水溶性唑前药的制造方法

专利名称：水溶性唑前药的制造方法
技术领域：
本发明涉及水溶性前药的制造方法的改良，更详细而言本发明涉 及具有磷酸酯基的水溶性唑前药的制造方法。
背景技术：
作为水溶性前药的一例，已知有下式表示的化合物(例如，参见
专利文献1及专利文献2)。此化合物是对重症的全身真菌感染的治疗 有用的水溶性唑前药。
<formula>formula see original document page 6</formula>另外，也已知此水溶性前药可以按照下述反应过程进行制造(参
见上述专利文献2)。上述式中，t-Bu表示叔丁基，THF表示四氬吹喃，TFA表示三氟 乙酸。如上述反应过程所示，为了制造水溶性唑前药，首先，使磷酸 氯曱基酯类(与上述反应过程中的Y相当)和具有羟基的活性药物(与 上述反应过程中的X相当)反应得到中间体Z,然后，进行脱保护反 应使所述中间体Z变为水溶性唑前药。作为含有羟基的药物的水溶性 前药的制造方法，已知有如上所述向含有羟基的药物中导入膦酰基氧 基甲基部分的方法。需要说明的是，用语"前药"是指某种药物的衍生 物，在生物体内转变回原来的药物(以下，有时也称为"母体化合物")， 将某种活性药物制成水溶性前药经常成为研究 开发的对象。
有报道指出，在上述中间体Z的脱保护反应及之后形成钠盐时， 上述2步骤的反应收率约为12% (下述反应过程例如参见专利文献 1)。需要说明的是，在下述式中，t-Bu表示叔丁基。使用二氯曱烷之类的卤素类溶剂，因此为了实现其工业化，对环境的 负荷增加，也伴有烦杂的废液处理。
进而，如上所述，脱保护反应和之后形成钠盐时的反应收率为12
%,所以从工业制造的观点考虑，该反应收率不是高效的反应，极不 利于以工业规模大量合成。因此，从工业制造的观点考虑，要求进一 步改善上述中间体Z的脱保护反应。
另一方面，上述专利文献l中，作为水溶性哇前药的优选反应过 程，公开了该前药的药理学上允许的盐。另外，专利文献l中公开了 通过将前药制成盐，与母体化合物相比水溶性得到了改善的内容。具 体而言，专利文献l中公开了水溶性唑前药的二赖氨酸盐或叔丁基胺 盐，但除要求改善对水的溶解性以外，还要求改善盐本身的物性。
专利文献l:特表2003 - 520235号(国际公开WOOl / 52852号) 专利文献2:特表2004 - 518640号(国际公开W002 / 42283号)

发明内容
本发明的课题的目的在于提供一种不使用具有毒性的溶剂、且适 用于上述中间体Z脱保护反应的工业化的方法等，同时提供一种高效 制造高品质水溶性唑前药的方法等。
因此，本发明人等鉴于上述情况，对为中间体Z的叔丁基磷酸酯 衍生物的脱保护反应进行潜心研究，结果发现，通过在碳正离子清除 剂的存在下进行脱保护反应，可以抑制脱保护过程中副反应生成酰胺 体，使脱保护的反应收率为约85%以上，此脱保护反应适于工业制造 方法，从而完成了本发明。
即，本发明提供式(I)表示的盐的制造方法，包含以下步骤，
步骤(a):在第一有机酸及/或碳正离子清除剂的存在下，对式 (II)表示的化合物进行脱保护反应，生成式(III)表示的化合物；
步骤(b):在水、有机溶剂及酸的存在下，使所述式(III)表 示的化合物与赖氨酸反应，
(其中，使用所述第一有机酸时，始终存在碳正离子清除剂。)
<formula>complex formula see original document page 9</formula>(式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子,
<formula>complex formula see original document page 9</formula>(式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子，t-Bu表示叔丁
基。)<formula>complex formula see original document page 9</formula>
(式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子。)如上述[1]所述的制造方法，其中，所述第一有机酸选自三氟乙 酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸及曱苯磺酸。如上述[1]或[2]所述的制造方法，其中，所述碳正离子清除剂 选自无机酸、可以具有取代基的C1-C6烷氧基苯、可以具有取代基 的C1 - C6烷硫基苯、腈化合物及它们的混合物。如上述[3]所述的制造方法，其中，所述无机酸选自氢氟酸、盐 酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸及磷酸。如上述[3]所述的制造方法，其中，所述可以具有取代基的C1 -C6烷氧基苯为苯曱醚或间曱氧基苯曱醚。如上述[3]所述的制造方法，其中，所述可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯为苯硫基曱烷。如上述[3]所述的制造方法，其中，所述腈化合物选自乙腈、丙 腈及千腈。如上述[1] [7]中任一项所述的制造方法，其中，在所述步骤(a) 中使用第一有机酸及碳正离子清除剂时，使用选自酯溶剂、醚溶剂、 醇溶剂及它们的混合溶剂中的溶剂。如上述[1] [7]中任一项所述的制造方法，其中，在所述步骤(a) 中仅使用碳正离子清除剂时，使用选自醚溶剂、醇溶剂及它们的混合 溶剂中的溶剂。如上述[8]所述的制造方法，其中，所述酯溶剂选自乙酸乙酯、 乙酸丁酯及它们的混合溶剂。如上述[8]或[9]所述的制造方法，其中，所述醚溶剂选自乙醚、 二甲氧基乙烷、曱基叔丁基醚、四氢呋喃及它们的混合溶剂。如上述[8]或[9]所述的制造方法，其中，所述醇溶剂选自甲醇、 乙醇、1 -丙醇、2 -丙醇及它们的混合溶剂。如上述[9]所述的制造方法，其中，所述碳正离子清除剂为无 机酸。如上述[1] [13]中任一项所述的制造方法，其中，所述(a)步骤在-20°C ~ 10。C的温度下进行。如上述[1] [14]中任一项所述的制造方法，其中，所述有冲几溶
剂是与水混合的有机溶剂，所述酸为第二有机酸。如上述[15]所述的制造方法，其中，所述与水混合的有机溶剂 选自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及它们的混合溶剂。如上述[15]或[16]所述的制造方法，其中，所述与水混合的有 机溶剂为乙醇。如上述[15] [17]中任一项所述的制造方法，其中，所述第二 有机酸选自乙酸、丙酸及丁酸。如上述[1] [18]中任一项所述的制造方法，其中还包含步骤 (c):在所述与水混合的有机溶剂中进行结晶化以生成所述式(I) 表示的盐的溶剂合物。如上述[19]所述的制造方法，其中，所述溶剂合物为式(IV) 表示的溶剂合物，所述与水混合的有机溶剂为乙醇。
<formula>formula see original document page 11</formula>(IV)
(式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子。) [21]如上述[1] [20]中任一项所述的制造方法，其中，所述式(II) 表示的化合物是在含有碱的溶剂中使式(V)表示的化合物与式(VI) 表示的化合物反应得到的。
<formula>formula see original document page 11</formula>(式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子。)
<formula>formula see original document page 12</formula> (VI)
需要说明的是，式(VI)中，t-Bu表示叔丁基。 根据本发明的制造方法，不使用卣素类溶剂即可实现叔丁基磷酸
酯中间体的高效的脱保护反应，可以适用于工业规模制造高品质的水
溶性峻前药。
具体实施例方式
以下给出本申请说明书中记载的符号、用语等的含义、本发明的 实施方案等，详细地说明本发明。以下的实施方案是用于说明本发明 的例示，其目的并不在于将本发明限定于这些实施方案。只要不脱离 其主旨，本发明能够以多种方案进行实施。
本发明中使用的用语"碳正离子清除剂，，，是指捕捉在叔丁氧基 脱保护反应时生成的叔丁基碳正离子或为其重排反应物的异丁烯的 化合物。作为本发明中使用的碳正离子清除剂的具体例，可以举出无 机酸、可以具有取代基的C1 - C6烷氧基苯、可以具有取代基的C1-C6烷硫基苯、腈化合物等。它们的碳正离子清除剂可以使用1种或2 种以上组合使用。
本发明中使用的用语"可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯"的 "C1 - C6烷基"是指从碳原子数为l -6个的脂肪族烃中除去任意1个 氢原子衍生得到的一价基团，是碳原子数为1 ~ 6个的直链状或支链状 的烷基。具体而言可以举出曱基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、 异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1-曱基丁基、2-甲基丁基、1， 1-二甲基丙基、1， 2-二甲基丙基、 正己基、异己基、l-甲基戊基、2-曱基戊基、3-曱基戊基、1, 1 -二甲基丁基、1， 2-二曱基丁基、2， 2-二曱基丁基、1, 3-二甲 基丁基、2， 3-二曱基丁基、3， 3-二甲基丁基、l-乙基丁基、2-
乙基丁基、1, 1, 2-三曱基丙基、1， 2， 2-三甲基丙基、1-乙基 -1-曱基丙基、1 -乙基-2-曱基丙基等，优选举出甲基、乙基、 正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。
本发明中使用的用语"可以具有取代基的C1 - C6烷氧基苯"及用 语"可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯，，的"可以具有取代基"， 是指在可以取代的部位可以任意组合具有1个至多个取代基。作为具 体的取代基可以举出(1)卣原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、 碘原子等)；(2)羟基；(3)氰基；(4)硝基；(5)羧基；(6) 氨基等。
本发明中使用的用语"可以具有取代基的C1 - C6烷氧基苯，，的 "C1-C6烷氧基"是指在上述定义的"C1-C6烷基"的末端键合氧 原子的基团。具体而言可以举出曱氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧 基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊基氧基、异戊 基氧基、仲戊基氧基、新戊基氧基、1 -曱基丁氧基、2-曱基丁氧基、 1， 1-二曱基丙氧基、1, 2-二甲基丙氧基、正己基氧基、异己基氧 基、1-甲基戊基氧基、2-曱基戊基氧基、3-甲基戊基氧基、1, 1 -二曱基丁氧基、1， 2-二甲基丁氧基、2, 2-二曱基丁氧基、1， 3 -二曱基丁氧基、2, 3-二曱基丁氧基、3， 3-二曱基丁氧基、l-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1, 1， 2-三曱基丙氧基、1， 2, 2-三曱基丙氧基、1-乙基-1-曱基丙氧基、1-乙基-2-曱基丙氧基 等，优选举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异 丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。作为本发明中使用的"可以具有取 代基的C1-C6烷氧基苯"的具体例，可以举出苯曱醚、邻-、间-、 对-曱氧基苯曱醚、邻-、间-、对-乙氧基苯甲醚、1, 3， 5-二 曱氧基苯、1, 3， 5-乙氧基苯等，优选苯曱醚、邻-、间-、对-甲氧基苯曱醚，较优选苯曱醚、间甲氧基苯甲醚。
本发明中使用的用语"可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯"的 "C1-C6烷硫基"是指在上述定义的"C1-C6烷基"的末端键合硫 原子的基团，具体而言例如可以举出甲硫基、乙硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、 正戊基硫基、异戊基硫基、仲戊基碌u基、新戊基辟l基、1-曱基丁石克 基、2-甲基丁硫基、1， 1- 二甲基丙硫基、1, 2-二曱基丙硫基、
正己基硫基、异己基硫基、1-曱基戊硫基、2-曱基戊硫基、3-曱 基戊硫基、1， 1-二曱基丁硫基、1, 2-二曱基丁硫基、2， 2-二甲 基丁硫基、1， 3-二甲基丁硫基、2, 3-二曱基丁硫基、3, 3-二曱 基丁石克基、1 -乙基丁硫基、2-乙基丁石危基、1, 1, 2-三甲基丙石克 基、1, 2, 2 —三甲基丙碌u基、1 -乙基-1 -甲基丙碌^基、1—乙基一 2-甲基丙硫基等，优选举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙基硫 基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基等。此外， 本发明中使用的用语"可以具有取代基的C1 - C6烷硫基苯"的"可 以具有取代基"的定义与上述定义相同。作为本发明中使用的"可以 具有取代基的C1-C6烷硫基苯"的具体例，可以举出苯硫基甲烷、 邻 - 、间-、对-甲基苯硫基甲烷、邻-、间-、对-乙基苯硫基甲 烷、1， 3, 5-三曱基硫代苯、1, 3， 5-三乙基硫代苯等，优选为苯 硫基曱烷、邻-、间-、对-曱基苯硫基甲烷，较优选为苯硫基甲烷。 本发明中使用的用语"腈化合物"是指具有-CN基的化合物。作 为本发明中使用的"腈化合物，，的具体例，可以举出乙腈、丙腈、可 以具有取代基的千腈等，优选为乙腈、丙腈或千腈，较优选为乙腈、 苄腈。
本发明中使用的用语"第一有机酸，，是在脱保护反应时使用的酸、 是显示酸性的有机化合物。另外，本发明中使用的用语"第二有机酸，， 是在磷酸酯基的脱保护反应后形成盐时使用的酸、是显示酸性的有机 化合物。
接下来，对本发明的脱保护反应中的碳正离子清除剂的效果进行 详细阐述。如上述特表2003 - 520235号公开的内容所述，下述反应的 反应收率为约12%。<formula>formula see original document page 15</formula>
因此，对改善上述低收率的脱保护反应进行探讨时，本发明人发
的反应收率得到显著改善，本发明正是基于这一发现而完成的。
剂、醚溶剂或醇溶剂、或作为溶剂使用不含卣原子的碳正离子清除剂， 所以与使用卣素类溶剂时相比，对环境的负担减小、也不伴有废液处 理的烦杂性，因此本发明的脱保护反应适于用作工业制法。
以下说明中，对包含本发明脱保护反应的、水溶性唑前药的制造 方法进行说明。以下反应过程给出包含本发明脱保护反应的、水溶性 唑前药的制造方法。
<formula>formula see original document page 15</formula>
(IV)
(上述反应过程中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子。) 如上述反应过程所示，本发明的水溶性唑前药的制造方法包含下 述步骤通过步骤(A)向含有羟基的药物中导入叔丁氧基膦酰基氧 基甲基部分、和通过步骤(B)进行脱保护反应及形成盐。步骤(A ):
步骤(A)是使用作为母体化合物的式(V)表示的化合物、和式 (VI)表示的氯甲基磷酸酯化合物制造式(II)表示的化合物的步骤。 以下，简单地将式(V)表示的化合物记为化合物(V)，将式(VI) 表示的化合物记为化合物(VI)等(其他式表示的化合物也相同)。 作为可适用本发明脱保护反应的化合物(V)的具体例，并不限定于 以下化合物，可以举出具有羟基的三唑类抗真菌化合物，具体而言可 以举出具有下述结构式的化合物等。
此处，化合物(Va)已被美国专利第5,648，372号公开，可以根据 该专利公开的内容制造。另一方面，化合物(Vb)已被美国专利第 6,300,353号公开，可以根据该专利公开的内容制造。
作为化合物(VI)的二叔丁基氯甲基磷酸酯可以直接使用市售品， 也可以由市售品根据如下所示的反应过程制造。
<formula>formula see original document page 16</formula>如上述反应过程所示，化合物(VI)可以通过下述制造方法进行 制造由市售品磷酸二叔丁基酯四丁基铵和氯碘曱烷进行制造的方 法、或由市售品磷酸二叔丁基酯钾盐和氯磺酸氯甲基酯进行制造的方法等。
对步骤(A)进行详细说明，本步骤是使用化合物(VI)在碱存 在下通过进行O -烷基化将具有羟基的抗真菌性母体化合物即化合物 (V)转化为磷酸酯(II)的步骤。特別是，本步骤中添加碘或碘离 子源时0 -烷基化的收率显著改善。作为本步骤中使用的碱的具体例， 不限定于以下例子，但可以举出氬化钠、氢化钾、氨基化钠、叔丁醇 钠、双(三甲基曱硅烷基)氨基化钠、双(三曱基曱硅烷基)氨基化钾或它们的组合物。作为本步骤中使用的硖离子源的具体例，不限定 于以下例子，但可以举出碘及氬化钠、碘化锂、石典化钠、四丁基碘化 铵等。相对于化合物(V)至少使用1当量 1.5当量化合物(VI)，
相对于化合物(V )使用0.1当量~ 3当量碘离子源，相对于化合物(V ) 使用1 4当量碱。作为本步骤中使用的溶剂的具体例，只要不阻碍反 应、且一定程度地溶解起始物质即可，没有特殊的限定，可以举出二 曱氧基乙烷、四氢呋喃、曱基叔丁基醚、乙醚或二甲基乙酰胺等。
本步骤(A)的反应温度没有特殊的限定，通常为-5~50°C、优 选为0 40。C、较优选为10 35。C，反应时间没有特殊的限定，通常 为1 36小时，优选为2 24小时，较优选为3 20小时。
如上所述得到的化合物(II)可以直接用于接下来的步骤(B), 但也可以在反应结束后，用醚溶剂萃取，必要时为了使化合物(II) 稳定化而加入叔胺。作为用于萃取的醚溶剂的具体例，可以举出四氩 呋喃、曱基叔丁基醚、乙醚等。另外，作为用于稳定化的叔胺的具体 例，不限定于以下物质，可以举出三烷基胺或N-烷基吗啉等，优选 为三乙基胺、N， N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉，较优选为N-甲基吗啉。
步骤(B ):
步骤(B )是在对化合物(II)进行脱保护反应的同时，制造水溶 性唑前药的盐、例如化合物(IV)的步骤。更详细而言，如上所述， 本步骤(B)包含以下步骤在碳正离子清除剂的存在下进行脱保护
(III)本身直接进行规定的后处理的步骤、和形成规定的盐的步骤、 和使含有该盐的溶剂合物结晶化的步骤。
进行本发明的脱保护反应的步骤，可以大致分为以下两种情况 在用于脱保护反应的第 一有机酸及碳正离子清除剂的存在下进行的 情况(以下，简单地称为"本发明的脱保护反应的第一方案")、和 在仅存在碳正离子清除剂的条件下进行的情况(以下，简单地称为"本 发明的脱保护反应的第二方案")。此处，在仅存在碳正离子清除剂的条件下进行脱保护反应的情况，即、所谓的本发明脱保护反应的第 二方案的情况是使用无机酸的情况，该无机酸本身不仅可以用于脱^f呆 护反应，而且还发挥碳正离子清除剂的作用，所以不需要上述第一有 机酸等其他酸，从上述方面考虑，在工业制造时可以减低成本。
本发明的脱保护反应的第 一 方案，是在第 一有机酸和碳正离子清 除剂的存在下进行的反应。本发明的脱保护反应的第 一 方案中使用的 第 一有机酸是用于脱保护反应的酸。作为本发明中使用的第 一有机酸 的具体例，可以举出三氟乙酸、甲磺酸、三氟曱磺酸、苯磺酸、甲苯 磺酸等，优选为三氟乙酸、三氟甲磺酸、甲苯磺酸，较优选为三氟乙 酸。
作为本发明的脱保护反应的第 一方案中使用的碳正离子清除剂
的具体例，可以举出可以具有取代基的C1 - C6烷氧基苯、可以具有 取代基的C1-C6烷硫基苯、腈化合物及它们的组合，优选苯曱醚、 间曱氧基苯曱醚、苯硫基甲烷、乙腈、丙腈、苄腈及它们的组合等。 理想情况为相对于化合物(II)至少使用约30当量第一有机酸，相 对于化合物(II)至少使用5当量碳正离子清除剂。
作为本发明的脱保护反应的第 一方案中使用的溶剂的具体例，只 要是不阻碍反应、且一定程度地溶解起始物质的溶剂即可，没有特殊 的限定，可以举出酯溶剂、醚溶剂及醇溶剂等，优选乙酸乙酯、乙酸 丁酯、乙醚、二曱氧基曱烷、曱基叔丁基醚、四氢呋喃、曱醇、乙醇、 l-丙醇及2-丙醇等，较优选乙酸丁酯、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基 醚、曱醇。需要说明的是，本发明的脱保护反应的第一方案的情况下， 使用的碳正离子清除剂是溶液时，碳正离子清除剂本身也可以兼用作 溶剂。
本发明的脱保护反应的第二方案，在仅存在碳正离子清除剂的条 件下进行脱保护反应。此时，碳正离子清除剂为无机酸。本发明中使 用的作为碳正离子清除剂的"无机酸"，是指含有氟、氯、溴、碘、 硫、氮及磷等非金属的酸。作为本发明中使用的无机酸的具体例，可 以举出盐酸、高氯酸、次氯酸、硝酸、硫酸、磷酸、氢氟酸、氢溴酸、
氢碘酸等，优选盐酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸及磷酸, 较优选盐酸。本发明的脱保护反应的第二方案中的碳正离子清除剂，
相对于化合物(II),优选使用20 40当量，特别优选使用约30当量。 作为本发明的脱保护反应的第二方案中使用的溶剂的具体例，只要是 不阻碍反应、且一定程度地溶解起始物质的溶剂即可，没有特殊的限 定，可以举出醚溶剂、醇溶剂等，优选乙醚、二曱氧基曱烷、曱基诈又 丁基醚、四氢呋喃、曱醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇等，较优选二甲 氧基曱烷、乙醇。
本发明的第 一 及第二方案中脱保护反应的反应温度没有特殊的 限定，通常为-20~10°C,优选-10 8。C、较优选-5~5°C,反应 时间为0.1 10小时，优选0.2 8小时，较优选0.5 6小时。
后处理步骤
如上所述，第一及第二方案中的脱保护反应，由于使用酸，所以 优选在使所用的酸向水层移动的同时，进行使用碱中和的后处理。作 为碱的具体例，可以举出磷酸氢二钾、磷酸氢二钠等。
盐的生成 结晶化步骤
接下来，不取出化合物(III)，生成式(I)表示的盐。需要说明 的是，也可以在暂时取出化合物(III)后生成盐。进而，必要时可以 生成如式(IV)所示的盐的溶剂合物。
x (in)
(上述化学式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子。) 通过在水和有机溶剂及酸的存在下使化合物(III)与赖氨酸反应 形成盐，生成化合物(III)的单赖氨酸盐(式(I)表示的盐)。<formula>formula see original document page 20</formula> (I)
<formula>formula see original document page 20</formula>(iv)
(上述化学式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子。) 此处，上述有机溶剂优选为与水混合的有机溶剂。作为有机溶剂 的具体例，只要是不阻碍反应并且一定程度地溶解起始物质的溶剂即 可，没有特殊的限定，可以举出甲醇、乙醇、1-丙醇及2-丙醇等， 优选曱醇及乙醇，较优选乙醇。上述酸为与在脱保护反应中使用的第 一有机酸不同的第二有机酸，具体而言可以举出乙酸、丙酸及丁酸等， 优选乙酸。向赖氨酸盐转化时使用的赖氨酸相对于化合物(III)至少 使用1 3当量，优选使用赖氨酸盐的水溶液。使其转变为盐时的温度 没有特别的限定，可以为室温 40。C，优选室温 35。C。
更详细而言，为了使用溶解有赖氨酸的水溶液高效地生成化合物 (ni)溶剂合化的盐，优选进行下述操作。首先，使用含有碱金属盐 的水溶液萃取化合物(III)。作为此时的碱金属盐，并不限定于以下 物质，可以举出磷酸钾或磷酸钠等。然后，暂时用酸中和含有石成金属 盐化的化合物(III)的水溶液，必要时进一步将该水溶液的pH调为3 以下、优选2.5以下、较优选2.2以下，同时用乙酸丁酯之类有才几溶剂 萃取化合物(III),然后用含有赖氨酸的水溶液进行处理，可以得到 含有赖氨酸盐化的化合物(III)的水溶液。
然后，向含有形成赖氨酸盐的化合物(III)的水溶液中加入上述
第二有机酸，将该水溶液的pH调至6以下、优选5.5以下、较优选5.0 以下，然后，添加上述与水混合的有机溶剂，有效地生成^皮该有才几溶 剂溶剂合化的单赖氨酸盐。作为上述第二有机酸，特别优选乙酸。另 外，上述有机溶剂优选乙醇，作为溶剂合物，制造式UV)表示的化 合物。为了使其结晶得到溶剂合物，也可以添加晶种。具体而言，加 入乙醇后，使反应液温度上升至35 60。C,搅拌1小时~8小时、优选 2小时 7小时。然后，使反应液温度冷却至5 30。C、优选22 28。C, 搅拌至少17小时以上、优选17小时 65小时，然后，滤取生成的结晶。 如上所述，由作为起始物质的化合物(II)通过本发明的高效脱保护 反应制造、分离化合物(IV)。
实施例
以下给出实施例等，更具体地说明本发明，4旦这些实施例仅用于 举例说明，任何情况下本发明均不限定于下述实施例。 实施例l
二叔丁基-"(1R，2R) _2- (4-氰基苯基)-l,3-蓬哇-2-基l-卜(2,4 —二氟苯基)-1- ( 1H-1,2,4 —三峻一 1—基甲基)
丙基)-氧基l曱基磷酸酯
<formula>formula see original document page 21</formula>称取62。/。氢化钠17.77g (0.46摩尔)置于2L四颈烧瓶中，在氮氛 围气下，加入四氢呋喃Ul3mL)。将浴温设定为-5°C,搅拌12分 钟后，滴入溶解有20.44g ( 0.080摩尔)碘的四氢呋喃溶液(113mL)。 将浴温设定为20。C,搅拌78分钟后，再使浴温为-5°C，搅拌65分钟。 经16分^中滴入〉容解有70.5g(0.16摩尔)4 — {2- [ ( 1R,2R) -2 - (2,4-二氟苯基)-2-羟基-1 -曱基-3_ (1H- 1, 2, 4-三唑-1 -基)丙基]-1， 3-p塞哇-4-基}爷腈的四氢^^喃(289mL)'溶 液，然后在浴温-5。C下搅拌48分钟。加入含有64.36g二叔丁基氯曱基 磷酸酯的四氢呋喃(7mL)溶液，将浴温设定为20。C，整夜搅拌。将 浴温设定为-5。C，冷却后经24分钟滴入含有3.2g磷酸的叔丁基曱基醚 (529mL)。搅拌卯分钟后，加入352mL水，再加入352mL水，进行 分液。接下来，用2。/。NaOH水溶液704mL、食盐水、水顺次洗涤后， 向分离的有机层中加入3.20gN-曱基吗啉，在浴温30。C下减压浓缩， 得到196g (净含量100g)标题化合物。
使用如上所述得到的实施例1的化合物，对在碳正离子清除剂存 在下的脱保护反应进行探讨。具体而言，相对于实施例l的化合物， 添加30当量三氟乙酸，在存在各种碳正离子清除剂的条件下进行脱保 护反应。按照以下所示的条件通过高效液相色谱法追踪脱保护反应
Phenomenex L腿3, C8 ( 2 ) 4.6 X 150mm.I.D.
流动相CH3CN: H20:乙酸铵=300: 700: 2.3 (v/v/w)
UV斗企测波长282nm、流速1.0mL/min
图l表示本发明脱保护反应的第一方案的结果。需要说明的是， 图l所示的脱保护体是指下述式(VII (a))表示的化合物，酰胺体 是指下述式(VII (b))表示的化合物。<formula>formula see original document page 22</formula>酰胺体(化合物(VII ( b ) ) NMR:H—NMR (CD3OD,400MHz) 5 : 1.31(d,J=7Hz,3H)， 1.38(s，9H), 3.96(qJ=7Hz，l H), 5.15(dd,J=15，15Hz，2H), 5.42(dd，J=10，9Hz,m), 5.56(dd，J=10，9Hz,lH), 6,77( m,lH), 6.86(m,lH), 7.29(m，lH)， 7.69(d,J=8Hz,2H), 7.75(s,lH)， 7.77(s,lH), 7.8 7(d,J=8Hz，2H)， 8.60(s,lH).
HPLC色i普柱Phenomenex Luna 3jim, C8 4.6 x 150mm
流动相CH3CN: H20: AcONH4 = 300: 700: 2.3, UV检测波长 282nm, 流速l.OmL/min
保留时间(化合物(VII (a) ) ) =8.6min,保留时间(化合物 (VII (b) ) ) = ll.lmin
由图l所示的结果可知，使用作为第一有机酸的三氟乙酸、和作 为碳正离子清除剂的苯甲醚、苯硫基甲烷、乙腈及千腈的脱保护反应， 是高效的反应(反应收率在95%以上)。
进而，图l也给出了本发明的脱保护反应第二方案的结果。第二 方案中对在下述体系中的脱保护反应进行了探讨，所述体系中存在碳 正离子清除剂，所述碳正离子清除剂本身为酸，具体而言，为无机酸 的一种、即盐酸(相对于实施例1的化合物为30当量)，使用甲醇作 为溶剂。根据图l所示的结果，作为碳正离子清除剂使用盐酸、作为 反应溶剂使用为非闺素类溶剂的甲醇时，可以进行脱保护反应，而不 会生成酰胺体。
实施例2
赖氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-1,3-瘗峻-2-基1 一 1 — (2,4-二氟苯基)-1 — ( 1H- 1,2,4 —三峻-1 -基曱基)丙基} -氧基l曱基二氢磷酸酯乙醇(1/1/1)
将实施例1中得到的二叔丁基-{ [ (1R,2R) -2- (4-氰基苯
<formula>formula see original document page 23</formula> 基)-l, 3-漆峻-2-基]-1- (2， 4-二氟苯基)-1- (1H-1， 2, 4-三哇-l-基甲基)丙基)-氧基]曱基磷酸酯粗体196g(0.15 摩尔)溶解于161mL甲醇中，在浴温-20。C下冷却。经21分钟滴入 250mL浓盐酸，在0。C下反应4小时，力口入到1795mL溶解了 264g K2HP04、 542g Na2HP04 12水合物的水溶液和700mL乙酸乙酯的混合 液中。将上层分液，用1L 5%食盐水洗涤后，用10%K3PO"K( 1030mL) 分2次萃取。将KsP04萃取层移至3L烧瓶中，加入570mL乙酸丁酯，搅 拌下滴入210mL 5NHC1水溶液。此时，水层的pH为2.8。接下来，用 570mL 5%食盐水洗涤有机层。加入89mL溶解有30.82g赖氨酸的水溶 液，分取下层。向赖氨酸水萃取层中加入lllmL乙醇，加入41mL乙酸。 进而加入337mL乙醇、38mL水、14mL乙酸，移至3L烧瓶中。加入 1345mL乙醇、400mg晶种，在浴温40。C下搅拌6小时，然后，在浴温 设定为25。C的状态下搅拌60小时，滤取生成的结晶。用160mL乙醇洗 涤结晶，在浴温50。C下千燥2小时，得到64.5g (收率58% )为黄白色 结晶的标题化合物。
'H-NMR(D O'400MHz) S :1.21(t，J=7Hz，3H)， 1.26(d，J=7Hz，3H), 1.51(m，2H)， 1.7
2
5(m,2H)， 1.93(m,2H)， 3.05(t,J=7Hz，2H)， 3.68(q，J=7Hz，2H)， 3.78(t,J=6Hz，lH), 3.85(q,J=7Hz，lH)， 5.10(d，J=16Hz，lH)， 5.17(d,J=16Hz，lH), 5.25(dd，J=8，6Hz，lH),
5.41(dd，J=8，7Hz,lH), 6.80(m，lH)， 6.83(m，lH)， 7.15(m，lH)， 7.57(d,J=8Hz，2H)，
7.66(s，lH)， 7.71(d，J:8Hz，2H)， 7.89(s,lH)， 8.70(s，lH).
实施例3
赖氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-1,3-漆峻_2-基l 一 1 — (2,4-二氟苯基)—1 - ( 1H- 1,2,4 —三哇-1 —基曱基)丙基} -氧基l曱基二氢磷酸酯乙醇(1/1/1)
向与实施例l相同地合成的、作为净产品含有131g ( 0.20摩尔)二 叔丁基-{ [ (1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1, 3-瘗唾-2-基] -1- (2， 4-二氟苯基)—1- (1H-1, 2, 4-三哇-1-基甲基) 丙基}-氧基]曱基磷酸酯的粗体中加入90mL曱醇，使其溶解，在 浴温-2(TC下冷却。经90分钟滴入328mL浓盐酸，在0。C下反应2小时， 加入到2620mL溶解了 347g K2HP04， 283g Na2HP04的水溶液和917mL 乙酸乙酯的混合液中。将上层分液，用1.2L 5%食盐水洗涤后，用IO %K3PO"K ( 1356mL)分2次萃取。将K3P04萃取层移至3L烧瓶中，加 入757mL乙酸丁酯，搅拌下滴入314mL 5NHC1水溶液。此时水层的pH 为2.2。接下来，用708mL 5%食盐水洗涤有机层。加入138mL溶解有 45.4g赖氨酸的水溶液，分取下层。向赖氨酸水萃取层中加入166mL 乙醇，加入62mL乙酸。进而加入482mL乙醇、50mL水、18mL乙酸， 移至5L烧瓶中。加入1946mL乙醇，加入600mg晶种，在浴温40。C下搅 拌6小时，然后，在浴温设定为25。C的状态下搅拌60小时，滤取生成 的结晶。用240mL乙醇洗涤结晶，在浴温5(TC下干燥2小时，得到100g (收率68% )为微黄白色结晶的标题化合物。所得结晶通过NMR数据 确i人与实施例2相同。
实施例4
赖氨酸"1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-U-漆峻-2-基l —1— (2,4-二氟苯基)—1- (1H—1,2,4 —三峻—l-基曱基)丙基} -氧基l曱基二氢磷酸酯乙醇(1/1/1)
向与实施例l相同地合成的、作为净产品含有126g ( 0.19摩尔)二 -叔丁基-{ [ (1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1， 3-瘗哇-2 -基]-1- (2, 4-二氟苯基)-1- (1H-1， 2, 4-三峻-l-基 曱基)丙基}-氧基]曱基磷酸酯的粗体中加入267mL甲醇，使其 溶解，在浴温-20。C下冷却。经15分钟滴入314mL浓盐酸，在(TC下 反应2小时，加入2514mL溶解有332g K2HP04、 270g Na2HP04的水溶 液和877mL乙酸乙酯的混合液中。分液上层，用1.5L 5%食盐水洗涤 后，用10。/。K3P04水(1316mL)分2次萃取。将K3P04萃取层移至3L 烧瓶中，加入724mL乙酸丁酯，搅拌下滴入316mL5NHCl水溶液。此 时水层的pH为1.9。接下来，用724mL 5%食盐水洗涤有机层。加入 115mL溶解有39.4g赖氨酸的水溶液，分取下层。向赖氨酸水萃取层中 加入62mL水、192mL乙醇，加入72mL乙酸。加入2112mL乙醇，加入 560mg晶种，在浴温40。C下搅拌6小时，然后，在浴温i殳定为25。C的状 态下搅拌60小时，滤取生成的结晶。用200mL乙醇洗涤结晶，在浴温 50。C下干燥2小时，得到90.4g (收率64% )的为微黄白色结晶的标题 化合物。所得结晶根据NMR数据确认与实施例2相同。
实施例5
赖氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-U"塞口坐-2_基1 - 1 - (2,4-二氟苯基)一 1 - ( 1H — 1,2,4 —三p坐—1 -基甲基)丙基}<formula>formula see original document page 26</formula>
-氧基l曱基二氢磷酸酯乙醇(1/1/1 )向与实施例l相同地合成的、作为净产品含有126g (0.19摩尔)二 -叔丁基-{ [ (1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1， 3--基]-1- (2, 4-二氟苯基)-1- (1H-1, 2, 4-三峻-1-基 曱基)丙基}-氧基]甲基磷酸酯的粗体中加入267mL甲醇，使其 溶解，在浴温-20。C下冷却。经15分钟滴入314mL浓盐酸，在0。C下 反应2小时，加入到2514mL溶解有332g K2HP04、 270g Na2HP04的水 溶液和877mL乙酸乙酯的混合液中。将上层分液，用1.5L 5%食盐水 洗涤后，用10。/。K3PO4水(1316mL)分2次萃取。将K3P04萃取层移至 3L烧瓶中，加入724mL乙酸丁酯，搅拌下滴入276mL 5N HC1水溶液。 此时水层的pH为2.5。接下来，用724mL 5%食盐水洗涤有机层。加入 115mL溶解有39.4g赖氨酸的水溶液，分取下层。向赖氨酸水萃取层中 力口入62mL水、192mL乙醇，力口入72mL乙酸。力口入2112mL乙醇，力口入 560mg晶种，在浴温40。C下搅拌6小时，然后，在浴温设定为25。C的状 态下搅拌60小时，滤取生成的结晶。用200mL乙醇洗涤结晶，在浴温 50。C下干燥2小时，得到87.2g (收率62% )为微黄白色结晶的标题化 合物。所得结晶根据NMR数据确认与实施例2相同。
实施例6
赖氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-1，3-瘗哇-2-基l —1— (2，4一二氟苯基)—l一 (1H-1,2,4 —三峻-l-基曱基)丙基} -氣基l曱基二氢磷酸酯乙醇(1/1/1)
向与实施例l相同地合成的、作为净产品含有96g (0.14摩尔)二 -叔丁基-{ [ (1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1, 3-p塞峻-2 -基]-1- (2， 4-二氟苯基)-1- (1H-1, 2， 4-三峻-1-基
曱基)丙基)-氧基]甲基磷酸酯的粗体中加入195mL甲醇，使其 溶解，在浴温-20。C下冷却。经14分钟滴入334mL浓盐酸，在(TC下 反应5小时，加入到1909mL溶解有253g K2HP04、 206g Na2HPCMVK 溶液和660mL乙酸乙酯的混合液中。将上层分液，用1.2L 5%食盐水 洗涤后，用10%K3PO^K ( 1145mL)分2次萃取。将K3P04萃取层移至 3L烧瓶中，加入555mL乙酸丁酯，搅拌下滴入227mL 5N HC1水溶液。 此时水层的pH为2.2。接下来，用555mL 5%食盐水洗涤有机层。加入 100mL溶解有35.4g赖氨酸的水溶液、55mL乙醇、278mL庚烷，向分 取下层得到的水层中加入95mL乙醇，得到313g(A液)。
称耳又78gA液，加入llmL乙酸、9.1mL水、343mL乙醇，力口入130mg 晶种，在40。C下搅拌40分钟后，在25。C下搅拌48小时，然后滤取生成 的结晶。用50mL乙醇洗涤结晶，在浴温50。C下干燥2小时，得到17.4g (收率67% )为微黄白色结晶的标题化合物。所得结晶根据NMR数据 确认与实施例2相同。
实施例7
赖氨酸「(1R,2R) _2- (4-氰基苯基)-1，3"塞哇-2-基l —1 — (2,4-二氟苯基)-1 — ( 1H- 1,2,4 —三峻-1 —基曱基)丙基} -氣基l曱基二氢磷酸酯乙醇(1/1/1)
称取78g实施例6中所得的A液，加入llmL乙酸、8.6mL水、301mL 乙醇，加入130mg晶种，在40。C下搅拌40分钟后，在25。C下搅拌48小 时，然后滤取生成的结晶。用50mL乙醇洗涤结晶，在浴温5(TC下干 燥2小时，得到18.7g (收率72% )为微黄白色结晶的标题化合物。所 得结晶根据NMR数据确认与实施例2相同。
实施例8
赖氨酸「(1R，2R) -2- (4-氰基苯基)-1,3-p塞峻-2-基l _ 1 — (2,4-二氟苯基)—1 — ( 1H- 1,2、4-三哇-1 -基曱基)丙基} -氣基l甲基二氢磷酸酯乙醇(1/1/1)
称取78g实施例6中所得的A液，加入llmL乙酸、4.6mL水、265mL 乙醇，加入130mg晶种，在40。C下搅拌40分钟后，在25。C下搅拌48小 时，然后滤取生成的结晶。用50mL乙醇洗涤结晶，在浴温50。C下干 燥2小时，得到17.3g (收率67% )为微黄白色结晶的标题化合物。所 得结晶根据NMR数据确认与实施例2相同。
实施例9
赖氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-U-瘗哇-2-基l _ 1 - (2，4-二氟苯基)-1 - ( 1H- 1,2,4-三哇-1 -基甲基)丙基} -氧基l甲基二氢磷酸酯乙醇(1/1/1)
称取78g实施例6中所得的A液，加入14.5mL乙酸、11.29mL水、 470mL乙醇，加入130mg晶种，在40。C下搅拌40分钟后，在25。C下搅 拌48小时，然后滤取生成的结晶。用50mL乙醇洗涤结晶，在浴温50 。C下干燥2小时，得到19.4g (收率75% )为微黄白色结晶的标题化合 物。所得结晶根据NMR数据确认与实施例2相同。
实施例IO
赖氨酸「(1R,2R) -2- (4-氰基苯基)-1,3-瘗哇-2-基l 一 1 — (2，4-二氟苯基)-1 - ( 1H- 1，2,4-三哇-1 -基曱基)丙基} -氧基l曱基二氢磷酸酯乙醇(1/1/1)
、0一 、0誦t-Bu
2》H 0、' 、OH
=CH3
H2N
NH2
向与实施例l相同地合成的、作为净产品含有124g (0.19摩尔)二 叔丁基- { [ ( 1R,2R) - 2- (4-氰基苯基)-1， 3-p塞哇-2-基] -l- (2, 4-二氟苯基)-1- (1H-1， 2, 4-三哇-l-基甲基) 丙基}-氧基]甲基磷酸酯的粗体中加入175mL甲醇，使其溶解，在
浴温-2(TC下冷却。经15分钟滴入310mL浓盐酸，在0。C下反应2小时， 加入到2356mL溶解有329gK2HP04、 268g Na2HP04的水溶液和868mL 乙酸乙酯的混合液中。将上层分液，用1.2L 5%食盐水洗涤后，用10% K3PO"K (300mL)分2次萃取。将K3P04萃取层移至3L烧瓶中，加入 707mL乙酸丁酯，搅拌下滴入315mL 5N HC1水溶液。此时水层的pH 为1.86。接下来，用672mL5。/。食盐水洗涤有才几层。加入153mL溶解有 45g赖氨酸的水溶液、76.5mL乙醇，分取下层。向有机层中加入25.5mL 水，再次进行分液操作。向萃取水层中加入1620mL乙醇和51mL乙酸， 加入600mg晶种，在浴温设定为25。C的状态下搅拌60小时，滤取生成 的结晶。用250mL乙醇洗涤结晶，在浴温50。C下干燥2小时，得到94.5g (收率68% )为微黄白色结晶的标题化合物。所得结晶根据NMR数据 确i人与实施例2相同。
根据本发明制造的化合物(IV)是单赖氨酸盐，与二赖氨酸盐相 比具有优异的吸湿性。需要说明的是，二赖氨酸盐可以根据特表2003 - 520235号公开的方法制造。图2 ( A)表示单赖氨酸盐通过微平衡法 测定的吸湿性的结果，图2 (B)表示二赖氨酸盐通过微平衡法测定的 吸湿性的结果。根据图2所示的结果可知，二赖氨酸盐在50。/。RH下观 测到吸湿现象，与其相对，单赖氨酸盐在70。/。RH下观测到吸湿现象。 由此结果可知，为单赖氨酸盐的化合物(IV)与二赖氨酸盐相比吸湿 性得到改善。需要说明的是，微平衡法中使用的测定机型使用以下装 置
Gravimetric Vapour Sorption System ( Model DVS - 1, Surface Measurement System社)。
产业上的可利用性
根据本发明的制造方法，不使用卣素类溶剂即可实现叔丁基磷酸 酯中间体的高效的脱保护反应，而且适用于以工业规模制造水溶性唑前药。


图l表示本发明的脱保护反应的第一方案及第二方案得到的结果。图2 (A)表示单赖氨酸盐通过微平衡法得到的吸湿性结果， 图2 (B)表示二赖氨酸盐通过微平衡法得到的吸湿性的结果。单赖氨
酸盐的吸湿性的测定在温度25.rc下进行，二赖氨酸盐吸湿性的测定
在24.9。C下进行。
权利要求
1、式(I)表示的盐的制造方法，包含下述步骤，步骤(a)在第一有机酸及/或碳正离子清除剂的存在下，对式(II)表示的化合物进行脱保护反应，生成式(III)表示的化合物；步骤(b)在水、有机溶剂及酸的存在下，使所述式(III)表示的化合物与赖氨酸反应，其中，使用所述第一有机酸时，始终存在碳正离子清除剂，式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子，式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子，式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子。
2、 如权利要求l所述的制造方法，其中，所述第一有机酸选自三 氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸及甲苯磺酸。
3、 如权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述碳正离子清除 剂选自无机酸、可以具有取代基的C1-C6烷氧基苯、可以具有取代 基的C1 - C6烷硫基苯、腈化合物及它们的混合物。
4、 如权利要求3所述的制造方法，其中，所述无机酸选自氢氟酸、 盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、^克酸及磷酸。
5、 如权利要求3所述的制造方法，其中，所述可以具有取代基的 Cl - C6烷氧基苯为苯甲醚或间甲氧基苯曱醚。
6、 如权利要求3所述的制造方法，其中，所述可以具有取代基的 Cl - C6烷硫基苯为苯硫基曱烷。
7、 如权利要求3所述的制造方法，其中，所述腈化合物选自乙腈、 丙腈及千腈。
8、 如权利要求1 7中任一项所述的制造方法，其中，在所述步骤 (a)中使用第一有机酸及碳正离子清除剂时，使用选自酯溶剂、醚溶剂、醇溶剂及它们的混合溶剂中的溶剂。
9、 如权利要求1 7中任一项所述的制造方法，其中，在所述步骤 (a)中仅使用碳正离子清除剂时，使用选自醚溶剂、醇溶剂及它们的混合溶剂中的溶剂。
10、 如权利要求8所述的制造方法，其中，所述酯溶剂选自乙酸 乙酯、乙酸丁酯及它们的混合溶剂。
11、 如权利要求8或9所述的制造方法，其中，所述醚溶剂选自乙 醚、二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃及它们的混合溶剂。
12、 如权利要求8或9所述的制造方法，其中，所述醇溶剂选自曱 醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇及它们的混合溶剂。
13、 如权利要求9所述的制造方法，其中，所述碳正离子清除剂 为无才几酸。
14、 如权利要求1 13中任一项所述的制造方法，其中，所述(a) 步骤在-20°C ~ 10。C的温度下进行。
15、 如权利要求1 14中任一项所述的制造方法，其中，所述有机 溶剂是与水混合的有机溶剂，所述酸为第二有机酸。
16、 如权利要求15所述的制造方法，其中，所述与水混合的有机 溶剂选自甲醇、乙醇、l-丙醇、2-丙醇及它们的混合溶剂。
17、 如权利要求15或16所述的制造方法，其中，所述与水混合的 有机溶剂为乙醇。
18、 如权利要求15 17中任一项所述的制造方法，其中，所述第 二有^L酸选自乙酸、丙酸及丁酸。
19、 如权利要求1 18中任一项所述的制造方法，其中，还包含步 骤(c):在所述与水混合的有机溶剂中进行结晶化以生成所述式(I) 表示的盐的溶剂合物。
20 、如权利要求19所述的制造方法，其中，所述溶剂合物为式(IV ) 表示的溶剂合物，所述与水混合的有机溶剂为乙醇，式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子。
21、如权利要求1 20中任一项所述的制造方法，其中，所述式(II)<formula>formula see original document page 4</formula>表示的化合物是在含有碱《 表示的化合物反应得到的，<formula>formula see original document page 4</formula>式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子， <formula>formula see original document page 5</formula>(VI)
全文摘要
本发明的目的在于提供一种不使用具有毒性的溶剂、适于高效脱保护反应的工业化的方法，还提供一种高效的水溶性唑前药的制造方法等。本发明的制造方法为式(I)(式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子)表示的盐的制造方法，包含(a)步骤，即在碳正离子清除剂的存在下，对式(II)表示的化合物进行脱保护反应，式中，X为键合在苯基的4位或5位上的氟原子。
文档编号C07C229/26GK101341160SQ20068004804
公开日2009年1月7日 申请日期2006年12月20日 优先权日2005年12月20日
发明者佐生学, 佐藤圭三, 宮泽守, 新岛淳, 根木茂人, 镰田厚 申请人:卫材R&D管理有限公司