新颖的化合物的制作方法

专利名称：新颖的化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及取代的苯基乙酸，其可用作用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物、包含所述药物化合物的药物组合物和制备它们的方法。

背景技术：
EPA 1170594披露了鉴定可用于治疗由前列腺素D2介导的病症的化合物的方法，前列腺素D2为孤儿受体CRTH2的配体。GB 1356834披露了一系列据称具有抗炎、止痛和退热活性的化合物。已经发现某些苯基乙酸对CRTH2受体是具有活性的，因此期望可用于治疗各种呼吸系统疾病，包括哮喘和COPD。
WO2004/058164中披露了与CRTh2结合的苯基乙酸。这些化合物具有双重活性，既对CRTh2受体具有活性，又对DP受体具有活性。WO2004/058164中所披露的化合物具有嵌入的氨基衍生取代基(embeddedamino derived substituents)，这些取代基潜在地通过代谢而形成诱变的苯胺(mutagenic anilines)。
EP91402638披露了相关化合物，这些化合物据称可用于治疗各种炎性疾病和/或变应性疾病，尤其是哮喘、过敏性鼻炎、关节炎和炎症。


发明内容
本发明涉及选择性与CRTh2受体结合的化合物。这些苯基乙酸并不包含任何具有潜在毒性的嵌入的苯胺(embedded anilines)，因此可有利地作为潜在的药物分子。
因此，本发明的第一个方面提供式(I)化合物或其可药用盐
其中 A和D独立地选自氢、卤素、CN、OR3、S(O)nR3(其中n为0、1或2)、硝基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8环烷基或C1-6烷基任选被卤素原子取代； E为O、S、NR6或CR1R2； V为N或C(H)； W为氮，或W为碳原子，所述碳原子被氢、卤素、CN、SO2R9或C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选被卤素原子取代； X为氮，或X为碳原子，所述碳原子被氢、卤素、CN、SO2R9或C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选被卤素原子取代； Y选自氢、CN、卤素或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代； Z选自氢、卤素、CN、SO2NR4R5、CONR4R5、COR6、CO2R6、SO2R9或OR9； R1和R2独立地表示氢原子、卤素或C1-6烷基；或 R1和R2可一起形成3-8元环，所述3-8元环任选含有一个或多个选自O、S和NR6的原子，并且所述3-8元环本身任选被一个或多个C1-3烷基或卤素取代； R3为氢、SO2R7，或任选被卤素或NR4R5取代的C1-6烷基； R4和R5独立地表示氢、C3-8环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8环烷基或C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、CN、C3-7环烷基、C1-6烷基、OR3、NR7R8、芳基、杂芳基、S(O)nR9(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR3COR10、SO2NR4R5和NR3SO2R9；或 R4和R5可与它们所连接的氮原子一起形成3-8元饱和环，所述3-8元饱和环任选含有一个或多个选自O、N、S(O)n(其中n＝0、1或2)和NR3的原子，并且所述3-8元饱和环本身任选被一个或多个卤素、OR3、C3-8环烷基或C1-6烷基取代，其中所述C3-8环烷基或C1-6烷基任选被一个或多个卤素取代； R6表示芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，所有这些基团都任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基、OR3、CN、NR7R8、芳基、杂芳基、S(O)nR9(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR3COR10、SO2NR4R5和NR3SO2R9； R7独立地表示氢原子或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素原子取代； R8为氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、CO2C1-C4烷基或CONR6C1-C4烷基； R9表示芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-C7环烷基或C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6、NR10R11、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR4R5和NR6SO2R7； R10和R11独立地表示芳基、杂芳基、氢、C3-7环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基或C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、OH、OR9、NR4R5、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR4R5、NR6COR7、SO2NR4R5和NR6SO2R7；或 R10和R11可与它们所连接的氮原子一起形成3-8元饱和杂环，所述3-8元饱和杂环任选含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)和NR8的原子，并且所述3-8元饱和杂环本身任选被卤素或C1-C3烷基取代； 条件为 ·A和D不同时为氢； ·A和D不是对位被-S(O)n-取代的芳基，其中n为0、1或2； ·当V、W和X都是碳时，苯环上的所有取代基(V、W、X、Y和Z)不都为氢。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，烷基或烯基或取代基中的烷基或烯基部分可为直链或支链，并且可任选被一个或多个卤素原子取代。
芳基的实例包括苯基和萘基。
将杂芳基定义为5-7元芳族环，或可以是6，6-或6，5-稠合的二环，所述杂芳基含有一个或多个选自N、S和O的杂原子。所述二环可通过碳或氮来连接，可通过5或6元环来连接，并且可以是完全或部分饱和的。
实例包括但不限于吡啶、嘧啶、噻唑、噁唑、吡唑、咪唑、呋喃、异噁唑、吡咯、异噻唑、甘菊环(azulene)、萘基、茚、喹啉、异喹啉、吲哚、吲嗪、苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、1H-吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并噁唑、嘌呤、4H-喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1，8-二氮杂萘、蝶啶、喹诺酮和1，2-亚甲二氧基苯。
作为取代基的芳基或杂芳基可任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、CN、OR7、SO2R3、CONR7R8、SO2NR4R5、C3-8环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8环烷基或C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自卤素和OR3的取代基取代。
优选地，A为氢、卤素、CN、OR3、芳基、杂芳基或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代； 更优选地，A为氢、卤素或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代； 优选地，D为氢、卤素或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代； 优选地，在D不是氢的情况下，A为氢；在A不是氢的情况下，D为氢； 优选地，E为氧或硫；更优选地，E为氧； 优选地，V为C(H)； 优选地，W为碳原子，所述碳原子被氢、卤素、CN或C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选被卤素原子取代；更优选地，W为碳原子，所述碳原子被氢、卤素或C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选被卤素原子取代；最优选地，W为C(H)； 优选地，X为碳原子，所述碳原子被氢或卤素取代；更优选地，X为C(H)； 优选地，Y为卤素、氰基或任选被卤素原子取代的C1-3烷基； 优选地，Z选自SO2R9、SO2NR4R5、CONR4R5或COR6； 更优选地，Z为SO2R9； 优选地，R1和R2都是氢，或R1或R2中的一个为甲基，而另一个为氢。更优选地，R1和R2都是氢。
本发明的优选的化合物包括 {4-氯-3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； 2-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}丙酸； (4-氯-3-{2-氯-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸； [4-氯-3-(3-氰基苯氧基)苯基]乙酸； {4-氯-3-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[2-氰基-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； (4-氯-3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸； [3-(4-苯甲酰基-2-氟苯氧基)-4-氯苯基]乙酸； (4-氯-3-{2-氯-4-[(异丁基氨基)羰基]苯氧基}苯基)乙酸； {3-氯-5-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-氯-5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}乙酸； {3-氟-5-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}乙酸； {4-氟-3-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； {4-氯-3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； [3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； {3-氯-5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-氯-5-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-氯-5-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]苯基}乙酸； {3-氯-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； [3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； (3-氯-5-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸； (3-氯-5-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸； {3-氯-5-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； [3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； {3-[4-(苄基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯苯基}乙酸； {3-氯-5-[4-(苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-氯-5-[2-氰基-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-[4-(苄基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯苯基}乙酸； (3-氯-5-{2-氟-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸； {3-[4-(苄基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯苯基}乙酸； (3-氯-5-{2-氟-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸； (3-氯-5-{4-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-氟苯氧基}苯基)乙酸； 2-[3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸； 2-[3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸； 2-[3-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸； 2-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]丙酸； (3-氯-5-{4-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-氟苯氧基}苯基)乙酸； {3-溴-5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯基}乙酸； 3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-氰基苯基乙酸甲酯； [3-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-甲氧基苯基}乙酸； [3-{2-氯-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-{[3-甲基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-[2-氯-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-(4-苯甲酰基-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-{2-氯-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； {3-溴-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； [3-{2-氟-4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； {3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-氯-5-[5-氯-2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-氰基-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； (3-氯-5-{2-氟-4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸； (3-氯-5-{[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯基]硫基}苯基)乙酸； (3-氯-5-{[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]硫基}苯基)乙酸； (3-氯-5-{[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯基]硫基}苯基)乙酸； [3-(4-苯甲酰基-3，5-二氟苯氧基)-5-氯苯基]乙酸； {3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯基}乙酸； {3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯基}乙酸； {3-乙基-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸； [3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； [3-[2-氰基-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； {5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]联苯-3-基}乙酸； {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-吡啶-2-基苯基}乙酸； {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸； [3-{2-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸； 和其可药用盐。
某些式(I)化合物能以立体异构形式存在。应该理解的是，本发明涵盖式(I)化合物的所有几何异构体和旋光异构体及其混合物，包括外消旋体。互变异构体和其混合物也构成本发明的一个方面。
可将以上式(I)化合物转化成其可药用盐或溶剂化物，优选为碱加成盐(诸如钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐、镁盐、锌盐、苄星(benzathine)盐、氯普鲁卡因盐、胆碱盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、叔丁胺盐、葡甲胺盐、氨丁三醇盐或普鲁卡因盐)或酸加成盐(诸如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、甲磺酸盐或对甲苯磺酸盐)。
本领域技术人员应该理解的是，在本发明的方法中，起始试剂或中间体化合物中的某些官能团可能需要用保护基保护。因而，式(I)化合物的制备可能牵涉在合适的阶段除去一个或多个保护基。官能团的保护和脱保护完全地记载在’Protective Groups in Organic Chemistry’，edited by J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和’Protective Groups in Organic Synthesis’，3rdedition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
式(I)化合物可通过以下方法来制备使式(II)化合物与式(III)化合物如在方案1中所概述的那样反应
方案1 其中A、D、E、V、W、X、Y、Z、R1和R2如在式(I)中所定义，或为其受保护的衍生基团。L1为离去基团，诸如卤素，优选为氟或氯。J为烷基，例如甲基、乙基或叔丁基。反应在升高的温度在极性溶剂(诸如NMP或DMF)中在碱(诸如碳酸铯等)的存在下进行。随后，酯基利用碱(诸如氢氧化钠)在合适的有机溶剂(诸如甲醇、乙醇或THF)中除去。
式(I)化合物也可直接通过使式(IV)化合物与式(III)化合物反应来制备。
式(II)和式(IV)化合物可如在方案2中所概述的那样来制备
方案2 其中A、D和Y如在式(I)中所定义，或为其受保护的衍生基团。J如就式(II)化合物所定义。R21为C1-3烷基，诸如甲基。
酯基J的水解可利用常规方法来进行，例如甲酯和乙酯用氢氧化钠水溶液处理，而叔丁酯用酸(诸如三氟乙酸)处理。
式(IV)化合物(其中E为O)可如在方案2A中所概述的那样来制备
方案2A 其中A和D如在式(I)中所定义，或为其受保护的衍生基团。L2为氯或氟。L3为合适的离去基团，诸如氯、溴或甲磺酸酯基。
式(VIII)化合物中的基团L2在合适的溶剂(诸如DMPU或HMPA)中利用甲醇钠来置换。然后，苯甲酸基团利用氢化锂铝或硼烷在合适的溶剂(诸如THF)中还原成醇。离去基团L3可通过以下方法引入用亚硫酰氯或三溴化磷还原式(X)化合物，或通过在碱(诸如三乙胺)的存在下在合适的有机溶剂(诸如二氯甲烷)中用甲磺酰氯还原式(X)化合物而将其转化成甲磺酸酯。然后，基团L3在极性溶剂(诸如DMF)中在升高的温度用氰化钠置换，得到式(XII)化合物。所得到的腈可水解成酸，并且基团Y可在一个步骤中在乙酸中在升高的温度利用含水的HBr来脱保护。
某些式(VIII)化合物是商购的。
一些式(III)化合物(其中取代基中的一个为SO2R9)可通过一般反应方案3来制备
方案3 其中L1、V、W、X、Y和R9如在式(III)中所定义，或为其受保护的衍生基团。重氮化在升高的温度(诸如60℃)在合适的有机溶剂(例如乙腈)中进行。相应的硫醚(sulfide)在合适的溶剂(例如二氯甲烷)中利用MCPBA或臭氧(作为氧化剂)来氧化。
某些式(III)化合物(含有砜部分)也可如在反应方案4中所概述的那样来制备
方案4 其中L1、V、W、X、Y和R9如在式(III)中所定义，或为其受保护的衍生基团。
L4为合适的离去基团，诸如卤素，优选为碘、溴或氯。使所述硫醇与式(XIII)化合物反应，然后利用合适的氧化剂(诸如MCPBA或臭氧)来氧化。
某些式(III)化合物(其中Z为COR6)可如在方案5中所概述的那样来制备
方案5 其中L1、V、W、X、Y和R6如在式(III)中所定义，或为其受保护的衍生基团。式(XIV)化合物可利用标准条件(例如在合适的路易斯酸(LewisAcid)(诸如氯化铁(III))的存在下进行加热)来进行弗里德尔-克拉夫茨酰化(Friedel-Crafts acylation)。式(XIV)化合物是商购的，或利用已知的文献方法来制备。
某些式(III)化合物(其中Z为SO2NR4R5或CONR4R5)如在方案6中所概述的那样来制备
方案6 其中L1、V、W、X、Y、R4和R5如在式(III)中所定义，或为其受保护的衍生基团，并且其中J为C(O)或SO2，L为合适的离去基团(诸如卤素)，或可替换地，L为羟基。所述偶联利用标准的酰胺或磺酰胺偶联方法来进行。例如，在L为卤素的情况下，反应可通过以下方法来进行在合适的溶剂(诸如DCM)中，在合适的碱(诸如Hunigs碱(Hunigs base)或三乙胺)的存在下，进行搅拌。可替换地，在L为羟基的情况下，反应可在以下条件下来进行利用合适的偶联剂(诸如PyBOP或HATU或CDI)，用合适的碱(诸如Hunigs碱或DBU)，在合适的溶剂(诸如DCM或THF)中，进行所述反应。式(XV)化合物是商购的，或利用已知的文献方法来制备。
式(IV)化合物(其中E为S)可如在方案7中所概述的那样从式(IV)化合物(其中E为O)来制备
方案7 其中A和D如在式(I)中所定义，或为其受保护的衍生基团。式(IV)化合物与二甲基硫代氨甲酰氯(dimethylthiocarbamoyl chloride)偶联，随后在升高的温度在合适的溶剂(诸如十四烷或二苯基醚)中进行加热，此时发生重排。在用合适的碱(诸如氢氧化钠)进行水解后，得到式(II)化合物。
式(I)化合物(其中A为CN、C1-6烷基、芳基或杂芳基)可如在方案8中所概述的那样来制备
方案8 其中D、E、V、W、X、Y、Z、R1和R2如在式(I)中所定义，或为其受保护的衍生基团。反应利用标准的金属催化偶联技术来进行。例如，所述偶联反应可通过以下方法来进行用合适的活化的钯催化剂(诸如双二苯基膦基二茂铁钯(II))使式(XVI)化合物与A的硼酸加成物在合适的碱(诸如碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯)的存在下在合适的溶剂(诸如甲苯、THF或二噁烷)中发生反应。反应通常在在升高的温度(例如80℃)进行。可替换地，所述偶联反应可通过以下方法来进行用合适的活化的钯催化剂(诸如双二苯基膦基二茂铁钯(II))使式(XVI)化合物与A的锌加成物在升高的温度(例如80℃)在合适的溶剂(诸如甲苯、THF或二噁烷)中发生反应。
式(I)某些化合物(其中A为OR3)可按照方案9来制备
方案9 其中D、E、V、W、X、Y、Z、R1和R2如在式(I)中所定义，或为其受保护的衍生基团。E1如在式(II)中所定义。L2为合适的离去基团，诸如卤素或活化的醇基(诸如甲磺酸酯基(mesylate)或甲苯磺酸酯基(tosylate))。式(XVII)化合物与式(XVIII)化合物利用合适的碱(诸如碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯)在合适的溶剂(诸如乙腈或DMF)中来偶联。随后，酯基如以上所描述的那样来除去。
在另一个方面，本发明提供式(I)化合物或其前药、可药用盐或溶剂化物在治疗中的用途。
式(I)化合物或其可药用盐具有作为药物特别是作为CRTh2受体活性调节剂的活性，并且可用于处置(治疗性或预防性)人类和非人类动物中由PGD2和其代谢物的过量或失调产生而恶化或导致的病症/疾病。
本发明的化合物或其可药用盐可用于治疗以下疾病 1.呼吸道气道阻塞性疾病，包括哮喘，包括支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、运动诱发性哮喘、药物诱发性(包括阿司匹林和NSAID诱发的)哮喘和粉尘诱发性哮喘，间歇性哮喘和持续性哮喘，及各种严重度的哮喘，及其它原因引起的气道高反应性；慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎，包括传染性支气管炎和嗜酸性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；超敏感性肺炎；肺纤维化，包括隐原性纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、抗肿瘤治疗和慢性感染(包括结核病和曲霉病及其它真菌感染)并发的纤维化；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺动脉高压；镇咳活性，包括治疗与气道炎症和分泌情况相关的慢性咳嗽及医源性咳嗽；急性鼻炎和慢性鼻炎，包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性(perennial)过敏性鼻炎和季节性过敏性鼻炎，包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉病；急性病毒感染，包括普通感冒和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染； 2.骨和关节与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，包括原发性和继发性关节炎，例如先天性髋关节发育不良；颈和腰脊椎炎及腰背痛和颈部疼痛；类风湿性关节炎和斯蒂尔病(Still’s disease)；血清阴性脊柱关节病，包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病和骨疾病，例如结核病，包括波特病(Potts’disease)和蓬塞综合征(Poncet’s syndrome)；晶体诱发的急性和慢性滑膜炎，包括尿酸盐沉积病、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；贝切特病(Behcet’s disease)；原发性和继发性斯耶格伦综合征(Sjogren’s syndrome)；全身性硬化和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛；幼年型关节炎，包括分布在任何关节的特发性炎性关节炎及相关综合征和风湿热及其全身性并发症；血管炎(vasculitis)，包括巨细胞性动脉炎、高安动脉炎(Takayasu’s arteritis)、丘-施综合征(Churg-Strauss syndrome)、结节性多动脉炎、显微镜性多动脉炎和与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和异蛋白相关的血管炎；腰背痛；家族性地中海热、穆-韦综合征(Muckle-Wells syndrome)和家族性爱尔兰热(FamilialHibernian Fever)、菊池病(Kikuchi disease)；药物诱发性关节痛、腱炎和肌病； 3.由损伤(例如运动损伤)或疾病引起的疼痛和结缔组织再造的肌肉骨骼疾病关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病)、其它关节疾病(例如椎间盘变性或颞下颌关节变性)、骨再造疾病(例如骨质疏松、佩吉特病(Paget’s disease)或骨坏死)、多软骨炎、硬皮病、混合性结缔组织病、脊椎关节病或牙周病(例如牙周炎)； 4.皮肤牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病及迟发型超敏反应；植物性和光照性皮炎；脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮症、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜酸粒细胞增多、斑秃、男性型脱发、斯威特综合征(Sweet’ssyndrome)、韦-克综合征(Weber-Christian syndrome)、多形性红斑；蜂窝组织炎，包括传染性和非传染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育不良性损伤；药物诱发的疾病，包括固定性药疹； 5.眼睑炎；结膜炎，包括常年性过敏性结膜炎或春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前色素层炎和后色素层炎；脉络膜炎；自身免疫；影响视网膜的变性或炎性疾病；眼炎，包括交感性眼炎；结节病；感染，包括病毒、真菌和细菌感染； 6.胃肠道舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括返流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多、克罗恩病(Crohn’s disease)、结肠炎包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒；腹部疾病、肠应激综合征，以及具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)； 7.腹部肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝纤维化和硬化；胆囊炎；胰腺炎，包括急性和慢性胰腺炎； 8.生殖泌尿系统肾炎，包括间质性肾炎和肾小球性肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和杭纳溃疡(Hunner’s ulcer)；急性和慢性尿道炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；女阴阴道炎；佩伦涅病(Peyronie’s disease)；勃起机能障碍(男性和女性)； 9.同种异体移植物排斥在例如肾脏、心脏、肝脏、肺脏、骨髓、皮肤或角膜移植后或在输血后出现的急性和慢性同种异体移植物排斥；或慢性移植物抗宿主病； 10.CNS阿耳茨海默病(Alzheimer’s disease)和其它痴呆疾病包括CJD和nvCJD；淀粉样变性病；多发性硬化和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；急性和慢性疼痛(急性、间歇性或持续性疼痛，无论是中枢源性的还是外周源性的)，包括内脏痛、头痛、偏头痛、三叉神经痛、不典型面痛、关节和骨痛、由癌症和肿瘤侵入引起的疼痛、神经性疼痛综合征包括糖尿病性、疱疹后和HIV相关的神经病；神经性肉样瘤病；恶性、感染性或自身免疫性过程的中枢和外周神经系统并发症； 11.其它自身免疫性和变态反应性疾病，包括桥本甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、阿狄森病(Addison’sdisease)、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、抗磷脂综合征； 12.其它带有炎性或免疫性组成的疾病，包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征(Sezary syndrome)和瘤外综合征； 13.心血管影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎性和自身免疫性心肌病，包括心肌结节病；缺血性再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括传染性(例如梅毒性)的；血管炎；近端和外周静脉的疾病，包括静脉炎和血栓形成包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症； 14.肿瘤对一般癌症的治疗，包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、肠和结肠、胃、皮肤和脑肿瘤及影响骨髓(包括白血病)和淋巴增生系统(例如何杰金(Hodgkin’s)和非何杰金淋巴瘤)的恶性肿瘤；包括对转移性疾病和肿瘤复发及瘤外综合征的预防和治疗；和 15.胃肠道腹部疾病、直肠炎、嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增生、克罗恩病、溃疡性结肠炎、显微镜性结肠炎、不确定性结肠炎、肠应激病、肠应激综合征、非炎性腹泻、具有远离肠作用的食物相关的变态反应(例如偏头痛、鼻炎或湿疹)。
16.与PGD2或其代谢物水平升高相关的疾病。
因而，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物，其用于治疗。
优选地，本发明的化合物用于治疗其中趋化因子受体属于CRTh2受体亚科的疾病。
可用本发明化合物治疗的具体疾病为哮喘、鼻炎和其中PGD2或其代谢物水平升高的其它疾病。优选的是，将本发明的化合物用于治疗哮喘。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗的药物中的用途。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备与用于治疗哮喘和鼻炎的药物(诸如吸入和口服的甾类、吸入的β2受体激动剂和口服的白三烯受体拮抗剂)联用而用于治疗的药物中的用途。
本发明还涉及联合治疗，其中本发明的化合物或其可药用盐或包括本发明化合物的药物组合物或制剂与另一种治疗剂或多种治疗剂同时或先后给予，或与另一种治疗剂或多种治疗剂一起作为组合制剂来给予，用于治疗所列病症中的一种或多种。
具体地，为了治疗炎症疾病，诸如(但不限于)类风湿性关节炎、骨关节炎、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、牛皮癣和炎性肠病，可将本发明的化合物与以下所列出的药物组合 非甾类抗炎药(在下文中为NSAID)，包括无论局部应用还是全身应用的非选择性环氧化酶COX-1/COX-2抑制剂(例如吡罗昔康；双氯芬酸；丙酸类，例如萘普生、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬和布洛芬；芬那酸类，例如甲芬那酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗(azapropazone)；吡唑酮类，例如保泰松；水杨酸盐(酯)，例如阿司匹林)；选择性COX-2抑制剂(例如美洛昔康、塞来考昔、罗非考昔、伐地考昔、鲁马考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾托考昔)；抑制环氧化酶的一氧化氮供体(CINODs)；糖皮质激素(无论通过局部、口服、肌内、静脉内途径还是通过关节内途径来给药)；甲氨蝶呤；来氟米特；羟氯喹；d-青霉胺；金诺芬或其它非经肠或口服金制剂；镇痛药；双醋瑞因(diacerein)；关节内治疗剂，例如透明质酸衍生物；和营养补剂，例如氨基葡萄糖。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合细胞因子或细胞因子功能的激动剂或拮抗剂(包括作用于细胞因子信号传导路径的药物，例如SOCS系统的调节剂)，包括α-、β-和γ-干扰素；I型胰岛素样生长因子(IGF-1)；白介素(IL)，包括IL1至17和白介素拮抗剂或抑制剂(例如阿那白滞素)；α肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体(例如英夫利昔单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)和CDP-870)和TNF受体拮抗剂(包括免疫球蛋白分子(例如依那西普)和低分子量药物(例如己酮可可碱(pentoxyfylline)))。
另外，本发明涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合靶向于B淋巴细胞的单克隆抗体(例如CD20(利妥昔单抗(rituximab))、MRA-aIL16R)和靶向于T淋巴细胞的单克隆抗体(CTLA4-Ig、HuMax Il-15)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合趋化因子受体功能调节剂，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(C-C家族)的拮抗剂；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(C-X-C家族)的拮抗剂；和CX3CR1(C-X3-C家族)的拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合基质金属蛋白酶(MMPs)即溶基质蛋白酶(stromelysin)、胶原酶和明胶酶及蛋白聚糖酶(aggrecanase)(尤其是胶原酶-1(MMP-1)、胶原酶-2(MMP-8)、胶原酶-3(MMP-13)、溶基质蛋白酶-1(MMP-3)、溶基质蛋白酶-2(MMP-10)和溶基质蛋白酶-3(MMP-11)及MMP-9和MMP-12)的抑制剂，包括药物，例如多西环素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯生物合成抑制剂、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制剂或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗剂，例如齐留通；ABT-761；芬留顿；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺酰胺；2，6-二-叔丁基苯酚腙；甲氧基四氢吡喃，例如Zeneca ZD-2138；化合物SB-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物，例如L-739，010；2-氰基喹啉化合物，例如L-746，530；或吲哚或喹啉化合物，例如MK-591、MK-886和BAY×1005。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合白三烯(LT)B4、LTC4、LTD4和LTE4的受体拮抗剂，选自吩噻嗪-3-基化合物，例如L-651，392；脒基化合物，例如CGS-25019c；苯并噁胺(benzoxalamine)，例如昂唑司特；苯甲脒(benzenecarboximidamide)，例如BIIL 284/260；和化合物，例如扎鲁司特、阿鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、维鲁司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY×7195。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，例如甲基黄嘌呤(methylxanthanine)，包括茶碱和氨茶碱；选择性PDE同工酶抑制剂，包括PDE4抑制剂、同工型PDE4D抑制剂或PDE5抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺1型受体拮抗剂，例如西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮

斯汀、左卡巴斯汀、氯苯那敏、异丙嗪、赛克力嗪(cyclizine)或咪唑斯汀；口服、局部或非经肠给药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合质子泵抑制剂(例如奥美拉唑)或胃保护性组胺2型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合组胺4型受体拮抗剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合α1/α2肾上腺素受体激动剂、血管收缩药、拟交感神经药，例如丙己君(propylhexedrine)、苯福林、苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、盐酸萘甲唑啉、盐酸羟甲唑啉、盐酸四氢唑啉、盐酸木甲唑啉、盐酸曲马唑啉或盐酸乙基去甲肾上腺素。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗胆碱能药，包括毒蕈碱受体(M1、M2和M3)拮抗剂，例如阿托品、东莨菪碱、格隆铵(glycopyrrrolate)、异丙托溴铵(ipratropium bromide)、噻托溴铵(tiotropium bromide)、氧托溴铵(oxitropium bromide)、哌仑西平(pirenzepine)或替仑西平(telenzepine)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合β肾上腺素受体(包括β受体亚型1-4)激动剂，诸如异丙肾上腺素、沙丁胺醇、福莫特罗、沙美特罗、特布他林、奥西那林、甲磺酸比托特罗或吡布特罗或它们的手性对映异构体。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合色原酮，例如色甘酸钠或奈多罗米钠。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合糖皮质激素，例如氟尼缩松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、环索奈德或糠酸莫米松。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合调节核激素受体(例如PPARs)的药物。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合免疫球蛋白(Ig)或Ig制品；或调节Ig功能的拮抗剂或抗体，例如抗IgE(例如奥马珠单抗(omalizumab))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合另一种全身或局部应用的抗炎药，例如沙利度胺(thalidomide)或其衍生物、类维生素A、地蒽酚(dithranol)或卡泊三醇(calcipotriol)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合氨基水杨酸盐(酯)和磺胺吡啶(例如柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮和奥沙拉嗪)的组合；和免疫调节药，例如硫代嘌呤和皮质类固醇(例如布地奈德)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合抗菌药，例如青霉素衍生物、四环素、大环内酯、β-内酰胺、氟喹诺酮、甲硝唑、吸入性氨基糖苷；抗病毒药，包括阿昔洛韦、泛昔洛韦、伐昔洛韦、更昔洛韦、西多福韦、金刚烷胺、金刚乙胺、利巴韦林、扎那米韦(zanamavir)和特敏服(oseltamavir)；蛋白酶抑制剂，例如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦和沙奎那韦；核苷逆转录酶抑制剂，例如去羟肌苷、拉米夫定、司他夫定(stavudine)、扎西他宾或齐多夫定；或非核苷逆转录酶抑制剂，例如奈韦拉平(nevirapine)或依法韦仑(efavirenz)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合心血管药，例如钙通道阻断剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素2受体拮抗剂；降脂药，例如抑制素或贝特类；血细胞形态学调节剂，例如配妥西菲林(pentoxyfylline)；溶栓药或抗凝药，例如血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合CNS药，例如抗抑郁药(例如舍曲林)、抗帕金森药(例如丙炔苯丙胺、L-多巴、罗匹尼罗、普拉克索、MAOB抑制剂(例如司来吉兰和雷沙吉兰)、comP抑制剂(例如托卡朋(tasmar))、A-2抑制剂、多巴胺重摄取抑制剂、NMDA拮抗剂、尼古丁激动剂、多巴胺激动剂或神经元一氧化氮合酶抑制剂)或抗阿耳茨海默药(例如多奈哌齐(donepezil)、利伐斯的明、他克林、COX-2抑制剂、丙戊茶碱或美曲磷酯)。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合用于治疗急性或慢性疼痛的药物，例如在中枢或外周发挥作用的止痛药(例如阿片样物质或其衍生物)、卡马西平、苯妥英、丙戊酸钠、阿米替林(amitryptiline)或其它抗抑郁药、对乙酰氨基酚或非甾类抗炎药。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合非经肠或局部应用的(包括吸入的)局麻药，例如利诺卡因或其衍生物。
本发明的化合物或其可药用盐也可与以下物质联用抗骨质疏松药，包括激素药物(例如雷洛昔芬(raloxifene))或二膦酸盐(例如阿伦膦酸盐(alendronate))。
本发明还涉及本发明化合物或其可药用盐与以下物质的组合(i)类胰蛋白酶(tryptase)抑制剂；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗剂；(iii)白介素转化酶(ICE)抑制剂；(iv)IMPDH抑制剂；(v)粘附分子抑制剂，包括VLA-4拮抗剂；(vi)组织蛋白酶；(vii)激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶(例如Btk、Itk、Jak3或MAP)抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)或甲磺酸伊马替尼(imatinib))、丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(例如MAP激酶(例如p38，JNK，蛋白激酶A、B或C，或IKK)抑制剂)或在细胞周期调节中牵涉的激酶(例如细胞周期蛋白依赖性激酶)的抑制剂；(viii)葡萄糖-6磷酸脱氢酶抑制剂；(ix)激肽B1受体或激肽B2受体拮抗剂；(x)抗痛风药，例如秋水仙碱；(xi)黄嘌呤氧化酶抑制剂，例如别嘌醇；(xii)排尿酸药，例如丙磺舒、磺吡酮或苯溴马隆；(xiii)生长激素促分泌剂；(xiv)转化生长因子(TGFβ)；(xv)血小板源性生长因子(PDGF)；(xvi)成纤维细胞生长因子，例如基本的成纤维细胞生长因子(bFGF)；(xvii)粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒素油(capsaicin cream)；(xix)速激肽NK1受体或速激肽NK3受体拮抗剂，例如NKP-608C、SB-233412(他奈坦(talnetant))或D-4418；(xx)弹性酶抑制剂，例如UT-77或ZD-0892；(xxi)TNF-α转化酶抑制剂(TACE)；(xxii)诱导的一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂；(xxiii)TH2细胞上表达的化学引诱物受体同源分子(例如CRTH2拮抗剂)；(xxiv)P38的抑制剂；(xxv)调节Toll样受体(TLR)功能的药物；(xxvi)调节嘌呤能受体活性的药物，例如P2X7；或(xxvii)转录因子活化抑制剂，例如NFkB、API或STATS。
也可将本发明的化合物或其可药用盐与现有的治疗药物联用，用于治疗癌症，合适的药物例如包括 (i)在医用肿瘤学中使用的抗增殖/抗肿瘤药或其组合，例如烷基化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安或亚硝基脲)；抗代谢剂(例如抗叶酸剂，例如氟嘧啶样5-氟尿嘧啶或替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羟基脲、吉西他滨或紫杉醇)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类抗生素，例如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素或光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花属生物碱，例如长春新碱、长春碱、长春地辛或长春瑞滨；或紫杉烷，例如泰素(taxol)或泰索帝(taxotere))；或拓扑同工酶抑制剂(例如表鬼臼毒素，例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或喜树碱)； (ii)细胞生长抑制药，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬或iodoxyfene)；雌激素受体下调剂(例如氟维司群)；抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特或乙酸环丙孕酮)；LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林或布舍瑞林)；孕激素(例如乙酸甲地孕酮)；芳构酶(aromatase)抑制剂(例如为阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)或依西美坦)；或5α-还原酶抑制剂(例如非那雄胺)； (iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂(例如马立马司他)或尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体功能抑制剂)； (iv)生长因子功能抑制剂，例如生长因子抗体(例如抗erb b2抗体曲妥单抗或抗erb b1抗体西妥昔单抗[C225])；法尼基转移酶抑制剂；酪氨酸激酶抑制剂或丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂；表皮生长因子家族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼(erlotinib)，OSI-774)或6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))；血小板源性生长因子家族抑制剂；或肝细胞生长因子家族抑制剂； (v)抗血管生成药，例如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗、在WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856或WO 98/13354中披露的化合物)；或通过另一种机制发挥作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能抑制剂或血管生长抑素)； (vi)血管损伤剂，例如考布他汀A4或在WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434或WO 02/08213中披露的化合物； (vii)在反义治疗中使用的药物，例如指向以上所列靶标之一的反义治疗药物，例如ISIS 2503、抗ras反义物； (viii)在例如以下基因治疗方法中使用的药物置换异常基因(例如异常的p53或异常的BRCA1或BRCA2)的方法；GDEPT(基因介导的酶前药治疗)方法，例如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的GDEPT方法；和提高患者化疗或放疗耐受的方法，例如多种药物抵抗基因治疗；或 (ix)在例如以下免疫治疗方法中使用的药物提高患者肿瘤细胞免疫原性的离体和在体方法，例如用细胞因子(例如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)转染；降低T细胞无反应性的方法；使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突细胞)的方法；使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法；和使用抗个体基因型抗体的方法。
在另一个方面，本发明提供上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物在制备用于治疗对CRTh2受体活性的调节是有益的人类疾病或病症的药物中的用途。
在本说明书的上下文中，术语“治疗”也包括“预防”，除非另有相反的具体说明。术语“治疗的”和“治疗地”也应该相应地解释。
本发明还提供治疗由PGD2或其代谢物介导的疾病(其中类前列腺素与其受体(尤其是CRTh2受体)结合)的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐、溶剂化物或前药给予患者。
本发明也提供治疗患有炎性疾病(尤其是牛皮癣)或面临所述疾病危险的患者中所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物给予所述患者。
就以上所提及的治疗用途而言，所给予的剂量当然随所使用的化合物、给药模式、所期望的治疗和适应症而变化。
式(I)化合物或其前药、可药用盐和溶剂化物可单独使用，但通常以药物组合物的形式来给予，其中式(I)化合物/盐/溶剂化物(活性成分)与可药用辅料、稀释剂或载体组合。基于给药模式，药物组合物可优选地包括0.05至99％w(重量百分比)更优选为0.05至80％w仍然更优选为0.10至70％w甚至更优选为0.10至50％w的活性成分，所有重量百分比都是基于总组合物。
本发明也提供药物组合物，其包括上文所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物及可药用辅料、稀释剂或载体。
药物组合物可按以下形式来局部给药(例如给药到肺和/或气道或给药到皮肤)溶液剂、混悬剂、七氟烷烃气雾剂和干粉制剂；或可例如通过以下方法来全身给药以片剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式来口服给药，或以溶液剂或混悬剂的形式来肠胃外给药，或皮下给药，或以栓剂的形式来直肠给药，或经皮给药。优选地，本发明的化合物通过口服来给药。
本发明现通过以下非限制性的实施例来说明，其中，除非另有说明 (i)当给出时，以主要特征质子的δ值形式引用1H NMR数据，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)的形式表示； (ii)质谱(MS)一般只报道指示母体质量的离子，(MM)＝多重模式； (iii)实施例和方法的标题化合物利用ACD/Name和ACD/NameBatch(6.0版)(Advanced Chemical Development Inc，Canada)来命名； (iv)除非另有说明，反相HPLC(RPHPLC)利用Symmetry，NovaPak或Ex-Terra反相硅胶柱来进行； (v)溶剂用MgSO4或Na2SO4干燥； (vi)除非另有说明，反应在室温进行； (vii)使用以下缩写 aq.水溶液 BuLi 丁基锂 HCl盐酸 NBSN-溴琥珀酰亚胺 DCM二氯甲烷 DMFN，N-二甲基甲酰胺 Ether 乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 HBr溴化氢 MeI甲基碘 NMP1-甲基-2-吡咯烷酮 THF四氢呋喃 MCPBA 3-氯过氧苯甲酸(Aldrich 77％max) RT 室温 实施例1 {4-氯-3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)4-(溴甲基)-1-氯-2-甲氧基苯 将2-氯-5-甲基苯酚(20g)、K2CO3(30g)、丙酮(200ml)和甲基碘(9.4ml)装入烧瓶中，然后搅拌24h。减压除去溶剂，然后将残余物在乙醚和水之间分配。分离有机层，用2M氢氧化钠和水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。将残余物溶于EtOAc中，然后添加NBS(25g)和过氧化苯甲酰(0.5g)，反应混合物用卤素灯照射3h。减压除去溶剂，然后残余物经快速柱色谱(洗脱液为异己烷)纯化，得到小标题化合物(30g)，其直接使用而不进一步纯化或表征。
(ii)(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酸 将步骤(i)的产物、DMF(200ml)和氰化钠(20g)装入烧瓶中，然后在室温搅拌2h。将残余物在乙醚和水之间分配，分离有机层，用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。添加氢氧化钾(40g的水溶液)，然后将混合物回流加热24h。将反应混合物冷却至室温，然后用乙醚萃取。水层用浓HCl酸化至pH为1，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。将残余物与异己烷/乙醚一起研磨，然后过滤，得到小标题化合物(12.2g)。
(iii)(4-氯-3-羟基苯基)乙酸 将步骤(ii)的产物(12.2g)、HBr(48％水溶液)和乙酸(10ml)装入烧瓶中，然后回流加热24h，冷却，然后减压蒸发。将残余物与乙醚/异己烷一起研磨，然后过滤，得到小标题化合物(10.6g)。
1H NMR CDCl3-d6δ7.32(1H，d)，6.85(1H，s)，6.82(1H，d)，3.9(3H，s)，3.63(2H，s)。
(iv)(4-氯-3-羟基苯基)乙酸乙酯 将步骤(iii)的产物(4g)加至乙酰氯(10ml)的乙醇(40ml)溶液。将混合物在室温搅拌1h，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为2∶1异己烷/EtOAc)纯化，得到小标题化合物(4.4g)。
(v){4-氯-3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸乙酯 将步骤(iv)的产物(4.4g)、3-氯-4-氟苯基甲基砜(4.27g)、碳酸铯(6.5g)和NMP(40ml)装入烧瓶中，然后在90℃搅拌2h。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为2∶1异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(3.6g)。
MSESI-ve 401(M-H)。
(vi){4-氯-3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 将氢氧化钠(0.72g)的水(40ml)溶液加至步骤(v)的产物(3.6g)的THF(40ml)溶液中，在室温搅拌过夜。反应用2M HCl淬灭，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。将残余物在EtOAc/异己烷中重结晶，得到标题化合物(2.6g)。
1H NMR DMSO-d6δ12.46(1H，s)，8.15-8.14(1H，s)，7.84(1H，d)，7.63-7.59(1H，d)，7.28-7.24(2H，m)，6.93(1H，d)，3.64(2H，s)，3.27(3H，s)。
MSESI-ve 372(M-H)。
实施例2 {4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)4-氟-3-(三氟甲基)苯基甲基硫醚 将亚硝酸异戊酯(1.13ml)加至二乙基二硫醚(0.69ml)和4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(1g)的乙腈(50ml)溶液。将溶液在60℃回流加热2h，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为2∶1异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(0.57g)。
1H NMR CDCl3-d6δ7.41(2H，m)，7.10(1H，t)，2.5(3H，s)。
(ii)4-氟-3-(三氟甲基)苯基甲基砜 将MCPBA(1.1g)加至步骤(i)的产物(0.57g)的DCM(20ml)溶液，搅拌过夜。溶液用焦亚硫酸钠水溶液洗涤。对有机相进行干燥MgSO4)，然后减压蒸发，得到小标题化合物(0.4g)。
1H NMR CDCl3-d6δ8.26-8.18(2H，dd)，7.44(1H，t)，3.10(3H，s)。
(iii){4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸 将步骤(ii)的产物(150mg)、实施例1步骤(iii)的产物(125mg)、碳酸铯(437mg)和NMP(10ml)装入烧瓶中，然后在80℃加热10h。将溶液酸化，然后用乙酸乙酯萃取。对有机萃取液进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，得到标题化合物(117mg)。
1H NMR DMSO-d6δ12.48(1H，s)，8.27(1H，s)，8.16-8.14(1H，d)，7.66-7.64(1H，d)，7.33-7.31(2H，m)，6.96(1H，d)，3.67(2H，s)，3.31(3H，s)。
MSAPCI-ve 407(M-H)。
实施例3 {4-氯-3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)3-氯-4-氟苯基乙基砜 将3-氯-4-氟苯硫酚(10g)、碘乙烷(4.9ml)、碳酸钾(8.51g)和DMF(40ml)装入烧瓶中，然后搅拌2h。将残余物在乙醚和水之间分配，分离有机层，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发。将残余物溶于DCM(100ml)中，冷却至0℃，添加MCPBA(26.5g)。将反应混合物搅拌过夜，然后用DCM稀释，用焦亚硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为1∶1异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(9.5g)。
1H NMR CDCl3-d6δ7.99(1H，d)，7.79-7.84(1H，m)，7.37-7.31(1H，m)，3.12(2H，q)，1.33-1.26(3H，t)。
(ii){4-氯-3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.1(1H，s)，7.81(1H，dd)，7.6(1H，d)，7.28-7.25(2H，m)，6.95-6.92(1H，d)，3.62(2H，s)，3.42-3.32(2H，q)，1.47-1.07(3H，t)。
MSESI-ve 386(M-H)。
实施例4 {4-氯-3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)乙基4-氟-3-(三氟甲基)苯基硫醚 利用实施例2步骤(i)和(ii)的方法制备小标题化合物。
1HNMR CDCl3-d6δ7.51(2H，dd)，7.13(1H，t)，2.95(2H，q)，1.28(3H，t)。
(ii){4-氯-3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.19(1H，s)，8.11(1H，d)，7.6(1H，d)，7.29(2H，m)，6.97-6.95(1H，d)，3.52(2H，s)，3.43-3.36(2H，q)，1.15-1.05(3H，t)。
MSESI-ve 421(M-H)。
实施例5 {4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例1步骤(iii)的产物和4-氟苯基甲基砜制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.93-7.89(2H，m)，7.59-7.54(1H，m)，7.23-7.06(4H，m)，3.52(2H，s)，3.18(3H，s)。
MSAPCI-ve 339(M-H)。
实施例6 2-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}丙酸
(i)(4-氯-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯 将实施例1步骤(iii)的产物(1g)、硫酸二甲酯(1ml)、碳酸钾(1.48g)和丙酮(20ml)装入烧瓶中，然后回流加热16h。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到小标题化合物(1.5g)。
1H NMR CDCl3-d6δ7.31-7.26(1H，m)，6.86-6.79(2H，m)，3.9(3H，s)，3.73(3H，s)，3.59(2H，s)。
(ii)2-(4-氯-3-甲氧基苯基)丙酸甲酯 将步骤(i)的产物(0.5g)在-78℃加至正丁基锂(1.75ml，1.6M的THF溶液)和二异丙基胺(0.4ml)的THF(10ml)溶液，搅拌1h，然后添加甲基碘(0.18ml)，在-78℃搅拌1h，然后在室温搅拌1h，用水淬灭。产物用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为1∶1异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(0.21g)。
1H NMR CDCl3-d6δ7.3-7.26(1H，m)，6.87-6.81(2H，m)，3.9(3H，s)，3.67(3H，s)，3.48(1H，q)，1.47(3H，d)。
(iii)2-(4-氯-3-羟基苯基)丙酸甲酯 将48％的HBr水溶液(10ml)加至步骤(ii)的产物(0.21g)的乙酸(10ml)溶液，然后在100℃加热10h。
MSESI-ve 199(M-H)。
(iv)2-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}丙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(iii)的产物和3-氯-4-氟苯基甲基砜制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.14(1H，s)，7.82(1H，d)，7.61(1H，d)，7.27(2H，m)，6.88(1H，d)，3.71(1H，q)，3.26(3H，s)，1.34(3H，d)。
MSAPCI-ve 387(M-H)。
实施例7 (4-氯-3-{2-氯-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由3-氯-4-氟-N，N-二甲基苯磺酰胺和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.93(1H，s)，7.7(2H，m)，7.24(2H，m)，6.93(1H，d)，3.61(2H，s)，2.64(6H，s)。
MSAPCI-ve 401(M-H)。
实施例8 [4-氯-3-(3-氰基苯氧基)苯基]乙酸
将实施例1步骤(iii)的产物(0.5g)、3-溴苯甲腈(0.73g)、碳酸铯(2.61g)、氯化亚铜(I)(0.13g)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.06ml)和NMP(10ml)装入烧瓶中，然后在120℃加热16h。将混合物在乙醚和2M NaOH之间分配，将水层酸化，然后用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。残余物经RPHPLC纯化，得到标题化合物(0.015g)。
1H NMR DMSO-d6δ7.57-7.42(4H，m)，7.28-7.12(3H，m)，3.46(2H，s)。
MSAPCI-ve 286(M-H)。
实施例9 {4-氯-3-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由3，4-二氟苯基甲基砜和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.98(1H，d)，7.7(1H，d)，7.54(1H，d)，7.2(2H，m)，7.01(1H，t)，7.06(1H，s)，3.27(3H，s)，3.48(2H，s)。
MSAPCI-ve 357(M-H)。
实施例10 {4-氯-3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]苯基}乙酸
(i)3，4-二氟苯基乙基硫醚 将3，4-二氟苯硫酚(3g)、乙基碘(1.6ml)、碳酸钾(2.64g)和DMF(40ml)装入烧瓶中，然后搅拌2h。将溶液在乙酸乙酯和水之间分配。对有机萃取液进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到小标题化合物(3.84g)。
1H NMR CDCl3-d6δ7.19-7.032(3H，m)，2.95(2H，q)，1.29(3H，t)。
(ii)3，4-二氟苯基乙基砜 利用实施例2步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物制备小标题化合物。
1HNMR CDCl3-d6δ7.75(2H，m)，7.4(1H，q)，3.15(2H，q)，1.33(3H，t)。
(iii){4-氯-3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(ii)的产物和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.93(1H，d)，7.6(2H，m)，7.23-7.21(2H，m)，7.04(1H，t)，3.55(2H，s)，3.35(2H，q)，1.1(3H，t)。
MSAPCI-ve 371(M-H)。
实施例11 {4-氯-3-[2-氰基-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)2-氯-5-(甲基磺酰基)苯甲腈 利用实施例2步骤(i)和(ii)的方法，由5-氨基-2-氯苯甲腈和二甲基二硫醚制备小标题化合物。
1H NMR CDCl3-d6δ8.26(1H，s)，8.09(1H，d)，7.76(1H，d)，3.1(3H，s)。
(ii){4-氯-3-[2-氰基-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.48(1H，s)，8.11(1H，d)，7.58(1H，d)，7.37-7.27(2H，m)，6.9(1H，d)，3.46(2H，s)，3.26(3H，s)。
MSAPCI-ve 364(M-H)。
实施例12 {4-氯-3-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)2-氯-5-(乙基磺酰基)苯甲腈 利用实施例2步骤(i)和(ii)的方法，由5-氨基-2-氯苯甲腈和二乙基二硫醚制备小标题化合物。
1H NMR CDCl3-d6δ8.21(1H，s)，8.05(1H，d)，7.75(1H，d)，3.6(2H，q)，1.32(3H，t)。
(ii){4-氯-3-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.43(1H，s)，8.07(1H，d)，7.59(1H，d)，7.39-7.21(2H，m)，6.9(1H，d)，3.49(2H，s)，3.35(2H，q)，1.09(3H，t)。
MSAPCI-ve 378(M-H)。
实施例13 {4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)4-氟-2-(三氟甲基)苯基甲基砜 利用实施例2步骤(i)和(ii)的方法，由4-氟-2-(三氟甲基)苯胺和二甲基二硫醚制备小标题化合物。
1H NMR CDCl3-d6δ8.22(2H，d)，7.44(1H，t)，3.1(3H，s)。
(ii){4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.19(1H，d)，7.56-7.55(2H，m)，7.28-7.23(3H，m)，3.43(2H，s)，3.26(3H，s)。
MSAPCI-ve 407(M-H)。
实施例14 {4-氯-3-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由2-氟-4-(三氟甲基)苯甲腈和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.22(1H，d)，7.7(2H，d)，7.36-7.27(2H，m)，7(1H，s)，3.59(2H，s)。
MSAPCI-ve 354(M-H)。
实施例15 (4-氯-3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸
(i)3，4-二氟苯基4-氟苄基砜 利用实施例10步骤(i)和实施例2步骤(ii)的方法，由3，4-二氟苯硫酚和1-(溴甲基)-4-氟苯制备小标题化合物。
1H NMR CDCl3-d6δ7.51-7.46(1H，m)，7.41-7.37(1H，m)，7.29-7.23(1H，m)，7.12-7.00(4H，m)，4.29(2H，s)。
(ii)(4-氯-3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.79(1H，d)，7.6(1H，d)，7.48(1H，d)，7.25-7.14(6H，m)，7.03-6.98(1H，t)，4.75(2H，s)，3.57(2H，s)。
MSAPCI-ve 451(M-H)。
实施例16 [3-(4-苯甲酰基-2-氟苯氧基)-4-氯苯基]乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例1步骤(iii)的产物和3，4-二氟二苯甲酮制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.70-7.75(1H，d)，7.-6-7.57(1H，d)，7.48-7.44(1H，d)，7.25-7.14(6H，m)，7.03-6.98(1H，t)，4.75(2H，s)，3.57(2H，s)。
MSAPCI-ve 385(M-H)。
实施例17 (4-氯-3-{2-氯-4-[(异丁基氨基)羰基]苯氧基}苯基)乙酸
(i)3-氯-4-氟-N-异丁基苯甲酰胺 将异丁基胺(2个摩尔当量)加至3-氯-4-氟苯甲酰氯(1g)的DCM(10ml)溶液，搅拌2h。反应混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到白色固体(1.2g)。
MSESI+ve 230(M+H)。
(ii)(4-氯-3-{2-氯-4-[(异丁基氨基)羰基]苯氧基}苯基)乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.53(1H，t)，8.07(1H，s)，7.8(1H，d)，7.57(1H，d)，7.17(1H，d)，7.06(1H，s)，6.88(1H，d)，3.58(2H，s)，3.08(2H，t)，1.82(1H，q)，0.88(6H，d)。
MSAPCI-ve 396(M+H)。
实施例18 {3-氯-5-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)3-氯-5-甲氧基苯甲酸 将甲醇钠(25％wt.，7ml)加至搅拌的3，5-二氯苯甲酸(2g)的DMPU(10ml)溶液，然后在170℃加热5天。将反应混合物倾倒到1M HCl(50ml)上。对所得到的固体进行过滤，用水洗涤，然后真空干燥，得到小标题化合物(0.8g)。
1H NMR DMSO-d6δ13.34(1H，s)，7.46(1H，s)，7.38(1H，s)，7.3(1H，s)，3.77(3H，s)。
(ii)(3-氯-5-甲氧基苯基)甲醇 将氢化锂铝(1M的THF溶液，8.76ml)逐滴加至搅拌的步骤(i)的产物(1.63g)的THF(40ml)溶液，搅拌2h。反应混合物用2M HCl稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到小标题化合物(1.53g)。
1H NMR CDCl3-d6δ6.93(1H，s)，6.82-6.71(2H，m)，4.63(2H，s)，3.79(3H，s)。
(iii)(3-氯-5-甲氧基苯基)乙腈 将三溴化磷(0.28ml)在0℃加至步骤(ii)的产物(1.55g)的乙醚(20ml)溶液，然后搅拌30分钟。将反应混合物在乙醚和碳酸氢钠水溶液之间分配，分离有机层，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发。将残余物溶于DMF(20ml)中，然后添加氰化钠(0.5g)。将混合物搅拌过夜，然后在乙醚和水之间分配，分离有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为1∶1乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(0.53g)。
1H NMR CDCl3-d6δ6.91-6.9(1H，m)，6.86-6.85(1H，m)，6.77-6.76(1H，m)，3.79(3H，s)，3.69(2H，s)。
(iv)(3-氯-5-羟基苯基)乙酸 将步骤(iii)的产物(0.53g)、氯化四丁基铵(0.123g)和48％的HBr水溶液(10ml)装入烧瓶中，然后在125℃加热36h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发。
1H NMR DMSO-d6δ12.33(1H，s)，9.87(1H，s)，6.75-6.65(3H，m)，3.50(2H，s)。
(v){3-氯-5-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(iv)的产物和3-氯-4-氟苯基甲基砜制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.14(1H，s)，7.87(1H，d)，7.33-7.02(4H，m)，3.62(2H，s)，3.27(3H，s)。
MSAPCI+ve 392(M+NH4)。
实施例19 {3-氯-5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例3步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.07(1H，s)，7.82(1H，d)，7.2(3H，m)，7.03(1H，s)，3.59(2H，s)，3.35(2H，q)，1.1(3H，t)。
MSAPCI-ve 386(M-H)。
实施例20 {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}乙酸
(i)3-氟-5-甲氧基苯甲酸 利用实施例18步骤(i)的方法，由3，5-二氟-苯甲酸制备小标题化合物。
MSAPCI-ve 169(M-H)。
(ii)(3-氟-5-甲氧基苯基)甲醇 利用实施例18步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物制备小标题化合物。
1H NMR CDCl3-d6δ6.68(2H，m)，6.53(1H，m)，4.67(2H，d)，3.8(3H，s)。
(iii)(3-氟-5-甲氧基苯基)乙腈 将亚硫酰氯(0.95ml)在0℃加至步骤(ii)的产物(0.95ml)的DCM(20ml)溶液，然后搅拌1h。反应混合物用2M HCl洗涤，分离有机层，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发。将残余物溶于DMF(10ml)中，然后添加氰化钠(0.3g)。将混合物搅拌2h，然后在乙醚和水之间分配，分离有机层，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为1∶1乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(0.47g)。
1H NMR CDCl3-d6δ6.66(3H，m)，3.81(3H，s)，3.70(2H，s)。
(iv)(3-氟-5-羟基苯基)乙酸 利用实施例18步骤(iv)的方法，由步骤(iii)的产物制备小标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ12.10(1H，s)，9.79(1H，s)，6.42(3H，m)，3.44(2H，s)。
(v){3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(iv)的产物和实施例3步骤(i)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.07(1H，m)，7.82(1H，d)，7.22(1H，d)，7.03-6.89(3H，m)，3.58(2H，s)，3.32(2H，q)，1.12(3H，t)。
MSAPCI-ve 371(M-H)。
实施例21 {3-氟-5-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例2步骤(ii)的产物和实施例20步骤(iv)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.23(1H，s)，8.15(1H，d)，7.23(1H，d)，7.01(3H，m)，3.51(2H，s)，3.3(3H，s)。
MSAPCI-ve 391(M-H)。
实施例22 {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}乙酸
(i)4-氟-3-甲氧基-苯甲酸 利用实施例1步骤(i)的方法，由4-氟-3-羟基苯甲酸制备小标题化合物。
MSAPCI-ve 169(M-H)。
(ii)2-氟-5-(羟基甲基)苯酚 利用实施例18步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物制备小标题化合物。
1H NMR CDCl3-d6δ7.07-6.98(2H，m)，6.88-6.80(1H，m)，4.6(2H，s)，3.89(3H，s)。
(iii)(4-氟-3-羟基苯基)乙腈 利用实施例20步骤(iii)的方法，由步骤(ii)的产物制备小标题化合物。
1H NMR CDCl3-d6δ7.11(1H，m)，7.03(1H，m)，6.86(1H，m)，3.91(3H，s)，3.72(2H，s)。
(iv)(4-氟-3-羟基苯基)乙酸 利用实施例18步骤(iv)的方法，由步骤(iii)的产物制备小标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.06-7.0(2H，m)，6.88-6.83(1H，m)，4.65-4.63(2H，d)，3.89(3H，s)。
(v){3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(iv)的产物和实施例3步骤(i)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.07(1H，s)，7.79(1H，d)，7.4-7.35(1H，m)，7.26-7.2(2H，m)，7.03(1H，d)，3.50(2H，s)，3.36(2H，q)，1.09(3H，t)。
MSAPCI-ve 371(M-H)。
实施例23 {4-氟-3-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例22步骤(iv)的产物和实施例2步骤(ii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.24(1H，s)，7.39-7.21(3H，m)，7.10-7.07(1H，d)，3.3(3H，s)。
MSAPCI-ve 391(M-H)。
实施例24 {4-氯-3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)3，4-二氟苯基苯基砜 将3，4-二氟苯胺(3.5g)、乙腈(60ml)、二苯基二硫醚(6g)和亚硝酸异戊酯(8ml)装入烧瓶中，在60℃加热2h，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为异己烷)纯化，得到小标题化合物。将产物(3，4-二氟苯基苯基硫醚)溶于乙腈(60ml)中。添加水(10ml)和臭氧(20g)，在室温搅拌72h。将反应混合物在乙醚/水之间分配，分离有机层，用水洗涤，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为5-10％乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到小标题化合物(2.14g)。
1H NMR CDCl3-d6δ7.93(2H，d)，7.81-7.71(2H，m)，7.64-7.51(3H，m)，7.34-7.28(1H，m)。
(ii){4-氯-3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例1步骤(iii)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.07-7.99(3H，m)，7.78-7.51(5H，m)，7.21-7.19(2H，m)，6.93(1H，t)，3.43(2H，s)。
MSAPCI-ve 419(M-H)。
实施例25 [3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
(i)3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯甲酸 利用实施例1步骤(i)的方法，由3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸制备小标题化合物。
MSAPCI-ve 219(M-H)。
(ii)[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]甲醇 利用实施例18步骤(ii)的方法，由步骤(i)的产物制备小标题化合物。
1H NMR CDCl3-d6δ7.26-7.04(3H，m)，4.72(2H，s)，4.08(3H，s)。
(iii)[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙腈 将三乙胺(2.04ml)加至步骤(ii)的产物(3.02g)的DCM(30ml)溶液，冷却至0℃，之后添加甲磺酰氯(1.13ml)。将反应混合物在室温搅拌2h。反应混合物用水稀释，用DCM萃取，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到油状物。将油状物溶于DMF(20ml)中，然后添加氰化钠(1.07g)，在100℃搅拌2h。反应混合物用水稀释，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为乙醚)纯化，得到小标题化合物(1.9g)。
1H NMR CDCl3-d6δ7.16-7.06(3H，m)，3.87(3H，s)，3.78(2H，s)。
(iv)[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 利用实施例18步骤(iv)的方法，由步骤(iii)的产物制备小标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.02-6.83(3H，m)，3.60(2H，s)。
(v)[3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(iv)的产物和3-氯-4-氟苯基甲基砜制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.16(1H，s)，7.89(1H，d)，7.53(1H，s)，7.37-7.23(3H，m)，3.65(2H，s)，3.29(3H，s)。
MSAPCI-ve 407(M-H)。
实施例26 [3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例25步骤(iv)的产物和实施例3步骤(i)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.09(1H，s)，7.83(1H，d)，7.54-7.17(4H，m)，3.70(2H，s)，3.37(2H，q)，1.12(3H，t)。
MSAPCI-ve 421(M-H)。
实施例27 {3-氯-5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由3，4-二氟苯基甲基砜和实施例18步骤(iv)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.81(1H，dd)，7.71(1H，d)，7.15(2H，s)，6.96(1H，d)，6.89(1H，s)，3.61(2H，s)，3.09(3H，s)。
MSAPCI-ve 343(M-CH3)。
实施例28 {3-氯-5-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例12步骤(ii)的产物和实施例18步骤(iv)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.41(1H，d)，8.08(1H，dd)，7.40(1H，dd)，7.37(1H，dd)，7.21(1H，d)，7.13(1H，d)，3.66(2H，s)，3.37(2H，q)和1.12(3H，t)。
MSAPCI-ve 334(M-CO2)。
实施例29 {3-氯-5-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)3-氯-4-氟苯基苯基砜 将氯化铁(0.47g)加至搅拌的3-氯-4-氟苯磺酰氯(1.5g)和苯(10ml)的混合物。然后，将反应混合物加热回流18h，然后冷却至室温。真空蒸发溶剂，然后将残余物在DCM和碳酸氢钠水溶液之间分配，然后用DCM(×2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。将残余的固体在乙醇中重结晶，得到小标题化合物(1.1g)，为浅黄色晶体。
1H NMR CDCl3δ8.02-7.31(8H，m)。
(ii){3-氯-5-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 利用实施例2步骤(iii)的方法，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.19(1H，d)，8.02(2H，d)，7.91(1H，dd)，7.76-7.63(3H，m)，7.28(1H，s)，7.18-7.13(2H，m)，7.03(1H，s)，3.56(2H，s)。
MSAPCI-ve 391(M-CO2)。
实施例30 {3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例10步骤(ii)的产物和实施例18步骤(iv)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.77(1H，dd)，7.67(1H，dd)，7.21-7.12(2H，m)，6.98(1H，d)，6.89(1H，s)，3.62(2H，s)，3.15(2H，q)，1.32(3H，t)。
MSAPCI-ve 327(M-CO2)。
实施例31 {3-氯-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例24步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.96-7.93(2H，dd)，7.76-7.62(2H，m)，7.61-7.48(3H，m)，7.06-7.03(2H，m)，6.88(2H，d)，3.55(2H，s)。
MSAPCI-ve 419(M-H)。
实施例32 [3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
利用实施例2步骤(iii)的方法，由实施例25步骤(iv)的产物和实施例15步骤(i)的产物制备标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ7.76-7.80(1H，d)，7.48-7.53(2H，m)，7.12-7.34(7H，m)，4.76(2H，s)，3.74(2H，s)。
MSAPCI-ve 441(M-CO2)。
实施例33 (3-氯-5-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例18步骤(iv)的产物和实施例15步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.77-7.74(1H，d)，7.53-7.47(1H，d)，7.41-7.11(8H，m)，4.76(2H，s)，3.61(2H，s)。
MSESI-ve 407(M-CO2)。
实施例34 (3-氯-5-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸
(i)2-氯-1-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯 将3-氯-4-氟苯硫酚(1.0g)、1-(溴甲基)-4-氟苯(1.15g)和碳酸钾(0.85g)的DMF(10ml)溶液在室温搅拌过夜，然后用水稀释，用乙醚萃取，对有机相进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。将所得到的油状物溶于DCM(10ml)中，然后添加MCPBA(1.2g)，在室温搅拌过夜。然后，溶液用焦亚硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物，其经快速柱色谱(洗脱液为3∶2异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(1.3g)，为白色固体。
1H NMR CDCl3δ7.74-7.71(1H，d)，7.53-7.49(1H，m)，7.28-7.20(2H，m)，7.08-7.06(1H，m)，6.92-6.86(2H，m)，4.31(2H，s)。
(ii)(3-氯-5-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.89-7.87(1H，s)，7.64-7.59(1H，d)，7.33-7.00(8H，m)，4.76(2H，s)，3.62(2H，s)。
MSESI-ve 423(M-CO2)。
实施例35 {3-氯-5-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例18步骤(iv)的产物和实施例2步骤(ii)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.24-8.15(2H，m)，7.27-7.16(3H，m)，7.05(1H，s)，3.46(2H，s)，3.30(3H，s)。
MSESI-ve 363(M-CO2)。
实施例36 {3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例18步骤(iv)的产物和实施例4步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.24-8.15(2H，m)，7.27-7.16(3H，m)，7.05(1H，s)，3.54(2H，s)，3.46(2H，q)，1.15-1.06(3H，t)。
MSESI-ve 377(M-CO2)。
实施例37 [3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和实施例24步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.11-8.01(3H，m)，7.82-7.63(4H，m)，7.54(1H，s)7.45(1H，s)7.32(1H，s)，7.28-7.24(1H，t)，3.74(2H，s)。
MSESI-ve 409(M-CO2)。
实施例38 [3-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和实施例29步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.17(1H，s)，8.01-7.99(2H，d)，7.91-7.88(1H，d)，7.72-7.61(3H，m)7.50(1H，s)7.37-7.31(2H，d)，7.12-7.09(1H，d)，3.57(2H，s)。
MSESI-ve 425(M-CO2)。
实施例39 [3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和实施例10步骤(ii)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.96-7.92(1H，d)，7.73-7.71(1H，d)，7.50(1H，s)，7.37-7.30(3H，m)，3.58(2H，s)，3.38-3.33(2H，q)，1.17-1.11(3H，t)。
MSESI-ve 361(M-CO2)。
实施例40 [3-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和实施例12步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.46-8.45(1H，m)，8.13-8.09(1H，d)，7.65(2H，bm)，7.54(1H，s)，7.15-7.12(1H，d)，3.69(2H，s)，3.43-3.35(2H，q)，1.16-1.11(3H，t)。
MSESI-ve 368(M-CO2)。
实施例41 [3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和实施例4步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.21-8.14(2H，m)，7.62(1H，s)，7.52(1H，s)，7.46(1H，s)，7.26-7.24(1H，d)，3.73(2H，s)，3.46-3.39(2H，q)，1.17-1.11(3H，t)。
MSESI-ve 411(M-CO2)。
实施例42 {3-[4-(苄基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯苯基}乙酸
(i)4-(苄基磺酰基)-2-氯-1-氟苯 利用实施例34步骤(i)的方法，由3-氯-4-氟苯硫酚(1.0g)和苄基溴(0.73ml)制备小标题化合物，得到白色固体(1.2g)。
1H NMR CDCl3δ7.68-7.65(1H，d)，7.49-7.09(7H，m)，4.31(2H，s)。
(ii){3-[4-(苄基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.88-7.87(1H，s)，7.65-7.61(1H，d)，7.35-7.19(7H，m)，7.08-6.99(2H，m)，4.76(2H，s)，3.60(2H，s)。
MSAPCI-ve 449(M-H)。
实施例43 {3-氯-5-[4-(苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)1-氟-4-(苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯 将4-氟-3-(三氟甲基)苯胺(5.0g)、二苯基二硫醚(6.0g)和亚硝酸异戊酯(8ml)的乙腈(60ml)溶液在60℃加热2h，然后冷却，减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为异己烷)纯化，然后溶于乙腈(60ml)中，添加水(10ml)，然后添加臭氧(20g)，将混合物在室温搅拌72h。混合物在乙醚和水之间进行萃取，对有机相进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为5至10％乙酸乙酯的异己烷溶液)纯化，得到小标题化合物(2.14g)。
1H NMR DMSO-d6δ8.24-8.13(2H，m)，7.95(2H，d)，7.66-7.53(3H，m)，7.32(1H，t)。
(ii){3-氯-5-[4-(苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.25-8.20(2H，m)，8.06-8.03(2H，d)，7.76-7.63(3H，m)，7.38-7.10(4H，m)，3.56(2H，s)。
MSAPCI-ve 469(M-H)。
实施例44 {3-氯-5-[2-氰基-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)2-氯-5-(苯基磺酰基)苯甲腈 将5-氨基-2-氯苯甲腈(6.6g)、二苯基二硫醚(11.0g)和亚硝酸异戊酯(10ml)的乙腈(100ml)溶液在60℃加热6h，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为异己烷至1％EtOAc的异己烷溶液)纯化，然后将所得到的固体溶于DCM中。逐滴添加MCPBA(8.0g)，将混合物搅拌2h，过滤，然后滤液用焦亚硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用水洗涤，对有机相进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到小标题化合物(2.9g)。
1H NMR CDCl3δ8.22(1H，s)，8.08(1H，d)，7.95(2H，d)，7.68-7.54(4H，m)。
(ii){3-氯-5-[2-氰基-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.59(1H，s)，8.19-8.15(1H，d)，8.04-8.01(2H，d)，7.76-7.63(3H，m)，7.30-7.29(2H，m)，7.13(1H，s)，7.06-7.03(1H，d)，3.41(2H，s)。
MSAPCI-ve 426(M-H)。
实施例45 {3-[4-(苄基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯苯基}乙酸
(i)4-(苄基磺酰基)-1，2-二氟苯 利用实施例34步骤(i)的方法，由3，4-二氟苯硫酚(1.3g)和苄基溴(1.5ml)制备小标题化合物，得到白色固体(2.4g)。
1H NMR CDCl3δ7.48-7.20(8H，m)，4.33(2H，s)。
(ii){3-[4-(苄基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.77-7.73(1H，d)，7.66-7.51(1H，d)，7.35-7.18(7H，m)，7.05-6.99(2H，m)，4.75(2H，s)，3.61(2H，s)。
MSAPCI-ve 433(M-H)。
实施例46 (3-氯-5-{2-氟-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸
(i)1，2-二氟-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯 利用实施例34步骤(i)的方法，由3，4-二氟苯硫酚(1.0g)和1-(溴甲基)-3-氟苯(1.28g)制备小标题化合物，得到白色固体(1.4g)。
1H NMR CDCl3δ7.53-7.39(2H，m)，7.32-7.22(2H，m)，7.09-7.03(1H，m)，6.90-6.86(2H，m)，4.30(2H，s)。
(ii)(3-氯-5-{2-氟-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.78-7.74(1H，d)，7.52-7.49(1H，d)，7.41-7.15(4H，m)，7.06-6.96(4H，m)，4.79(2H，s)，3.48(2H，s)。
MSAPCI-ve 407(M-CO2)。
实施例47 {3-[4-(苄基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯苯基}乙酸
(i)4-(苄基磺酰基)-1-氟-2-(三氟甲基)苯 利用实施例44步骤(i)的方法，由3-三氟甲基-4-氟苯胺(2.0g)和二苄基二硫醚制备小标题化合物，得到白色固体(0.42g)。
1H NMR CDCl3δ7.80-7.77(2H，m)，7.39-7.25(4H，m)，7.10-7.07(2H，d)，4.34(2H，s)。
(ii){3-[4-(苄基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.94-7.86(2H，d)，7.33-7.28(4H，m)，7.20-7.16(4H，m)，7.05(1H，s)，4.76(2H，s)，3.54(2H，s)。
MSAPCI-ve 439(M-CO2)。
实施例48 (3-氯-5-{2-氟-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸
(i)1，2-二氟-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯 利用实施例34步骤(i)的方法，由3，4-二氟苯硫酚(1.0g)和1-(溴甲基)-2-氟苯(1.28g)制备小标题化合物，得到白色固体(2.3g)。
1H NMR CDCl3δ7.62-7.14(6H，m)，6.97-6.90(1H，t)，4.41(2H，s)。
(ii)(3-氯-5-{2-氟-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.81-7.75(1H，d)，7.57-7.39(2H，d)，7.33-7.16(5H，m)，7.06-6.97(2H，m)，4.78(2H，s)，3.49(2H，s)。
MSAPCI-ve 407(M-CO2)。
实施例49 (3-氯-5-{4-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-氟苯氧基}苯基)乙酸
(i)4-[(4-氯苄基)磺酰基]-1，2-二氟苯 将氯化铁(1.27g)加至搅拌的3，4-二氟苯磺酰氯(5g)和1-氯-4-甲基苯(4.65ml)的混合物。将反应混合物加热回流16h，然后冷却至室温。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×2)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。将残余的固体在乙醇中重结晶，得到小标题化合物(4.35g)，为浅黄色晶体。
1H NMR CDCl3δ7.53-7.48(2H，m)，7.30-7.22(3H，m)，7.07-7.04(2H，d)，4.28(2H，s)。
(ii)(3-氯-5-{4-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-氟苯氧基}苯基)乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ12.49(1H，s)，7.80-7.77(1H，d)，7.51-7.19(7H，m)，7.11(1H，s)，7.02(1H，s)，4.77(2H，s)，3.64(2H，s)。
MSAPCI-ve 409(M-CO2)。
实施例50 2-[3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸
(i)[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸甲酯 将实施例25步骤(iv)的产物(1.0g)溶于无水DMF(10ml)中，然后用碘甲烷(0.6ml)和碳酸钾(1.25g)处理。将混合物在室温搅拌过夜。混合物用水稀释，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物。油状物经快速柱色谱(洗脱液为2∶1乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(1.30g)。
1H NMR DMSO-d6δ7.13(1H，s)，7.04-7.01(2H，d)，3.85(3H，s)，3.70(3H，s)，3.65(2H，s)。
(ii)2-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]丙酸甲酯 将步骤(i)的产物(1.3g)在-78℃加至预先形成的丁基锂(2.5M的己烷溶液，2.51ml)和二异丙基胺(0.88ml)的无水THF(30ml)溶液。将混合物在-78℃保持1小时，之后添加碘甲烷(0.4ml)。将混合物缓慢温热至室温，过夜。混合物用2M HCl稀释，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物。油状物经快速柱色谱(洗脱液为2∶1异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(0.8g)。
1H NMR DMSO-d6δ7.17-7.13(1H，s)，7.02(2H，s)，3.84(3H，s)，3.74(1H，q)，3.68(3H，s)，1.52-1.50(3H，d)。
(iii)2-[3-羟基-5-(三氟甲基)苯基]丙酸 将步骤(ii)的产物(0.8g)溶于冰醋酸(20ml)中，然后用48％的HBr水溶液(20ml)处理。将混合物在100℃加热16h。将混合物冷却，然后用2M NaOH稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物，其经RPHPLC纯化，得到无色油状物(0.5g)。
MSAPCI-ve 233(M-H)。
(iv)2-[3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(iii)的产物和实施例4步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.20-8.19(1H，s)，8.14-8.11(1H，d)，7.60(1H，s)，7.50-7.47(2H，d)，7.26-7.21(1H，d)，3.85-3.80(1H，q)，3.43-3.38(2H，q)，1.39-1.38(3H，d)，1.15-1.11(3H，t)。
MSESI-ve 425(M-CO2)。
实施例51 2-[3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例50步骤(iii)的产物和实施例3步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.10-8.09(1H，s)，7.84-7.82(1H，d)，7.54(1H，s)，7.39-7.38(2H，d)，7.22-7.20(1H，d)，3.80-3.74(1H，q)，3.40-3.35(2H，q)，1.37-1.35(3H，d)，1.14-1.11(3H，t)。
MSESI-ve 391(M-CO2)。
实施例52 2-[3-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例50步骤(iii)的产物和实施例29步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.19(1H，s)，8.02-8.00(2H，d)，7.91-7.88(1H，d)，7.73-7.62(3H，m)，7.53(1H，s)，7.39-7.37(2H，d)，7.12-7.09(1H，d)，3.73-3.71(1H，q)，1.34-1.32(3H，d)。
MSESI(-ve)439(M-CO2)。
实施例53 2-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]丙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例50步骤(iii)的产物和实施例34步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.92-7.91(1H，s)，7.60-7.53(2H，m)，7.34(2H，s)，7.25-7.14(5H，m)，4.77(2H，s)，3.90-3.84(1H，q)，1.40-1.39(3H，d)。
MSESI-ve 471(M-CO2)。
实施例54 (3-氯-5-{4-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-氟苯氧基}苯基)乙酸
(i)4-[(4-氯苄基)磺酰基]-1，2-二氟苯 将3，4-二氟苯硫酚(1.0g)、1-(溴甲基)-4-氯苯(1.28g)和碳酸钾(0.94g)的DMF(10ml)溶液在室温搅拌过夜，然后用水稀释，用乙醚萃取，对有机相进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。将所得到的油状物溶于DCM(10ml)中，然后添加MCPBA(2.94g)，在室温搅拌过夜。然后，溶液用焦亚硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到固体，将其与异己烷一起研磨，得到小标题化合物(2.3g)，为白色固体。
1H NMR CDCl3δ7.53-7.48(2H，m)，7.30-7.22(3H，m)，7.07-7.04(2H，d)，4.28(2H，s)。
(ii)(3-氯-5-{4-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-氟苯氧基}苯基)乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ12.49(1H，s)，7.80-7.77(1H，d)，7.51-7.19(7H，m)，7.11(1H，s)，7.02(1H，s)，4.77(2H，s)，3.64(2H，s)。
MSAPCI-ve423(M-CO2)。
实施例55 {3-溴-5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)3-溴-5-甲氧基苯甲腈 将甲醇钠(2.02g)加至搅拌的3-氟-5-溴苯甲腈(5.0g)的DMPU(20ml)溶液，在室温搅拌2h。反应混合物用水稀释，然后对所得到的固体进行过滤，用水洗涤，然后真空干燥，得到小标题化合物(5.10g)。
1H NMR DMSO-d6δ7.39-7.38(1H，s)，7.30-7.26(1H，m)，7.11(1H，s)，3.83(3H，s)。
(ii)3-溴-5-甲氧基苯甲酸 将步骤(i)的产物(5.10g)溶于甲醇(20ml)和6N NaOH(20ml)中，然后加热回流6h。混合物用2M HCl稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到白色固体(5.10g)。
MSAPCI-ve 229(M-H)。
(iii)(3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇 将氢化锂铝(1M的THF溶液，22.07ml)在0℃逐滴加至搅拌的步骤(ii)的产物(5.1g)的THF(50ml)溶液，然后在室温搅拌过夜。反应在2M HCl中淬灭，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物，其经快速柱色谱(洗脱液为1∶1异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(5.38g)。
1H NMR CDCl3δ7.08(1H，s)，6.96-6.91(1H，s)，6.83-6.81(1H，s)，4.62(2H，s)，3.79(3H，s)。
(iv)(3-溴-5-甲氧基苯基)乙腈 将步骤(iii)的产物(5.38g)溶于无水DCM(50ml)中，然后添加无水DMF(2.3ml)，接下来添加亚硫酰氯(2.17ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后用碳酸氢钠水溶液稀释，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物。将油状物溶于DMF(20ml)中，然后添加氰化钠(1.30g)，在室温搅拌过夜。反应混合物用水稀释，用乙醚萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发。残余物经快速柱色谱(洗脱液为1∶2乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(4.50g)。
1H NMR CDCl3δ7.07-7.02(2H，m)，6.81(1H，s)，3.83(3H，s)，3.70(2H，s)。
(v)(3-溴-5-羟基苯基)乙酸 步骤(iv)的产物(4.5g)的冰醋酸(30ml)溶液用48％的HBr水溶液(30ml)处理，然后在100℃加热24h。将反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机层，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到黄褐色固体，将其与乙醚/异己烷一起研磨，得到小标题化合物(4.24g)。
MSAPCI-ve 229/231(M-H)。
(vi){3-溴-5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(v)的产物和实施例3步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d68.08-8.07(1H，s)，7.84-7.81(1H，d)，7.38-7.20(3H，m)，7.07(1H，s)，3.59(2H，s)，3.39-3.34(2H，q)，1.14-1.07(3H，t)。
MSAPCI-ve 431/433(M-H)。
实施例56 {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯基}乙酸
(i)3-溴-5-羟基苯基乙酸甲酯 将实施例55步骤(v)的产物(3.24g)加至预先形成的甲醇(200ml)和乙酰氯(20ml)的溶液，在室温搅拌过夜。对混合物进行减压蒸发，得到油状物。油状物经快速柱色谱(洗脱液为1∶1乙醚/异己烷)纯化，得到小标题化合物(3.16g)。
1H NMR CDCl3δ6.98-6.97(1H，s)，6.92-6.91(1H，s)，6.70-6.69(1H，m)，5.71(1H，bs)，3.71-3.70(3H，s)，3.50(2H，s)。
(ii)3-溴-5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基乙酸甲酯 如实施例2步骤(iii)中所述制备小标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例3步骤(i)的产物进行制备。
MSAPCI-ve 446(M-H)。
(iii){3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯基}乙酸 用双二苯基膦基二茂铁钯(0.1g)和2.0M氯化甲基锌(2.01ml)处理步骤(ii)的产物(0.6g)的无水THF(10ml)溶液，制备标题化合物。将混合物加热回流2h，然后在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，然后干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到油状物。油状物经快速柱色谱(洗脱液为乙醚)纯化，然后溶于甲醇(10ml)中，添加2M NaOH(10ml)，在室温搅拌过夜。混合物用水稀释，用乙醚萃取(丢弃乙醚萃取液)，然后水层用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，对乙酸乙酯层进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物。油状物经RPHPLC纯化，得到标题化合物。
1H NMR DMSO-d6δ8.04(1H，s)，7.80-7.78(1H，d)，7.08-6.77(4H，m)，3.43(2H，s)，3.37-3.31(2H，q)，2.29(3H，s)，1.13-1.10(3H，t)。
MSAPCI-ve 367(M-H)。
实施例57 3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-氰基苯基乙酸甲酯
利用在实施例56步骤(iii)中所描述的方法来制备标题化合物，不同的是，由实施例56步骤(ii)的产物和氰化锌进行制备。
1H NMR DMSO-d68.05(1H，s)，7.84-7.82(1H，d)，7.64-7.07(3H，s)，6.99-6.97(1H，d)，3.49(2H，s)，3.38-3.34(2H，q)，1.15-1.11(3H，t)。
MSAPCI-ve 334(M-H)。
实施例58 [3-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
(i)[3-{[(二甲基氨基)硫代羰基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 将实施例25步骤(iv)的产物(0.5g)、二甲基硫代氨甲酰氯(0.32ml)、DMAP(0.026g)和三乙胺(0.60ml)的无水二噁烷(10ml)溶液在100℃搅拌15h。混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物。油状物经快速柱色谱(洗脱液为乙醚)纯化，得到小标题化合物(0.52g)。
1H NMR CDCl3δ7.42(1H，s)，7.26-7.23(2H，m)，3.72(5H，m)，3.44(3H，s)，3.35(3H，s)。
(ii)[3-{[(二甲基氨基)羰基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 将步骤(i)的产物(0.51g)的二苯基醚(5ml)溶液在200℃加热20h。反应混合物经快速柱色谱(洗脱液为DCM至乙醚)纯化，得到小标题化合物(0.49g)。
MSAPCI(+ve)322(M+H)。
(iii)[3-巯基-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 将步骤(ii)的产物(0.49g)溶于甲醇(10ml)和2M NaOH(10ml)中，在室温搅拌过夜。混合物用2M HCl稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到固体(0.30g)。
1H NMR CDCl3δ7.45(1H，s)，7.32(1H，s)，7.27-7.26(1H，s)，3.76-3.66(2H，s)，2.91(1H，s)。
(iv)[3-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(iii)的产物和实施例3步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.97(1H，s)，7.81-7.79(3H，d)，7.73-7.69(1H，d)，7.01-6.94(1H，d)，3.63(2H，s)，3.41-3.30(2H，q)，1.19-1.06(3H，t)。
MSAPCI-ve 393(M-CO2)。
实施例59 {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-甲氧基苯基}乙酸
(i){3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-羟基苯基}乙酸甲酯 如实施例2步骤(iii)中所述制备小标题化合物，不同的是，由实施例3步骤(i)的产物和(3，5-二羟基苯基)乙酸甲酯进行制备。
MSAPCI-ve 383(M-H)。
(ii){3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-甲氧基苯基}乙酸 将步骤(i)的产物吸收在甲苯(3ml)和甲醇(1ml)中，然后添加TMS-重氮甲烷(0.6ml，2M的乙醚溶液)，将混合物在室温搅拌3h，然后减压蒸发。将残余物吸收在THF(2ml)和甲醇(1ml)中，然后添加3M NaOH(2ml)，将混合物在室温搅拌2h。然后，将混合物酸化至pH为2，然后用乙酸乙酯萃取。对有机相进行干燥(MgSO4)，减压蒸发，然后加载到Varian NH2树脂上(依次用乙酸乙酯、乙腈、甲醇、DCM和20％乙酸的DCM溶液洗脱)。对酸性级分进行减压蒸发，然后经RPHPLC纯化，得到白色固体。
1H NMR DMSO-d6δ8.07(1H，d)，7.82(1H，dd)，7.13(1H，d)，6.78(1H，s)，6.66(1H，t)，6.63(1H，s)，3.77(3H，s)，3.54(2H，s)，3.37(3H，q)，1.14(3H，t)。
MSAPCI-ve 383(M-H)。
实施例60 [3-{2-氯-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
(i)2-氯-1-氟-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯 如实施例54步骤(i)中所述制备小标题化合物，不同的是，由3-氯-4-氟苯硫酚和1-(溴甲基)-2-氟苯进行制备。
1H NMR CDCl3δ7.71-7.68(1H，m)，7.57-7.51(1H，m)，7.39-7.32(2H，m)，7.27-7.15(2H，m)，6.98-6.92(1H，m)，4.41(2H，s)。
(ii)[3-{2-氯-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.02-7.94(1H，m)，7.82-7.55(2H，m)，7.45-7.12(7H，m)，4.82-4.79(2H，s)，3.76(2H，s)。
MSAPCI-ve 457(M-CO2)。
实施例61 [3-{[3-甲基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
(i)2-氯-3-甲基-5-(苯基硫基)吡啶 将2-氯-3-甲基-5-溴吡啶(1.0g)在-78℃加至搅拌的丁基锂(2.5M的己烷溶液，1.94ml)的无水THF(20ml)溶液。将混合物在-78℃放置5分钟，之后用二苯基二硫醚(1.06g)处理。将混合物温热至室温。1h后，混合物用2M HCl淬灭，用乙醚萃取(丢弃)，然后水层用饱和的碳酸氢钠溶液碱化，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到棕色油状物。对油状物进行快速柱色谱(洗脱液为3∶2DCM/乙酸乙酯)，得到小标题化合物(2.30g)。
MSAPCI(-ve)236(M+H)。
(ii)2-氯-3-甲基-5-(苯基磺酰基)吡啶 将步骤(i)的产物(2.30g)溶于DCM(10ml)和TFA(5ml)中。对混合物进行减压蒸发，得到黄色油状物。将油状物溶于DCM(50ml)中，然后添加MCPBA(4.20g)，在室温搅拌过夜。然后，溶液用焦亚硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物，其经快速柱色谱(洗脱液为1∶1异己烷/乙醚)纯化，得到小标题化合物(0.89g)。
1H NMR CDCl3δ8.75-8.74(1H，s)，8.02-7.89(2H，m)，7.69-7.49(3H，m)，7.26(1H，s)，2.31(3H，s)。
(iii)[3-{[3-甲基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和步骤(ii)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.54-8.53(1H，s)，8.28(1H，s)，8.01-7.98(2H，m)，7.73-7.42(6H，m)，3.74(2H，s)，2.27(3H，s)。
MSAPCI-ve 450(M-H)。
实施例62 [3-[2-氯-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
(i)4-[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]吗啉 将4-氟-3-氯苯磺酰氯(0.9g)在无水DCM(10ml)中搅拌，然后添加吗啉(0.69ml)。将混合物在室温搅拌1h，然后用水淬灭，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到白色固体(1.10g)。
1H NMR CDCl3δ7.86-7.83(1H，m)，7.69-7.64(1H，m)，7.36-7.26(1H，t)，3.78-3.75(4H，m)，3.01(4H，m)。
(ii)[3-[2-氯-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ12.52(1H，bs)，7.95-7.93(1H，m)，7.73-7.33(4H，m)，7.24-7.21(1H，d)，3.76(2H，s)，3.64(4H，m)，2.93(4H，m)。
MSAPCI-ve 434(M-CO2)。
实施例63 [3-(4-苯甲酰基-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
(i)(3-氯-4-氟苯基)(苯基)甲酮 将3-氯-4-氟苯甲酰氯(1.0g)、苯(2ml)和氯化铁(0.28g)加热回流16h，然后用水稀释，用乙酸乙酯萃取，对有机相进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到小标题化合物(0.8g)，为棕色固体。
1H NMR CDCl3δ7.91-7.88(1H，d)，7.77-7.48(6H，m)，7.28-7.22(1H，t)。
(ii)[3-(4-苯甲酰基-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d67.95-7.93(1H，m)，7.78-7.49(7H，m)，7.25(2H，s)，7.20-7.18(1H，d)，3.60(2H，s)。
MSAPCI-ve 389(M-CO2)。
实施例64 [3-{2-氯-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
(i)2-氯-1-氟-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯 如实施例54步骤(i)中所述制备小标题化合物，不同的是，由3-氯-4-氟苯硫酚和1-(溴甲基)-3-氟苯进行制备。
1H NMR CDCl3δ7.71-7.68(1H，m)，7.57-7.51(1H，m)，7.39-7.32(2H，m)，7.27-7.15(2H，m)，6.98-6.92(1H，m)，4.41(2H，s)。
(ii)[3-{2-氯-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.75(1H，m)，7.68-6.97(9H，m)，4.81(2H，s)，3.65(2H，s)。
MSAPCI-ve 501(M-H)。
实施例65 {3-溴-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例55步骤(v)的产物和实施例24步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d68.05-7.99(3H，m)，7.80-7.62(4H，m)，7.32(1H，s)，7.21-7.17(2H，m)，7.02(1H，s)，3.35(2H，s)。
MSAPCI-ve 419(M-CO2)。
实施例66 [3-{2-氟-4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
(i)1，2-二氟-4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯 如实施例29步骤(i)中所述制备标题化合物，不同的是，由3，4-二氟苯磺酰氯和氟苯进行制备。
1H NMR CDCl3δ7.98-7.93(2H，m)，7.78-7.70(2H，m)，7.36-7.19(3H，m)。
(ii)[3-{2-氟-4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.12-8.08(3H，m)，7.82-7.80(1H，d)，7.53-7.44(4H，m)，7.37(1H，s)，7.27-7.23(1H，t)，3.71(2H，s)。
MSAPCI-ve 471(M-H)。
实施例67 {3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)4-溴-1-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯 将4-溴-1-(乙基硫基)-2-(三氟甲基)苯(3.80g)溶于DCM(50ml)中，然后添加MCPBA(5.71g)，在室温搅拌过夜。然后，溶液用焦亚硫酸钠水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到固体，其经快速柱色谱(洗脱液为1∶1异己烷/DCM)纯化，得到小标题化合物(4.10g)。
1H NMR CDCl3δ8.13-7.87(3H，m)，3.31-3.24(2H，q)，1.34-1.26(3H，t)。
(ii){3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.16-8.14(1H，d)，7.63-7.62(1H，s)，7.41-7.38(1H，d)，7.29-7.12(3H，m)，3.59(2H，s)，3.42-3.31(2H，q)，1.18-1.14(3H，t)。
MSAPCI-ve 377(M-CO2)。
实施例68 {3-氯-5-[5-氯-2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)1-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)吡咯烷 2-氯-4，5-二氟苯甲酸(1.0g)的DCM(10ml)溶液用草酰氯(0.45ml)处理，接下来用1滴DMF处理。将混合物在室温搅拌1h，之后减压蒸发。将固体溶于DCM(20ml)中，然后添加吡咯烷(2ml)，在室温搅拌过夜。混合物用水稀释，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物(1.45g)。
1H NMR CDCl3δ7.27-7.23(1H，m)，7.19-7.15(1H，m)，3.66-3.62(2H，t)，3.23-3.20(2H，t)，2.05-1.88(4H，m)。
(ii){3-氯-5-[5-氯-2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.59-7.56(1H，d)，7.40-7.38(1H，d)，7.14(1H，s)，7.02-7.01(1H，s)，6.94(1H，s)，3.44(4H，m)，3.19-3.15(2H，t)，1.90-1.81(4H，m)。
MSAPCI+ve 412(M+H)。
实施例69 {3-氰基-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i){3-溴-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 如实施例56步骤(ii)中所述制备小标题化合物，不同的是，由实施例56步骤(i)的产物和实施例24步骤(i)的产物进行制备。粗产物在不进一步表征的情况下来使用。
(ii){3-氰基-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸 如实施例56步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由氰化锌和步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d68.08-8.00(3H，m)，7.80-7.55(6H，m)，7.34(1H，s)，7.29-7.18(1H，t)，3.53(2H，s)。
MSAPCI-ve 366(M-CO2)。
实施例70 (3-氯-5-{2-氟-4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例18步骤(iv)的产物和实施例66步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.10-8.00(3H，m)，7.80-7.78(1H，d)，7.50-7.46(2H，t)，7.24-7.02(2H，m)，6.87 & 6.82(2H，2xs)，3.41-3.39(2H，s)。
MSAPCI-ve 437(M-H)。
实施例71 (3-氯-5-{[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯基]硫基}苯基)乙酸
(i)(3-氯-5-巯基苯基)乙酸 如实施例58步骤(i)至(iii)中所述制备小标题化合物，不同的是，由实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR CDCl3δ7.32-7.31(1H，s)，7.26(1H，s)，7.08-7.07(1H，s)，3.56(2H，s)，2.9(1H，s)。
(ii)(3-氯-5-{[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯基]硫基}苯基)乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例12步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.36(1H，s)，8.02-7.99(1H，m)，7.59-7.48(3H，m)，7.25-7.22(1H，m)，3.54(2H，s)，3.40(2H，q)，1.13-1.08(3H，t)。
MSAPCI-ve 394(M-H)。
实施例72 (3-氯-5-{[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]硫基}苯基)乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例71步骤(i)的产物和实施例2步骤(ii)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ12.53(1H，bs)，8.21-8.20(1H，s)，8.07-8.04(1H，d)，7.57-7.53(2H，m)，7.47(1H，s)，7.34-7.32(1H，d)，3.69(2H，s)，3.30(3H，s)。
MSAPCI-ve 379(M-CO2)。
实施例73 (3-氯-5-{[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯基]硫基}苯基)乙酸
如实施例1步骤(vi)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例71步骤(i)的产物和实施例24步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ12.51(1H，s)，8.00-7.91(3H，m)，7.73-7.60(4H，m)，7.49-7.29(3H，m)，7.24-7.18(1H，t)，3.65(2H，s)。
MSAPCI-ve 435(M-H)。
实施例74 [3-(4-苯甲酰基-3，5-二氟苯氧基)-5-氯苯基]乙酸
(i)苯基(2，4，6-三氟苯基)甲酮 将2，4，6-三氟苯甲酰氯(5.0g)、苯(5ml)和氯化铁(1.39g)在80℃加热16h，然后冷却至室温。反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(×2)萃取，合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到小标题化合物(5.80g)。
1H NMR CDCl3δ7.86-7.84(2H，m)，7.66-7.61(1H，m)，7.52-7.47(2H，m)，6.81-6.74(2H，m)。
(ii)[3-(4-苯甲酰基-3，5-二氟苯氧基)-5-氯苯基]乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.87-7.68(3H，m)，7.62-7.55(2H，t)，7.26-7.24(2H，m)，7.13-7.12(1H，s)，7.01-6.92(2H，d)，3.62(2H，s)。
MSAPCI+ve 357(M-CO2)。
实施例75 {3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯基}乙酸
(i)(3-氯-4-氟苯基)(4-氟苯基)甲酮 如实施例74步骤(i)中所述制备小标题化合物，不同的是，由3-氯-4-氟苯甲酰氯和氟苯进行制备。
1H NMR CDCl3-d6δ7.88-7.78(3H，m)，7.57-7.53(1H，m)，7.29-7.15(3H，m)。
(ii){3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由步骤(i)的产物和实施例18步骤(iv)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.92-7.84(3H，m)，7.72-7.69(1H，d)，7.44-7.39(2H，m)，7.21-7.17(2H，m)，7.10-7.08(1H，m)，7.00(1H，s)，3.55(2H，s)。
MSAPCI+ve 373(M-CO2)。
实施例76 {3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯基}乙酸
(i){3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-羟基苯基}乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备小标题化合物，不同的是，由3，5-二羟基苯基乙酸和实施例24步骤(i)的产物进行制备。
MSAPCI-ve 415(M-H)。
(ii)(3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}苯基)乙酸 步骤(i)的产物(4.16g)的无水DCM(20ml)溶液用吡啶(0.81ml)处理，然后冷却至0℃，之后添加三氟甲磺酸酐(1.68ml)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水稀释，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到小标题化合物(2.09g)。
1H NMR CDCl3-d6δ7.97-7.95(2H，d)，7.80-7.72(2H，m)，7.65-7.52(3H，m)，7.18-7.10(1H，t)，7.05-6.85(3H，s)，3.71(3H，s)，3.63(2H，s)。
(iii){3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯基}乙酸 用双二苯基膦基二茂铁钯(0.02g)和2.0M二甲基锌的甲苯(0.40ml)溶液处理步骤(ii)的产物(0.25g)的无水二噁烷(10ml)溶液，制备标题化合物。将混合物加热回流3h，然后在水和乙酸乙酯之间分配，分离有机相，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物。将油状物溶于甲醇(10ml)中，然后添加2M NaOH(10ml)，在室温搅拌过夜。混合物用水稀释，用乙醚萃取(丢弃)。水层用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物，其经RPHPLC纯化，得到白色固体(0.085g)。
1H NMR DMSO-d6δ8.03-7.97(3H，m)，7.77-7.60(4H，m)，7.13-7.07(1H，t)，6.94(1H，s)，6.81(2H，s)，3.34(2H，s)，2.26(3H，s)。
MSAPCI-ve 355(M-CO2)。
实施例77 {3-乙基-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸
如实施例76步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例76步骤(ii)的产物和2.0M二乙基锌的甲苯溶液进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.04-7.97(3H，m)，7.78-7.60(4H，m)，7.12-7.07(1H，t)，6.98(1H，s)，6.86-6.84(2H，d)，3.48(2H，s)，2.61-2.51(2H，q)，1.17-1.12(3H，t)。
MSAPCI-ve 369(M-CO2)。
实施例78 [3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和实施例34步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ7.92(1H，d)，7.61(1H，dd)，7.55(1H，s)，7.35(2H，d)，7.27-7.13(5H，m)，4.77(2H，s)，3.76(2H，s)。
MSMM-ve 501(M-H)。
实施例79 [3-[2-氰基-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和实施例44步骤(i)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ12.57(1H，s)，8.62(1H，d)，8.17(1H，dd)，8.03(2H，dt)，7.76-7.61(5H，m)，7.54(1H，s)，7.04(1H，d)，3.77(2H，s)。
MSMM-ve 416(M-CO2)。
实施例80 {5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]联苯-3-基}乙酸
将实施例55步骤(vi)的产物(0.45g)、苯基硼酸(0.190g)、碳酸钠(0.44g)和双二苯基膦基二茂铁钯(II)(0.04g)的无水二噁烷(20ml)溶液加热至80℃，保持20h。混合物用2M HCl稀释，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物，其经RPHPLC纯化，得到标题化合物，为奶油色固体(0.23g)。
1H NMR DMSO-d6δ8.07(1H，s)，7.82-7.79(1H，d)，7.69-7.66(2H，d)，7.50-7.35(5H，m)，7.18-7.06(2H，m)，3.69(2H，s)，3.39-3.31(2H，q)，1.14-1.09(3H，t)。
MSMM-ve 385(M-CO2)。
实施例81 {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-吡啶-2-基苯基}乙酸
将实施例55步骤(vi)的产物(0.45g)、2-吡啶基溴化锌(0.89ml)和双二苯基膦基二茂铁钯(II)(0.04g)的无水二噁烷(20ml)溶液加热至90℃，保持20h。混合物用水稀释，用DCM萃取，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到油状物，其经RPHPLC纯化，得到标题化合物，为白色固体(3mg)。
1H NMR DMSO-d6δ8.65-8.64(1H，m)，8.09-7.72(6H，m)，7.39-7.36(1H，m)，7.19-7.15(2H，m)，3.66(2H，s)，3.39-3.35(2H，q)，1.14-1.10(3H，t)。
MSMM+ve 432(M+H)。
实施例82 {3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸
(i){3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-羟基苯基}乙酸甲酯 将3，5-二羟基苯基乙酸甲酯(0.20g)、碳酸铯(1.08g)和实施例3步骤(i)的产物的无水NMP溶液在50℃加热4h。添加2M HCl，然后用乙酸乙酯萃取。对有机相进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到棕色油状物，其经快速柱色谱(洗脱液为1∶1乙酸乙酯/异己烷)纯化，得到单偶联产物和二偶联产物的混合物，其在不进一步纯化的情况下在下一步骤中来使用。
MSMM-ve 383(M-H)。
(ii){3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸甲酯 将碳酸钾(0.46g)在室温加至步骤(i)的产物(1.10mmol)和2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(0.16g)的DMF溶液。1h后，没有发生任何明显的反应，所以将混合物加热至60℃，保持18h。添加水，然后混合物用乙酸乙酯萃取，洗涤(盐水)，对有机相进行干燥(MgSO4)，然后浓缩，得到绿色油状物，其经快速柱色谱(洗脱液为1％三乙胺和2％甲醇的乙酸乙酯溶液)纯化，得到小标题化合物(100mg)，为无色油状物。
MSMM+ve 456(M+H)。
(iii){3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸 将1M氢氧化钠(0.44ml)加至步骤(ii)的产物(100mg)的1∶1THF/甲醇(6ml)溶液，搅拌48h。对混合物进行减压蒸发，然后经RPHPLC纯化，得到标题化合物(0.04g)，为白色固体。
1H NMR CD3OD δ8.00(1H，d)，7.75(1H，dd)，7.41(1H，d)，6.87(1H，s)，6.69(1H，s)，6.59(1H，t)，4.27(2H，t)，3.46(2H，s)，3.34(2H，t)，3.22(2H，q)，2.79(6H，s)，1.23(3H，t)。
MSMM+ve 442(M+H)。
实施例83 [3-{2-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸
(i)2-{[(3-氯-4-氟苯基)硫基]甲基}吡啶 将吡啶-2-基甲基氯化物盐酸盐(2-picolyl chloride hydrochloride)(3.03g)加至搅拌的3-氯-4-氟苯硫酚(3.0g)和碳酸铯(12.0g)的DMF(50ml)混悬液，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物倾倒到水中，将有机物萃取到乙醚中，然后对乙醚萃取液进行洗涤(盐水)，干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，得到绿色油状物(4.0g)。
1H NMR DMSO-d6δ8.48(1H，d)，7.74(1H，td)，7.62-7.58(1H，m)，7.43-7.32(3H，m)，7.26(1H，ddd)，4.36(2H，s)。
(ii)2-{[(3-氯-4-氟苯基)磺酰基]甲基}吡啶 将TFA(0.59ml)加至步骤(i)的产物(2.0g)的DCM(50ml)溶液。然后，将MCPBA(6.6g)逐滴加至上述溶液，接下来添加额外的DCM(20ml)。将混合物在室温搅拌2h，然后添加DCM(150ml)，混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，然后减压蒸发，残余物经快速柱色谱(洗脱液为1∶1异己烷/乙酸乙酯至10％乙醇/DCM)纯化，得到小标题化合物(1.3g)，为白色固体。
1H NMR DMSO-d6δ8.42(1H，ddd)，7.92(1H，dd)，7.81(1H，td)，7.70-7.61(2H，m)，7.40(1H，d)，7.34(1H，ddd)，4.92(2H，s)。
(iii)[3-{2-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸 如实施例2步骤(iii)中所述制备标题化合物，不同的是，由实施例25步骤(iv)的产物和步骤(ii)的产物进行制备。
1H NMR DMSO-d6δ8.43(1H，dd)，7.89(1H，d)，7.81(1H，td)，7.61(1H，dd)，7.55(1H，s)，7.42(1H，d)，7.37-7.32(3H，m)，7.20(1H，d)，4.91(2H，s)，3.77(2H，s)。
MSMM+ve 486(M+H)。
药理学数据 配体结合测定 [3H]PGD2购自Perkin Elmer Life Sciences，其比活性为100-210Ci/mmol。所有其它化学物质都为分析级的。
表达rhCRTh2/Gα16的HEK细胞按常规供养在DMEM中，所述DMEM含有10％胎牛血清(HyClone)、1mg/ml遗传霉素、2mM L-谷氨酰胺和1％非必需氨基酸。为了进行膜制备，使粘连转染的HEK细胞在两层组织培养工厂(Fisher，目录号为TKT-170-070E)中生长至融合。在培养的最后18小时，添加500mM丁酸钠诱导受体表达的最高水平。粘连细胞用磷酸盐缓冲液(PBS，50ml/细胞工厂)洗涤一次，然后向每细胞工厂添加50ml冰冷的膜匀化缓冲液[20mM HEPES(pH 7.4)、0.1mM二硫苏糖醇、1mM EDTA、0.1mM苯基甲基磺酰氟和100μg/ml杆菌肽]使细胞分开。在4℃以220×g离心10分钟，使细胞沉淀，将沉淀物重新悬浮于一半原始体积的新鲜膜匀化缓冲液中，然后利用Polytron匀浆器进行破碎(2×20秒)，将试管始终保持在冰中。在4℃以220×g离心10分钟除去未破碎的细胞，然后使膜级分在4℃以90000×g离心30分钟沉淀。就每细胞工厂而言，将最终的沉淀重新悬浮在4ml的膜匀化缓冲液中，然后测量蛋白质含量。将膜以合适等分试样的形式贮存在-80℃温度。
所有测定都是在Corning透明白底96孔NBS板(Fisher)中进行的。测定前，将含有CRTh2的HEK细胞膜涂覆到SPA PVT WGA珠子(Amersham)上。为了进行涂覆，将膜与珠子(通常为25μg膜蛋白/mg珠子)在4℃孵育过夜，同时恒速搅拌。最佳涂覆浓度取决于每批膜。离心(在4℃以800×g离心7分钟)使珠子沉积，用测定缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，含有5mM氯化镁)洗涤一次，最后将其重新悬浮在测定缓冲液中，珠子浓度为10mg/ml。
每份测定都含有20μl的6.25nM[3H]PGD2、20μl膜饱和的SPA珠子(二者都在测定缓冲液中)和10μl的化合物溶液或13，14-二氢-15-酮基前列腺素D2(DK-PGD2，用于确定非特异性结合，Cayman Chemical Company)。
将化合物和DK-PGD2溶于DMSO中，然后在相同的溶剂中稀释至100×所需最终浓度。添加测定缓冲液，使DMSO的最终浓度为10％(化合物浓度现在为10×所需最终浓度)，此为加至测定板中的溶液。将测定板在室温孵育2小时，然后在Wallac Microbeta液体闪烁计数器上计数(1分钟/孔)。
式(I)化合物具有小于(＜)10μM的IC50值。
具体地，实施例7化合物的pIC50值为8.10，实施例9化合物的pIC50值为7.85，而实施例11化合物的pIC50值为8.05。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐
其中
A和D独立地选自氢、卤素、CN、OR3、S(O)nR3(其中n为0、1或2)、硝基、芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8环烷基或C1-6烷基任选被卤素原子取代；
E为O、S、NR6或CR1R2；
V为N或C(H)；
W为氮，或W为碳原子，所述碳原子被氢、卤素、CN、SO2R9或C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选被卤素原子取代；
X为氮，或X为碳原子，所述碳原子被氢、卤素、CN、SO2R9或C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选被卤素原子取代；
Y选自氢、CN、卤素或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；
Z选自氢、卤素、CN、SO2NR4R5、CONR4R5、COR6、CO2R6、SO2R9或OR9；
R1和R2独立地表示氢原子、卤素或C1-6烷基；或
R1和R2任选地一起形成3-8元环，所述3-8元环任选含有一个或多个选自O、S和NR6的原子，并且所述3-8元环本身任选被一个或多个C1-3烷基或卤素取代；
R3为氢、SO2R7，或任选被卤素或NR4R5取代的C1-6烷基；
R4和R5独立地表示氢、C3-8环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-8环烷基或C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、CN、C3-7环烷基、C1-6烷基、OR3、NR7R8、芳基、杂芳基、S(O)nR9(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR3COR10、SO2NR4R5和NR3SO2R9；或
R4和R5任选地与它们所连接的氮原子一起形成3-8元饱和环，所述3-8元饱和环任选含有一个或多个选自O、N、S(O)n(其中n＝0、1或2)和NR3的原子，并且所述3-8元饱和环本身任选被一个或多个卤素、OR3、C3-8环烷基或C1-6烷基取代，其中所述C3-8环烷基或C1-6烷基任选被一个或多个卤素取代；
R6表示芳基、杂芳基、C3-8环烷基或C1-6烷基，所有这些基团都任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、C3-7环烷基、C1-6烷基、OR3、CN、NR7R8、芳基、杂芳基、S(O)nR9(其中n＝0、1或2)、CONR7R8、NR3COR10、SO2NR4R5和NR3SO2R9；
R7独立地表示氢原子或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任选被一个或多个卤素原子取代；
R8为氢、C1-4烷基、-COC1-C4烷基、CO2C1-C4烷基或CONR6C1-C4烷基；
R9表示芳基、杂芳基、C3-C7环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-C7环烷基或C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、C3-C7环烷基、芳基、杂芳基、OR6、NR10R11、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR6R7、NR6COR7、SO2NR4R5和NR6SO2R7；
R10和R11独立地表示芳基、杂芳基、氢、C3-7环烷基或C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基或C1-6烷基任选被一个或多个独立地选自以下的取代基取代卤素、C3-7环烷基、芳基、杂芳基、OH、OR9、NR4R5、S(O)nR6(其中n＝0、1或2)、CONR4R5、NR6COR7、SO2NR4R5和NR6SO2R7；或
R10和R11任选地与它们所连接的氮原子一起形成3-8元饱和杂环，所述3-8元饱和杂环任选含有一个或多个选自O、S(O)n(其中n＝0、1或2)和NR8的原子，并且所述3-8元饱和杂环本身任选被卤素或C1-C3烷基取代；
条件为
·A和D不同时为氢；
·A和D不是对位被-S(O)n-取代的芳基，其中n为0、1或2；
·当V、W和X都是碳时，苯环上的所有取代基(V、W、X、Y和Z)都不为氢。
2.权利要求1的化合物，其中A为氢、卤素、CN、OR3、芳基、杂芳基或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代。
3.权利要求1的化合物，其中A为氢、卤素或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代。
4.权利要求1的化合物，其中D为氢、卤素或C1-6烷基，其中所述C1-6烷基任选被一个或多个卤素原子取代。
5.权利要求1至4中任一项的化合物，其中在D不是氢的情况下，A为氢；在A不是氢的情况下，D为氢。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其中E为氧或硫。
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其中E为氧。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，其中V为C(H)。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，其中W为碳原子，所述碳原子被氢、卤素、CN或C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选被卤素原子取代。
10.权利要求1至8中任一项的化合物，其中W为碳原子，所述碳原子被氢、卤素或C1-3烷基取代，其中所述C1-3烷基任选被卤素原子取代。
11.权利要求1至8中任一项的化合物，其中W为C(H)。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，其中X为碳原子，所述碳原子被氢或卤素取代。
13.权利要求1至11中任一项的化合物，其中X为C(H)。
14.权利要求1至13中任一项的化合物，其中Y为卤素、氰基或任选被一个或多个卤素原子取代的C1-3烷基。
15.权利要求1至14中任一项的化合物，其中Z选自SO2R9、SO2NR4R5、CONR4R5或COR6。
16.权利要求1至15中任一项的化合物，其中R1和R2都是氢，或R1或R2中的一个为甲基，而另一个为氢。
17.式(I)化合物或其可药用盐，所述化合物选自
{4-氯-3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
2-{4-氯-3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}丙酸；
(4-氯-3-{2-氯-4-[(二甲基氨基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸；
[4-氯-3-(3-氰基苯氧基)苯基]乙酸；
{4-氯-3-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[2-氰基-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[2-氰基-5-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
(4-氯-3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸；
[3-(4-苯甲酰基-2-氟苯氧基)-4-氯苯基]乙酸；
(4-氯-3-{2-氯-4-[(异丁基氨基)羰基]苯氧基}苯基)乙酸；
{3-氯-5-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-氯-5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-氟苯基}乙酸；
{3-氟-5-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-4-氟苯基}乙酸；
{4-氟-3-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
{4-氯-3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
[3-[2-氯-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
{3-氯-5-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-氯-5-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-氯-5-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]苯基}乙酸；
{3-氯-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
[3-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
(3-氯-5-{2-氟-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸；
(3-氯-5-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸；
{3-氯-5-[4-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
[3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
{3-[4-(苄基磺酰基)-2-氯苯氧基]-5-氯苯基}乙酸；
{3-氯-5-[4-(苯基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-氯-5-[2-氰基-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-[4-(苄基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-氯苯基}乙酸；
(3-氯-5-{2-氟-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸；
{3-[4-(苄基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-氯苯基}乙酸；
(3-氯-5-{2-氟-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸；
(3-氯-5-{4-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-氟苯氧基}苯基)乙酸；
2-[3-[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸；
2-[3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸；
2-[3-[2-氯-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]丙酸；
2-[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]丙酸；
(3-氯-5-{4-[(4-氯苄基)磺酰基]-2-氟苯氧基}苯基)乙酸；
{3-溴-5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯基}乙酸；
3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-氰基苯基乙酸甲酯；
[3-{[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯基]硫基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
{3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-甲氧基苯基}乙酸；
[3-{2-氯-4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-{[3-甲基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基]氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-[2-氯-4-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-(4-苯甲酰基-2-氯苯氧基)-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-{2-氯-4-[(3-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
{3-溴-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
[3-{2-氟-4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
{3-氯-5-[4-(乙基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-氯-5-[5-氯-2-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-氰基-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
(3-氯-5-{2-氟-4-[(4-氟苯基)磺酰基]苯氧基}苯基)乙酸；
(3-氯-5-{[2-氰基-4-(乙基磺酰基)苯基]硫基}苯基)乙酸；
(3-氯-5-{[4-(乙基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯基]硫基}苯基)乙酸；
(3-氯-5-{[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯基]硫基}苯基)乙酸；
[3-(4-苯甲酰基-3，5-二氟苯氧基)-5-氯苯基]乙酸；
{3-氯-5-[2-氯-4-(4-氟苯甲酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
{3-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-甲基苯基}乙酸；
{3-乙基-5-[2-氟-4-(苯基磺酰基)苯氧基]苯基}乙酸；
[3-{2-氯-4-[(4-氟苄基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
[3-[2-氰基-4-(苯基磺酰基)苯氧基]-5-(三氟甲基)苯基]乙酸；
{5-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]联苯-3-基}乙酸；
{3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-吡啶-2-基苯基}乙酸；
{3-[2-氯-4-(乙基磺酰基)苯氧基]-5-[2-(二甲基氨基)乙氧基]苯基}乙酸；和
[3-{2-氯-4-[(吡啶-2-基甲基)磺酰基]苯氧基}-5-(三氟甲基)苯基]乙酸。
18.权利要求1至17中任一项的式(I)化合物，其用于治疗。
19.治疗由前列腺素介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至17中所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予患者。
20.治疗由前列腺素D2介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至17中所定义的式(I)化合物或其可药用盐给予患者。
21.治疗患有呼吸系统疾病诸如哮喘和鼻炎或面临所述疾病危险的患者中所述疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至17中所定义的式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物给予所述患者。
全文摘要
本发明涉及取代的苯基乙酸，其可用作用于治疗呼吸系统疾病的药物化合物、包含所述药物化合物的药物组合物和制备它们的方法。
文档编号C07D213/71GK101326161SQ200680046177
公开日2008年12月17日 申请日期2006年10月5日 优先权日2005年10月6日
发明者蒂莫西·J·卢克, 鲁克萨纳·T·穆罕默德, 斯蒂芬·汤姆, 阿尼尔·帕特尔 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司