专利名称：：新型的dpp-iv抑制剂的盐和多晶型物的制作方法新型的DPP-IV抑制剂的盐和多晶型物化合物(2S)-H[U-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈可用于预防和减治疗与酶二肽酰肽酶IV(EC.3.4.14.5，以下简写为DPP-IV)有关的疾病。在WO03/037327中，该文件通过引用以全文形式结合在此，已经公开了(28)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈的制备以及该化合物的用途。特别是，(2S)-l-{[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈是DPP-IV抑制剂，并且可以用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病，如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低(impairedglucosetolerance),肠病(bowldisease),溃疡性结肠炎(colitisulcerosa),局限性回肠炎(morbuscrohn)，肥胖，和/或代谢综合征。该化合物还可用作利尿剂或用作治疗和/或预防高血压的治疗活性物质。(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈的特征在于式(I):(0现在已经发现(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈的特定盐，特别是(28)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐，与(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈相比，具有出人意料的优点。此外，已经发现了(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈富马酸盐的四种不同的结晶多晶型物，它们也具有出人意料的优点。多晶现象定义为物质以超过一种的晶格排列形式结晶的能力。多晶现象可以影响药品的固态性质的许多方面。物质的不同晶体变型在许多方面，如它们的溶出度、溶解速率和最终的生物利用度，可能相当不同。例如，Bym(Byrn,S.R.,Pfeiffer，R.R.,Stowel1,J.G.,"Solid-StateChemistryofDrugs",SSCIInc.,WestLafayette,Indiana,1999),Brittain,H.G""PolymorphisminPharmaceuticalSolids",MarcelDekker,Inc.,NewYork,Basel,1999)或Bernstein(Bernstein,J.,"PolymorphisminMolecularCrystals",OxfordUniversityPress,2002)给出了药物和分子晶体中多晶现象的详尽处理。令人惊奇的是，已经发现(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐具有多种出人意料的优点，例如，与化学稳定性、机械性能、技术可行性、加工性能、溶出度、溶解、生物利用度、毒理或药代动力学性能有关的优点。令人惊奇的是，还发现(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈富马酸盐可以以4种多晶型形式存在，命名为多晶型物A、多晶型物B、多晶型物C和多晶型物D，这些多晶型物具有多种出人意料的优点，例如，与化学稳定性、机械性能、技术可行性、加工性能、溶出度、溶解、生物利用度或药代动力学性能有关的优点。因此，本发明提供新的化合物(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐和(28)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐的4种新型结晶多晶型物，它们与己知的化合物(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈相比，出人意料地表现出理想的和改善的药理学性能。除非另外指出，阐明如下定义用于举例说明和限定本说明书用于描述本发明的各种术语的含义和范围。术语"结晶多晶型物"或"多晶型物"是指能够用分析方法例如X射线粉末衍射或IR光谱表征的晶形或变型。术语"多晶型物A"是指如下定义的(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈富马酸盐的特殊结晶多晶型物。术语"多晶型物B"是指如下定义的(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑小基)-丙氨蜀-乙酰基H比咯垸-2-腈富马酸盐的特殊结晶多晶型物。术语"多晶型物C"涉及如下定义的(2S)-1-{[U-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈富马酸盐的特殊结晶多晶型物。术语"多晶型物D"涉及如下定义的(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)—丙氨基]-乙酰基}_吡咯烷_2-腈富马酸盐的特殊结晶多晶型物。术语"IR"表示红外。图1:多晶型物A的X射线衍射图图2:多晶型物A的IR光谱图3:多晶型物B的X射线衍射图图4:多晶型物B的IR光谱图5:多晶型物C的X射线衍射图图6:多晶型物C的IR光谱图7:多晶型物D的X射线衍射图图8:多晶型物D的IR光谱具体而言，本发明涉及化合物(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐。此外，本发明涉及如上所述的化合物的结晶多晶型物，其用X射线粉末衍射图表征，所述X射线粉末衍射图的以2-0角表示的特征峰在约<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>这种多晶型物称为"多晶型物a"。术语"约"在此上下文中表示2-e8角测量中的不确定度为士0.2(以2-6角表示)。优选如上定义的结晶多晶型物A是由X射线粉末衍射图表征的，所述X射线粉末衍射图的以2-e角表示的特征峰在约9.0、10.8、13.0、14.1、14.4、15.1、15.4、16.3、17.2、17.8、18.1、18.8、19.6、20.2、21.6、22.4、23.1、23.7、24.4、26.2、26.7、27.3、27.5、31.0、31.9禾卩33.5。更优选如上定义的结晶多晶型物A是由如图1所示的X射线粉末衍射图表征的。如上所述的结晶多晶型物A还可以是由其ir光谱表征的。因此，本发明还涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其由ir吸收光谱表征，所述ir吸收光谱的特征峰在约3382cm'1、3128cm"、2654cm"、2451cm"、1714cm-'、1662cm"、1601cm.1、1266cm"、1202cm—'、1162cm"、1074cm-1、1031cm—'、995cm-1、976cm-1、944cm-1、915ciV、839ciV、817cm-1、760cm—1、710cm"和637cm"。术语"约"在此上下文中表示cm—1值可以在例如最大为±1cm—'的范围内变化。优选如上所述的结晶多晶型物A是由如图2所示的ir吸收光谱表征的。本发明的另一实施方案涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其是由X射线粉末衍射图表征的，所述X射线粉末衍射图的以2-e角表示的特<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>这种多晶型物称为"多晶型物b"。术语"约"在此上下文中表示2-e角测量中的不确定度为士o.2(以2-e角表示)。优选如上定义的结晶多晶型物b是由x射线粉末衍射图表征的，所述X射线粉末衍射图的以2-e角表示的特征峰在约6.3、7.5、10.3、12.8、14.5、15.1、15.4、16.0、16.7、17.3、17.9、18.3、18.8、19.0、19.6、21.3、21.8、22.3、23.3、23.6、23.9、24.2、25.2、26.4和35.5。更优选如上定义的结晶多晶型物B是由如图3所示的X射线粉末衍射图表征的。如上所述的结晶多晶型物B还可以是由其IR光谱表征的。因此，本发明还涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其由IR吸收光谱表征，所述IR吸收光谱的特征峰在约3345cm-1、3090cm—1、2641cm"、2408cm—1、2130cm"、1676cm-1、1595cm-1、1335cm-1、1231cm-1、1162cm-1、1072ciV、1024cm-1、976crrf1、943cm—'、819cm-1、792cm-'、709cm-1禾卩631cm—'。术语"约"在此上下文中表示cm"值可以在例如最大为士lcm—1的范围内变化。优选如上所述的结晶多晶型物B是由如图4所示的IR吸收光谱表征的。此外，本发明涉及如上所述的化合物的结晶多晶型物，其是由X射线粉末衍射图表征的，所述X射线粉末衍射图的以2-9角表示的特征峰在约<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>这种多晶型物称为"多晶型物c"。术语"约"在此上下文中表示2-e角测量中的不确定度为士0.2(以2-e角表示)。优选如上定义的结晶多晶型物c是由x射线粉末衍射图表征的，所述X射线粉末衍射图的以2-e角表示的特征峰在约6.4、11.0、11.5、12.8、14.0、16.7、17.8、18.8、19.3、19.6、20.1、21.8、22.6和23.3。更优选如上定义的结晶多晶型物C是由如图5所示的X射线粉末衍射图表征的。如上所述的结晶多晶型物C还可以是由其IR光谱表征的。因此，本发明还涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其由IR吸收光谱表征，所述IR吸收光谱的特征峰在约3310cm"、2658cm"、2418cm—1、2245cm—1、1677cm.1、1600cm-1、1573cm.1、1334cm—'、1216cm.1、1164cm人1075cm-1、1021cm-1、960cm-1、941cm-1、822cm-1、790cm-1、711cm-1禾卩635cm—'。术语"约"在此上下文中表示cm-'值可以在例如最大为士lcm—1的范围内变化。优选如上所述的结晶多晶型物C是由如图6所示的IR吸收光谱表征的。此外，本发明涉及如上所述的化合物的结晶多晶型物，其是由X射线粉末衍射图表征的，所述X射线粉末衍射图的以2-e角表示的特征峰在约<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>这种多晶型物称为"多晶型物d"。术语"约"在此上下文中表示2-e角测量中的不确定度为士0.2(以2-e角表示)。优选如上定义的结晶多晶型物D是由X射线粉末衍射图表征的，所述X射线粉末衍射图的以2-e角表示的特征峰在约7.1、10.7、12.9、14.4、15.6、17.6、18.0、18,9、21.6、22,6、23.2、23.8禾卩27.9。更优选如上定义的结晶多晶型物D是由如图7所示的X射线粉末衍射图表征的。如上所述的结晶多晶型物D还可以是由其IR光谱表征的。因此，本发明还涉及如上定义的化合物的结晶多晶型物，其由IR吸收光谱表征，所述IR吸收光谱的特征峰在约3083cm-1、2690cm"、2636cm"、2413cm"、2245cm"、1682cm"、1598cm"、1576cm-1、1550cm"、1500cm"、1335cm.1、1291cmf1、1235cm.1、1179cm.1、1164cm"、1072cm.1、1025crrT1、978cnf1、940cm-1、816cm入767cm"、707cm—1和639cm"。术语"约"在此上下文中表示cm"值可以在例如最大为士lcm—'的范围内变化。优选如上所述的结晶多晶型物D是由如图8所示的IR吸收光谱表征的。上述2-e角值是指采用CuKal辐射，在20-25°C的测量值。此外，本发明特别涉及化合物(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基H比咯垸-2-腈富马酸盐，其中至少70%是如上定义的结晶多晶型物，优选其中至少90%是如上定义的结晶多晶型物，更优选其中至少95%是如上定义的结晶多晶型物，还更优选其中至少99%是如上定义的结晶多晶型物。在一个优选实施方案中，本发明涉及如上定义的化合物的制备方法，该方法包括将(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈与富马酸反应。此转化优选在适宜的溶剂使用富马酸进行，所述的溶剂如乙醇、甲醇、丙醇、THF、异丙醇、异丙醇/水、乙醇/THF、丙醇/水。然后，可以通过随后的结晶得到所述的富马酸盐。本发明的另一个优选实施方案涉及如上定义的方法，其中在水存在下，将得到的化合物(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈富马酸盐从1-丙醇中结晶。在5%至9%(w/w)，更优选6。/。至8。/。(w/w)，更优选7。/。(w/w)水存在下，优选在65°0至75。C，更优选70。C的温度，将优选6%至10%(w/w)，更优选7%至9%(w/w)，更优选8%(w/w)的(2S)-H[U-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐溶解于l-丙醇中，并且通过冷却而结晶。这得到多晶形物A。优选加入预先得到的多晶形物A，目的在于促进需要的多晶形物的生成。本发明还涉及一种制备多晶形物A的方法，该方法包括在水存在下，从l-丙醇中结晶(2S)-l-{[l，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基_咪唑_l_萄_丙氨基]_乙酰基}_吡咯垸_2-腈富马酸盐。本发明的另一个优选实施方案涉及如上定义的方法，其中在水不存在下，将得到的化合物(2S)-l-Ul,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐从1-丙醇中结晶。在水不存在下，在55。C至70。C，更优选60。C至65。C的温度，将优选6%至10%(w/w)，更优选7%至9%(w/w)，更优选8%(w/w)的(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基_味唑—1_萄_丙氨基]_乙酰基}_吡咯烷_2_腈富马酸盐溶解于l-丙醇中，并且通过冷却而结晶。这得到多晶形物B。本发明还涉及一种制备多晶形物B的方法，该方法包括在水不存在下，从l-丙醇中结晶(2S)-l-Ul,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈富马酸盐。本发明的另一个优选实施方案涉及如上定义的方法，其中将得到的化合物(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基卜吡咯垸-2-腈富马酸盐从异丙醇中结晶。优选在异丙醇中形成富马酸盐，随后结晶需要的多晶形物。优选在30。C至40。C，更优选35。C的温度，将9%至13%(w/w)，更优选约10%至12%(w/w)，更优选11%(w/w)的(2S)-l-([U-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈溶解于异丙醇中，并且优选在30。C至40。C，更优选35。C的温度，与相同体积的富马酸在异丙醇中的等摩尔溶液合并。将晶体浆液用异丙醇稀释，并且冷却至环境温度。这得到多晶形物C。本发明的另一个优选实施方案涉及如上定义的方法，其中将得到的化合物(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈富马酸盐从THF中结晶。优选在55。C至65。C，更优选60。C的温度，将优选9%至13%(w/w)，更优选10%至12%(w/w)，更优选11%(w/w)的(2S)-l-m,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈溶解于THF中，并且优选在55。C至65。C，更优选60。C的温度，与相同体积的富马酸在THF中的等摩尔溶液合并，通过^^令却而结晶，并且用THF稀释。这得到多晶形物D。此外，本发明涉及用如上所述的方法制备的如上定义的化合物或结晶多晶型物。如上所述，本发明的化合物和/或多晶型物可用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的药物，所述的与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。而且，本发明的化合物和/或多晶型物可用作利尿剂或用于治疗和/或预防高血压。因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物或结晶多晶型物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。此外，本发明涉及如上定义的化合物或结晶多晶型物，其用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质，所述的与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选用作治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的治疗活性物质。本发明还涉及如上定义的化合物或结晶多晶型物，其用作利尿剂或用作治疗和/或预防高血压的治疗活性物质。在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低的方法，该方法包括将如上定义的化合物或结晶多晶型物向人或动物给药。本发明还涉及如上定义的治疗和/或预防方法，其中所述疾病是高血压，或者其中利尿剂具有有益效果。本发明还涉及如上定义的化合物或结晶多晶型物的用途，其用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病加糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。本发明还涉及如上定义的用途，其中所述疾病是高血压，或者涉及作为利尿剂的用途。另外，本发明涉及如上定义的化合物或结晶多晶型物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肠病，溃疡性结肠炎，局限性回肠炎，肥胖，和/或代谢综合征，优选用于治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。这样的药物包含如上定义的化合物。本发明还涉及如上定义的用途，其中所述疾病是高血压，或者用于制备利尿剂的用途。在涉及如上定义的方法和用途的上下文中，如下疾病涉及优选的实施方案糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，葡萄糖耐量减低，肥胖，和/或代谢综合征，优选非胰岛素依赖性糖尿病和/或葡萄糖耐量减低。在如上所述的组合物、用途和方法中，可以使用化合物(28)-1-{[1,1-二甲基-3-(4_吡啶-3_基_咪唑-1_基)-丙氨基]_乙酰基}_吡咯烷-2—腈富马酸盐，如上所述的多晶型物，或化合物(28)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐，其中至少70%是如上定义的结晶多晶型物，特别是其中至少90%是如上定义的结晶多晶型物，更特别是其中至少95%是如上定义的结晶多晶型物，还更特别的是其中至少99%是如上定义的结晶多晶型物。进行如下检测以测定如上所述的化合物和结晶多晶型物的活性。DPP-IV抑制剂活性是用源自人血浆库的天然人DPP-IV或者用重组人DPP-IV测试的。将来自不同捐献者的人柠檬酸血浆集中，在无菌条件下通过0.2微米膜过滤，并且将1ml的等分试样激冻，在-120。C下储存直至使用。在比色DPP-IV测定中使用5到lOpl人血浆，在荧光测定中使用1.0(il人血浆，总试验体积为IOOW，作为酶源。将限于N-端和跨膜结构域的氨基酸31-到766的人DPP-IV序列的cDNA，克隆到pichiapastoris中。表达人DPP-IV，并且使用常规的柱色谱，包括尺寸排阻以及阴离子和阳离子色谱，将其从培养基中纯化出来。最终的酶制剂考马斯蓝SDS-PAGE的纯度>95%。在比色DPP-IV试验中使用20ng重组人DPP-IV，在荧光试验中使用2ng重组人DPP-IV，总试验体积为100^1,作为酶源。在荧光试验中，使用Ala-Pro-7-酰氨基-4-三氟甲基香豆素(CalbiochemNo125510)作为底物。将20mM在10%DMF/H20中的储备溶液在-20。C下储存直至使用。在ICs。测定中，使用50(^M的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在lOpM和5004M之间变化。在比色试验中，使用H-Ala-Pro-pNA.HCl(BachemL-1115)作为底物。将10mM在10%MeOH/H20中的储备溶液在-20。C下储存直至使用。在ICso测定中，使用2OO4M的最终底物浓度。在测定动力学参数如Km、Vmax、Ki的试验中，底物浓度在100)LiM和2000iLLM之间变化。使用PerkinElmerLuminescenceSpectrometerLS50B，在400nm激发波长和505nm发射波长下，每15秒测量一次荧光，连续测量10-30分钟。通过最佳拟合线性回归计算初始速度常数。用PackardSpectraCount在405nm处检测从比色底物释放的pNA的吸收，每2分钟检测一次，共检测30到120分钟。通过最佳拟合线性回归计算初始速度常数。DPP-IV活性试验是在96孔板中，在37°C，在lOO^il的总试验体积中进行的。试验缓冲液由含O.lmg/mlBSA的pH7.8的50mMTris/HCl和100mMNaCl组成。将测试化合物溶解在100%DMSO中，用10%DMSO/H20稀释到所需浓度。试验中的最终DMSO浓度为l%(v/v)。在此浓度下，DMSO对酶的灭活<5%。将化合物和酶进行预温育(37。C，IO分钟)或者不进行预温育。加入底物，随后立即混和，开始酶反应。测试化合物IC5。的确定值是通过对至少5个不同化合物浓度的DPP-IV抑制进行非线性最佳拟合回归而计算的。酶反应的动力学参数是由至少5个不同的底物浓度和至少5个不同的测试化合物浓度计算的。本发明的化合物和结晶多晶型物表现出的ICsQ值在10nM至500nM范围内，更优选为50-100nM。化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>本发明的化合物和多晶型物可用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，其形式如栓剂；肠胃外给药，其形式如注射液或悬浮液或输液；或者局部给药，其形式如软膏剂、乳膏剂或油剂。药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的多晶型物任选和其它有治疗价值的物质组合，连同合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅剂一起制成盖仑给药形式。合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料有，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，软明胶胶囊可能不需要载体)。制备溶液或糖浆的合适载体材料有，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料有，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料有，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料有甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇类、聚乙二醇类和纤维素衍生物。可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅剂。根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，本发明的化合物和多晶型物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的日剂量为约50到2000mg，特别是约200到1000mg。根据疾病的严重性和精确的药代动力学曲线，可以将本发明的化合物和多晶型物以1个或几个日剂量单位，例如以1到3剂量单位给药。药物制剂通常包含约50至1000mg、优选200至500mg的本发明的化合物和/或多晶型物。如下实施例用于更详细地说明本发明。然而，它们不意在以任何方式限制本发明的范围。化合物(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈可以由WO03/037327中公开的方法或者与其类似的方法获得。化合物(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐可以由上面或在实施例中给出的方法或由本领域技术人员通常巳知的方法获得。根据本发明的多晶形物由上面给出的方法、由实施例中给出的方法或由类似的方法制备。原料是可商购的，或者可以由类似于上面或实施例中给出的方法或由本领域己知的方法制备。实施例X射线粉末衍射使用STOEStadiPX射线衍射仪，以透射模式(CuKal辐射，Ge-单色器，位置灵敏探测器(PSD)，角度范围3。至42。2e，步长0.5。2e，每步测量时间40秒)，记录X射线粉末衍射图。制备样品并且在不进一步处理(例如，研磨或筛分)该物质的情况下在环境温度(20-25。C)进行分析。IR光谱采用透射模式的FT-IR光谱仪，以在两个氯化钠片之间的液体石蜡悬浮液膜的形式记录样品的IR光谱，其中所述液体石蜡悬浮液由约15mg样品和约15mg液体石蜡组成。光谱仪是Nicolet20SXB或等价仪器(分辨率2cm",32或64叠力口(coadded)扫描，MCT检测器)。实施例1将200mg的(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈(经过色谱分离后的游离碱，546)^mol)溶解于2.0mL的l-丙醇中。于环境温度，加入65mg(约1.1当量)的固体富马酸。将稠化浆液搅拌30分钟，之后加入100nL的水。将悬浮液加热至65。C，直到获得清澈溶液。将溶液在3h内线性冷却至20。C，然后在此温度熟化过夜。在过滤前，将悬浮液用2.0mL的丙醇稀释。将滤饼用3.0mL的1-丙醇漂洗。干燥(25。C，5mbar，15h)后，获得220mg(83.5%)灰白色的(28)-1-{[1,1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈富马酸盐，为细针状体，处于多晶形物A的形式。实施例2于70。C，将l.Og粗制的(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈富马酸盐溶解于15mL的1-丙醇和600uL的水中的混合物中。在it终过滤(polishingflltration)后，在没有搅拌的情况下，在8h内将溶液从70。C线性冷却至20。C。然后，用刮铲使晶体松动，并且将悬浮液于20。C搅拌另外8h。通过过滤收集产物，用5mL的丙醇漂洗两次，然后在真空(5mbar)中、于环境温度干燥过夜，得到805mg(81%)(2S)-H[l，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基卜吡咯垸-2-腈富马酸盐，为结晶多晶形物A,是灰白色针状体。Mp.1S0。C实施例3于65。C，将l.O§粗制的(28)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐(不是处于A的形式)溶解于15mL的1-丙醇中。在最终过滤后，在没有搅拌的情况下，在8h内将溶液从65。C线性冷却至15。C。用刮铲使晶体松动，并且将悬浮液于15。C搅拌另外5h。通过过滤收集产物，用5mL的冷l-丙醇漂洗两次，然后在真空(5mbar)中、于环境温度干燥过夜，得到830mg(83%)(2S)-l-([l,l-二甲基-3_(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐，为结晶多晶形物B，是微米黄色粉末。Mp.162°C实施例4于环境温度，将200mg的(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈(经过色谱分离后的游离碱，546pmol)溶解于2mL的异丙醇中。然后，迅速加入65mg的富马酸(560pmol，1.03当量)在2mL的异丙醇中的温热(30-40。C)溶液。将得到的稠悬浮液用5mL的异丙醇稀释，并且于环境温度搅拌过夜。通过过滤收集产物，用5mL的异丙醇漂洗两次，然后在真空(5mbar)中、于环境温度干燥过夜，得到230mg(87%)(2S)-l-([l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯垸-2-腈富马酸盐，为结晶多晶形物C，是米黄色粉末。实施例5将200mg的(2S)-H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈(经过色谱分离后的游离碱，5461imol)溶解于2mL的THF中。于60。C，慢慢地加入65mg的富马酸(560|amol，1.03当量)在2mL的THF中的溶液。然后，将得到的悬浮液被动地冷却至环境温度，然后搅拌过夜。将得到的稠悬浮液用5mL的THF稀释，之后通过过滤收集产物。将收获物用5mL的THF漂洗两次，然后在真空(5mbar)中、于环境温度干燥过夜，得到197mg(76%)(2S):H[l,l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-味唑_1_基)_丙氨基]-乙酰基}_吡咯垸—2-腈富马酸盐，为结晶多晶形物D，是米黄色粉末。Mp.156。C。实施例A可以用常规方式制备含有如下成分的薄膜包衣片剂:成分核活性成分乳糖水合物聚乙烯吡咯烷酮K30硬脂酸镁(核重)薄膜包衣羟丙基甲基纤维素聚乙二醇6000滑石二氧化钛每片50.0mg58.5mg10mg1.5mg120.0mg3.5mg0.8mgl-3mg0.8mg200.0mg125.5mg20.0mg4.5mg350.0mg7.0mg1.6mg2.6mg1.6mg将活性成分过筛并和乳糖混合，通过流化床造粒，用聚乙烯吡咯垸酮在水或乙醇中的溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并挤压，得到分别重120或350mg的核。将核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。实施例B可以用常规方式制备含有如下成分的胶囊剂成分活性成分乳糖滑石将所述组分过筛，混合并且装入2号胶囊中。每个胶囊25.0mg170.0mg5.0mg权利要求1.化合物(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐。2.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，该结晶多晶型物的特征在于，x射线粉末衍射图以2-e角表示的特征峰在约<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.根据权利要求2所述的结晶多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图如图1所示。4.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱的特征峰在约3382cm"、3128cm—\2654cm—1、2451cm"、1714cm'1、1662cm"、1601cm"、1266cm—1、1202cm-1、1162cm.1、1074cm-1、1031cm-1、995cm"、976cm人944cm-1、915cm-1、839cirf1、817cm-1、760cnf1、710cm"禾Q637cm-1。5.权利要求4所述的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱如图2所示。6.根据权利要求l所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于，X射线粉末衍射图以2-e角表^的特征峰在约<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>7.根据权利要求6所述的结晶多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图如图3所示。8.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱的特征峰在约3345cm"、3090crrT1、2641cm"、2408cm"、2130cm-1、1676cm"、1595cnf1、1335cm"、1231cm-'、1162cm-'、1072cm-'、1024cm—1、976cm-1、943cm-1、819cm-1、792cm人709cm-1禾n631cm-1。9.根据权利要求8所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱如图4所示。10.根据权利要求l所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于，X射线粉末衍射图以2-e角表示的特征峰在约<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>11.根据权利要求io所述的结晶多晶型物，其特征在于x射线粉末衍射图如图5所示。12.根据权利要求l所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱的特征峰在约3310cm",2658cm",2418cm",2245cm-1,1677cm",1600cm",1573cm-1，1334cm",1216cm",1164cm-1,1075cm",1021cm",960cm-1,941cm-1,822cm-1,790cm-1,711cm-1禾口635cm-1。13.权利要求12所述的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱如图6所示。14.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于，X射线粉末衍射图以2-e角表示的特征峰在约<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>15.根据权利要求14所述的结晶多晶型物，其特征在于X射线粉末衍射图如图7所示。16.根据权利要求1所述的化合物的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱的特征峰在约3083cirf',2690cm"，2636cm",2413cm",2245cm-1,1682cm-1,1598cm"，1576cm",1550cm",1500cm",1335cm",1291cm",1235cm",1179cm-1,1164cm-1,1072cm'1,1025cm-1,978cm-1,940cm-1,816cm",767cm-1,707cm-1禾Q639cm-1。17.根据权利要求16所述的结晶多晶型物，其特征在于IR吸收光谱如图8所示。18.根据权利要求1所述的化合物，其中至少70%是根据权利要求2至17中任一项所述的结晶多晶型物。19.一种用于制备根据权利要求1至18中任一项的化合物的方法，该方法包括将(2S)-l-([l，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈与富马酸反应。20.根据权利要求19的方法，其中在水存在下，将得到的化合物(28)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐从l-丙醇中结晶。21.根据权利要求19的方法，其中在水不存在下，将得到的化合物(2S)-l-Ul，l-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-l-基)-丙氨基]-乙酰基H比咯烷-2-腈富马酸盐从l-丙醇中结晶。22.根据权利要求19的方法，其中将得到的化合物(2S)-l-([l,l-二甲基-3_(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐从异丙醇中结晶。23.根据权利要求19的方法，其中将得到的化合物(2S)-l-([l,l-二甲基-3_(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐从THF中结晶。24.用根据权利要求19至23中任一项的方法制备的根据权利要求1至18中任一项的化合物。25.药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物以及药用载体和/或辅剂。26.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物，其用作治疗活性物质。27.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物，其用作治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的治疗活性物质。28.—种用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病的方法，所述疾病如糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量减低、肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖和/或代谢综合征，该方法包括将根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物向人或动物给药。29.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物在治疗和/或预防性治疗与DPP-IV有关的疾病中的应用。30.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物在治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量减低、肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖和/或代谢综合征中的应用。31.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防与DPP-IV有关的疾病。32.根据权利要求1至18中任一项的化合物或结晶多晶型物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防糖尿病、非胰岛素依赖型糖尿病、葡萄糖耐量减低、肠病、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、肥胖和/或代谢综合征。33.基本上如上所述的新型化合物、多晶型物、工艺和方法，以及这样的化合物或多晶型物的应用。全文摘要本发明涉及(2S)-1-{[1，1-二甲基-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丙氨基]-乙酰基}-吡咯烷-2-腈富马酸盐及该化合物的结晶多晶型物。该化合物及其多晶型形式与先前已知的化合物相比，表现出更优的性能，并且可以用作治疗与DPP-IV有关的疾病的药物。文档编号C07D401/14GK101341148SQ200680047949公开日2009年1月7日申请日期2006年12月11日优先权日2005年12月21日发明者丹尼尔·洪齐格,乌尔斯·施维特,奥拉夫·格罗斯曼,安德烈·布本多夫,雷吉娜·莫格,霍尔格·屈内申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司