25℃+6.5°(c＝0.32，MeOH)；δH(CDCl3)1.44(3H，d，-CHCH3)，3.78(1H，dd，CHCH2OH)，3.89(1H，dd，CHCH2OH)，3.96(1H，m，CHCH2OH)，6.41(1H，s，H6)，6.58(1H，d，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH317.1；CH265.5；CH49.9，88.0，127.1，130.1，130.3，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.6，145.6，145.8，158.1。
实施例453物理性质HRFABMSm/z 381.0115(MH+)。C15H15N4OBrCl的计算值m/z 381.0118；[α]D25℃+9.4°(c＝0.27，MeOH)；δH(CDCl3)1.33(3H，d，CH3)，2.25(1H，bs，OH)，3.37(1H，dd，CH2)，3.51(1H，m，CH2)，4.16(1H，m，CHOH)，6.35(1H，s，H6)，6.93(1H，m，NH)，7.40(2H，m，Ar-H)，7.50(1H，m，Ar-H)，7.70(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH320.8；CH249.2；CH65.7，87.8，127.1，130.1，130.2，131.2，143.9；C83.1，132.1，138.5，145.6，146.6，158.3。
实施例454物理性质HRFABMSm/z 381.0112(MH+)。C15H15N4OBrCl的计算值m/z 381.0118；[α]D25℃-3.2°(c＝0.29，MeOH)；δH(CDCl3)1.32(3H，d，CH3)，2.48(1H，bs，OH)，3.35(1H，dd，CH2)，3.49(1H，m，CH2)，4.15(1H，m，CHOH)，6.34(1H，s，H6)，6.93(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，m，Ar-H)，7.68(1H，m，Ar-H)和8.03ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH320.8；CH249.2；CH65.7，87.7，127.1，130.1，130.3，131.4，143.9；C83.0，132.0，138.6，145.6，146.6，158.3。
实施例455物理性质HRFABMSm/z 397.0054(MH+)。C15H15N4O2BrCl的计算值m/z 397.0067；[α]D25℃-9.5°(c＝0.28，MeOH)；δH(CDCl3)3.18(2H，bs，OH)，3.47(1H，dd，CH2)，3.58(1H，dd，CH2)，3.63(1H，dd，CH2OH)，3.70(1H，dd，CH2OH)，3.98(1H，m，CH)，6.35(1H，s，H6)，7.10(1H，m，NH)，7.37(2H，m，Ar-H)，7.46(1H，m，Ar-H)，7.64(1H，m，Ar-H)和8.01ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH244.7，64.0；CH69.7，87.7，127.0，130.1，130.3，131.3，143.9；C82.9，132.0，138.4，145.4，146.7，158.3。
实施例456此对映体基本上可按照上述的相同方式制备。
实施例457物理性质HRFABMSm/z 395.0260(MH+)。C16H17N4OBrCl的计算值m/z 395.0274；[α]D25℃-34.3°(c＝0.28，MeOH)；δH(CDCl3)1.08(3H，d，CH3)，1.78(1H，m，CH2)，1.86(1H，m，CH2)，2.35(1H，bs，CH2OH)，3.71(1H，m，CHNH)，3.81(1H，dd，CH2OH)，3.90(1H，dd，CH2OH)，6.42(1H，s，H6)，6.53(1H，m，NH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH310.5；CH224.5，63.7；CH55.9，88.0，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.6，145.6，146.3，158.1。
实施例458物理性质HRFABMSm/z 395.0274(MH+)。C16H17N4OBrCl的计算值m/z 395.0274；[α]D25℃+27.5°(c＝0.25，MeOH)；δH(CDCl3)1.05(3H，d，CH3)，1.76(1H，m，CH2)，1.85(1H，m，CH2)，2.28(1H，bs，CH2OH)，3.67(1H，m，CHNH)，3.77(1H，dd，CH2OH)，3.84(1H，dd，CH2OH)，6.49(1H，s，H6)，6.66(1H，m，NH)，7.39(2H，m，Ar-H)，7.49(1H，Ar-H)，7.71(1H，m，Ar-H)和8.04ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH310.5；CH224.3，63.3；CH56.1，88.0，127.1，130.1，130.3，131.5，143.8；C83.0，132.1，138.6，145.6，146.3，158.2。
实施例459物理性质HRFABMSm/z 395.0264(MH+)。C16H17N4OBrCl的计算值m/z 395.0274；δH(CDCl3)1.77(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，1.90(1H，bm，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，1.93(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.54(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，3.77(2H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，6.37(1H，s，H6)，6.72(1H，m，-NHCH2CH2CH2CH2OH)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.75(1H，m，Ar-H)和8.06ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH225.7，29.7，42.2，62.2；CH87.4，127.1，130.1，130.2，131.6，143.8；C83.1，132.1，138.8，145.6，146.3，158.1。
实施例460 4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
A.4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(300mg，0.875mmol)(按照制备实施例129所述而制备)溶于无水1，4-二噁烷(6.8ml)中。加入4-(氨甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(225mg，1.05mmol)和二异丙基乙胺(0.3055ml，1.75mmol)，混合物在75℃加热24小时。将溶液蒸发至干，残余物在硅胶柱上进行色谱(15x5cm)，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(461.2mg，100％)FABMSm/z 520.1(MH+)；HRFABMSm/z 520.1111(MH+)。C23H28N5O2BrCl的计算值m/z520.1115；δH(CDCl3)1.30(2H，m，CH2)，1.51(9H，s，-COOC(CH3)3)，1.85(2H，d，CH2)，1.95(1H，m，CH)，2.76(2H，m，CH2)，3.40(2H，m，CH2)，6.37(1H，s，H6)，6.55(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)和8.07ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH229.1，29.1，43.5，43.5，47.9；CH36.3，87.5，127.2，130.2，130.3，131.6，143.9；C79.7，83.3，132.1，138.6，145.4，146.3，154.7，158.1。
B.[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺
将4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(441mg，0.847mmol)(按照以上实施例460步骤A所述而制备)溶于甲醇(4.5ml)中，加入10％(v/v)浓硫酸的1，4-二噁烷溶液(11.46ml)。混合物在25℃搅拌0.5小时。将产物按照制备实施例241步骤B所述进行后处理，在硅胶柱上进行色谱(15x5cm)，用8％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(314.4mg，88％)FABMSm/z 420.0(MH+)；HRFABMSm/z 420.0585(MH+)。C18H20N5BrCl的计算值m/z 420.0591；δH(CDCl3)1.34(2H，m，CH2)，1.86(2H，m，CH2)，1.91(1H，m，CH)，2.10(1H，bm，哌啶-NH)，2.67(2H，m，CH2)，3.18(2H，m，CH2)，3.38(2H，m，CH2)，6.37(1H，s，H6)，6.53(1H，m，NH)，7.42(2H，m，Ar-H)，7.52(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)和8.06ppm(1H，s，Ar-H)；δC(CDCl3)CH231.2，31.2，46.2，46.2，48.4；CH36.4，89.5，127.1，130.1，130.5，131.6，143.8；C83.2，132.1，138.9，145.6，146.4，158.1。
C.4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酰胺
将[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-4-基甲胺(57mg，0.136mmol)(按照以上实施例460步骤B所述而制备)溶于无水二氯甲烷(1.2ml)中，加入异氰酸三甲基硅烷酯(0.091ml，0.679mmol)。混合物在25℃搅拌2.5小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。将残余物在硅胶柱上进行色谱(30x2.5cm)，使用3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到4-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]甲基}哌啶-1-甲酰胺(53.7mg，86％)FABMSm/z463.1(MH+)；HRFABMSm/z 463.0647(MH+)。对C19H21N6OBrCl的计算值m/z 463.0649；δH(d6-DMSO)1.09(2H，m，CH2)，1.63(2H，m，CH2)，1.87(1H，m，CH)，2.60(2H，m，CH2)，3.53(2H，bm，CONH2)，3.91(2H，d，CH2)，6.52(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.62(2H，m，Ar-H)，8.33(1H，s，H2)和8.52ppm(1H，m，NH)；δC(d6-DMSO)CH230.1，30.1，44.2，44.2，47.7；CH36.4，88.2，128.1，130.7，131.4，132.1，147.9；C82.1，132.1，139.4，145.7，147.9，158.1，158.8。
实施例461 2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酰胺
A.2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶(400mg，1.166mmol)(按照制备实施例129所述而制备)溶于无水1，4-二噁烷(5.7ml)中。加入2-氨乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(266mg，1.166mmol)和二异丙基乙胺(0.409ml，2.33mmol)，将混合物在75℃加热48小时。加入额外二异丙基乙胺(0.204ml，1.166mmol)并持续加热总计58小时。将溶液蒸发至干，残余物在硅胶柱上进行色谱(15x5cm)，先用二氯甲烷、再用0.3％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(491.1mg，79％)FABMSm/z 534.1(MH+)；HRESIMSm/z534.12797(MH+)。C24H30N5O2BrCl的计算值m/z 534.12714；δH(CDCl3)1.50(1H，m，CH2)，1.51(9H，s，COOC(CH3)3)，1.57(2H，m，CH2)，1.68(2H，m，CH2)，1.76(2H，m，CH2)，2.24(1H，bm，CH2)，2.82/3.40/3.54/4.08/4.51(5H，m，CH/CH2)，6.34(1H，s，H6)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.76(1H，m，Ar-H)和8.08ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH328.5，28.5，28.5；CH219.2，25.5，29.2，29.2，39.2，67.1；CH～47.4，87.1，127.1，130.1，130.1，131.6，143.9；C80.0，83.0，132.1，138.9，145.7，146.2，158.0。
B.[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]-(2-哌啶-2-基乙基)胺
将2-{[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(465mg，0.869mmol)(按照以上实施例461步骤A所述而制备)溶于甲醇(4.5ml)中，加入10％(v/v)浓硫酸的1，4-二噁烷溶液(11.76ml)。混合物在25℃搅拌1.5小时。产物按照制备实施例241步骤B所述进行后处理，在硅胶柱上进行色谱(15x5cm)，使用3.5％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基)胺(365.6mg，97％)FABMSm/z 434.1(MH+)；HRFABMSm/z 434.0726(MH+)。C19H22N5BrCl的计算值m/z 434.0747；δH(CDCl3)1.24(1H，m，CH2)，1.41(1H，m，CH2)，1.49(1H，m，CH2)，1.66(1H，m，CH2)，1.73(1H，m，CH2)，1.81(1H，m，CH2)，1.88(2H，m，CH2)，2.68(1H，m，CH2)，2.78(1H，m，CH2)，3.20(1H，m，CH)，3.55(1H，m，CH2)，3.60(1H，m，CH2)，6.32(1H，s，H6)，7.41(2H，m，Ar-H)，7.51(1H，m，Ar-H)，7.74(1H，m，Ar-H)，7.78(1H，m，NH)和8.05ppm(1H，s，H2)；δC(CDCl3)CH224.7，26.8，33.1，35.2，40.3，47.0；CH55.7，87.2，127.1，130.0，130.1，131.5，143.8；C82.9，132.1，139.0，145.7，146.5，158.1。
C.2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酰胺
将[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基]哌啶-2-基乙基)胺(200mg，0.46mmol)(按照以上实施例461步骤B所述而制备)溶于无水二氯甲烷(2ml)中，加入异氰酸三甲基硅烷酯(0.31ml，2.3mmol)。将混合物在25℃搅拌1.25小时。加入额外异氰酸三甲基硅烷酯(0.155ml，1.15mmol)并持续搅拌总计3小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干。残余物在硅胶柱上进行色谱(30x2.5cm)，使用2％(10％浓氢氧化铵/甲醇)-二氯甲烷作为洗脱剂，得到2-{2-[3-溴-5-(2-氯苯基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-7-基氨基]乙基}哌啶-1-甲酰胺(106.3mg，48％)FABMSm/z 477.0(MH+)；HRFABMSm/z 477.0804(MH+)。C20H23N6OBrCl的计算值m/z 477.0805；δH(d6-DMSO)1.29(1H，m，CH2)，1.52(5H，m，CH2)，1.72(1H，m，CH2)，2.05(1H，m，CH2)，2.51(2H，s，CONH2)，2.79(1H，dd，CH)，3.31(1H，m，CH2)，3.34(1H，m，CH2)，3.76(1H，m，CH2)，4.30(1H，bm，CH2)，6.42(1H，s，H6)，7.50(2H，m，Ar-H)，7.60(1H，m，Ar-H)，7.63(1H，m，Ar-H)，8.29(1H，s，H2)和8.38ppm(1H，dd，NH)；δC(d6-DMSO)CH218.6，25.2，28.2，38.4，38.6，54.8；CH46.7，86.6，127.1，129.7，130.3，131.0，143.4；C81.2，131.0，138.7，145.1，146.4，158.2。
实施例462
在环境温度下，向实施例204制备的化合物(1.11g，2.12mmol)的无水乙腈(20ml)溶液中，滴加TMSI(1.70g，8.52mmol)。10分钟后，真空除去乙腈。所得黄色泡沫物用2N HCl溶液(7ml)处理，然后立即用Et2O洗涤(5X)。用50％NaOH(水溶液)将水溶液的pH值调至10，再用NaCl使溶液饱和，接着用CH2Cl2萃取(5X)而分离出产物，得到结晶产物(733mg，收率89％)。MH+＝387；mp＝207.5℃。
实施例463-472 基本上按照实施例462所提出的相同程序，仅替换表38第2栏所示的化合物，制备表38第3栏所示的化合物。
表38



实施例473 步骤A
将磺酸(560mg，1.17mmol)的5ml无水DMF溶液冷却至0℃，加入SOCl2(278mg，2.34mmol)。让反应混合物升至室温并搅拌过夜。翌日将内容物倒在冰上，并小心地将pH调至8。将产物萃取到EtOAc中，干燥(Na2SO4)后除去溶剂，得到240mg(41％)粗制磺酰氯，其无需进一步纯化就可用于下一步骤。1H NMR(CDCl3)δ8.20-8.10(m，1H)，8.10-7.95(m，3H)，7.65(d，2H)，7.45-7.35(m，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，6.95(t，1H)，4.85(d，2H)。
步骤B
在室温下，将实施例473步骤A制备的化合物(120mg，0.24mmol)的10ml THF溶液，用2ml 1M MeNH2(2.00mmol)的THF处理过夜。除去溶剂，残余物通过色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc(4∶1→1∶1))，得到56mg(48％)磺酰胺。1H NMR(DMSO-d6)δ9.05(t，J＝9Hz，1H)，8.35(s，1H)，7.90(t，J＝7.5Hz，1H)，7.75(d，J＝9Hz，2H)，7.62(d，J＝9Hz，2H)，7.55-7.46(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.38-7.25(m，1H)，6.50(s，1H)，4.80(d，2H)，3.30(s，3H)。LCMSMH+＝492.1。
实施例474
基本上按照实施例473所提出的相同程序，仅替换二甲胺，制备上述化合物。1H NMR(CDCl3)δ8.14(t，J＝9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.76(d，J＝9Hz，2H)，7.54(d，J＝9Hz，2H)，7.34-7.44(m，1H)，7.26(t，J＝9Hz，1H)，7.14-7.04(m，1H)，6.93(t，J＝6Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.75(d，2H)，2.70(s，6H)。LCMSMH+＝504.2。
实施例475
在25℃，将实施例129制备的化合物(300mg，0.66mmol)、NaOH(5g)、CH3OH-H2O(100ml，90∶10)的混合物搅拌约15小时。通过TLC检查水解过程。将反应混合物浓缩，以除去甲醇。浓缩液用50ml水稀释，用乙醚萃取，以除去任何未反应的酯。将由此获得的水溶液用3N HCl中和至pH 4，得到游离酸，过滤并用水重复洗涤。所得酸经真空干燥(270mg，93％)，其无需进一步纯化就可直接使用。
实施例476-479 基本上按照实施例475所提出的相同程序，仅替换表39第2栏的化合物，制备表39第3栏的化合物。
表39

所选择实施例的其它数据见下文 实施例4761H NMR(CDCl3)δ8.15(m，2H)，8.0(m，1H)，7.6(m，1H)，7.3(m，2H)，6.6(s，1H)，4.2(d，2H)。
实施例4771H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(dt，2H)，2.6(t，2H)。
实施例4791H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，3.5(dt，2H)，2.4(t，2H)，1.8(m，4H)。
实施例480
在25℃，将得自实施例475的酸(85mg，0.193mmol)和Et3N(20mg，0.193mmol)在THF(20ml)中的混合物搅拌15分钟。将氯甲酸异丁酰酯(28mg，0.205mmol)加到反应混合物中并搅拌10分钟，再加入NH4OH溶液(0.5ml)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干。干燥物通过柱色谱法纯化。
实施例481-509 基本上按照实施例480所提出的相同程序，仅替换表40第2栏所示的羧酸和表40第3栏所示的胺，制备表40第4栏所示的化合物。
表40







所选择实施例的其它数据见下文 实施例4811H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.95(t，1H)，6.5(s，1H)，6.25(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H)。
实施例4821H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，4H)，7.25(d，2H)，7.15(dd，1H)，6.7(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.1(s，3H)，3.0(s，3H)。
实施例4831H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(bs，1H)，7.7(d，1H)，7.5-7.3(m，3H)，7.25(d，1H)，7.15(dd，1H)，6.75(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.0(d，3H)。
实施例4841H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.0(bs，1H)，4.7(d，2H)，4.25(m，1H)，1.2(d，6H)。
实施例4851H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(s，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.3(t，1H)，4.7(d，2H)，2.9(m，1H)，0.8(bt，2H)，0.6(bt，2H)。
实施例4861H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(t，1H)，4.7(d，2H)，3.3(dd，2H)，1.05(m，1H)，0.5(m，2H)，0.25(m，2H)。
实施例4871H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，6.2(bs，1H)，4.7(d，2H)，4.6(m，1H)，2.4(m，2H)，1.95(m，1H)，1.75(m，2H)。
实施例4881H NMR(CDCl3)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，5.9(bs，1H)，4.7(d，2H)，1.4(s，9H)。
实施例4891H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.0(bs，1H)，4.7(d，2H)，4.4(m，1H)，2.05(m，2H)，1.7(m，4H)，1.4(m，2H)。
实施例4901H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.7(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.5(bs，2H)，4.7(d，2H)，4.1(m，1H)，3.9-3.7(m，3H)，3.3(m，1H)，2.0-1.9(m，4H)。
实施例4911H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.3(bs，2H)，1.7(bs，4H)，1.5(bs，2H)。
实施例4921H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.85(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.8-3.4(bm，8H)。
实施例4931H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，4.0(m，2H)，3.6(m，2H)，2.8-2.45(m，4H)。
实施例4941H NMR(CH3OD)δ8.15(s，1H)，8.0(dt，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(bs，2H)，3.4(bs，2H)，2.5-2.4(m，4H)，2.2(s，3H)。
实施例4951H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.80(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.75(bs，2H)，3.35(bs，2H)，2.4(bs，2H)，2.3(s，3H)，2.2(bs，2H)。
实施例4961H NMR(CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(t，1H)，7.7(d，2H)，7.15(m，4H)，7.05(dd，1H)，6.9(dd，1H)，6.2(s，1H)，4.5(d，2H)，3.6(t，2H)，3.3(dt，2H)。
实施例4971H NMR(CH3OD)δ8.1(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.5(d，2H)，7.4(m，1H)，7.3(dd，1H)，7.2(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.7(d，2H)，3.5(t，2H)，2.7(m，2H)，2.6(bs，4H)，1.8(bs，4H)。
实施例4981H NMR(CDCl3)δ8.5(t，1H)，8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7-2.5(m，4H)，2.35(s，3H)，2.2(m，1H)，1.9-1.6(m，6H)。
实施例4991H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，2H)，3.7(m，4H)，3.5(dt，2H)，2.6(t，2H)，2.5(m，4H)。
实施例5001H NMR(CH3OD)δ8.15(s，1H)，7.9(dt，1H)，7.8(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.4(s，1H)，4.75(d，2H)，4.2(m，1H)，3.4-2.8(m，7H)，1.9-1.6(m，4H)。
实施例5011H NMR(CDCl3)δ8.05(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.6(d，2H)，7.4(s，1H)，7.35(d，2H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，4.7(d，2H)，4.2(d，2H)，2.3(bs，1H)。
实施例5021H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.75(d，2H)，7.45(s，1H)，7.4(d，2H)，7.3(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.5(s，1H)，6.1(bs，1H)，4.7(d，2H)，3.5(dq，2H)，1.2(t，3H)。
实施例5031H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.4(d，2H)，7.35(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，6.9(t，1H)，6.5(s，1H)，6.4(t，1H)，4.75(d，2H)，4.1(m，2H)。
实施例5041H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.8(d，2H)，7.45(d，2H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.1(dd，1H)，6.8(t，1H)，6.6(t，1H)，6.5(s，1H)，4.7(d，1H)，3.6(m，2H)，2.8(t，2H)，2.6(q，2H)，1.3(t，3H)。
实施例5051H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，2.7(t，2H)，3.0(d，3H)。
实施例5061H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.8(m，2H)，3.6(m，6H)，3.4(m，2H)，2.7(t，2H)。
实施例5071H NMR(CDCl3)δ8.15(dt，1H)，8.0(s，1H)，7.4(m，1H)，7.25(dd，1H)，7.15(dd，1H)，7.0(t，1H)，6.5(s，1H)，3.9(t，2H)，3.8(dt，2H)，3.7(t，2H)，2.7(t，2H)，2.6(m，4H)。
实施例5081H NMR(CH3OD)δ8.1(s，1H)，7.95(dt，1H)，7.5(m，1H)，7.35-7.2(m，2H)，6.5(s，1H)，3.6(m，4H)，3.25(m，4H)，2.4(t，2H)，2.05(dt，2H)。
实施例509
在0℃，将NaOH(59mg，1.47mmol)的1ml水溶液加到NH2OH.HCl(102mg，1.47mmol)的10ml甲醇的悬浮液中。5分钟后，加入实施例210.10制备的化合物(208mg，0.49mmol)，将反应混合物回流过夜。真空除去溶剂，残余物在水与EtOAc之间分配。EtOAc层经干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂。所得粗制偕胺肟(amidoxime)悬浮在含有催化量PTS酸的原甲酸三甲酯中，回流过夜。除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中。EtOAc层用NaHCO3水溶液洗涤，再用水和盐水洗涤。蒸发溶剂，残余物通过色谱法纯化(硅胶，己烷∶EtOAc(1∶1))，得到80mg(35％)噁二唑。1H NMR(CDCl3)δ8.75(s，1H)，8.20-8.10(m，3H)，8.03(s，1H)，7.53(d，J＝9Hz，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.30-7.22(m，2H)，7.16-7.08(m，1H)，6.80(t，J＝5Hz，1H)，6.56(s，1H)。LCMSMH+＝465.2。
实施例510
基本上按照实施例509所提出的相同程序，仅替换制备实施例192制备的化合物，制备上述化合物。收率＝75；MH+＝453；mp＝79.3℃。
实施例511
在Ar下，将腈(235mg，0.56mmol)和Me3SnN3(343mg，1.67mmol)的20ml无水甲苯的混合物回流2天。真空除去溶剂，将残余物溶于无水甲醇中。将HCl气体通入该溶液中达15分钟，让反应混合物在室温下静置过夜。翌日，除去溶剂，将残余物溶于水中，并调节pH值至5。将已沉淀的产物萃取到EtOAc中。经干燥(Na2SO4)后蒸发EtOAc层，得到残余物，将其通过色谱法纯化(硅胶，DCM∶MeOH(98∶2→95∶5))，得到50mg(19％)纯四唑。1H NMR(CD3OD)δ8.10(s，1H)，8.00(d，J＝9Hz，2H)，7.90(t，J＝7Hz，1H)，7.65(d，J＝9Hz，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.30-7.10(m，2H)，6.45(s，1H)，4.80(s，2H)；LCMSMH+＝465.0。
实施例512
基本上按照实施例511所提出的相同程序，仅替换实施例192制备的化合物，制备上述化合物。收率＝64；MH+＝453；m.p.＝238.9℃。
实施例513
将实施例157制备的化合物溶于二噁烷(30ml)中，加入HCl-二噁烷溶液(4M，30ml)。反应混合物在室温下搅拌4小时。反应混合物经减压蒸发，再加入乙酸乙酯(200ml)。有机溶液用1N氢氧化钠洗涤，再用饱和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。MH+＝442.1。
实施例514-526 基本上按照实施例513所提出的相同程序，仅替换表41第2栏所示的化合物，制备表41第3栏所示的化合物。
表41




实施例528-564 5-哌啶基平行文库形成的通用程序 向表42第2栏所示的原料(80mg，0.21mmol)的无水CH2Cl2(1.5ml)的混合物中，加入DIPEA(75μl，0.42mmol)和适当封端试剂(1.1当量，0.23mmol)。1至2小时后，将反应混合物上样到1000微米制备型TLC板，再用8-10％EtOH-CH2Cl2作为洗脱剂展层，得到表42第3栏所示的化合物。
表42









所选择实施例的其它数据见下文。
实施例5341H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.66-6.62(t，1H)，5.93(s，1H)，4.65-4.62(d，2H)，3.86-3.82(d，1H)，3.65-3.58(m，1H)，3.26-3.12(dd，4H)，3.02-2.80(m，3H)，2.10-2.00(m，1H)，1.67-1.57(m，3H)。
实施例5351H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.70-6.64(t，1H)，5.90(s，1H)，4.63-4.61(d，2H)，3.93-3.86(m，1H)，3.69-3.61(m，4H)，3.27-3.23(m，4H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.93-2.84(m，2H)，2.08-2.03(m，1H)，1.90-1.57(m，4H)。
实施例5361H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.72-7.68(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.79-6.72(t，1H)，5.96(s，1H)，4.86(br s，2H)，4.66-4.63(d，2H)，3.89-3.73(m，2H)，3.55-3.32(m，2H)，3.00-2.89(m，1H)，2.10-1.97(m，2H)，1.70-1.53(m，2H)。
实施例5371H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.98(s，1H)，7.77-7.76(t，1H)，7.72-7.69(d，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.56(s，1H)，7.36-7.29(dd，1H)，6.83-6.79(t，1H)，5.96(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，3.98-3.93(dd，1H)，3.79-3.68(m，2H)，3.37-3.28(m，1H)，3.03-2.94(m，1H)，2.12-1.99(m，1H)，1.76-1.56(m，3H)。
实施例5441H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.62(d，1H)，8.61-8.58(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.72-7.67(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.80-6.62(br s，1H)，5.88(s，1H)，4.63(s，2H)，3.08-2.95(m，2H)，2.87-2.80(m，2H)，2.04(m，1H)，1.85-1.78(m，4H)，1.52-1.44(m，1H)，0.87-0.82(m，2H)，0.72-0.66(m，2H)。
实施例5451H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(br t，1H)，7.97(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，7.36-7.30(br t，1H)，6.79-6.72(br t，1H)，5.96(s，1H)，4.64(br s，2H)，4.59-4.46(br d，1H)，3.95-3.74(brm，1H)，3.57-3.49(dd，1H)，3.10-3.01(dd，1H)，2.86-2.70(m，2H)，2.13(s，3H)，2.06-2.00(m，2H)，1.65-1.48(m，2H)。
实施例5511H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.63-8.59(d，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.69-6.64(t，1H)，5.95(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.85 3.65(m，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.25-3.18(dd，1H)，3.03-2.90(m，2H)，2.81(s，6H)，2.03-1.95(m，1H)，1.89-1.68(m，3H)。
实施例5521H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62-8.59(d，1H)，7.95(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.67-6.60(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.92-3.86(m，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.40-3.30(dd，1H)，3.27-3.16(m，1H)，3.10-2.86(m，2H)，2.10-1.78(m，3H)，1.40-1.30(d，6H)。
实施例5531H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.67(s，1H)，8.62(br s，1H)，7.96(s，1H)，7.74-7.69(d，1H)，7.36-7.31(dd，1H)，6.70-6.66(t，1H)，5.98(s，1H)，4.67-4.63(d，2H)，3.88-3.81(m，1H)，3.71-3.65(m，1H)，3.20-3.11(dd，1H)，3.02-2.91(m，1H)，2.90-2.80(m，4H)，2.01-1.80(m，3H)。
实施例5591H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66-8.60(d，1H)，8.50-8.44(dd，1H)，8.01(s，1H)，7.93(m，1H)，7.48-7.40(dd，1H)，6.08(s，1H)，4.80-7.74(s，2H)，4.32-4.19(br d，2H)，3.10-2.86(m，2H)，1.95-1.68(m，4H)。
实施例5631H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.62-8.58(d，1H)，7.96(s，1H)，7.73-7.68(d，1H)，7.36-7.30(dd，1H)，6.96-6.86(brs，1H)，6.79-6.74(t，1H)，6.00(s，1H)，4.67-4.64(d，2H)，4.37-4.30(dd，1H)，4.22-4.13(m，1H)，3.97-3.86(dd，1H)，3.73-3.64(m，1H)，3.17-3.14(d，3H)，3.07-2.99(m，1H)，2.20-1.97(m，2H)，1.68-1.48(m，2H)。
通用程序1酰胺形成的平行合成程序
在具有可除去顶封和固定底封的聚丙烯96孔反应套件中进行平行合成。各反应孔装有20微米聚丙烯底部玻璃料，最大体积为3ml。收集套件并未装有底部玻璃料。在各反应孔中，加入溶于DMF-THF-MeCN混合物(4∶3∶3v/v，0.95ml)的胺(0.021mmol)溶液、EDC树脂(P-EDC，Polymer Laboratories Ltd.，43mg，0.063mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt，5.67mg，0.042mmol)和羧酸的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315ml，0.0315mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。粗产物溶液过滤至已填装缓血酸胺树脂(P-NH2，Argonaut TechInc.，30mg，0.126mmol)和异氰酸酯树脂(P-NCO，Argonaut TechInc.，35mg，0.063mmol)的反应孔中。反应混合物在室温下搅拌16小时，过滤至收集套件中。产物溶液经减压蒸发，得到所需要的酰胺产物。
通用程序2磺酰胺形成的平行合成程序
在具有可除去顶封和固定底封的聚丙烯96孔反应套件中进行平行合成。各反应孔装有20微米聚丙烯底部玻璃料，最大体积为3ml。收集套件并未装有底部玻璃料。在各反应孔中，加入溶于DMF-THF-MeCN混合物(3∶2∶2v/v，0.95ml)的胺(0.021mmol)溶液、DIEA树脂(P-DIEA，Argonaut Tech Inc.，18mg，0.063mmol)和磺酰氯的二甲基甲酰胺溶液(1M，0.0315ml，0.0315mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。粗产物溶液过滤至已填装缓血酸胺树脂(P-NH2，Argonaut Tech Inc.，30mg，0.126mmol)和异氰酸酯树脂(P-NCO，Argonaut Tech Inc.，35mg，0.063mmol)的反应孔中。反应混合物在室温下搅拌16小时，过滤至收集套件中。产物溶液经减压蒸发，得到所需要的磺酰胺产物。
通用程序3脲形成的平行合成程序
在具有可除去顶封和固定底封的聚丙烯96孔反应套件中进行平行合成。各反应孔装有20微米聚丙烯底部玻璃料，最大体积为3ml。收集套件并未装有底部玻璃料。在各反应孔中，加入溶于DMF-MeCN混合物(1∶1v/v，0.95ml)的胺(0.021mmol)溶液和异氰酸酯的二氯甲烷溶液(0.33M，0.126ml，0.042mmol)。反应混合物在室温下搅拌16小时。将粗产物溶液过滤至已填装缓血酸胺树脂(P-NH2，Argonaut Tech Inc.，30mg，0.126mmol)和异氰酸酯树脂(P-NCO，Argonaut Tech Inc.，35mg，0.063mmol)的反应孔中。反应混合物在室温下搅拌16小时，过滤至收集套件中。产物溶液经减压蒸发，得到所需要的脲产物。
通用程序4还原性烷基化的平行合成程序
在具有可除去顶封和固定底封的聚丙烯96孔反应套件中进行平行合成。各反应孔装有20微米聚丙烯底部玻璃料，最大体积为3ml。收集套件并未装有底部玻璃料。在各反应孔中，加入溶于AcOH-DCE混合物(1∶99v/v，0.5ml)的胺(0.021mmol)溶液、醛或酮的二氯乙烷溶液(1M，0.147ml，0.147mmol)和溶于AcOH-DCE混合物(1∶99v/v，0.5ml)的三乙酰氧基硼氢化四甲基铵(11mg，0.042mmol)溶液。反应混合物在室温下搅拌3天。将粗产物溶液过滤至已填装磺酸树脂Lanterns(P-SO3H，MimotopesPty Ltd.，0.3mmol)的反应孔中。将反应混合物在室温下搅拌2小时并倾析。将产物树脂Lanterns用甲醇(1ml)洗涤三次。加入氨的甲醇溶液(2M，1.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，过滤至收集套件中。产物溶液经减压蒸发，得到所需要的叔胺产物。
通用程序57，N-取代的吡唑并[1，5a]嘧啶的平行合成程序
向3-溴-7-氯-5-(2-氯苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(9.0mg，0.03mmol)的四氢呋喃中，加入二异丙基乙胺(12μl，0.07)，再加入环丙基甲胺(70μl，0.07mmol；1M的DMF溶液)。将反应混合物加热至70℃，历经36小时，再冷却至室温。混合物用(P-NCO，Argonaut TechInc.，70mg，0.12mmol)和P-CO3-(Argonaut Tech Inc.，70mg，0.24mmol)处理，并在室温下振荡12-18小时。过滤溶液并蒸发至干，得到产物。m/z实测值375.21。
通用程序65，N-取代的吡唑并[1，5a]嘧啶的平行合成程序通用方案 在96孔聚丙烯套件中，按别处所述进行平行合成。在需要加热的情况下，反应在单独用聚丙烯垫密封的2.5ml玻璃管中进行，加热通过96孔热传递套件完成。

步骤A 向3-溴-5-氯-7-N-Boc-烷氨基-吡唑并[1，5-a]嘧啶(17mg，0.04mmol)的对-二噁烷溶液中，加入DIEA(9μl，0.05)，再加入环丙基-甲基胺(80μl，0.08mmol；1M的异丙醇溶液)。将反应混合物加热至90℃，历经36小时，然后冷却至室温。混合物用P-NCO(Argonaut Tech Inc.，70mg，0.12mmol)和P-CO3-(Argonaut TechInc.，70mg，0.24mmol)处理，并在室温下振荡12-18小时。过滤溶液并蒸发至干，得到产物。
步骤B(酸性) 将得自步骤A的产物溶于35％TFA/DCM中，并搅拌4小时，接着在高真空下浓缩。残余物用10％HCl(水溶液)的MeOH处理，搅拌2小时，然后浓缩，得到所需要的产物。m/z实测值375.21。
步骤B(碱性) 将得自步骤A的产物溶于EtOH中，用Ambersep

900-OH离子交换树脂(Acros，100mg)处理，回流加热48小时，并温和搅拌。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩，得到所需要的产物。
实施例565 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例462的化合物，制备m/z实测值见表43所示的化合物。

实施例566 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例471的化合物，制备m/z实测值见表44所示的化合物。

实施例567 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例515的化合物，制备m/z实测值见表45所示的化合物。

实施例568 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例513的化合物，制备m/z实测值见表46所示的化合物。

实施例569 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例526的化合物，制备m/z实测值见表47所示的化合物。

实施例570 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例524的化合物，制备m/z实测值见表48所示的化合物。

实施例571 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例525的化合物，制备m/z实测值见表49所示的化合物。

实施例572 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例526.10的化合物，制备m/z实测值见表50所示的化合物。

实施例573 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例518的化合物，制备m/z实测值见表51所示的化合物。

实施例574 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例519的化合物，制备m/z实测值见表52所示的化合物。

实施例575 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例520的化合物，制备m/z实测值见表53所示的化合物。

实施例576 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例522的化合物，制备m/z实测值见表54所示的化合物。

实施例577 利用通用程序1所提出的程序和得自以下实施例523的化合物，制备m/z实测值见表55所示的化合物。

实施例578 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例462的化合物，制备m/z实测值见表56所示的化合物。

实施例579 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例471的化合物，制备m/z实测值见表57所示的化合物。

实施例580 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例515的化合物，制备m/z实测值见表58所示的化合物。

实施例581 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例513的化合物，制备m/z实测值见表59所示的化合物。

实施例582 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例513的化合物，制备m/z实测值见表60所示的化合物。

实施例583 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例524的化合物，制备m/z实测值见表61所示的化合物。

实施例584 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例525的化合物，制备m/z实测值见表62所示的化合物。

实施例585 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例526.10的化合物，制备m/z实测值见表63所示的化合物。

实施例586 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例518的化合物，制备m/z实测值见表64所示的化合物。

实施例587 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例519的化合物，制备m/z实测值见表65所示的化合物。

实施例588 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例520的化合物，制备m/z实测值见表67所示的化合物。

实施例589 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例521的化合物，制备m/z实测值见表68所示的化合物。

实施例590 利用通用程序2所提出的程序和得自以下实施例523的化合物，制备m/z实测值见表69所示的化合物。

实施例591 利用通用程序3所提出的程序和得自以下实施例462的化合物，制备m/z实测值见表70所示的化合物。

实施例592 利用通用程序3所提出的程序和得自以下实施例471的化合物，制备m/z实测值见表71所示的化合物。

实施例593 利用通用程序3所提出的程序和得自以下实施例513的化合物，制备m/z实测值见表72所示的化合物。

实施例594 利用通用程序3所提出的程序和得自以下实施例524的化合物，制备m/z实测值见表73所示的化合物。

实施例595 利用通用程序3所提出的程序和得自以下实施例524的化合物，制备m/z实测值见表74所示的化合物。

实施例596 利用通用程序3所提出的程序和得自以下实施例519的化合物，制备m/z实测值见表75所示的化合物。

实施例597 利用通用程序3所提出的程序和得自以下实施例520的化合物，制备m/z实测值见表76所示的化合物。

实施例598 利用通用程序3所提出的程序和得自以下实施例521的化合物，制备m/z实测值见表77所示的化合物。

实施例599 利用通用程序3所提出的程序和得自以下实施例523的化合物，制备m/z实测值见表78所示的化合物。

实施例600 利用通用程序4所提出的程序和得自以下实施例462的化合物，制备m/z实测值见表79所示的化合物。

实施例601 利用通用程序4所提出的程序和得自以下实施例471的化合物，制备m/z实测值见表80所示的化合物。

实施例602 利用通用程序4所提出的程序和得自以下实施例525的化合物，制备m/z实测值见表81所示的化合物。

实施例603 利用通用程序4所提出的程序和得自以下实施例526.10的化合物，制备m/z实测值见表82所示的化合物。

实施例604 利用通用程序4所提出的程序和得自以下实施例521的化合物，制备m/z实测值见表83所示的化合物。

实施例605 利用通用程序4所提出的程序和得自以下实施例523的化合物，制备m/z实测值见表84所示的化合物。

实施例606 利用通用程序5所提出的程序和以下制备实施例81的化合物，制备m/z实测值见表85所示的化合物。

实施例607 利用通用程序6所提出的程序和制备实施例196的化合物，制备m/z实测值见表86所示的化合物。

制备实施例500
将哌啶-2-乙醇(127g，980mmol)的95％EtOH(260ml)加到(S)-(+)-樟脑磺酸(228.7g，1.0当量)的95％EtOH(150ml)中，将所得溶液加热至回流。向该热溶液中加入Et2O(600ml)，让溶液冷却至室温并静置3天。过滤所得晶体，真空干燥(25g)熔点173-173℃(文献168℃)。然后，将盐溶于NaOH(3M，100ml)中并搅拌2小时，用CH2Cl2(5 x 100ml)萃取所得溶液。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到(S)-哌啶-2-乙醇(7.8g)，将其中一部分用Et2O重结晶熔点＝69-70℃(文献68-69℃)；[α]D＝14.09°(CHCl3，c＝0.2)。
制备实施例501
基本上按照制备实施例500所提出的相同程序，仅替换(R)-(-)-樟脑磺酸，制备(R)-哌啶-2-乙醇。(1.27g)[α]D＝11.3°(CHCl3，c＝0.2)。
制备实施例502
向装有顺式-(1R，2S)-(+)-2-(苄氨基)环己烷甲醇(1g，4.57mmol)的MeOH(35ml)溶液的压力瓶内，一次性加入20％(重量)Pd(OH)2(0.3g，＞50％(湿))。在帕尔(Parr)氢化装置中，将混合物在50psi H2下振荡12小时。混合物用N2吹扫，经硅藻土垫过滤。用MeOH(2 x25ml)充分洗涤垫片，所得滤液经减压浓缩，得到0.57g(97％)白色固体。M+H＝130。
制备实施例503
步骤A 在0℃，向得自制备实施例142的3-Br加合物(1.1g，4.1mmol)的THF(40ml)溶液中，一次性加入CH3SNa(0.32g，4.53mmol)。将不均匀混合物在室温下搅拌72小时，将混合物减压浓缩。粗产物在水(10ml)和EtOAc(30ml)之间分配，分离各层。有机层用盐水(1 x10ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。过滤有机层，减压浓缩，得到1.0g(88％)黄色固体。mp 150-152℃；M+H＝280。该物质无需进一步纯化就可用于步骤B。
步骤B 在室温下，向得自步骤A的甲硫基衍生物(1.5g，5.37mmol)的二噁烷/DIPEA(15ml/4ml)溶液中，加入得自制备实施例10的氨基醇(1.3g，8.06mmol)。将混合物回流加热48小时，冷却至室温，并减压浓缩。粗产物通过快速色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH(30∶1)作为洗脱剂，得到1.8g产物(90％)，为黄色结晶固体。mp 167-169℃；M+H＝373。
步骤C 在0℃，向得自步骤B的甲硫基衍生物(2.2g，5.92mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，一次性加入MCPBA(1.53g，8.9mmol)。将所得混合物在0℃搅拌2小时，然后将混合物用CH2Cl2(20ml)和饱和NaHCO3水溶液(15ml)稀释。分离各层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(15ml)和盐水(1 x 15ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到2.0g褐色固体(87％)。mp 181-183℃；M+H＝388。
制备实施例504
标题化合物(外消旋)是按照制备实施例503所提出的程序而制备，除了替换步骤B中的市售顺式-羟甲基-1-环己胺盐酸盐之外。
制备实施例505
步骤A 在制备实施例503步骤B所述的相同情况下，将得自制备实施例503步骤A的甲硫基衍生物(2.0g，7.2mmol)用得自制备实施例500的(S)-哌啶-2-乙醇(1.2g，9.3mmol)处理，制备0.90g(34％)半固体标题化合物。mp 173-175℃。M+H＝372。
步骤B 按照得自制备实施例503步骤C的程序，将甲硫基衍生物(0.30g，0.81mmol)用MCPBA(0.21g，1.2mmol)处理，得到0.31g(99％)标题化合物，为黄色粘稠油状物。M+H＝388。
制备实施例506
标题化合物(外消旋)是根据制备实施例505所提出的程序而制备，只是替换市售哌啶-2-乙醇。M+H＝388。
制备实施例507
在N2下，在装有加液漏斗的5升烧瓶中，将t-BuOK(112.0g，1.00mol)的无水Et2O(3.0升)溶液进行搅拌。在3小时时间内，滴加丁腈(69.0g，1.00mol)和甲酸乙酯(77.7g，1.05mol)的混合物，然后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，加入AcOH(57ml)，过滤混合物，再用Et2O(500ml)洗涤固体。合并的滤液在室温下在旋转蒸发器上蒸发，得到淡黄色油状物(95.1g)。将该油状物溶于无水EtOH(100ml)中，加入99％肼一水合物(48ml)，再加入AcOH(14ml)，混合物在N2下回流过夜。蒸发溶剂，所得油状物在硅胶上进行色谱，用CH2Cl2∶7N(NH3/MeOH)，得到22.4g(20％)3-氨基-4-乙基吡唑，为透明油状物，静置后固化。
制备实施例508
步骤A 将得自制备实施例507的吡唑(9.80g)和丙二酸二甲酯(45ml)一起搅拌，并在N2下回流3小时。真空蒸发过量丙二酸二甲酯，残余物进行色谱，用15∶1 CH2Cl2∶MeOH，得到淡黄色固体(10.6g，57％)。LCMSMH+＝212。
步骤B
在N2下，将无水MeOH(200ml)加到得自步骤A的酰胺(11.9g，56.4mmol)和甲醇钠(4.57g，84.6mmol)的混合物中。搅拌混合物，并在N2下回流5小时，冷却至室温，再加入浓HCl(20ml)。蒸发溶剂，残余物悬浮于H2O(300ml)中。滤出固体，在滤器上用2x300ml H2O洗涤，在100℃真空干燥，得到7.40g(73％)乳黄色固体。LCMSMH+＝180。
步骤C
在N2下，将POCl3(100ml)和N，N-二甲基苯胺(20ml)加到得自步骤B的二酮(7.70g)中，搅拌混合物搅拌，在N2下回流20小时。将其冷却至室温，小心地倒在1升碎冰上，用EtOAc(2x500ml)萃取。萃取液用H2O(500ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物通过色谱，用CH2Cl2，得到淡黄色固体(8.20g，90％)。LCMSMH+＝216。
制备实施例508.10
基本上按照制备实施例508所提出的相同程序，仅替换得自制备实施例1的化合物，制备上述化合物。LCMSMH+＝228。
制备实施例509
在60℃，在N2下，将得自制备实施例508的二氯化物(3.13g，14.5mmol)、得自制备实施例的胺·HCl(3.00g，18.9mmol)、DIPEA(7.5ml)和无水NMP(40ml)加上无水二噁烷(40ml)的混合物搅拌4天。然后，真空蒸馏掉溶剂，残余物进行色谱，先用6∶1EtOAc∶MeOH、再用12∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脱。将由此得到的固体悬浮于H2O(100ml)中，过滤，在滤器上用H2O(2x100ml)洗涤，真空干燥，得到浅玫瑰红固体(2.37g，54％)。M+H＝304。
制备实施例510-516 基本上按照制备实施例509所提出的相同程序，仅替换表500第2栏的胺和表500第3栏所示的氯化物，制备表500第4栏所示的化合物。
表500

制备实施例517 基本上按照制备实施例184所提出的相同程序，仅替换表501第2栏的胺，制备表501第3栏所示的化合物。
表501
制备实施例520-521 基本上按照制备实施例192所提出的相同程序，仅替换表502第2栏的化合物，制备表502第3栏所示的化合物。
表502
实施例1000
在N2中，在160℃，将制备实施例509制备的化合物(1.50g，4.94mmol)和得自制备实施例500的氨基醇(1.91g，14.8mmol)在无水NMP(3ml)中的混合物搅拌48小时。真空蒸馏掉NMP，残余物先进行色谱，用5∶1 EtOAc∶MeOH洗脱，粗产物再次进行色谱，用10∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脱，得到白色固体(460mg，24％)。LCSMMH+＝397；mp＝113-115℃。
实施例1001 分离的主要副产物(540mg，29％)是脱氧产物(LCMSMH+＝381；mp＝49-52℃
实施例1002-1014 基本上按照实施例1000所提出的相同程序，仅替换表1000第2栏的胺和表1000第3栏的氯化物，制备表1000第4栏的化合物。
表1000



实施例1015
在密封管内，向得自制备实施例505的亚砜(0.10g，0.28mmol)的n-BuOH溶液中加入Et3N(0.13ml，1.0mmol)，再加入得自制备实施例216的胺二盐酸盐(0.13g，0.65mmol)。将管子密封并加热至100℃，冷却至室温并减压浓缩。粗制残余物通过制备型TLC纯化(6x 1000μM)，用CH2Cl2/MeOH(20∶1)洗脱，得到50mg(40％)灰白色固体。mp 182-185℃；M+H＝446。
实施例1016-1026 基本上按照实施例1015所提出的相同程序，仅替换表1001第2栏所示的亚砜和表1001第3栏的胺，制备表1001第4栏所示的化合物。
表1001


实施例1027-1038 基本上按照实施例341步骤A和B所提出的相同条件，仅替换表1002第2栏的胺和制备实施例193.10中制备的化合物，制备表1002第4栏的化合物。
表1002


实施例1039-1041 基本上按照实施例340所提出的相同程序，仅替换表1003第2栏的胺，制备表1003第4栏所示的化合物。
表1003

实施例1042-1057 基本上按照实施例340所提出的相同程序，仅使用适当5-氯衍生物，并替换表1004第2栏的胺，制备表1004第4栏所示的化合物。
表1004




制备实施例10-K
在N2下，将SOCl2(18.5ml)缓慢加到酸(50.0g，218mmol)和吡啶(44.0ml)的无水CH2Cl2(60ml)的搅拌混合物内。混合物在25℃搅拌20分钟，然后加入Meldrum氏酸(35.0g，243mmol)和DMAP(66.6g，546mmol)，将混合物在N2下搅拌1小时。再加入Et2O(2升)，混合物用1M HCl(3x500ml)、盐水(500ml)洗涤，有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH(580ml)中，并使混合物回流4小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用10∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到淡黄色油状物(26.5g，43％)。
制备实施例10-K-40-K 基本上按照制备实施例10-K所提出的相同程序，制备表10-K第2栏所示的化合物。
表10-K
制备实施例100-K
将得自制备实施例10-K的b-酮酯(20.0g，70.1mmol)和3-氨基吡唑(5.40g，65.0mmol)的无水甲苯(60ml)的混合物搅拌，并在N2下回流24小时。蒸发溶剂，残余物于硅胶柱上进行色谱法纯化，用20∶1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂，得到白色固体(15.0g，73％)。LC-MS319[M+H]。
制备实施例101-K-104-K 基本上按照制备实施例100-K所提出的相同程序，使3-氨基吡唑与其相应的β-酮酯结合，制备表100-K第2栏所示的化合物。
表100-K
制备实施例200-K
在25℃，将得自制备实施例100-K的产物(12.50g，39.3mmol)、N，N-二甲基苯胺(15.5ml)和POCl3(125ml)的混合物搅拌4天。蒸发过量POCl3，残余物倒入饱和NaHCO3水溶液(600ml)中。混合物用CH2Cl2(3x200ml)萃取，合并的萃取液经Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用8∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到淡黄色蜡状物(9.41g，71％)。LC-MS337[M+]。
制备实施例201-K-204-K 基本上按照制备实施例200-K所提出的相同程序，制备表200-K第2栏所示的化合物。
表200-K
制备实施例300-K
在N2下，将NBS(4.03g，22.7mmol)的无水CH3CN(40ml)溶液，加到得自制备实施例200-K的产物(7.63g，22.7mmol)的无水CH3CN(60ml)和CH2Cl2(20ml)的搅拌溶液中。将混合物搅拌2小时，蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用20∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到淡黄色固态泡沫状物(9.20g，97％)。LC-MS417[M+H]。
制备实施例301-K-304-K 基本上按照制备实施例300-K所提出的相同程序，仅替换表300-K第2栏所示的化合物，制备表300-K第3栏所示的化合物。
表300-K
制备实施例303-K
基本上按照制备实施例300-K所提出的相同程序，仅替换N-碘琥珀酰亚胺，制备上述化合物。
制备实施例400-K
将得自制备实施例300-K的产物(8.00g，19.3mmol)和MeONa(2.16g，40.0mmol)在无水MeOH(100ml)中的混合物搅拌20小时。然后加入CH2Cl2(200ml)，经过硅藻土过滤混合物，蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用2∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到白色固体(7.75g，98％)。
制备实施例401-K-405-K 基本上按照制备实施例400-K所提出的相同程序，仅替换表400-K第2栏所示的化合物，制备表400-K第3栏所示的化合物。
表400-K

制备实施例500-K
将得自制备实施例400-K的产物(600mg，1.46mmol)、2-噻吩基硼酸(2-thienylboronic acid)(230mg，1.80mmol)、Pd[PPh3]4(160mg，0.14mmol)和Na2CO3(466mg，4.40mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(20ml)和H2O(4ml)中的混合物搅拌，在N2下回流20小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用2∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到淡黄色固体(355mg，59％)。LC-MS415[M+]。
制备实施例501-511-K 基本上按照制备实施例500-K所提出的相同程序，仅替换适当硼酸，制备表500-K第2栏所示的化合物。
表500-K

制备实施例520-K
将得自制备实施例400-K的产物(1.23g，3.00mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(850mg，4.00mmol)、Pd[PPh3]4(348mg，0.30mmol)和Na2CO3(1.27g，12.0mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(36ml)和H2O(7.5ml)中的混合物搅拌，在N2下回流20小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用20∶1 EtOAc/MeOH作为洗脱剂，得到淡橘色固体(740mg，60％)。LC-MS413[M+H]。
制备实施例530-K-533-K 基本上按照制备实施例520-K所提出的相同程序，制备表530-K第2栏所示的化合物。
表530-K
制备实施例550-K
在N2下，在90℃，将得自制备实施例512-K的化合物(230mg，0.50mmol)、三丁基苯基锡(235mg，0.60mmol)和Pd[PPh3]4(58mg，0.05mmol)在无水二噁烷(5ml)中的混合物搅拌3小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用20∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到淡黄色蜡状物(46mg，21％)。LC-MS433[M+]。
制备实施例551-K-552-K 基本上按照制备实施例550-K所提出的相同程序，仅替换适当三丁基锡试剂，制备表550-K第2栏所示的化合物。
表550-K
制备实施例600-K
在75℃，在密闭压力容器中，将得自制备实施例500-K的产物(350mg，0.85mmol)、2.0M NH3的2-丙醇(7.5ml)和浓NH4OH水溶液(0.75ml)的混合物搅拌3天。蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用50∶1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂，得到淡黄色固体(143mg，42％)。LC-MS400[M+]。
制备实施例601-K-615-K 基本上按照制备实施例600-K所提出的相同程序，仅替换表600-K第2栏中的化合物，制备表600-K第3栏所示的化合物。
表600-K



制备实施例650-K
在50℃，在密闭压力容器中，将得自制备实施例201-K的产物(100mg，0.37mmol)、2.0M NH3的2-丙醇(2.0ml)和浓NH4OH水溶液(0.2ml)的混合物搅拌2天。蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用30∶1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂，得到白色固体(38mg，41％)。LC-MS257[M+2H]。
制备实施例660-K
在50℃，在密闭压力容器中，将原料(2.16g，10.0mmol)、2.0M NH3的2-丙醇(50.0ml)和浓NH4OH水溶液(10.0ml)的混合物搅拌2天。蒸发溶剂，使固体悬浮于H2O(100ml)中，过滤，在滤器上用H2O(100ml)洗涤，在100℃真空干燥，得到略带米黄色固体(1.80g，91％)。
制备实施例661-K 基本上按照制备实施例660-K所提出的相同程序，制备以下化合物。

制备实施例662-K
在N2下，在140℃，将得自制备实施例660-K的产物(600mg，3.05mmol)、胺(837mg，4.50mmol)和NaHCO3(756mg，9.00mmol)的无水N-甲基吡咯烷酮(4ml)的混合物搅拌18小时。将混合物冷却至25℃，加入CH2Cl2(15ml)，将混合物过滤。蒸馏掉滤液中的溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用2∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到白色固体(1.01g，95％)。
制备实施例663-K 基本上按照制备实施例662-K所提出的相同程序，制备以下化合物。

LC-MS401[M+H]。
制备实施例664-K
在N2下，将NBS(142mg，0.80mmol)的无水CH3CN(5ml)溶液，加到得自制备实施例662-K的产物(400mg，0.90mmol)的无水CH3CN(5ml)和CH2Cl2(5ml)的搅拌溶液中。将混合物搅拌18小时，蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用3∶1CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到白色固体(330mg，67％)。
制备实施例665-K 基本上按照制备实施例664-K所提出的相同程序，制备以下化合物。

制备实施例700-K
在N2下，将Br2(16mg)的CH2Cl2(0.5ml)溶液，加到得自制备实施例600-K的产物(40mg，0.10mmol)的t-BuNH2(2.0ml)的搅拌溶液中。将混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用10∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到灰白色固体(18mg，38％)。LC-MS480[M+H]。
制备实施例701-712-K 基本上按照制备实施例700-K所提出的相同程序，仅替换表700-K第2栏的化合物，制备表700-K第3栏的化合物。
表700-K


制备实施例750-K
在N2下，将N-氯琥珀酰亚胺(23mg，0.17mmol)的无水CH3CN(2ml)溶液，加到得自制备实施例611-K的产物(73mg，0.17mmol)的无水CH3CN(2ml)的搅拌溶液中。将混合物搅拌24小时，蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用1∶1 CH2Cl2/EtOAc作为洗脱剂，得到白色固体(54mg，68％)。LC-MS432[M+]。
制备实施例800-K
向按照上文所述制备的二氯化物(3.0g，16.0mmol)的THF(25ml)溶液中，一次性加入NaSMe(1.1g，16.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，并减压浓缩。使粗产物在EtOAc(150ml)和H2O(30ml)之间分配，分离各层。有机层依次用H2O(2 x 30ml)和盐水(1 x 30ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到3.0g(收率94％)黄褐色固体。LC-MS200.1[M+H]，纯度99％。
制备实施例900-K
按制备实施例800-K所述的程序来制备，除了从使用按照上文所述制备的二氯化物(7.4g，27.7mmol)和NaSMe(2.1g，30.5mmol)开始，得到7.4g(收率96％)标题化合物，为淡橘色固体。LC-MS278.1[M+H]，纯度95％。
制备实施例1000-K
在0℃，向得自制备实施例800-K的甲硫基衍生物(1.5g，7.5mmol)的H2SO4(9ml)溶液中，滴加60％HNO3(4.5ml)。将所得溶液在0℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入装有冰(～15g)的烧杯中，将不均匀混合物搅拌45分钟。通过过滤收集所得沉淀物，并依次用H2O(2 x 3ml)和Et2O(2 x 3ml)洗涤。将沉淀物放在高真空下，除去微量挥发物，得到1.1g(60％)橘色固体。LC-MS245.0[M+H]，纯度90％。
制备实施例1100-K
在0℃，向得自制备实施例800-K的甲硫基衍生物(0.20g，1.0mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中，加入AlCl3(0.70g，5.3mmol)，再加入苯甲酰氯(0.40ml，3.5mmol)。将混合物回流及室温下加热12小时，然后在0℃用饱和NaHCO3水溶液(3ml)小心猝灭混合物。加入CH2Cl2(5ml)，分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 5ml)萃取。合并有机层，用盐水(1 x 5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到0.27g(粗收率88％)褐色固体。LC-MS304.0[M+H]，纯度85％。
制备实施例1200-K
在室温下，向得自制备实施例1000-K的甲硫基衍生物(0.4g，1.63mmol)的二噁烷/DIPEA(7ml/2ml)溶液中，一次性加入(S)-(-)-3-(Boc-氨基)吡咯烷酮(0.36g，1.96mmol)。将混合物回流搅拌12小时，然后冷却至室温。将混合物过滤，用CH2Cl2(2 x 2ml)和Et2O(2x 2ml)洗涤。所得沉淀物经真空干燥，得到0.57g(收率90％)黄色固体。LC-MS395.1[M+H]，纯度90％。
制备实施例1300-K
上述化合物按照制备实施例1200-K所述的程序，利用得自制备实施例1000的甲硫基衍生物(66mg，0.27mmol)和(S)-(-)-1-(Boc-氨基)吡咯烷酮(65mg，0.35mmol)制备，得到83mg(收率77％)黄色固体。LC-MS395.1[M+H]，纯度99％。
制备实施例1400-K
标题化合物按照制备实施例1200-K所述的程序，利用得自制备实施例1100-K的甲硫基衍生物(0.30g，1mmol)和(S)-(-)-1-(Boc-氨基)吡咯烷酮(0.24g，1.3mmol)制备，得到160mg(收率35％)黄色固体。LC-MS454.1[M+H]，纯度60％。
制备实施例1500-K
在0℃，向得自制备实施例1200-K的甲硫基加合物(0.17g，0.42mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中，一次性加入MCPBA(0.11g，0.63mmol)。将混合物在0℃搅拌2小时，再在室温下搅拌1小时，然后加入另一份MCPBA(54mg，0.32mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，然后加入CH2Cl2(3ml)与饱和NaHCO3水溶液(3ml)。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 5ml)萃取。合并有机层，用盐水(1 x 3ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到0.17g(粗收率98％)黄色固体。此物质直接使用无需进一步纯化。LC-MS411.1[M+H]，纯度85％。
制备实施例1600-K
按照制备实施例1500-K所述的程序，利用得自制备实施例1300-K的甲硫基衍生物(82mg，0.21mmol)制备标题化合物，得到84mg(收率98％)黄色固体。此物质无需进一步纯化就可直接使用。LC-MS411.1[M+H]，纯度89％。
制备实施例1700
按照制备实施例1500-K所述的程序，利用得自制备实施例1400-K的甲硫基衍生物(0.15g，0.33mmol)制备标题化合物，得到152mg(收率98％)黄色固体。此物质无需进一步纯化就可直接使用。LC-MS470.1[M+H]，纯度40％。
制备实施例1800-K
向装有搅拌棒的耐压管中，加入得自制备实施例1500-K的亚砜(0.15g，0.36mmol)，再加入2M NH3的IPA(4ml)和浓NH4OH(1ml)。将管子加盖，加热至85℃并搅拌14小时。将混合物冷却至室温，减压浓缩，并放在高真空下除去微量挥发物。粗产物通过制备型薄层色谱(4 x 1000μM)板纯化，用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物作为洗脱剂，得到105mg(收率80％)黄色/橘色固体。LC-MS364.2[M+H]，纯度99％。
制备实施例1900-K
按照制备实施例1800-K所述的程序，利用得自制备实施例1600-K的甲硫基衍生物(60mg，0.15mmol)制备标题化合物，得到21mg(收率39％)灰白色固体。LC-MS364.1[M+H]，纯度90％。
制备实施例2000-K
按照制备实施例1800-K所述的程序，利用得自制备实施例1700-K的甲硫基衍生物(140mg，0.30mmol)制备标题化合物，得到30mg(收率24％)黄色结晶固体。LC-MS423.1[M+H]，纯度93％。
制备实施例2100-K
向装有二氯化物(5g，26.7mmol)和搅拌棒的耐压管中，加入浓NH4OH(110ml)。将管子密封，加热至70℃。将混合物搅拌5小时，然后冷却至室温，减压浓缩至干。将所得固体悬浮于H2O(70ml)中，过滤，用Et2O(100ml)洗涤固体。粗产物经减压干燥，得到4.2g(收率93％)黄色固体，无需纯化就可使用。LC-MS169.0[M+H]，纯度99％。
制备实施例2200-K
按照制备实施例2100-K所述的程序制备标题化合物，除了利用3-溴衍生物(2.0g，7.5mmol)之外，得到1.7g(收率92％)白色固体。mp＞215℃；LC-MS249.0[M+H]，纯度99％。
制备实施例2300-K
在室温下，向得自制备实施例2100-K的7-氨基加合物(4.2g，24.8mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中，加入Boc2O(5.9g，27.3mmol)和DMAP(3.3g，27.3mmol)。将所得溶液在室温下搅拌12小时，用CH2Cl2(50ml)和饱和NaHCO3水溶液(25ml)稀释。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 30ml)萃取。将合并的有机层用盐水(1 x 30ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过40M Flash Elute纯化，用梯度(1升CH2Cl2→2.5升1％MeOH(7M NH3):CH2Cl2，得到6.3g(收率95％)白色固体。LC-MS269.0[M+H]，纯度99％。
制备实施例2400-K
按照制备实施例2300-K所述的程序制备标题化合物，除了利用得自制备实施例2200-K的3-溴基衍生物(2.0g，8.1mmol)之外，得到2.5g(收率89％)白色固体；LC-MS349.1[M+H]，纯度95％。
制备实施例2500-K
在室温下，向得自制备实施例2300-K的Boc衍生物(0.10g，0.37mmol)的二噁烷/DIPEA(3ml/0.5ml)溶液中，滴加苄胺(61μl，0.56mmol)。将混合物回流搅拌12小时，冷却至室温并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱(4 x 1000μM板)纯化，用CH2Cl2/MeOH的30∶1混合物作为洗脱剂，得到65mg(收率52％)黄色固体。LC-MS340.1[M+H]，纯度99％。
制备实施例2501-K-2525-K 按照制备实施例2500-K所提出的程序，但替换市售的胺，制备表2500-K第3栏的化合物。
表2500-K



制备实施例2600-K
在0℃，向得自制备实施例2507-K的Boc衍生物(0.53g，1.27mmol)的MeOH(4ml)溶液中，加入KSCN(0.15g，1.52mmol)，再加入Br2(75μl，1.52mmol)。使混合物升至室温，搅拌12小时，并减压浓缩。粗制残余物悬浮于EtOAc(7ml)和饱和NaHCO3水溶液(2ml)中，并分离各层。用EtOAc(2 x 7ml)萃取水层，合并有机层。将有机层用盐水(1 x 5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。使粗产物通过柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物作为洗脱剂，得到0.37g(收率65％)，为淡黄色固体。LCMS476.3[M+H]，纯度99％。
制备实施例2700-K
在0℃，向得自制备实施例2600-K的硫氰酸酯(100mg，0.21mmol)的THF(2ml)溶液中，加入Pd(PPh3)4(24mg，0.021mmol)，再滴加PhMgBr(1.0M的THF溶液，1.26ml)。将混合物在室温下搅拌12小时，用饱和NH4Cl水溶液(2ml)和CH2Cl2(5ml)处理。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 5ml)萃取。合并有机层，用盐水(1 x 3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型薄层色谱(4 x 1000μM板)纯化，用己烷/EtOAc的3∶1混合物作为洗脱剂，得到66mg(收率60％)黄色半固体。LC-MS527.1[M+H]，纯度99％。
制备实施例2800-K
在室温下，向得自制备实施例2600-K的硫氰酸酯(100mg，0.21mmol)的MeOH(1.5ml)溶液中，一次性加入PPh3(55mg，0.21mmol)。将混合物加热至回流，搅拌12小时，冷却并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法(4 x 1000μM板)纯化，用己烷/EtOAc的3∶1混合物作为洗脱剂，得到66mg(收率68％)白色固体。LC-MS465.3[M+H]，纯度99％。
制备实施例2900-K
在室温下，向得自制备实施例2600-K的硫氰酸酯(0.15g，0.32mmol)的EtOH(2.5ml)溶液中，加入0.1M KH2PO4溶液(0.1ml)，再加入DTT(0.19g，1.26mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时并减压浓缩。使所得半固体溶于CH2Cl2(5ml)中，依次用H2O(3 x 2ml)和盐水(3 x 2ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到0.13g(粗收率90％)淡黄色半固体。此物质无需纯化就可使用。
制备实施例3000-K
在0℃，向得自制备实施例2900-K的粗制巯基衍生物(80mg，0.18mmol)的DMF(1.5ml)溶液中，加入K2CO3(73mg，0.53mmol)，再加入溴乙醇(37μl，0.53mmol)。将所得混合物在室温下搅拌72小时，然后将混合物用EtOAc(5ml)和水(2ml)稀释。分离各层，用H2O(3 x 2ml)和盐水(3 x 2ml)洗涤有机层。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到黄色半固体。将粗产物通过制备型薄层色谱法(4 x 1000μM板)纯化，用己烷/EtOAc的1∶1混合物作为洗脱剂，得到37mg(收率41％)淡褐色半固体。LC-MS495.1[M+H]，纯度99％。
制备实施例3100-K
按照制备实施例2300-K所述的程序制备标题化合物，除了利用得自制备实施例1800-K的3-硝基衍生物(0.20g，0.55mmol)之外，得到0.25g(收率97％)黄色半固体。LC-MS464.3[M+H]，纯度99％。
制备实施例3200-K
在室温下，向得自制备实施例3100-K的3-硝基加合物(70mg，0.15mmol)的MeOH(2ml)溶液中，加入Pd/C(10％，25mg(干))。将混合物在H2(1大气压)下搅拌12小时，然后经过硅藻土垫过滤混合物。用MeOH(2 x 4ml)充分洗涤垫片，滤液经减压浓缩，得到64mg(收率98％)粉红色固体。LC-MS434.1[M+H]，纯度90％。
制备实施例3300-K
在0℃，向得自制备实施例3200-K的3-氨基加合物(60mg，0.14mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中，加入Et3N(29μl，0.21mmol)，再加入AcCl(12μl，0.17mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，用盐水(3ml)与CH2Cl2(3ml)稀释。分离各层，水层用CH2Cl2(2x 3ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型薄层色谱法(2 x 1000μM板)纯化，用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物作为洗脱剂，得到65mg(收率68％)粉红色半固体。LC-MS476.1[M+H]，纯度99％。
制备实施例3400-K
在0℃，向得自制备实施例3200-K的3-氨基加合物(69mg，0.16mmol)的CH2Cl2(1ml)/AcOH(0.1ml)溶液中，加入2-噻吩甲醛(18μl，0.19mmol)，再加入NaB(OAc)3H(41mg，0.19mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，用1N NaOH(1ml)和CH2Cl2(3ml)稀释。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 3ml)萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型薄层色谱法(2 x1000μM板)纯化，用CH2Cl2/MeOH的30∶1混合物作为洗脱剂，得到97mg(收率96％)褐色/橘色油状物。LC-MS626.1[M+H]，纯度96％。
制备实施例3500-K
在0℃，向得自制备实施例3200-K的3-氨基加合物(90mg，0.21mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中，加入Et3N(32μl，0.31mmol)，再加入PhNCO(27μl，0.25mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，用饱和NaHCO3水溶液(2ml)与CH2Cl2(5ml)稀释。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 3ml)萃取。合并有机层，用盐水(1 x 3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型薄层色谱法(2 x 1000μM板)纯化，用CH2Cl2/MeOH的20∶1混合物作为洗脱剂，得到110mg(收率95％)白色固体。LC-MS553.1[M+H]，纯度99％。
制备实施例3600-K
在0℃，向得自制备实施例2507-K的3-H加合物(0.15g，0.36mmol)的CH3CN(2ml)溶液中，一次性加入NCS(48mg，0.36mmol)。将混合物在0℃搅拌3小时，再将混合物减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法(4 x 1000μM板)纯化，用己烷/EtOAc的2∶1混合物作为洗脱剂，得到0.16g(收率98％)淡黄色半固体。LC-MS453.1[M+H]，纯度83％。
制备实施例3700-K
按照制备实施例3600-K所述的程序，利用得自制备实施例2507-K的3-H衍生物(0.20g，0.55mmol)和NIS(0.13g，0.60mmol)制备标题化合物，得到0.25g(收率97％)黄色半固体。LC-MS464.3[M+H]，纯度99％。
实施例100-K
在N2下，将TFA(0.3ml)加到得自制备实施例700-K的产物(18mg，0.04mmol)的CH2Cl2(1.5ml)的搅拌溶液中。将混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，残余物与固体Na2CO3(100mg)和10∶1 CH2Cl2/MeOH(2.0ml)混合。将混合物在N2下搅拌10分钟，取出溶液，并上样到硅胶制备型TLC板上，然后用10∶1 CH2Cl2/7N(NH3/MeOH)展层，得到淡黄色固体(5mg，35％)。LC-MS380[M+H]。Mp＝106-109℃。SCH 773943。
实施例101-K-123-K 基本上按照实施例100-K所提出的相同程序，仅替换表800-K第2栏所示的化合物，制备表800-K第3栏所示的化合物。
表800-K




实施例200-K
在N2下，将TFA(0.5ml)加到得自制备实施例604-K的产物(30mg，0.056mmol)的CH2Cl2(1.0ml)搅拌溶液中。将混合物搅拌4小时，蒸发溶剂，残余物与固体NaHCO3(200mg)和4∶1 CH2Cl2/MeOH(5ml)混合。将混合物在N2下搅拌30分钟，然后加入额外CH2Cl2(5ml)，经过硅藻土过滤混合物，并蒸发溶剂，得到淡褐色蜡状物(31mg)。LC-MS284[M+2H]。
实施例300-K
将得自实施例112-K的产物(70mg，0.29mmol)和N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.29mmol)在无水CH2Cl2(2ml)中的混合物，在N2下，在25℃搅拌1小时。然后加入NaBH(OAc)3(106mg，0.50mmol)，将混合物搅拌1小时，再用MeOH(2ml)猝灭反应物。蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用20∶1CH2Cl2/7N(NH3/MeOH)作为洗脱剂，得到白色固体(84mg，76％)。LC-MS390[M+H]。mp＝75-78℃。
实施例401-K-402-K 基本上按照实施例300-K所提出的相同程序，仅替换表900-K第2栏所示的化合物，制备表900-K第3栏所示的化合物。
表900-K
实施例500-K
在N2下，将NBS(23mg，0.13mmol)的无水CH3CN(1.0ml)溶液加到得自实施例300-K的产物(50mg，0.13mmol)的无水CH3CN(2.0ml)与CH2Cl2(1.0ml)搅拌溶液中。将混合物搅拌20小时，蒸发溶剂，残余物在硅胶柱上进行色谱法纯化，用20∶1 CH2Cl2/MeOH作为洗脱剂，得到白色固体(38mg，63％)。LC-MS468[M+]。mp＝150-152℃。
实施例500-K-502-K 基本上按照实施例500-K所提出的相同程序，制备表930-K第2栏所示的化合物。
表930-K
实施例701-K-702-K 基本上按照实施例500-K所提出的相同程序，仅替换N-氯琥珀酰亚胺，制备表940-K第2栏所示的化合物。
表940-K

实施例800-K
在N2下，将TFA(0.4ml)加到得自实施例500-K的产物(30mg，0.064mmol)的CH2Cl2(2.0ml)的搅拌溶液中。将混合物搅拌1小时，蒸发溶剂，残余物与固体Na2CO3(200mg)和10∶1CH2Cl2/MeOH(2.0ml)混合。将混合物在N2下搅拌10分钟，移出溶液，上样至硅胶制备型TLC板上，用10∶1 CH2Cl2/7N(NH3/MeOH)展层，得到白色固体(10mg，42％)。LC-MS368[M+]。mp＝132-135℃。
实施例801-K-803-K 基本上按照实施例800-K所提出的相同程序，制备表950-K第2栏所示的化合物 表950-K

实施例900-K
在N2下，将37％HCHO(0.002ml)的H2O(0.02ml)溶液加到得自制备实施例823-K的产物(9mg，0.027mmol)的无水THF(1ml)和MeOH(0.3ml)搅拌溶液中，然后将混合物在N2下，在25℃搅拌5小时。再加入NaBH(OAc)3(8mg，0.038mmol)，将混合物搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物在硅胶上通过制备型TLC纯化，用10∶1CH2Cl2/7N(NH3/MeOH)作为洗脱剂，得到白色固体(8mg，85％)。LC-MS346[M+]。mp＝92-95℃。
制备实施例3800-K
在0℃，向得自制备实施例2500-K的7-氨基加合物(65mg，0.19mmol)的CH2Cl2(2ml)混合物中，滴加TFA(1ml)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，减压浓缩。使粗产物在EtOAc(5ml)与饱和Na2CO3水溶液(2ml)之间分配，分离各层。用EtOAc(2 x 5ml)萃取水层，合并有机层。有机层用盐水(1 x 3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法(4 x 1000μM板)纯化，用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的20∶1混合物作为洗脱剂，得到41mg(收率89％)，为褐色固体。mp 111-113℃；LC-MS240.0[M+H]，纯度98％。
实施例1000-1025-K 基本上按照制备实施例3800-K所提出的相同程序，但利用适当Boc衍生物，制备表1000-K第2栏的化合物。
表1000-K



实施例1100-K
在0℃，向得自实施例1010-K的7-氨基加合物(20mg，0.067mmol)的CH3CN溶液中，一次性加入NBS(12mg，0.067mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法(2 x 1000μM板)纯化，用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的10∶1混合物作为洗脱剂，得到20mg(收率79％)，为淡橘色固体。mp 159-161℃。LC-MS377.1[M+H]，纯度99％。
实施例1101-K-1112-K 按照实施例1100-K所提出的程序，并利用NBS、NCS或NIS，制备表1100-K第3栏的化合物。
表1100-K


制备实施例3900-K
在室温下，向得自制备实施例402-K的7-甲氧基加合物(0.10g，0.30mmol)的AcOH溶液中，加入吗啉(29μl，0.33mmol)，再加入40％甲醛的H2O(1ml)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，然后减压浓缩。粗制半固体在CH2Cl2(5ml)与饱和NaHCO3水溶液(3ml)之间分配，并分离各层。用CH2Cl2(2 x 5ml)萃取水层，合并有机层。将有机层用盐水(1 x 3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到0.11g(粗收率84％)淡黄色半固体。LC-MS432.1[M+H]，纯度94％。
制备实施例4000-K
向装有搅拌棒的耐压管中，加入得自制备实施例3900-K的7-甲氧基化合物(96mg，0.22mmol)，再加入2M NH3的IPA(2ml)和浓NH4OH(2ml)。将管子加盖，并加热至85℃，同时搅拌14小时。使混合物冷却至室温，减压浓缩，并放置在高真空下，用以除去微量挥发物。将粗产物通过制备型薄层色谱法(4 x 1000μM)板纯化，用CH2Cl2/MeOH的10∶1混合物作为洗脱剂，得到40mg(收率43％)黄色半固体。LC-MS417.1[M+H]，纯度89％。
实施例1200-K
向得自制备实施例4000-K的7-氨基加合物(40mg，0.096mmol)的混合物中，滴加4N HCl/二噁烷(3ml)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，并在减压下浓缩。使粗产物溶于CH2Cl2(5ml)中，并减压浓缩，将此程序重复3次。将所得固体用Et2O(3 x 3ml)研磨，并减压浓缩，得到26mg(收率75％)淡黄色固体。mp 190-193℃；LC-MS317.1[M+H]，纯度＞90％。
制备实施例4100-K
按照制备实施例1所述的程序制备标题化合物，用得自制备实施例200-K的7-氯加合物(2.6g，7.7mmol)与NaSMe(0.65g，9.3mmol)，得到2.6g(收率98％)灰白色固体。LC-MS349.1[M+H]，纯度98％。
制备实施例4200-K
按照实施例1所述的程序，用得自制备实施例4100-K的7-甲硫基加合物(1.1g，3.1mmol)，制备上述化合物，得到0.70g(收率90％)黄色半固体。LC-MS249.1[M+H]，纯度98％。
制备实施例4300-K
在0℃，向得自制备实施例4200-K的甲硫基加合物(1.3g，3.13mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中，加入Et3N(0.65ml，4.7mmol)，再加入CbzCl(0.48ml，3.4mmol)。将所得混合物在室温下搅拌12小时，将混合物用CH2Cl2(15ml)和饱和NaHCO3水溶液(5ml)稀释，分离各层。用CH2Cl2(2 x 10ml)萃取水层，并合并有机层。将有机层用盐水(1 x 5ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。使粗产物通过快速色谱法纯化，用CH2Cl2作为洗脱剂，得到0.96g(收率80％)黄色油状物。LC-MS383.1[M+H]，纯度91％。
制备实施例4400-K
在0℃，向得自制备实施例4300-K的7-甲硫基加合物(0.29g，0.75mmol)的DMF(3ml)溶液中，加入POCl3(0.10ml，1.1mmol)。使所得混合物升至室温，并搅拌12小时。将混合物冷却至0℃，用冰水(2ml)和CH2Cl2(5ml)处理。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 5ml)萃取。合并有机层，用盐水(1 x 5ml)洗涤。使有机层干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩，得到0.28g(收率91％)黄色固体。LC-MS433.2[M+H]，纯度84％。
制备实施例4500-K
在室温下，向溴化苄基三苯基鏻(0.64g，1.48mmol)与NaH(59mg，1.48mmol)的无水THF(3ml)混合物中，加入得自制备实施例4400-K的甲硫基加合物(0.21g，0.50mmol)。将混合物回流加热12小时，冷却至室温，用CH2Cl2(5ml)和盐水(2ml)稀释。分离各层，水层用CH2Cl2(2 x 5ml)萃取。合并有机层，用盐水(1 x 5ml)洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将粗产物通过制备型薄层色谱法(2 x 1000μM板)纯化，用己烷/EtOAc的1∶1混合物作为洗脱剂，得到100mg(收率42％)，为淡橘色固体。
制备实施例4600-K
按照制备实施例1500-K所述的程序，用得自制备实施例4500-K的7-甲硫基加合物(0.10g，0.21mmol)，制备标题化合物，得到0.11g(定量收率)黄色固体。LC-MS501.3[M+H]，纯度63％。
制备实施例4700-K
按照制备实施例1800-K所述的程序，用得自制备实施例4600-K的7-亚砜加合物(0.11g，0.21mmol)，制备标题化合物，得到83mg(收率40％)黄色固体。LC-MS454.1[M+H]，纯度90％。
实施例1300-K
在0℃，向得自制备实施例4700-K的7-氨基加合物(38mg，0.083mmol)的CH3CN(3ml)溶液中，滴加TMSI(0.12ml，0.83mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时，然后加入1N NaOH(2ml)。用EtOAc(5 x 5ml)萃取混合物，并合并有机层。将有机层用盐水(1 x 3ml)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型薄层色谱法(2 x 1000μM板)纯化，用CH2Cl2/MeOH(7M NH3)的10∶1混合物作为洗脱剂，得到15mg(收率56％)，为淡黄色固体。mp 144-146℃。LCMS319.4[M+H]，纯度90％。
实施例1400-K-1500-K
将实施例118-K制备的化合物分离成各个对映体，即通过半制备型HPLC，使用ChiralPak OD柱(流速＝9ml/分钟)，并使用85∶15己烷∶异丙醇溶液(含有0.2％二乙胺)至75∶25 己烷∶异丙醇溶液(含有0.2％二乙胺)的梯度。
实施例1400-K(第一个洗脱下来的异构体，(R))LCMSM+＝376。

实施例1500-K(第二个洗脱下来的异构体，(S))M+＝LCMS376
实施例1600K-、实施例1700-K、实施例1800-K及实施例1900-K按照类似程序，也可制备下列化合物

试验 杆状病毒的构建通过PCR将细胞周期蛋白A和E克隆至pFASTBAC(Invitrogen)中，并在氨基端添加GluTAG序列(EYMPME)，以允许在抗GluTAG亲和柱上进行纯化。表达的蛋白质大小约46kDa(细胞周期蛋白E)和50kDa(细胞周期蛋白A)。也通过PCR将CDK2克隆至pFASTBAC中，并在羧基端添加血凝素表位标记(YDVPDYAS)。表达的蛋白质大小约34kDa。
酶的制备将表达细胞周期蛋白A、E和CDK2的重组杆状病毒在感染复数(MOI)为5时，感染Sf9细胞，历经48小时。细胞通过1000RPM离心10分钟而收获。将含细胞周期蛋白(E或A)的沉淀与含CDK2的细胞沉淀合并，然后在冰上，在五倍于沉淀体积的含有50mM Tris pH8.0，0.5％NP40，1mM DTT和蛋白酶/磷酸酶抑制剂的裂解缓冲液(Roche Diagnostics GmbH，Mannheim，Germany)中，裂解30分钟。将混合物搅拌30-60分钟，以促进细胞周期蛋白-CDK2复合物形成。然后，将混合的裂解物在15000RPM离心10分钟，保留上清液。再用5ml抗GluTAG珠(用于一升Sf9细胞)捕获细胞周期蛋白-CDK2复合物。将结合的珠子在裂解缓冲液中洗涤三次。蛋白质用含有100-200μg/ml GluTAG肽的裂解缓冲液竞争性洗脱。洗脱液在2升含有50mM Tris pH8.0、1mM DTT、10mM MgCl2、100μM原钒酸钠和20％甘油的激酶缓冲液中透析过夜。将酶等分贮存于-70℃。
体外激酶试验CDK2激酶试验(细胞周期蛋白A依赖性或E依赖性)是在低蛋白质结合96孔板(Corning公司，Corning，New York)中进行。将酶在含有50mM Tris pH8.0、10mM MgCl2、1mM DTT及0.1mM原钒酸钠的激酶缓冲液中稀释至终浓度为50μg/ml。这些反应所用的底物是衍生自组蛋白H1的生物素化肽(得自Amersham，UK)。使底物在冰上融化，然后用激酶缓冲液稀释至2μM。将化合物用10％DMSO稀释至所需浓度。对于各激酶反应，将20μl 50μg/ml酶溶液(1μg酶)与20μl 1μM底物溶液混合，然后与各孔中的10μl稀释化合物混合，进行测试。通过加入50μl 4μM ATP和1μCi 33P-ATP(得自Amersham，UK)开始激酶反应。反应在室温下进行1小时。通过加入200μl含有0.1％Triton X-100、1mM ATP、5mMEDTA和5mg/ml链霉抗生物素包被的SPA珠的终止缓冲液(得自Amersham，UK)，历经15分钟，使反应停止。然后，用Filtermate通用收集器(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)，将SPA珠捕获在96孔GF/B滤板(Packard/Perkin Elmer Life Sciences)上。珠子用2MNaCl洗涤两次，再用含1％磷酸的2M NaCl洗涤两次，以消除非特异性信号。接着，用TopCount 96孔液体闪烁计数器(得自Packard/Perkin Elmer Life Sciences)，测定放射性信号。
IC50测定剂量-反应曲线是根据抑制化合物的8点连续稀释所得出的抑制数据(一式两份)作图。将化合物的浓度对％激酶活性作图，而激酶活性是通过将经处理样品的CPM除以未处理样品的CPM计算而求得。为得到IC50值，再将剂量-反应曲线拟合至标准S曲线，并通过非线性回归分析求出IC50值。由此获得的本发明化合物的IC50值见下表87。这些激酶活性是通过使用上述试验，利用细胞周期蛋白A或细胞周期蛋白E而得出的。
表87


正如以上各试验值所显示的，本发明化合物表现出优越的CDK抑制性质。
尽管本发明已经用以上提出的具体实施方案加以描述，但是许多替代、修改及其它变动对于本领域技术人员而言将会是显而易见的。所有这些替代、修改及其它变动都落入本发明的精神与范围之内。
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权利要求
1.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，所述化合物选自具有下列结构式的化合物
2.一种抑制患者的一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
3.一种治疗患者的一种或多种与激酶相关的疾病的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药。
4.权利要求3的方法，其中所述激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶。
5.权利要求4的方法，其中所述细胞周期蛋白依赖性激酶是CDK1、CDK2或CDK9。
6.权利要求5的方法，其中所述激酶是CDK2。
7.权利要求3的方法，其中所述激酶是促分裂原活化蛋白激酶(MAPK/ERK)。
8.权利要求3的方法，其中所述激酶是糖原合酶激酶3(GSK3β)。
9.权利要求3的方法，其中所述疾病选自
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头颈部淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤胞癌和卡波西肉瘤。
10.一种治疗哺乳动物的一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物
一定量的第一化合物，所述第一化合物是权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和
一定量的至少一种第二化合物，所述第二化合物是抗癌药；
其中第一化合物和第二化合物的用量产生疗效。
11.权利要求10的方法，所述方法还包括放疗。
12.权利要求10的方法，其中所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR的抗体、格列卫、甘乐能、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六亚甲基蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和肯巴斯。
13.一种药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，以及至少一种药学上可接受的载体。
14.权利要求13的药物组合物，所述组合物还包含一种或多种选自以下的抗癌药细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR的抗体、格列卫、甘乐能、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六亚甲基蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和肯巴斯。
15.一种抑制患者的一种或多种细胞周期蛋白依赖性激酶的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的权利要求13的药物组合物。
16.一种治疗一种或多种与细胞周期蛋白依赖性激酶相关的疾病的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物
一定量的第一化合物，所述第一化合物是权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和
一定量的替莫唑胺；
其中第一化合物和替莫唑胺的用量产生疗效。
17.权利要求16的方法，其中所述方法还包括放疗。
18.一种药物组合物，所述组合物包含(i)治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)替莫唑胺。
19.一种抑制一种或多种激酶的方法，所述方法包括给予权利要求18的药物组合物。
20.权利要求19的方法，其中所述激酶是细胞周期蛋白依赖性激酶。
21.一种治疗一种或多种与激酶相关的疾病的方法，所述方法包括给予权利要求18的药物组合物。
22.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予权利要求18的药物组合物。
23.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物。
24.权利要求23的方法，其中所述癌症选自
膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、甲状腺癌、前列腺癌和皮肤癌，包括鳞状细胞癌；
白血病、急性淋巴细胞白血病、急性成淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤和伯基特淋巴瘤；
急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征和前髓细胞性白血病；
纤维肉瘤、横纹肌肉瘤；
头颈部淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、骨髓瘤；
星形细胞瘤、成神经细胞瘤、神经胶质瘤和神经鞘瘤；
黑素瘤、精原细胞瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、甲状腺滤胞癌和卡波西肉瘤。
25.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予需要这种治疗的哺乳动物
一定量的第一化合物，所述第一化合物是权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药；和
一定量的至少一种第二化合物，所述第二化合物是抗癌药；
其中第一化合物和第二化合物的用量产生疗效。
26.权利要求25的方法，所述方法还包括放疗。
27.权利要求25的方法，其中所述抗癌药选自细胞生长抑制剂、顺铂、多柔比星、泰索帝、泰素、依托泊苷、伊立替康、盐酸伊立替康和山梨醇注射剂、托泊替康、紫杉醇、多西他赛、埃坡霉素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、替莫唑胺、环磷酰胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、易瑞沙、它赛瓦、抗EGFR的抗体、格列卫、甘乐能、ara-C、阿霉素、环磷酰胺制剂、吉西他滨、乌拉莫司汀、氮芥、异环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、曲他胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链佐星、达卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、奥沙利铂、亚叶酸、ELOXATINTM、喷司他丁、长春碱、长春新碱、长春地辛、博来霉素、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、普卡霉素、脱氧考福霉素、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、替尼泊苷、17α-炔雌醇、己烯雌酚、睾酮、泼尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾内酯、醋酸甲地孕酮、甲泼尼龙、甲睾酮、泼尼松龙、曲安西龙、氯烯雌醚、羟孕酮、氨鲁米特、雌莫司汀、醋酸甲羟孕酮、亮丙立德、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、顺铂、卡铂、羟基脲、安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、诺维本、阿那曲唑、来曲唑、卡培他滨、瑞罗沙吩、屈洛昔芬、六亚甲基蜜胺、阿瓦斯丁、赫赛汀、贝克萨、万珂、吉维林、三仙诺、希罗达、长春瑞滨、卟吩姆、爱必妥、脂质体、塞替派、六甲蜜胺、美法仑、曲妥单抗、列若唑、氟维司群、依西美坦、氟维司群、异环磷酰胺、利妥昔单抗、C225和肯巴斯。
28.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予(i)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯或前药，和(ii)替莫唑胺。
全文摘要
在本发明的许多实施方案中，提供作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的一类新的吡唑并[1，5-a]嘧啶化合物，所述化合物的制备方法，含有一种或多种所述化合物的药物组合物，包含一种或多种所述化合物的药物制剂的制备方法，以及使用所述化合物或药物组合物来治疗、预防、抑制或改善一种或多种与CDK相关的疾病的方法。
文档编号C07D487/04GK101321756SQ200680045338
公开日2008年12月10日 申请日期2006年10月4日 优先权日2005年10月6日
发明者T·J·古兹, K·帕契, M·P·德耶, M·拉伯里, K·M·基尔提卡 申请人:先灵公司